专利名称：烷基苯甲酰基胍衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I所示的邻位取代的烷基苯甲酰基胍衍生物及其生理上无害的盐 其中R1是A，CF3，CH2F，CHF2，C2F5，CN，NO2，Hal，C≡CH或-X-R4，R2和R3彼此独立地为H，Hal，A，-X-R4，CN，NO2，CF3，CH2F，CHF2，C2F5，CH2CF3，-SOn-R6，-SO2NR4R5，Ph，OPh或Het，R4是H，A，具有5—7个碳原子的环烷基，具有6—8个碳原子的环烷基甲基，CF3，CH2F，CHF2，CH2CF3，Ph或-CH2-Ph，R5是H或A，或者R4和R5一起为具有4—5个碳原子的亚烷基，其中一个CH2基团也可以被O，S，NH，N-A或N-CH2-Ph取代，
R6是A或Ph，Alk是直链或支链C1—C8烷基，未取代的或可被A取代一次，两次或三次的C3—C8环烷基，或是-CR7＝CHR7′或-C≡CR7，R7和R7′彼此独立地各为H，A，Ph或Het，Het是具有1—4个N，O和/或S原子的，通过N或C键合的，单核或双核，饱和，不饱和或芳香杂环，其可以是未取代的或被Hal，CF3，A，-X-R4，CN，NO2和/或羰基氧取代一次，两次或三次，A是具有1—6个碳原子的烷基，Hal是F，Cl，Br或I，X是O，S或NR5，Ph是未取代的或被A，OA，NR4R5，F，Cl，Br，I或CF3取代一次，两次或三次的苯基，n是1或2。
本发明的目的是寻求具有有用特性的新化合物，特别是可用于制备药物的化合物。
发现式I的化合物及其生理上无害的盐具有有用的药理学性质，同时是完全可以耐受的。
这类新化合物是细胞内Na+/H+反向转运体抑制剂，即，可抑制细胞内Na+/H+交换机制(Dusing et al.，Med.Klin.87，378—384(1992))的活性化合物，因而是良好的抗心律失常药，其特别适用于治疗由缺氧而引起的心律失常。
众所周知的酰基胍类活性化合物是阿米洛利。然而，这种物质最初显示出降低血压和利尿作用(这些作用在治疗心脏节律紊乱时是不合乎需要的)，只显示出极弱的抗心律失常性能。
除此之外，例如，EP 04 16 499公开了结构上相似的化合物。
本发明涉及式I的化合物及其生理上无害的盐。
本申请的新物质显示出良好的心脏保护作用，因此特别适合于治疗和预防梗塞及治疗心绞痛。此外，这类物质可抵抗所有类型的病理缺氧性和局部缺血性损伤，因此可治疗由此类损伤原发性或继发性引起的疾病。这些活性化合物也完全适合于预防性应用。
由于这些物质在病理缺氧性或局部缺血性状况下的保护作用，还有可能与外科手术结合使用这些物质，保护与器官移植相关的有时供应不够充足的器官，保护与血管形成的心血管手术相关的，与神经系统的局部缺血相关的，与治疗休克状态相关的被摘除的器官和预防原发性高血压。
此外，这些化合物也可用作由细胞增殖引起的疾病的治疗剂，所述的疾病如动脉硬化，糖尿病晚期并发症，肿瘤疾病，纤维变性疾病(特别是肺，肝和肾)，以及器官肥大和增生。除此之外，这些物质也适用于诊断与Na+/H+反向转运体活性增强相关的疾病，例如在红细胞，血小板或白细胞中。
所述化合物的效果可以用已知的方法鉴定，例如用N.Es-cobales和J.Figueroa在J.Membrane Biol.120，41—49(1991)或L.Counillon，W.Scholz，H.J.Lang和J.Pouyssgur在Mol.Pharmacol.44，1041—1045(1993)中所述的方法。
适宜的实验动物的实例为小鼠，大鼠，豚鼠，狗，猫，猴或猪。
因此，这些化合物可作为药物活性化合物用于医药和兽药中。此外，它们可用作制备其它药物活性化合物的中间体。
在给出的结构式中，A是具有1—6个，优选1—4个，特别是1，2或3个碳原子的支链或非支链烷基，具体地说，优选甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基或异丁基也是优选的，还有仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基(3-甲基丁基)，己基或异己基(4-甲基戊基)也是优选的。
R1优选为A，OA或Hal，特别是Br或Cl。也可优选CH2F，CHF2，CF3或C2F5。
R2和R3彼此独立地优选为H，A-SO2，A，CF3，Cl，Br，CN或OA。特别优选的是，两个基团之一是H3C-SO2-，而另一个具有前述优选的含义之一或者优选为H。两个基团R2和R3之一优选位于苯甲酰基的3或5位上。如果一个基团是A-SO2-，则相对于苯甲酰基胍基团来说其位于间位上。
R4优选为H或A，R5也如此。
如果R4和R5一起为亚烷基，则亚烷基优选为非支链的，特别优选的是-(CH2)k-，其中k是4或5；-(CH2)2-O-(CH2)2-，-(CH2)2-NH-(CH2)2-，-(CH2)2-NA-(CH2)2-，-CH2-O-(CH2)2-，-CH2-NH-(CH2)2-，或-CH2-NA-(CH2)2-或-CO-(CH2)3-，-CO-(CH2)4-或-CH2-CO-(CH2)2也是优选的。
Ph优选为未取代的或被Cl，Br，A，OA，NH2，NHA，NA2或CF3取代一次的苯基。
R6优选为A，特别是甲基，或者还优选为未取代的苯基。
X优选为O或NH。
Alk优选为C1—C8烷基或C3—C8环烷基，如果Alk是非环状的，则该基团优选为对于A也是优选的烷基之一。可为Alk的特别优选的环烷基是环丙基，环戊基或环己基，或者它们被A，特别是甲基，乙基或异丙基取代一次的衍生物。
R7和R7′彼此独立地优选为H，A或未取代的苯基。
Hal优选为F，Cl或Br。
Het优选为2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-，2-或3-吡咯基，1-，2-，4-或5-咪唑基，1-，3-，4-或5-吡唑基，2-，4-或5-噁唑基，3-，4-或5-异噁唑基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-或5-异噻唑基，2-，3-或4-吡啶基，2-，4-，5-或6-嘧啶基，优选的还有1，2，3-三唑-1-，-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-，-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，2-，3-，4-，5-或6-2H-硫代吡喃基，2-，3-或4-4H-硫代吡喃基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并呋喃基，2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并噻吩基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基，1-，2-，4-或5-苯并咪唑基，1-，3-，4-，5-，6-或7-苯并吡唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基，3-，4-，5-，6-或7-苯并异噁唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并异噻唑基，4-，5-，6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基，1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基，1-，2-，3-，4-或9-咔唑基，1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-，8-或9-吖啶基，3-，4-，5-，6-，7-或8-噌啉基或2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基。这些杂环基团也可被部分或全部氢化。因此，Het例如也可为2，3-二氢-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基，2，5-二氢-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基，四氢-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧戊环-4-基，四氢-2-或-3-噻吩基，2，3-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基，2，5-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基，1-，2-或3-吡咯烷基，四氢-1-，-2-或-4-咪唑基，2，3-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡唑基，四氢-1-，-3-或-4-吡唑基，1，4-二氢-1-，-2-，-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-或-6-吡啶基，1，2，3，6-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-或-6-吡啶基，1-，2-，3-或4-哌啶基，2-，3-或4-吗啉基，四氢-2-，-3-或-4-吡喃基，1，4-二噁烷基，1，3-二噁烷-2-，-4-或-5-基，六氢-1-，-3-或-4-哒嗪基，六氢-1-，-2-，-4-或-5-嘧啶基，1-，2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-喹啉基或1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-异喹啉基。
一般来说，出现数次的所有基团，例如Het或Ph可以是相同的或是不同的，即彼此独立。
因此，本发明特别涉及其中至少一个所述的基团具有上述优选含义之一的式I化合物。化合物的某些优选基团可用下式Ia至Ih表示，这些结构式符合式I并且其中没有更确切定义的基团具有式I中给出的含义，然而其中，在Ia中，R1为A，R2为-SO2-A或-SO2-NH2；在Ib中，R1为A或Hal，Alk是具有1-8个碳原子的支链或非支链烷基；在Ic中，R1为A或Hal，Alk是具有3—8个碳原子的环烷基；在Id中，Alk相对于酰氨基来说位于对位上，R2为-SO2-A或-SO2NH2，R1为A，OA或Hal；在Ie中，Alk相对于酰氨基来说位于对位上并且为甲基，乙基，丙基或异丙基，R2相对于酰氨基来说位于间位上并且为-SO2-A；在If中，R1和R2彼此相邻，R1是A，OA或Hal，R2为-SO2-A；在Ig中，Alk相对于酰氨基来说位于对位上并且为环丙基，环戊基或环己基，R2相对于酰氨基来说位于间位上并且为-SO2-A；在Ih中，R1为A，OA或Hal，R2为SO2-A，Alk为甲基，乙基，丙基，异丙基，环戊基或环己基。
本发明还涉及制备权利要求1的式I化合物及其盐的方法，其特征在于使式II的化合物 (其中R1，R2，R3和Alk具有前述含义，Q为Cl，Br，OA，O-CO-A，O-CO-Ph，OH或另一反应性酯化的OH基团或易于被亲核取代的离去基团)与胍反应，或者使式IH的苯甲酰基胍 (其中R1，R2和R3具有前述含义，R8为F，Cl，Br，I或H)与式IV的化合物Alk-R8′IV(其中Alk具有给定的含义，R8′为H，Cl，Br或I)在催化剂存在下和在预先金属化或金属转移作用之后进行反应，或者用还原剂处理含有一个或多个还原性基团和/或一个或多个附加的C-C和/或C-N键用以代替一个或多个氢原子，但仍符合式I的化合物，或者用溶剂分解剂处理含有一个或多个溶剂分解性基团用以代替一个或多个氢原子，但仍符合式I的化合物，和/或通过用酸处理使所得到的式I的碱转化为其一种盐。
