专利名称：氟烷基/链烯基取代的苯甲酰基胍，其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I苯甲酰基胍和它们的药学上可接受的盐 其中；R(1)为氢、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3；a为0或1；b为0、1或2；c为0、1、2或3；或R(1)为R(5)-SOm或R(6)R(7)N-SO2-；m为0、1或2；R(5)和R(6)相互独立地为(C1-8)烷基、(C3-6)链烯基、CF3或-CnH2n-R(8)；n为0、1、2、3或4；R(7)为氢或C1-4烷基；R(8)为C3-7环烷基或苯基，它可被1-3个选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(9)R(10)的取代基取代或未取代；R(9)和R(10)相互独立地为氢或C1-4烷基；或R(6)为氢；或R(6)和R(7)一起为4-5个亚甲基，其中一个CH2基团可被氧、S、NH2、N-CH3或N-苄基取代，或R(1)为-SR(11)、-OR(11)或-CR(11)R(12)R(13)；R(11)为-CpH2p-(C3-8)环烷基，-(C1-9)杂芳基或苯基，其中芳环被1-3个选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲氨基和二甲氨基的取代基取代或未取代；R(12)和R(13)相互独立地如R(11)所定义或为氢或(C1-4)烷基；p为0、1或2；或R(1)为苯基、萘基、联苯基或(C1-9)杂芳基，后者通过C或N连结，它们可被1-3个选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲氨基和二甲氨基的取代基取代或未取代；R(2)为-CF2R(14)、-CF〔R(15)〕〔R(16)〕、-CF〔(CF2)q-CF3)〕-〔R(15)〕、-C〔(CF2)r-CF3〕＝CR(15)R(16)；R(14)为(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基；R(15)和R(16)相互独立地为氢或(C1-4)烷基；q为0、1或2；r为0、1或2；R(3)如R(1)中所定义；
R(4)为氢、(C1-3)烷基、F、Cl、Br、I、CN或-(CH2)s-(CF2)t-CF3；s为0或1；t为0、1或2。
优选这样的式I化合物和其药学上可接受的盐，其中R(1)为H、F、Cl、Br、CN、(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、Oa-(CF2)cCF3；a为0或1c为0、1、2或3；或R(1)为R(5)-SOm或R(6)R(7)N-SO2-；m为0、1或2；R(5)和R(6)相互独立地为(C1-4)烷基、(C3-6)链烯基、CF3或-CnH2n-R(8)；n为0或1；R(7)为氢或(C1-4)烷基；R(8)为(C3-6)环烷基或苯基，它被1—3个选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(9)R(10)的基团取代或未取代；R(9)和R(10)为氢或(C1-4)烷基；或R(6)为氢；或R(6)和R(7)一起为亚丁基或亚戊基，其中一个CH2基团可被氧、S、NH、N-CH3或-N-苄基所代替，或R(1)为-OR(11)；R(11)为-CfH2f-(C3-6)环烷基、-(C1-9)杂芳基或苯基，芳环可被1—3个选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲氨基和二甲氨基的取代基取代或未取代；f为0或1；或R(1)为苯基、萘基、联苯基或(C1-9)杂芳基，后者通过C或N连结，它们可被1-3个选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基所取代或未取代；R(2)为-CF2R(14)、CF〔R(15)〕〔R(16)〕、-CF〔(CF2)q-CF3)〕〔R(15)〕、-C〔(CF2)r-CF3〕＝CR(15)R(16)；R(14)为(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基；R(15)和R(16)各自独立地为氢或(C1-4)烷基；q为0、1或2；r为0、1或2；R(3)如R(1)中所定义；R(4)为H、(C1-3)烷基、F、Cl、Br、CN或CF3。
