专利名称：人白细胞干扰素口含片及其制法的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药生物工程技术，特别是用人白细胞干扰素制造的口含片及其制造方法。
干扰素有抑制病毒复制、抗细胞增殖和调节免疫应答多种生物学效应。现有40多个国家批准使用干扰素制剂(主要是a-干扰素)治疗30多种疾病。用药途径多采用肌肉注射或静脉滴注，注射剂剂量多数是100万IU，其干扰素使用剂量甚大，采用口含给药的低剂量的干扰素口含片，有澳大利亚的Namalwa细胞干扰素口含片，所含Namalwa细胞干扰素，由Burkitt淋巴瘤病人分离而建立的细胞株，通过仙台病毒诱导所产生的干扰素，含18种亚型干扰素，是一种淋巴母细胞干扰素。此种干扰素以淋巴瘤为原料，非健康人体正常组织，且亚型数量较少，对疾病的疗效不甚理想。
鉴于此，本发明的目的在于提供一种小剂量、疗效好、副作用小的含以健康入白细胞为原料制得的人白细胞干扰素的口含片及其制造方法。
本发明的人白细胞干扰素口含片，其组份有人白细胞干扰素，和含甘氨酸、糖粉、淀粉的辅料。
上述干扰素的含量为100～10000IU(国际单位)。上述辅料的重量配比是，甘氨酸5～10％、糖粉50～65％、淀粉30～45％。
本发明的人白细胞干扰素，系由健康人白细胞通过仙台病毒诱导提纯，并经特殊灭活病毒处理制成。是一种天然制品，属α型干扰素，其中含有25种以上亚型干扰素，具有激素特性。因此，本发明采用低剂量的干扰素，和口含给药途径，通过与口腔和烟喉部细胞膜上丰富的干扰素受体结合，相互作用，起动激活体内产生大量的干扰素，使机体细胞产生抗病毒状态，间接地发挥消灭病毒和抑制肿瘤细胞生长的作用，具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等功能。
上述辅料中的甘氨酸，可治疗胃酸过多症、辅助治疗肌肉营养不良症，在人体内是生成血红素的原料，在口含片中作为干扰素的保护剂和赋形剂。
上述辅料中的糖粉，作为粘合剂和调味剂，可增加口含片硬度，具甜味和口含舒适感。
上述辅料中的淀粉，作为填充用赋形剂，最好选用药用淀粉。
上述辅料组份中，可以有明胶，作为口含片的赋形剂、粘合剂、保护剂。
本发明的上述人白细包干扰素口含片的制造方法，采用空白制粒压片工艺，依次含下列工序1)在75～110℃温度下，干烤各辅料组份；2)按各辅料组份重量配比称量，在无菌条件下混合，过80～100目筛，制得混匀的粉末状辅料；3)在辅料中加入辅料总重量30～50％的乙醇，经搅拌制得软材；4)将软材过12～16目筛，在50～80℃温度下，经4～6小时干燥，制得含水率为3～5％的空白颗粒；5)按配比计量人白细胞干扰素原液，稀释1～2倍，用喷雾法均匀地喷在空白颗粒上，随即在30～40℃温度下，经4～6小时烘烤，然后过16～20目筛，制得含水率低于5％的干扰素颗粒；6)将干扰素颗粒压制成片状，制成人白细胞干扰素口含片。
本发明的上述人白细胞干扰素口含片的制造方法，采用降温粉末直接压片工艺，依次含下列工序
1)在75～110℃温度下，干烤各辅料组份；2)按各辅料组份重量配比称量，加入蒸馏水，搅拌使其溶解，制得含固体量为50～60％的混合浆；3)按配比计量人白细胞干扰素原液，稀释成1～2倍，然后加入混合浆中，搅拌均匀，制得干扰素浆；4)在-45～30℃温度下，冷冻干扰素浆，制得干扰素冻干粉；5)粉碎干扰素冻干粉，过12～16目筛，制得冻干粉末；6)在-15～30℃温度下，将冻干粉末压制成片状，制成人白细胞干扰素口含片。