式I化合物也可用文献中所述的已知方法制备，例如见权威著作如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，(Methods of Organic Chemistry)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，John Wuey&Sons，Inc.，NewYork；以及见上述专利申请，反应条件对于所说的反应是已知的且适合于这些反应。在本文中，也可使用本身已知的但未在此详述的其它方法。
如果需要，也可就地形成起始化合物，这样不必从反应混合物中分离起始化合物，可立即进行进一步反应生成式I的化合物。
优选的是，使式II的活化羧酸衍生物(其中Q特别优选的是Cl或-O-CH3)与胍反应，制备式I的化合物。其它的反应方法也是适宜的，其中以已知的方式使游离羧酸II(Q＝OH)转化为特定的活化衍生物，然后不经中间的分离使后者直接与胍反应。其中中间的分离可被免除的方法的实例是用羰基二咪唑或二环己基碳化二亚胺进行活化或Mukayama方法(Angew.Chem.91，788—812(1979))。
通常，式II的羧酸和羧酸衍生物是已知的。它们可通过Pd催化的交叉偶联来制备。优选的催化剂实例为Pd(PPh3)4，(Ph3P)2PdCl2，Pd(CH3COO)2或Pd(II)1，1′-双(二苯基膦)二茂铁氯化物，最好是在CuI存在下。
式II的羧酸或其衍生物也可如下制备使式V的适宜的苯甲酸衍生物 (其中R1，R2，R3和R8具有给定的含义，R为H或A)金属化，然后使其与式IV的烷基卤反应。适合于金属化的碱的实例为二异丙基氨基化锂。
在前述的交叉偶联中，在适宜的金属催化剂，特别是前述的一种催化剂存在下使式V的羧酸衍生物或酯衍生物(其中R8为Cl，Br或I)与有机金属烷基化合物反应，后者可由式IV的化合物通过用已知的金属化试剂进行金属化就地制得。
此反应与化合物III和IV的反应相似。下面对此反应进行描述。
式II的反应性羧酸衍生物与胍的反应优选在质子传递性或非质子传递性，极性或非极性，惰性有机溶剂中，以已知方式进行。
下面叙述适合于化合物III和IV反应的溶剂。然而，特别优选的溶剂为甲醇，THF，二甲氧基乙烷，二噁烷或可由其制得的混合物，还有水。适宜的反应温度例如为20℃至溶剂的沸点。反应时间为5分钟至12小时。在反应过程中最好加入酸俘获剂。不干扰反应本身的任何类型的碱都适合于此目的。然而，特别适宜的是使用无机碱如碳酸钾或有机碱如三乙胺或吡啶，或者过量的胍。
根据权利要求1的式I化合物也可通过使式III的苯甲酰基胍与式IV的化合物反应来制备。式III的起始化合物可用简单的方法，在对于制备酰胺是已知的常规反应条件下使适当取代的苯甲酸或可由其衍生的反应性酸衍生物如酰基卤，酯或酐与胍反应来制备。前面所述的化合物II与胍的反应方法仍是特别适宜的。
式IV的化合物与其制备方法一样本身是已知的。如果它们不是已知的，则可用已知的方法制备。
化合物II的制备以及化合物HI与式IV化合物的反应优选在质子传递或非质子传递极性，惰性有机溶剂中，以已知的方式进行。
在II的制备中或在IH与IV的反应中，在碱的存在下或用过量的碱性成分进行反应同样是有利的。适宜碱的优选实例为碱金属或碱土金属氢氧化物，碳酸盐或醇盐，或有机碱如三乙胺或吡啶，它们也可过量使用，然后同时作为溶剂。
适宜的惰性溶剂特别是醇如甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇或叔丁醇；醚如乙醚，二异丙醚，四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚如乙二醇单甲醚或乙二醇单乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮如丙酮或丁酮；腈如乙晴；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯如乙酸乙酯；酰胺如六甲基磷酸酰三胺；亚砜如二甲亚砜(DMSO)；氯化烃如二氯甲烷，氯仿，三氯乙烯，1，2-二氯乙烷或四氯化碳；烃如苯，甲苯或二甲苯。除此之外，这些溶剂彼此的混合物也是适宜的。
在III与IV的反应中特别优选的方法包括将相应的苯甲酰基胍悬浮于惰性溶剂如甲苯中，用Pd(II)催化剂进行处理，然后滴加所需的预先进行金属转移的化合物如Zn烷基化合物(式IV)。
式I的化合物也可通过溶剂分解，特别是水解，或通过氢解从其功能性衍生物中使其释放出来而得到。
用于溶剂分解或氢解的优选的起始化合物为含有相应的被保护的氨基和/或羟基用以代替一个或多个游离的氨基和/或羟基，但仍符合式I的起始化合物，优选为带有氨基保护基用以代替与N原子键合的H原子的起始化合物，特别是带有R′-N基团(其中R′是氨基保护基)用以代替NH基团的起始化合物和/或带有羟基保护基用以代替羟基上的H原子的起始化合物，例如带有一COOR″(其中R″是羟基保护基)用以代替-COOH基团的起始化合物，但这些化合物均符合式I。
在起始化合物的分子中也可存在几个相同的或不同的被保护的氨基和/或羟基。如果存在的保护基彼此不同，在许多情况下可将它们选择性删除。
术语″氨基保护基″是众所周知的，是指适合于保护氨基使之不参与化学反应，但在所需的化学反应在分子中的另一部位完成后易于除去的基团。这类基团的典型实例是未取代的或取代的酰基，芳基(例如2，4-二硝基苯基(DNP))，芳烷氧甲基(例如苄氧甲基(BOM))或芳烷基(例如苄基，4-硝基苄基和三苯基甲基)。由于在所需的反应(或系列反应)完成后可除去氨基保护基，所以它们的性质和大小并不重要；不过，具有1—20个，特别是1—8个碳原子的基团是优选的。在本方法中，术语″酰基″应在其广义上理解。它包括衍生于脂族，芳脂族，芳族或杂环羧酸或磺酸的酰基，并且特别是烷氧羰基，芳氧羰基，尤其是芳烷氧羰基。这种性质的酰基的实例为烷酰基如乙酰基，丙酰基和丁酰基；芳烷酰基如苯基乙酰基；芳酰基如苯甲酰基或甲苯酰基；芳氧烷酰基如苯氧乙酰基；烷氧羰基如甲氧羰基，乙氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，异丙氧羰基，叔丁氧羰基(BOC)和2-碘乙氧羰基；芳烷氧羰基如苄氧羰基(CBZ)，4-甲氧基苄氧羰基和9-芴基甲氧羰基(FMOC)。优选的氨基保护基是BOC，DNP和BOM，还有CBZ，苄基和乙酰基。
术语″羟基保护基″同样是众所周知的，是指适合于保护羟基使之不参与化学反应，但在所需的化学反应在分子中的另一部位完成后易于除去的基团。这类基团的典型实例是上述未取代的或取代的芳基，芳烷基或酰基以及烷基。由于在所需的化学反应或系列反应完成后可除去羟基保护基，所以羟基保护基的性质和大小并不重要；具有1—20个，特别是1—10个碳原子的基团是优选的。羟基保护基的一些实例为叔丁基，苄基，对硝基苯甲酰基，对苯磺酰基和乙酰基，苄基和乙酰基是特别优选的。
式I化合物的功能性衍生物将作为起始化合物使用，它们可用常规方法如在所述的权威著作和专利申请中所述的方法，例如使符合式II和式III的化合物与至少一种含有保护基用以代替H原子的式I和式II化合物反应来制备。
根据所用的保护基，例如使用强酸，最好使用三氟乙酸或高氯酸，或者使用其它强无机酸如盐酸或硫酸，或者使用强有机羧酸如三氯乙酸或磺酸如苯磺酸或对甲苯磺酸从其功能性衍生物中释放出式I的化合物。虽然有可能存在附加的惰性溶剂，但这不总是必不可少的。
适宜的惰性溶剂优选为有机溶剂，例如羧酸如乙酸，醚如四氢呋喃(THF)或二噁烷，酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)，卤化烃如二氯甲烷，还有醇如甲醇，乙醇或异丙醇以及水。上述溶剂的混合物也是适宜的。优选使用过量的三氟乙酸，且不加任何其它溶剂。如果使用高氯酸，则应使用乙酸和70％高氯酸的9∶1混合物。用于裂解的反应温度最好为大约0—50℃；此反应优选在15—30℃(室温)下进行。
BOC基团优选使用于二氯甲烷中的40％三氟乙酸或使用于二噁烷中的大约3—5N HCl于15—60℃被除去，而FMOC基团可使用二甲胺，二乙胺或哌啶于DMF中的5—20％溶液被除去。DNP基团例如使用2-巯基乙醇于DMF/水中的大约3—10％溶液于15—30℃也被除去。
可经氢解除去的保护基(例如BOM，CBZ或苄基)例如可通过在催化剂(例如贵金属催化剂如钯，最好在载体如炭上)存在下用氢处理被除去。上述溶剂，特别是，例如醇如甲醇或乙醇或酰胺如DMF在本文中是适宜的。通常，氢解在大约0—100℃的温度和大约1—200巴的压力下，优选在20—30℃和1—10巴下进行。CBZ基团成功的氢解例如在5—10％Pd/C存在下在甲醇中于20—30℃完成。
式I的碱也可用酸转化为相应的酸加成盐。适合于此反应的酸是可产生生理上无害的盐的酸。因此，可以使用无机酸，例如硫酸，硝酸，氢卤酸如氢氯酸或氢溴酸，磷酸如正磷酸，或氨基磺酸，也可使用有机酸，特别是脂族，脂环族，芳脂族，芳族或杂环一元或多元羧酸，磺酸或硫酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，新戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富马酸，马来酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，苯甲酸，水杨酸，2-或3-苯基丙酸，柠檬酸，葡糖酸，抗坏血酸，烟酸，异烟酸，甲磺酸，乙磺酸，乙二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，萘一磺酸和萘二磺酸或月桂基硫酸。
式I的化合物及其生理上无害的盐可用于生产药物制剂，尤其是通过非化学途径。当它们用于此目的时，可与至少一种固体，液体和/或半液体载体物质或辅助物质，适当时，与一种或多种附加的活性化合物结合制成适宜的剂型。
本发明还涉及组合物，特别是药物制剂，它们含有至少一种式I的化合物和/或其生理上无害的盐之一。
这些制剂可用作医药或兽药。适宜的载体物质为适合于肠道给药(例如口服)，非肠胃或局部给药且不与新化合物反应的有机或无机物质，例如水，植物油，苄基醇，聚乙二醇，三乙酸甘油酯，明胶，碳水化合物如乳糖或淀粉，硬脂酸镁，滑石，羊毛脂或凡士林。对于口服用药，可使用片剂，包衣片剂，胶囊，糖浆，汁液或滴剂；对于直肠用药，可使用栓剂；对于非胃肠用药，优选使用油溶液或水溶液，也可使用悬浮液，乳液或植入剂；对于局部用药，可使用软膏，乳膏，糊状物，洗液，凝胶剂，喷雾剂，泡沫剂，气雾剂，溶液(例如醇如乙醇或异丙醇，乙腈，DMF，二甲基乙酰胺或1，2-丙二醇的溶液或者它们彼此间和/或与水的混合物)或粉末。也可将这些新化合物冻干并用所得到的冻干物例如生产注射制剂。
脂质体制剂也特别适合于局部用药。给定的制剂可被灭菌和/或含有辅助物质如滑移剂，防腐剂，稳定剂和/或润湿剂，乳化剂，影响渗透压的盐，缓冲物质，着色物质，调味物质和/或芳化物质。如果需要，它们也可含有一种或多种附加的活性化合物，例如一种或多种维生素。
式I的化合物及其生理上无害的盐可施用于人或动物，特别是哺乳动物如猴，狗，猫，大鼠或小鼠，用于治疗人体或动物体以及控制疾病，特别是与治疗和/或预防心血管系统障碍相关。因此，它们适合于治疗心律失常，特别是由缺氧而引起的心律失常，心绞痛，梗塞，神经系统局部缺血如中风或脑水肿和休克状态，也可用于预防性治疗。
这些物质也可用作其中细胞增殖起一定作用的疾病的治疗剂，这类疾病如动脉硬化，糖尿病晚期并发症，肿瘤疾病，纤维变性以及器官肥大和增生，特别是前列腺疾病。
在本文中，本发明的物质通常与已知的抗心律失常药例如安博律定相似，优选以每一剂量单位大约0.01—5mg，特别是0.02—0.5mg的剂量给药。每日剂量优选为0.0001—0.1mg/kg体重，特别是0.0003—0.01mg/kg体重。然而，适于每个具体患者的特殊剂量取决于多种因素，例如所用的特殊化合物的活性，年龄，体重，一般健康状况，性别，饮食，给药时间和途径，排泄速度，所用药品的组合和需要治疗的具体疾病的严重程度。口服是优选的。
在下列实施例中，″通常的处理″表示如果需要，加水和用有机溶剂如乙酸乙酯进行萃取；将有机相分离出并用硫酸钠干燥，此后将其过滤和蒸发；残余物通过层析和/或结晶纯化。