特别优选这样的式I化合物和它们的药学上可接受的盐，其中R(1)为氢、F、Cl、Br、(C1-4)烷基、(C5-6)环烷基、Oa-(CF2)c-CF3；a为0或1c为0或1；或R(1)为R(5)-SO2；R(5)为(C1-4)烷基或CF3；或R(1)为-OR(11)；R(11)为(C4-6)环烷基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基，各自可通过C或N连结，或为苯基；其被1-3个选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基所取代或未取代；或
R(1)为喹啉基、异喹啉基、吡啶基、它们各自通过C或N连结，或苯基；其被1-3个选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基所取代或未取代；R(2)为-CF2R(14)、-CF〔R(15)〕〔R(16)〕、-CF(CF3)〔R(15)〕、-C〔(CF3)＝CR(15)R(16)；R(14)为(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基；R(15)和R(16)各自独立地为氢或(C1-4)烷基；R(3)为氢、F、Cl、Br、I、-SO2Me或CF3；R(4)为氢、甲基、F、Cl或-CF3。
(C1-9)杂芳基应理解为衍生自苯基或萘基的基团，其中一个或多个CH基团被N代替和/或至少两个相邻CH基团被S、NH或O代替(形成五元芳环)。另外，双环基团(如中氮茚基中)的缩合位的一个或两个原子也可以是N原子。
(C1-9)杂芳基包括，特别是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹噁啉基、喹唑啉基、肉啉基。
如果取代基R(1)到R(4)之一含有一个或多个不对称中心，它们可以是S或R构型。化合物可以呈光学异构体、非对映体、外消旋物或其混合物的形式。
所述烷基可以是直链或支链。
本发明还涉及化合物I的制备方法，其包括式II化合物与胍反应 其中R(1)到R(4)如上所定义，L为离去基团，容易被亲核取代。
式II的活化酸衍生物中，L为烷氧基(优选甲氧基)、苯氧基、苯硫基、甲硫基或2-吡啶基硫基、或氮杂环(优选1-咪唑基)，化合物II最好用已知方法从相应的酰氯(式II，＝Cl)制得，后者本身又从相应的羧酸(式II，L＝OH)如用亚硫酰氯制得。
除式II的酰氯(L＝Cl)外，还可以用已知方法直接从相应的苯甲酸衍生物(式II，L＝OH)制备式II的活化酸衍生物，例如用气体HCl在甲醇中处理制得式II的甲酯(L＝OCH3)，用碳酰二咪唑处理制得式II的酰化咪唑〔L＝1-咪唑基，Staab，Angew，Chem，Int.Ed.Engl.1，351—367(1962)〕，用Cl-COOC2H5或对甲苯磺酰氯在三乙胺存在下在惰性溶剂中处理制得式II的混合酸酐，以及用二环己基碳化二亚胺(DCC)或用O-〔(氰基(乙氧基)亚甲基〕氨基〕-1，1，3，3-四甲基脲鼢四氟硼酸盐(TOTU)活化苯甲酸〔Pro-ceedings of the 21st European Peptide Symposium，Peptides 1990，Editors E.Giralt和D.Andrea，Escom，Leiden，1991〕。在J.March，Ad vanced Organic Chemistry，第3版(John Wiley&Sons，1985)，P350中的详细参考文献中描述了多种适用制备式II活化羧酸衍生物的方法。
式II活化羧酸衍生物与胍的反应按已知方法在质子或非质子极性惰性有机溶剂中进行。在苯甲酸甲酯(II，L＝OMe)与胍的反应中，已证明甲醇、异丙醇或THF及20℃到沸点是适合的。在化合物II与无盐胍的大部分反应中，反应在非质子惰性溶剂如THF，二甲氧基乙烷或二恶烷中进行有利。但是，当使用碱如NaOH时，水也可以用作II与胍的反应溶剂。
如果L＝Cl，加入酸清除剂来进行反应是有利的，如使用过量的胍以结合氢卤酸。
一些相应的式II苯甲酸衍生物是已知的，在文献中有述。式II的未知化合物可用文献中的已知方法制备。所得苯甲酸衍生物通过上述变化方法之一反应，得到本发明的式I化合物。