本发明与已有技术相比较，具有如下显著的优点和明显的效果。
一、本发明中的人白细胞干扰素，属天然于扰素，干扰素分子带有糖基，含有25种以上亚型，临床使用不产生发热反应，若采用针剂多次注射所产生的中和抗体极低。而已有的基因工程干扰素，是应用基因工程重组技术组建工程菌的表达而制成的干扰素，属重组干扰素，干扰素分子不带糖基，只有一种亚型，临床使用发热反应高达80％，针剂多次注射所产生的中和抗体较高，达25～35％。因此，本发明优于基因工程干扰素制剂。
二、本发明中的人白细胞干扰素，由健康人白细胞经仙台病毒诱导，灭活病毒处理，提纯制成，而已有的淋巴母细胞干扰素(Namalwa)细胞干扰素，由Burkitt淋巴瘤病人分离而建立的细胞株，经仙台病毒诱导制成，仅含18种亚型干扰素，虽也属于天然干扰素，但因其由非正常细胞产生，且亚型较少，各亚型相互协调作用力较弱，因此，本发明优于淋巴母细胞干扰素制剂。
三、本发明采用低剂量干扰素，其含量仅有100～10000国际单位。根据对干扰素临床疗效的分析认为，(1)干扰素的疗效并非与使用剂量的大小成正比；(2)乙肝病毒感染后导致机体干扰素系统紊乱，单纯补充干扰素并不能凑效；(3)干扰素有双向选择作用，即大剂量起免疫抑制作用，小剂量起免疫兴奋作用；(4)干扰素连续治疗期间，血清干扰素水平有积蓄性增加。据此，本发明采用小剂量干扰素，治疗时采用长时同给药治疗病毒性疾病，具有更好的治疗效果，并可大大降低干扰素使用量，降低成本，减轻病者经济负担，降低副作用等优点。已有的干扰素临床使用，多采用大剂量，通常为100～600万国际单位，其耗量大、成本高、治疗费用高、副作用大，不易推广应用。
四、本发明的口含片剂型，根据先进的受体学说理论，采用口含途径给药。有证据表明，干扰素的应答，并不是独立的由这些细胞系组合干扰素的能力决定的，在敏感的细胞系中，膜受体的数量与干扰素剂量之间有明显的关系，即受体数量多的细胞系比受体数量少的细胞系所需干扰素的剂量要低，口腔和咽喉部粘膜含有大量的于扰素敏感细胞受体。给药时放于舌下，口含片在唾液中徐徐溶解，通过口腔粘膜快速吸收而呈现速效作用，避免胃肠道pH及酶的不良影响，避免肝脏对药物的破坏。而目前多采用的肌肉注射和静脉滴注给药，给药的中间耗损极大，能到达敏感细胞的药量太少，其效果也不理想。
五、本发明的口含片剂型，其干扰素剂量准确，使用方便，体积小，携带、储存、运输方便。且易于自动化生产，成本低，质量易于控制，效价稳定性好。
六、本发明可用于治疗多种病毒性疾病。为慢性乙型、丙型肝炎治疗的首选药物。对阿弗他口腔渍疡，复发性口炎，咽炎、喉炎、艾滋病毒携带者等都有一定的临床功效。亦可用于某些病毒性疾病和肿瘤的辅助治疗。
七、本发明的空白制粒压片制造方法根据人白细胞干扰素对温度敏感，在高温下易失活的特性，因此，在制备工艺中，特别是加入人白细胞干扰素后，选用低温和常温工艺条件。此外，人白细胞干扰素对乙醇不敏感，对乙醇的耐受性高，因此，在空白颗粒制备中，选用乙醇作润湿剂，易于空白颗粒的干燥，不仅外形美观，并在制备中有消毒杀菌作用，本方法不使用对人体有害的物质，制造过程安全。
八、本发明的降温粉末直接压片制造方法，可将混合、制粒、干燥等工序合并在一套设备中完成，从而大大筒化制造工艺工序，节约厂房、设备及能源，生产效率高、制造成本低。采用低温条件，在制造过程中干扰素活性损失小、稳定性好。