实施例1将1.4g 2-甲基-4-异丙基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯(可通过在Pd(II)1，1′-双(二苯基膦)二茂铁氯化物和CuI存在下使2-甲基-4-溴-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯与氯化异丙基锌反应制得)和1.5g胍的50ml甲醇溶液煮沸5小时，然后除去溶剂。用水处理残余物，吸滤出剩下的结晶产物并用稀氢氧化钠溶液进行处理。滤出固体残余物并用乙醇重结晶，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-异丙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺，m.p.220—223℃。
用相似的方法通过使胍与下列起始物反应，得到下列产物起始物2，4-二甲基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2，4-二甲基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺m.p.197℃；起始物2-甲基-4-乙基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-乙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺m.p.197—198℃；m.p.236—236℃(甲磺酸盐)；起始物2-甲基-4-丙基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-丙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-甲基-4-丁基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-丁基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-甲基-4-(2-丁基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-丁基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-甲基-4-戊基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-戊基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-甲基-4-(2-戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-甲基-4-(3-戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-甲基-4-己基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-己基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-甲基-4-(2-己基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-己基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-甲基-4-环丁基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-环丁基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-甲基-4-环丙基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-环丙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-甲基-4-环戊基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-环戊基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺m.p.120—125℃；m.p.199—200℃(甲磺酸盐)；起始物2-甲基-4-环己基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-环己基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-甲基-4-环丁基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-环丁基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-甲基-4-叔丁基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-叔丁基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2，4-二乙基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2，4-二乙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-乙基-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-乙基-4-异丙基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-异丙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-乙基-4-丙基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-丙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-乙基-4-丁基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-丁基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-乙基-4-(2-丁基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-丁基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-乙基-4-戊基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-戊基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-乙基-4-(2-戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-乙基-4-(3-戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-乙基-4-己基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-己基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-乙基-4-(2-己基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-己基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-乙基-4-(3-己基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-己基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-乙基-4-环丙基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-环丙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-乙基-4-环戊基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-环戊基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-乙基-4-环己基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-环己基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-乙基-4-(2-甲基环戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-甲基环戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-乙基-4-(2-甲基环己基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-甲基环己基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2，4-二丙基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2，4-二丙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-丙基-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-丙基-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-丙基-4-异丙基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-丙基-4-异丙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-丙基-4-丙基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-丙基-4-丙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-丙基-4-丁基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-丙基-4-丁基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-丙基-4-(2-丁基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-丙基-4-(2-丁基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-丙基-4-戊基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-丙基-4-戊基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-丙基-4-(2-戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-丙基-4-(2-戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-丙基-4-(3-戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-丙基-4-(3-戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-丙基-4-己基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-丙基-4-己基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-丙基-4-(2-己基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