一些取代基在2-、3-、4-和5-位的引入按文献已知方法进行，芳香卤化物或三氟甲磺酸芳酯在钯催化下与如有机锡烷、有机硼酸或有机硼烷或有机铜或有机锌化合物交联。
一般讲，苯甲酰胍I具有弱碱性，可以结合酸形成盐。可能的酸加成盐是所有药理上可接受的酸的盐，例如氢卤酸盐，特别是盐酸盐、乳酸盐、硫酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，乙酸盐，磷酸盐，甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
化合物I是取代的酰基胍。
酰基胍的最主要的代表是吡嗪衍生的氨氯吡咪，它在治疗中用作保钾利尿药。在文献中描述了氨氯吡咪类的许多其它化合物，例如，二甲基氨氯吡咪或乙基异丙基氨氯吡咪。 氨氯吡咪R′，R″＝H二甲基氨氯吡咪R′，R″＝CH3乙基异丙基氨氯吡咪R′＝C2H5，R″＝CH(CH3)2。
而且，研究表明氨氯吡咪具有抗心律失常作用(Circulation 79，1257-63(1989))。但此作用不太明显，而且伴有高血压和促尿盐排泄作用，而这些副作用是心律失常治疗中所不希望的，因而妨碍了它作为抗心律失常药的广泛应用。
在离体动物心脏中的实验也得到了氨氯吡咪抗心律失常作用的信息〔Eur Heart J.9(Suppl.1)167(1988)(摘录本)〕。例如用大鼠心脏发现，可以用氨氯吡咪完全抑制人工诱导的心室纤颤。在此模型中比氨氯吡咪更有效的是上述氨氯吡咪衍生物乙基异丙基氨氯吡咪。
美国专利5091394和欧洲专利公开0556 674 A1(HOE 92/F034)描述了苯甲酰胍，但它们没有具有代谢稳定作用的(部分)氟代烷基或链烯基侧链。
美国专利3780027要求的酰基胍结构上与式I化合物相似，衍生自市售袢利尿药，如布他美尼。也有这些化合物的强促尿盐排泄活性的报导。
因此，令人惊异地是本发明化合物没有所不希望的不利的促尿盐排泄作用，但在如缺氧症状中有非常好的抗心律失常作用。由于它们的药理作用，这些化合物非常适于作为具有心脏保护作用的抗心律失常药物，用于梗塞预防和梗塞治疗及心绞痛的治疗，其中它们预防性地抑制或大大减小局部缺血引起的损伤形成中的病理生理过程，特别是在心肌缺血引起的心律失常的诱发中。由于它们对病理缺氧和局部缺血状况的保护作用，可以使用本发明的式I化合物作为治疗所有由局部缺血引起的急性或慢性损伤或由此引起的原发或继发性疾病的药物，因为它们抑制细胞的Na+/H+交换机制。这关系到它们作为外科手术药物的应用，例如在器官移植中，其中这些化合物不但可用于保护在摘出前或过程中供体中的器官，保护摘出的器官，例如在用生理浴液处理或在其中贮存过程中，而且还可在转入受体过程中保护该器官。这些化合物还是在心脏及外周血管的血管形成的外科手术中有保护作用的有用药物。由于它们对局部缺血引起的损伤有保护作用，这些化合物还适于作为治疗神经系统(特别是CNS)的局部缺血的药物，其中它们适于治疗如中风或脑水肿。另外，式I化合物适合于治疗各种中风，如变应性、心原性、血容量减少性和细菌性中风。
另外，本发明的式I化合物的区别性特征是对细胞增殖的强抑制作用，例如对成纤细胞增殖和血管平滑肌细胞的增殖。因此式I化合物适于作为细胞增殖作为原发或继发原因的疾病的有用治疗药，因此可用作抗动脉粥样硬化药，及对抗下列疾病的药物糖尿病晚期并发病、多发性癌，纤维化疾病如肺纤维化、肝纤维化或肾纤维化，器官肥大和增生，特别是前列腺肥大或前列腺增生。
本发明化合物是细胞钠-质子泵(Na+/H+交换器)的有效抑制剂，在许多疾病(原发性高血压、动脉粥样硬化、糖尿病等)Na+/H+交换也升高，这在如红细胞、血小板或白细胞中易于测定。因此本发明化合物适于作为优异且简单的科研工具，例如它们用作诊断药，用于某些形式的高血压，以及动脉粥样硬化、糖尿病、增殖性疾病等的确定和区别中。另外，式I化合物适于预防性治疗，预防高血压如原发性高血压的发生。
为此，可经口服、肠外、静脉内、直肠或吸入给予含有化合物I的药物，优选的给药方法取决于疾病的具体症状。为此，化合物I可单独使用或与药物辅料一起使用，用于兽医和人体医疗中。
适于预期药物制剂的辅料是本领域技术人员基于其专业知识所熟悉的。除溶剂凝胶模型、栓剂基质、片剂辅料和其它活性化合物赋形剂外，还可以使用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防泡剂、香味增强剂、防腐剂、稳定剂或着色剂。