下面，再用实施例对本发明作进一步说明。
实施例1本发明的一种人白细胞干扰素口含片，其配方为人白细胞干扰素 400IU甘氨酸 5％糖 粉 50％淀 粉 45％本实施例用于预防治疗乙型肝炎和丙型肝炎等。
实施例2本发明的一种人白细胞干扰素口含片，其配方为人白细胞干扰素 100IU甘氨酸 5％糖 粉 65％淀 粉 30％本实施例用于预防治疗儿童病毒性疾病。
实施例3本发明的一种人白细胞干扰素口含片，其配方为人白细胞干扰素 800IU甘氨酸 6％糖 粉 55％淀 粉 35％明 胶 4％本实施例用于预防治疗水泡性口腔病毒感染，如口腔渍疡、咽炎、喉炎等。
本实施例4本发明的一种入白细胞干扰素口含片，其配方为人白细胞干扰素 1000IU甘氨酸 8％糖 粉 58％淀 粉 34％本实施例用于预防治疗上呼吸道病毒感染，流行性感冒等。
实施例5本发明的一种入白细胞干扰素口含片，其配方为人白细胞干扰素 3000IU甘氨酸 8％糖 粉 52％淀 粉 38％明 胶 2％本实施例用于预防治疗病毒性肺炎，流行性出血，艾滋病等。
实施例6
本发明的一种人白细胞干扰素口含片，其配方为人白细胞干扰素10000IU甘氨酸10％糖 粉50％淀 粉34％明 胶6％本实施例用于预防治疗肿瘤、癌症等。
实施例7本发明的一种人白细胞干扰素口含片的制造方法，是一种制造实施例1～6的空白制粒压片工艺，制造过程如下。
1)原材料处理(1)分别取糖粉、淀粉、甘氨酸等辅料的原材料装入消毒盒内，置干烤箱内干烤。干烤温度淀粉为100～104℃，1小时。为防止糖粉熔化、甘氨酸受到破坏，其于烤温度为80℃，1小时。
(2)无菌试验按常规方法和判定标准作无菌试验。
(3)为保证片剂的均匀度和可压性好，可将原材料过80～100目筛。
2)混合辅料(1)按配方比例计算并分别准确称取糖粉、淀粉和氨基酸等辅料的用量。
(2)将称好的糖粉、淀粉、氨基酸等辅料在事光消毒好的不锈钢盘上或混匀机中，在无菌条件下充分混匀，混合方法为先小量后大量。
(3)过80～100目筛1～3次，以保证复方的均匀度。3)制软材在已混合均匀的粉末状原料中，加入30～50％乙醇，充分搅拌制成软材。软材的干湿度以用手紧握能成团而不粘，用手指轻压能裂开为度。4)制空白颗粒(1)制成湿颗粒。将软材过14目筛2～3次。量小时，可用人工将软材压搓过筛；量大时，可用制粒机过筛。
(2)湿颗粒干燥。
①过筛制得的湿颗粒立即干燥，以免结块或变形。
②干燥温度为50～80℃，干燥时间为4～6小时。其含水率应在3～5％为宜。5)制干扰素颗粒(1)因制备过程中有损失，将检定合格的干扰素原液，按配方要求稀释成所需量的1～2倍。
(2)将稀释好的干扰素用不锈钢喷雾器喷在空白颗粒上，边喷边充分混匀。
(3)烘烤干扰素颗粒。将混匀的干扰素颗粒立即放入37～40℃孵箱内烘烤，烘烤时间为4～6小时。使颗粒含水率不超过5％。
(4)过筛。将烘烤好的颗粒过18目筛2～3次。
(5)干扰素在高温状态下易失活，颗粒易吸水，应密封保存于-20℃环境中。6)压片(1)压片的压力一般为2600kg/cm2，可视片剂的成形及硬度情况而适当加减压力。压片时间易在30～60分钟内压完一个批次。
(2)每片重量为0.3～0.5克。7)、经对片剂检定、包装后制成人白细胞干扰素口含片成品。
实施例8本发明的一种人白细胞干扰素口含片的制造方法，是一种实施例1～6的低温粉末直接压片工艺，制造过程如下。