-丙基-4-(2-己基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-丙基-4-(3-己基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-丙基-4-(3-己基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-丙基-4-环丙基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-丙基-4-环丙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-丙基-4-环戊基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-丙基-4-环戊基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-丙基-4-环己基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-丙基-4-环己基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-丙基-4-(2-甲基环戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-丙基-4-(2-甲基环戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-丙基-4-(2-甲基环己基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-丙基-4-(2-甲基环己基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺。
实施例2与实施例1相似，使1.8g 2-溴-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯(可通过使2，4-二溴-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯与氯化甲基锌反应制得)与1.5g胍在甲醇中反应，得到N-二氨基亚甲基-2-溴-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺。
用相似的方法，使胍与下列起始物反应，得到下列产物起始物2-氟甲基-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氟甲基-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-二氟甲基-4-乙基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-二氟甲基-4-乙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-溴-4-丙基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-溴-4-丙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-氯-4-丁基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氯-4-丁基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-溴-4-(2-丁基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-溴-4-(2-丁基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-三氟甲基-4-戊基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-三氟甲基-4-戊基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-氟甲基-4-(2-戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氟甲基-4-(2-戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-溴-4-(3-戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-溴-4-(3-戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-氯-4-己基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氯-4-己基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-二氟甲基-4-(2-己基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-二氟甲基-4-(2-己基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-溴-4-(3-己基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-溴-4-(3-己基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-溴-4-环丙基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-溴-4-环丙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-溴-4-环戊基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-溴-4-环戊基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-溴-4-环己基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-溴-4-环己基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-溴-4-(2-甲基环戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-溴-4-(2-甲基环戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-溴-4-(4-甲基环己基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-溴-4-(4-甲基环己基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-氰基-4-乙基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氰基-4-乙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-氰基-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氰基-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-氰基-4-异丙基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氰基-4-异丙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-氰基-4-丙基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氰基-4-丙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-硝基-4-丁基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-硝基-4-丁基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-乙炔基-4-(2-丁基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙炔基-4-(2-丁基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-乙炔基-4-戊基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙炔基-4-戊基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-氰基-4-(2-戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氰基-4-(2-戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-硝基-4-(3-戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-硝基-4-(3-戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-乙炔基-4-己基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙炔基-4-己基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-氰基-4-(2-己基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氰基-4-(2-己基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-五氟乙基-4-(3-己基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-五氟乙基-4-(3-己基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-氰基-4-环丙基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氰基-4-环丙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-乙炔基-4-环戊基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙炔基-4-环戊基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-氰基-4-环己基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氰基-4-环己基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-硝基-4-(2-甲基环戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-硝基-4-甲基环戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-五氟乙基-4-(2-甲基环己基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-五氟乙基-4-甲基环己基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-五氟乙基-4-丙基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-五氟乙基-4-丙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲氧基-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-4-异丙基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲氧基-4-异丙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-4-乙基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲氧基-4-乙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-4-丁基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲氧基-4-丁基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-4-(2-丁基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲氧基-4-(2-丁基)-5-
甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-4-戊基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲氧基-4-戊基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-4-(2-戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲氧基-4-(2-戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-4-(3-戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲氧基-4-(3-戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-4-己基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲氧基-4-己基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-4-(2-己基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲氧基-4-(2-己基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-4-(3-己基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲氧基-4-(3-己基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-4-环丙基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲氧基-4-环丙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-4-环戊基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲氧基-4-环戊基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-4-环己基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲氧基-4-环己基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-4-(2-甲基环戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲氧基-4-(2-甲基环戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-氟-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氟-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-氟-4-乙基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氟-4-乙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-氟-4-异丙基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氟-4-异丙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-氟-4-丙基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氟-4-丙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-氟-4-丁基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氟-4-丁基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-氟-4-(2-丁基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氟-4-(2-丁基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-氟-4-戊基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氟-4-戊基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-氟-4-(2-戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氟-4-(2-戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-氟-4-(3-戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氟-4-(3-戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-氟-4-己基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氟-4-己基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-氟-4-(2-己基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氟-4-(2-己基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-氟-4-(3-己基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氟-4-(3-己基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-氟-4-环丙基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氟-4-环丙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-氟-4-环戊基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氟-4-环戊基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-氟-4-环己基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氟-4-环己基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-氟-4-(2-甲基环戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氟-4-(2-甲基环戊基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-氟-4-(4-甲基环己基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氟-4-(4-甲基环己基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-4-(4-甲基环己基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲氧基-4-(4-甲基环己基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺。
实施例3将100mg钯(II)1，1′-双(二苯基膦)二茂铁氯化物和100mgCuI相继加入到1g N-二氨基亚甲基-2，3-二甲基-4-溴-5-甲基磺酰基苯甲酰胺(可通过使2，3-二甲基-4-溴-5-甲基磺酰基苯甲酰氯与胍在三乙胺存在下反应制得)的100ml THF悬浮液中。然后滴加溶于100ml THF中的10g氯化甲基锌(可由氯化甲基镁通过在THF中用ZnCl2进行金属转移制得)，在室温下搅拌混合物20小时。过滤，除去溶剂并进行通常的处理之后，得到N-二氨基亚甲基-2，3，4-三甲基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺，用HCl或甲磺酸的稀水溶液处理并冷冻干燥之后，由此得到相应的盐酸盐或甲磺酸盐。
实施例4将700mg N-二氨基亚甲基-2-溴-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺(可按实施例2制得)悬浮于50ml水中，在搅拌下向此悬浮液中加入1.8ml 1N HCl。过滤并冻干后，得到N-二氨基亚甲基-2-溴-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺盐酸盐，m.p.232℃。
用相似的方法，由游离碱得到下列盐酸盐或甲磺酸盐N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺盐酸盐；N-二氨基亚甲基-2-丙基-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺盐酸盐；N-二氨基亚甲基-2-异丙基-4-乙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺盐酸盐；N-二氨基亚甲基-2-丁基-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺盐酸盐；N-二氨基亚甲基-2-(2-丁基)-4-乙基苯基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺盐酸盐；N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-异丙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺甲磺酸盐，m.p.191—194℃；