对于口服给药形式，将活性化合物与适于此目的的添加剂如载体、稳定剂或惰性稀释剂混合，按常规方法制成适当的给药形式，如片剂、包衣片剂、硬明胶胶囊、或水性、醇性或油性溶液。可以使用的惰性赋形剂为例如阿拉伯树胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉、对此，可制成干粒或湿粒。适宜的油性赋形剂或溶剂例如为植物油或动物油，如葵花油或鱼肝油。
对于皮下或静脉内给药，将活性化合物，必要时与常规用于此目的物质如稳定剂、乳化剂或其它辅料一起，制成溶液、悬液或乳液。适合的溶剂例如为水、生理盐水、或醇如乙醇、丙醇、甘油、及糖溶液如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或者以上提及的各种溶剂的混合物。
适于以气溶胶或喷雾形式给药的药物制剂是，如溶液、悬液或乳液，其中式I的活性化合物在药学上可接受的溶剂如(特别是)甲醇或水，或这些溶剂的混合物中。
如果需要，该制剂还可以含有其它药物辅料如表面活性剂、乳化剂和稳定剂以及推进剂。这种制剂一般含有约0.1-10％，特别是约0.3-3％(重量)浓度的活性化合物。
给予式I活性化合物的剂量和给药频率取决于所用化合物作用的效力和持续时间；另外还取决于所要治疗疾病的性质和严重性，以及所要治疗的哺乳动物的性别、年龄、体重和个体反应。
平均而言，对于一个约75kg重的病人，式I化合物的日剂量为至少0.001mg/kg，优选0.01mg/kg，到至多10mg/kg，优选1mg/kg体重。在疾病急性发作时，如发生心肌梗塞后的片刻，可能需要更高剂量，特别是更多次给药，例如高达每天给药4次。特别当静脉内给药时，例如在特殊监护病房中梗塞病人可能需要高达200mg/天。
MeOH甲醇DMF N，N-二甲基甲酰胺RT 室温EA 乙酸乙酯(EtOAc)m.p.熔点THF 四氢呋喃ep. 当量制备苯甲酰胍(I)的一般步骤方法A从苯甲酸衍生物开始(II，L＝OH)将1.0当量式II苯甲酸衍生物溶于或悬浮于无水THF(5ml/mmol)中，然后用1当量碳酰二咪唑处理。在室温搅拌2小时后，向反应溶液中加入5.0当量胍。搅拌过夜后，减压蒸去THF(旋转蒸发器)。残余物用水处理，用2NHCl调节pH6—7，滤出相应的苯甲酰胍(式I)。如此得到的苯甲酰胍用盐酸或其它药理上可接受酸的水溶液、甲醇溶液或醚溶液处理，可转化为相应的盐。制备苯甲酰胍(I)的一般步骤方法B从苯甲酸烷酯开始(II，L＝O-烷基)将1.0当量式II苯甲酸烷酯和5.0当量胍(游离碱)溶于异丙醇中或悬浮在THF中，加热回流(一般反应2-5小时)直到转化完全(薄层层析检查)。减压蒸去溶剂(旋转蒸发器)，将残余物溶于EA中，溶液用NaHCO3溶液洗涤3次。用Na2SO4干燥，真空蒸去溶剂，残余物在硅胶上用适当的洗脱剂(如EA/MeOH 5∶1)层析。(成盐见方法A中)实施例14-(2′-氟-2′-丙基)苯甲酰胍盐酸盐无色结晶，m.p.220℃合成路线a)用Rieke镁在THF中回流下制备4-氯-a-甲基苯乙烯的格氏化合物，然后与0.95当量氯代甲酸甲酯于RT下反应。用水处理后，用乙酸乙酯萃取，用环己烷/乙酸乙酯85∶15进行柱层析，得到无色结晶4-异丙烯基苯甲酸甲酯。
b)a)的化合物与1.2当量N-溴琥珀酰亚胺在二氯甲烷中在3当量三乙胺三氢氟酸盐存在下于-10℃反应15分钟，再于RT下反应60分钟，用水处理并萃取后，用环己烷/乙酸乙酯7∶3进行柱层析纯化，得到4-(1′-溴-2′-氟丙-2′-基)苯甲酸甲酯，无色晶体，m.p.79℃。
c)b)中化合物用三丁基氢化锡(在6小时反应过程中加入两次1.6当量)在甲苯中于RT下处理，蒸去溶剂后，用正庚烷层析，再用正庚烷/乙酸乙酯4∶1层析，得到4-(2′-氟-2′-丙基)苯甲酸甲酯，无色油。d)根据方法B，c)中化合物与胍反应得到4-(2′-氟-2′-丙基)苯甲酰胍盐酸盐。
实施例2；4-(2′-三氟甲基乙基)苯甲酰胍盐酸盐无色结晶，m.p.168-172℃合成路线a)2-溴-2-三氟甲基乙烯的氯化锌-金属转移化格氏试剂(3当量)与4-溴苯甲酸甲酯在THF中、在0.6当量乙酸钯和0.1当量三苯膦和0.15当量碘化铜(I)存在下回流偶联。用水处理后，用正庚烷/乙酸乙酯4∶1层析，得到4-(2′-三氟甲基乙烯基)苯甲酸甲酯，黄色油。b)2a)化合物在钯/活性炭存在下在甲醇中氢化2小时，除去溶剂后得到无色油4-(2′-三氟甲基乙基)苯甲酸甲酯。c)按方法B，从2b)化合物得到4-(2′-三氟甲基乙基)苯甲酰胍盐酸盐。