1)原材料处理(1)分别取糖粉、淀粉、甘氨酸等辅料的原材料装入消毒盒内，置于烤箱内干烤。干烤温度淀粉为100～104℃，1小时。为防止糖粉熔化，甘氨酸受到破坏，其干烤温度为80℃，1小时。
(2)无菌试验按常规方法和判定标准作无菌试验。
(3)为保证片剂的均匀度和可压性好，可将原材料过80～100目筛网。
2)溶解辅料(1)按配方比例计算并准确称取糖粉、淀粉和氨基酸等辅料的用量。
(2)在以上辅料中加入适宜量的灭菌蒸馏水，充分搅拌，使其溶解。制成含固体量约为50～60％的混合浆。
3)制干扰素浆(1)将经检定合格的人白细胞干扰素原液，按配方要求稀释成所需量的1～2倍。
(2)将稀释好的干扰素加到上述混合浆中，充分搅拌均匀。
4)冻干成粉将干扰素浆放入消毒的不锈钢盘中，送冻干。
冻干温度最低-45℃，最高不超过30℃，水分控制在3～5％。5)粉碎成粉末(1)用粉碎机粉碎干扰素冻干粉。
(2)粉碎后的粉末用14目细筛过1～3次。6)压片将细粉末直接压片。压片机的温度应控制在-15～30℃，这样可大大减少干扰素活性的损失。7)经对片剂检定、包装后制成人白细胞干扰素口含片成品。
权利要求
1.人白细胞干扰素口含片，其特征在于组份有人白细胞干扰素，和含甘氨酸、糖粉、淀粉的辅料。
2.如权利要求1所述的人白细胞干扰素口含片，其特征在于所说的人白细胞干扰素含量为100～10000IU，所说辅料的重量配比是，甘氨酸5～10％、糖粉50～65％、淀粉30～45％。
3.如权利要求1或2所述的入白细胞干扰素口含片的制造方法，其特征在于依次含下列工序，1)在75～110℃温度下，于烤各辅料组份，2)按各辅料组份重量配比称量，在无菌条件下混合，过80～100目筛，制得混匀的粉末状混合辅料，3)在辅料中加入辅料总重量30～50％的乙醇，经搅拌制得软材，4)将软材过12～16目筛，在50～80℃温度下，经4～6小时干燥，制得含水率为3～5％的空白颗粒，5)按配比计量人白细胞干扰素原液，稀释成1～2倍，用喷雾法均匀地喷在空白颗粒上，随即在30～40℃温度下，经4～6小时烘烤，然后过16～20目筛，制得含水率低于5％的干扰素颗粒，6)将干扰素颗粒压制成片状，制成人白细胞干扰素口含片。
4.如权利要求1或2所述的入白细胞干扰素口含片的制造方法，其特征在于依次含下列工序，1)在75～110℃温度下，干烤各辅料组份，2)按各辅料组份重量配比称量，加入蒸馏水，搅拌使其溶解，制得含固体量为50～60％的混合浆，3)按配比计量人白细胞干扰素原液，稀释成1～2倍，然后加入混合浆中，搅拌均匀，制得干扰素浆，4)在-45～30℃温度下，冷冻干扰素浆，制得干扰素冻干粉，5)粉碎干扰素冻干粉，过12～16目筛，制的冻干粉末，6)在-15～30℃温度下，将冻干粉末压制成片状，制成人白细胞干扰素口含片。
全文摘要
本发明涉及医药生物工程技术，特别是用人白细胞干扰素制造的口含片及其制造方法。组分有人白细胞干扰素100～10000IU，辅料含甘氨酸5～10％、糖粉50～65％、淀粉30～45％。采用空白制粒压片方法和降温粉末直接压片方法制成口含片剂。人白细胞干扰素采用健康人白细胞诱导制成，亚型多，具有激素特性，通过口腔给药，激活体内产生大量干扰素，治疗多种病毒性疾病。
文档编号A61K9/20GK1140088SQ9511143
公开日1997年1月15日 申请日期1995年7月13日 优先权日1995年7月13日
发明者钱汶光 申请人:卫生部成都生物制品研究所