N-二氨基亚甲基-2-丙基-4-异丙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺盐酸盐；N-二氨基亚甲基-2-异丙基-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺盐酸盐；N-二氨基亚甲基-2-丁基-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺盐酸盐；N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-异丙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺盐酸盐；N-二氨基亚甲基-2，4-二乙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺盐酸盐；N-二氨基亚甲基-2-氯-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺盐酸盐；N-二氨基亚甲基-2-溴-4-乙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺盐酸盐；N-二氨基亚甲基-2-氟甲基-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺盐酸盐；N-二氨基亚甲基-2-三氟甲基-4-乙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺盐酸盐；N-二氨基亚甲基-2-五氟甲基-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺盐酸盐；N-二氨基亚甲基-2-甲氧基-4-异丙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺盐酸盐；N-二氨基亚甲基-2-氰基-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺盐酸盐；
N-二氨基亚甲基-2-硝基-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺盐酸盐；N-二氨基亚甲基-2-乙炔基-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺盐酸盐。
实施例5与实施例1相似，使1.2g 2，4-二甲基-3-甲基磺酰基苯甲酸甲酯(可通过使2-甲基-3-甲基磺酰基-4-溴苯甲酸甲酯与氯化甲基锌反应制得)与1.5g胍在甲醇中反应，得到N-二氨基亚甲基-2，4-二甲基-3-甲基磺酰基苯甲酰胺。
用相似的方法，使胍与下列起始物反应，得到下列产物起始物2-甲基-3-甲基磺酰基-4-异丙基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲基-3-甲基磺酰基-4-异丙基苯甲酰胺；起始物2-甲基-3-甲基磺酰基-4-乙基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲基-3-甲基磺酰基-4-乙基苯甲酰胺；起始物2-甲基-3-甲基磺酰基-4-丙基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲基-3-甲基磺酰基-4-丙基苯甲酰胺；起始物2-甲基-3-甲基磺酰基-4-丁基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲基-3-甲基磺酰基-4-丁基苯甲酰胺；起始物2-甲基-3-甲基磺酰基-4-(2-丁基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲基-3-甲基磺酰基-4-(2-
丁基)苯甲酰胺；起始物2-甲基-3-甲基磺酰基-4-戊基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲基-3-甲基磺酰基-4-戊基苯甲酰胺；起始物2-甲基-3-甲基磺酰基-4-(2-戊基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲基-3-甲基磺酰基-4-(2-戊基)苯甲酰胺；起始物2-甲基-3-甲基磺酰基-4-(3-戊基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲基-3-甲基磺酰基-4-(3-戊基)苯甲酰胺；起始物2-甲基-3-甲基磺酰基-4-己基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲基-3-甲基磺酰基-4-己基苯甲酰胺；起始物2-甲基-3-甲基磺酰基-4-(2-己基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲基-3-甲基磺酰基-4-(2-己基)苯甲酰胺；起始物2-甲基-3-甲基磺酰基-4-(3-己基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲基-3-甲基磺酰基-4-(3-己基)苯甲酰胺；起始物2-甲基-3-甲基磺酰基-4-环丙基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲基-3-甲基磺酰基-4-环丙基苯甲酰胺；起始物2-甲基-3-甲基磺酰基-4-环戊基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲基-3-甲基磺酰基-4-
环戊基苯甲酰胺；起始物2-甲基-3-甲基磺酰基-4-环己基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲基-3-甲基磺酰基-4-环己基苯甲酰胺；起始物2-甲基-3-甲基磺酰基-4-(2-甲基环戊基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲基-3-甲基磺酰基-4-(2-甲基环戊基)苯甲酰胺；起始物2-甲基-3-甲基磺酰基-4-(4-甲基环己基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲基-3-甲基磺酰基-4-(4-甲基环己基)苯甲酰胺；起始物2-乙基-3-甲基磺酰基-4-异丙基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙基-3-甲基磺酰基-4-异丙基苯甲酰胺；起始物2-乙基-3-甲基磺酰基-4-乙基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙基-3-甲基磺酰基-4-乙基苯甲酰胺；起始物2-乙基-3-甲基磺酰基-4-丙基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙基-3-甲基磺酰基-4-丙基苯甲酰胺；起始物2-乙基-3-甲基磺酰基-4-丁基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙基-3-甲基磺酰基-4-丁基苯甲酰胺；起始物2-乙基-3-甲基磺酰基-4-(2-丁基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙基-3-甲基磺酰基-4-(2-丁基)苯甲酰胺；起始物2-乙基-3-甲基磺酰基-4-戊基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙基-3-甲基磺酰基-4-戊基苯甲酰胺；起始物2-乙基-3-甲基磺酰基-4-(2-戊基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙基-3-甲基磺酰基-4-(2-戊基)苯甲酰胺；起始物2-乙基-3-甲基磺酰基-4-(3-戊基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙基-3-甲基磺酰基-4-(3-戊基)苯甲酰胺；起始物2-乙基-3-甲基磺酰基-4-己基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙基-3-甲基磺酰基-4-己基苯甲酰胺；起始物2-乙基-3-甲基磺酰基-4-(2-己基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙基-3-甲基磺酰基-4-(2-己基)苯甲酰胺；起始物2-乙基-3-甲基磺酰基-4-(3-己基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙基-3-甲基磺酰基-4-(3-己基)苯甲酰胺；起始物2-乙基-3-甲基磺酰基-4-环丙基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙基-3-甲基磺酰基-4-环丙基苯甲酰胺；起始物2-乙基-3-甲基磺酰基-4-环戊基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙基-3-甲基磺酰基-4-环戊基苯甲酰胺；起始物2-乙基-3-甲基磺酰基-4-环己基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙基-3-甲基磺酰基-4-环己基苯甲酰胺；起始物2-乙基-3-甲基磺酰基-4-(2-甲基环戊基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙基-3-甲基磺酰基-4-(2-甲基环戊基)苯甲酰胺；起始物2-乙基-3-甲基磺酰基-4-(4-甲基环己基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙基-3-甲基磺酰基-4-(4-甲基环己基)苯甲酰胺；起始物2-丙基-3-甲基磺酰基-4-异丙基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-丙基-3-甲基磺酰基-4-异丙基苯甲酰胺；起始物2-丙基-3-甲基磺酰基-4-乙基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-丙基-3-甲基磺酰基-4-乙基苯甲酰胺；起始物2-丙基-3-甲基磺酰基-4-丙基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-丙基-3-甲基磺酰基-4-丙基苯甲酰胺；起始物2-丙基-3-甲基磺酰基-4-丁基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-丙基-3-甲基磺酰基-4-丁基苯甲酰胺；起始物2-丙基-3-甲基磺酰基-4-(2-丁基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-丙基-3-甲基磺酰基-4-(2-丁基)苯甲酰胺；起始物2-丙基-3-甲基磺酰基-4-戊基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-丙基-3-甲基磺酰基-4-戊基苯甲酰胺；起始物2-丙基-3-甲基磺酰基-4-(2-戊基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-丙基-3-甲基磺酰基-4-(2-戊基)苯甲酰胺；起始物2-丙基-3-甲基磺酰基-4-(3-戊基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-丙基-3-甲基磺酰基-4-(3-戊基)苯甲酰胺；起始物2-丙基-3-甲基磺酰基-4-己基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-丙基-3-甲基磺酰基-4-己基苯甲酰胺；起始物2-丙基-3-甲基磺酰基-4-(2-己基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-丙基-3-甲基磺酰基-4-(2-己基)苯甲酰胺；起始物2-丙基-3-甲基磺酰基-4-(3-己基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-丙基-3-甲基磺酰基-4-(3-己基)苯甲酰胺；起始物2-丙基-3-甲基磺酰基-4-环丙基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-丙基-3-甲基磺酰基-4-环丙基苯甲酰胺；