实施例3
3-甲磺酰-4-(2′-三氟甲基乙基)苯甲酰胍盐酸盐无色结晶，m.p.197℃合成路线a)类似于2a)，用4-溴-3-甲磺酰基苯甲酸甲酯作为偶联成分，得到3-甲磺酰-4-(2′-三氟甲基乙烯基)苯甲酸甲酯。用正庚烷/乙酸乙酯3∶2层析后得棕色蜡。b)类似于2b)，制得3-甲磺酰基-4-(2′-三氟甲基乙基)苯甲酸甲酯，无色结晶.m.p.128℃。c)按方法B与胍反应，制得3-甲磺酰基-4-(2′-三氟甲基乙基)苯甲酰胍盐酸盐。
权利要求
1.式I的苯甲酰基胍和它们的药学上可接受的盐 其中；R(1)为氢、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3；a为0或1；b为0、1或2；c为0、1、2或3；或R(1)为R(5)-SOm或R(6)R(7)N-SO2-；m为0、1或2；R(5)和R(6)相互独立地为(C1-8)烷基、(C3-6)链烯基、CF3或-CnH2n-R(8)；n为0、1、2、3或4；R(7)为氢或C1-4烷基；R(8)为C3-7环烷基或苯基，它可被1-3个选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(9)R(10)的取代基取代或未取代；R(9)和R(10)相互独立地为氢或C1-4烷基；或R(6)为氢；或R(6)和R(7)一起为4-5个亚甲基，其中一个CH2基团可被氧、S、NH2、N-CH3或N-苄基取代，或R(1)为-SR(11)、-OR(11)或-CR(11)R(12)R(13)；R(11)为-CpH2p-(C3-8)环烷基，-(C1-9)杂芳基或苯基，其中芳环被1—3个选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲氨基和二甲氨基的取代基取代或未取代；R(12)和R(13)相互独立地如R(11)所定义或为氢或(C1-4)烷基；p为0、1或2；或R(1)为苯基、萘基、联苯基或(C1-9)杂芳基，后者通过C或N连结，它们可被1-3个选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲氨基和二甲氨基的取代基取代或未取代；R(2)为-CF2R(14)、-CF〔R(15)〕〔R(16)〕、-CF〔(CF2)q-CF3)〕-〔R(15)〕、-C〔(CF2)r-CF3〕＝CR(15)R(16)；R(14)为(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基；R(15)和R(16)相互独立地为氢或(C1-4)烷基；q为0、1或2；r为0、1或2；R(3)如R(1)中所定义；R(4)为氢、(C1-3)烷基、F、Cl、Br、I、CN或-(CH2)s-(CF2)t-CF3；s为0或1；t为0、1或2。
2.权利要求1的式I化合物和其药学上可接授的盐，其中R(1)为H、F、Cl、Br、CN、(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、Oa-(CF2)cCF3；a为0或1c为0、1、2或3；或R(1)为R(5)-SOm或R(6)R(7)N-SO2-；m为0、1或2；R(5)和R(6)相互独立地为(C1-4)烷基、(C3-6)链烯基、CF3或-CnH2n-R(8)；n为0或1；R(7)为氢或(C1-4)烷基；R(8)为(C3-6)环烷基或苯基，它被1-3个选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(9)R(10)的基团取代或未取代；R(9)和R(10)为氢或(C1-4)烷基；或R(6)为氢；或R(6)和R(7)一起为亚丁基或亚戊基，其中一个CH2基团可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基所代替，或R(1)为-OR(11)；R(11)为-CfH2f-(C3-6)环烷基、-(C1-9)杂芳基或苯基，芳环可被1-3个选