起始物2-丙基-3-甲基磺酰基-4-环戊基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-丙基-3-甲基磺酰基-4-环戊基苯甲酰胺；起始物2-丙基-3-甲基磺酰基-4-环己基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-丙基-3-甲基磺酰基-4-环己基苯甲酰胺；起始物2-丙基-3-甲基磺酰基-4-(2-甲基环戊基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-丙基-3-甲基磺酰基-4-(2-甲基环戊基)苯甲酰胺；起始物2-丙基-3-甲基磺酰基-4-(4-甲基环己基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-丙基-3-甲基磺酰基-4-(4-甲基环己基)苯甲酰胺；起始物2-氟甲基-3-甲基磺酰基-4-甲基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氟甲基-3-甲基磺酰基-4-甲基苯甲酰胺；起始物2-二氟甲基-3-甲基磺酰基-4-乙基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-二氟甲基-3-甲基磺酰基-4-乙基苯甲酰胺；起始物2-溴-3-甲基磺酰基-4-丙基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-溴-3-甲基磺酰基-4-丙基苯甲酰胺；起始物2-氯-3-甲基磺酰基-4-丁基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氯-3-甲基磺酰基-4-丁基苯甲酰胺；起始物2-溴-3-甲基磺酰基-4-(2-丁基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-溴-3-甲基磺酰基-4-(2-丁基)苯甲酰胺；起始物2-三氟甲基-3-甲基磺酰基-4-戊基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-三氟甲基-3-甲基磺酰基-4-戊基苯甲酰胺；起始物2-氟甲基-3-甲基磺酰基-4-(2-戊基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氟甲基-3-甲基磺酰基-4-(2-戊基)苯甲酰胺；起始物2-溴-3-甲基磺酰基-4-(3-戊基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-溴-3-甲基磺酰基-4-(3-戊基)苯甲酰胺；起始物2-氯-3-甲基磺酰基-4-己基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氯-3-甲基磺酰基-4-己基苯甲酰胺；起始物2-二氟甲基-3-甲基磺酰基-4-(2-己基苯)甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-二氟甲基-3-甲基磺酰基-4-(2-己基)苯甲酰胺；起始物2-溴-3-甲基磺酰基-4-(3-己基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-溴-3-甲基磺酰基-4-(3-己基)苯甲酰胺；起始物2-溴-3-甲基磺酰基-4-环丙基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-溴-3-甲基磺酰基-4-环丙基苯甲酰胺；起始物2-溴-3-甲基磺酰基-4-环戊基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-溴-3-甲基磺酰基-4-环戊基苯甲酰胺；起始物2-溴-3-甲基磺酰基-4-环己基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-溴-3-甲基磺酰基-4-环己基苯甲酰胺；起始物2-溴-3-甲基磺酰基-4-(2-甲基环戊基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-溴-3-甲基磺酰基-4-(2-甲基环戊基)苯甲酰胺；起始物2-溴-3-甲基磺酰基-4-(2-甲基环己基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-溴-3-甲基磺酰基-4-(2-甲基环己基)苯甲酰胺；起始物2-氰基-3-甲基磺酰基-4-乙基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氰基-3-甲基磺酰基-4-乙基苯甲酰胺；起始物2-氰基-3-甲基磺酰基-4-甲基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氰基-3-甲基磺酰基-4-甲基苯甲酰胺；起始物2-氰基-3-甲基磺酰基-4-异丙基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氰基-3-甲基磺酰基-4-异丙基苯甲酰胺；起始物2-氰基-3-甲基磺酰基-4-丙基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氰基-3-甲基磺酰基-4-丙基苯甲酰胺；起始物2-硝基-3-甲基磺酰基-4-丁基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-硝基-3-甲基磺酰基-4-丁基苯甲酰胺；起始物2-乙炔基-3-甲基磺酰基-4-(2-丁基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙炔基-3-甲基磺酰基-4-(2-丁基)苯甲酰胺；起始物2-乙炔基-3-甲基磺酰基-4-戊基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙炔基-3-甲基磺酰基-4-戊基苯甲酰胺；起始物2-氰基-3-甲基磺酰基-4-(2-戊基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氰基-3-甲基磺酰基-4-(2-戊基)苯甲酰胺；起始物2-氟-3-甲基磺酰基-4-甲基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氟-3-甲基磺酰基-4-甲基苯甲酰胺；起始物2-氟-3-甲基磺酰基-4-乙基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氟-3-甲基磺酰基-4-乙基苯甲酰胺；起始物2-氟-3-甲基磺酰基-4-异丙基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氟-3-甲基磺酰基-4-异丙基苯甲酰胺；起始物2-氟-3-甲基磺酰基-4-丙基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氟-3-甲基磺酰基-4-丙基苯甲酰胺；起始物2-氟-3-甲基磺酰基-4-丁基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氟-3-甲基磺酰基-4-丁基苯甲酰胺；起始物2-氟-3-甲基磺酰基-4-(2-丁基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氟-3-甲基磺酰基-4-(2-丁基)苯甲酰胺；起始物2-氟-3-甲基磺酰基-4-戊基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氟-3-甲基磺酰基-4-戊基苯甲酰胺；起始物2-氟-3-甲基磺酰基-4-(2-戊基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氟-3-甲基磺酰基-4-(2-戊基)苯甲酰胺；起始物2-氟-3-甲基磺酰基-4-(3-戊基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氟-3-甲基磺酰基-4-(3-戊基)苯甲酰胺；起始物2-氟-3-甲基磺酰基-4-己基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氟-3-甲基磺酰基-4-己基苯甲酰胺；起始物2-氟-3-甲基磺酰基-4-(2-己基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氟-3-甲基磺酰基-4-(2-己基)苯甲酰胺；起始物2-氟-3-甲基磺酰基-4-(3-己基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氟-3-甲基磺酰基-4-(3-己基)苯甲酰胺；起始物2-氟-3-甲基磺酰基-4-环丙基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氟-3-甲基磺酰基-4-环丙基苯甲酰胺；起始物2-氟-3-甲基磺酰基-4-环戊基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氟-3-甲基磺酰基-4-环戊基苯甲酰胺；起始物2-氟-3-甲基磺酰基-4-环己基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氟-3-甲基磺酰基-4-环己基苯甲酰胺；起始物2-氟-3-甲基磺酰基-4-(2-甲基环戊基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氟-3-甲基磺酰基-4-(2-甲基环戊基)苯甲酰胺；起始物2-氟-3-甲基磺酰基-4-(4-甲基环己基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氟-3-甲基磺酰基-4-(4-甲基环己基)苯甲酰胺；起始物2-硝基-3-甲基磺酰基-4-(3-戊基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-硝基-3-甲基磺酰基-4-(3-戊基)苯甲酰胺；起始物2-乙炔基-3-甲基磺酰基-4-己基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙炔基-3-甲基磺酰基-4-己基苯甲酰胺；起始物2-氰基-3-甲基磺酰基-4-(2-己基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氰基-3-甲基磺酰基-4-(2-己基)苯甲酰胺；起始物2-五氟乙基-3-甲基磺酰基-4-(3-己基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-五氟乙基-3-甲基磺酰基-4-(3-己基)苯甲酰胺；起始物2-氰基-3-甲基磺酰基-4-环丙基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氰基-3-甲基磺酰基-4-环丙基苯甲酰胺；起始物2-乙炔基-3-甲基磺酰基-4-环戊基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙炔基-3-甲基磺酰基-4-环戊基苯甲酰胺；起始物2-氰基-3-甲基磺酰基-4-环己基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氰基-3-甲基磺酰基-4-环己基苯甲酰胺；起始物2-硝基-3-甲基磺酰基-4-(2-甲基环戊基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-硝基-3-甲基磺酰基-4-(2-甲基环戊基)苯甲酰胺；起始物2-五氟乙基-3-甲基磺酰基-4-(4-甲基环己基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-五氟乙基-3-甲基磺酰基-4-(4-甲基环己基)苯甲酰胺；起始物2-五氟乙基-3-甲基磺酰基-4-丙基