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲氨基和二甲氨基的取代基取代或未取代；f为0或1；或R(1)为苯基、萘基、联苯基或(C1-9)杂芳基，后者通过C或N连结，它们可被1-3个选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基所取代或未取代；R(2)为-CF2R(14)、CF〔R(15)〕〔R(16)〕、-CF〔(CF2)q-CF3)〕〔R(15)〕、-C〔(CF2)r-CF3〕＝CR(15)R(16)；R(14)为(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基；R(15)和R(16)各自独立地为氢或(C1-4)烷基；q为0、1或2；r为0、1或2；R(3)如R(1)中所定义；R(4)为H、(C1-3)烷基、F、Cl、Br、CN或CF3。
3.权利要求1的式I化合物和它们的药学上可接受的盐，其中R(1)为氢、F、Cl、Br、(C1-4)烷基、(C5-6)环烷基、Oa-(CF2)c-CF3；a为0或1c为0或1；或R(1)为R(5)-SO2；R(5)为(C1-4)烷基或CF3；或R(1)为-OR(11)；R(11)为(C4-6)环烷基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基，各自可通过C或N连结，或为苯基；其被1-3个选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基所取代或未取代；或R(1)为喹啉基、异喹啉基、吡啶基、它们各自通过C或N连结，或苯基；其被1-3个选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基所取代或未取代；R(2)为-CF2R(14)、-CF〔R(15)〕〔R(16)〕、-CF(CF3)〔R(15)〕、-C(CF3)＝CR(15)R(16)；R(14)为(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基；R(15)和R(16)各自独立地为氢或(C1-4)烷基；R(3)为氢、F、Cl、Br、I、-SO2Me或CF3；R(4)为氢、甲基、F、Cl或-CF3。
4.权利要求1中要求的式I化合物的制备方法，其包括式II化合物与胍反应 其中R(1)到R(4)如权利要求1中所定义，L为易于被亲核取代的离去基团。
5.权利要求1中所要求的化合物I用于制备治疗心律失常的药物的用途。
6.一种治疗心律失常的方法，其包括将有效量的权利要求1所要求的式I化合物与常规添加剂混合，并以适当给药形式施用。
7.权利要求1中所要求的化合物I用于制备治疗或预防心肌梗塞的药物的用途。
8.权利要求1中所要求的化合物I用于制备治疗或预防心绞痛的药物的用途。
9.权利要求1中所要求的化合物I用于制备治疗或预防心肌缺血的药物的用途。
10.权利要求1中所要求的化合物I用于制备治疗或预防外周和中枢神经系统缺血和中风的药物的用途。
11.权利要求1中所要求的化合物I用于制备治疗或预防外周器官和肢体缺血的药物的用途。
12.权利要求1中所要求的化合物I用于制备治疗或预防中风状态的药物的用途。
13.权利要求1中所要求的化合物I用于制备外科手术和器官移植的药物的用途。
14.权利要求1中所要求的化合物I用于制备保存及贮存外科手术移植物的药物的用途。
15.权利要求1中所要求的化合物I用于制备治疗以细胞增殖为原发或继发原因的疾病的药物的用途，及它们作为抗动脉粥样硬化药，抗糖尿病晚期并发病、多发癌、纤维化疾病如肺纤维化、肝纤维化或肾纤维化、和肥大增生的药物的用途。
16.权利要求1中所要求的化合物I用于制备抑制Na+/H+交换器，诊断高血压和增殖性疾病的科研工具的用途。
17.含有有效量的权利要求1要求的化合物I的治疗药。
全文摘要
公开了式I的苯甲酰胍和其药学上可接受的盐，其中R(1)到R(4)的定义见说明书。它们通过化合物II与胍反应制得，是治疗心血管系统疾病的优良药物。
文档编号A61P9/06GK1128752SQ9511626
公开日1996年8月14日 申请日期1995年9月6日 优先权日1994年9月9日
发明者A·维谢特, H-W·克里曼, H-J·朗, J-R·施瓦克, U·阿尔布斯, W·绍尔茨 申请人:赫彻斯特股份公司