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-五氟乙基-3-甲基磺酰基-4-丙基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-甲基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-甲基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-异丙基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-异丙基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-乙基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-乙基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-丁基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-丁基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-(2-丁基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-(2-丁基)苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-戊基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-戊基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-(2-戊基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-(2-戊基)苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-(3-戊基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-(3-戊基)苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-己基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-己基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-(2-己基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-(2-己基)苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-(3-己基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-(3-己基)苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-环丙基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-环丙基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-环戊基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-环戊基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-环己基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-环己基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-(2-甲基环戊基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-(2-甲基环戊基)苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-(4-甲基环己基)苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲氧基-3-甲基磺酰基-4-(4-甲基环己基)苯甲酰胺。
实施例6将溶于100ml THF中的100mg Pd(II)1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化物，100mg CuI和10当量氯化环戊基锌相继加入到1gN-二氨基亚甲基-2-甲氧基-3-甲基-4-溴-5-甲基磺酰基苯甲酰胺(通过在三乙胺存在下使2-甲氧基-3-甲基-4-溴-5-甲基磺酰基苯甲酰氯与胍反应制得)于70ml THF的悬浮液中，在室温下搅拌混合物20小时。过滤，除去溶剂和通常的处理之后，得到N-二氨基亚甲基-2-甲氧基-3-甲基-4-环戊基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺，用稀的HCl水溶液处理并冻干后，得到相应的盐酸盐。
实施例7与实施例1相似，使1.0g 2-乙基-3-氨基磺酰基-4-甲基苯甲酸甲酯(可通过在氯化双(三苯基膦)钯(II)存在下使2-乙基-3-氨基磺酰基-4-溴苯甲酸甲酯与氯化甲基锌反应制得)与0.9g氯化鈲反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-3-氨基磺酰基-4-甲基苯甲酰胺。
用相似的方法，由下列起始物得到下列产物起始物2-甲基-3-氨基磺酰基-4-异丙基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲基-3-氨基磺酰基-4-异丙基苯甲酰胺；起始物2-乙基-3-氨基磺酰基-4-甲基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙基-3-氨基磺酰基-4-甲基苯甲酰胺；起始物2-氰基-3-氨基磺酰基-4-甲基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氰基-3-氨基磺酰基-4-甲基苯甲酰胺；起始物2-乙基-3-氨基磺酰基-4-丙基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙基-3-氨基磺酰基-4-丙基苯甲酰胺；起始物2-溴-3-氨基磺酰基-4-乙基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-溴-3-氨基磺酰基-4-乙基苯甲酰胺；起始物2-二氟甲基-3-氨基磺酰基-4-甲基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-二氟甲基-3-氨基磺酰基-4-甲基苯甲酰胺；起始物2-氟甲基-3-氨基磺酰基-4-甲基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氟甲基-3-氨基磺酰基-4-
甲基苯甲酰胺。
实施例8与实施例1相似，使1.8g 2-甲基-4-乙基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯(可通过使3-氨基磺酰基-4-溴-6-甲基苯甲酸甲酯与氯化乙基锌反应制得)与1.5g胍在甲醇中反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-乙基-5-氨基磺酰基苯甲酰胺。
用相似的方法，通过使胍与下列起始物反应，得到下列产物起始物2-乙基-4-异丙基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-异丙基-5-氨基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-丙基-4-甲基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-丙基-4-甲基-5-氨基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-异丙基-4-甲基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-异丙基-4-甲基-5-氨基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-丁基-4-甲基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-丁基-4-甲基-5-氨基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-丁-2-基-4-甲基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-丁-2-基-4-甲基-5-氨基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-乙基-4-丙基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-丙基-5-氨基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-丙基-4-乙基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-丙基-4-乙基-5-氨基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-异丙基-4-乙基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-异丙基-4-乙基-5-氨基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-丁基-4-乙基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-丁基-4-乙基-5-氨基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-(2-丁基)-4-乙基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-(2-丁基)-4-乙基-5-氨基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-乙基-4-甲基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-甲基-5-氨基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-氯-4-甲基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氯-4-甲基-5-氨基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-溴-4-甲基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-溴-4-甲基-5-氨基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-氟甲基-4-甲基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氟甲基-4-甲基-5-氨基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-三氟甲基-4-甲基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-三氟甲基-4-甲基-5-氨基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-五氟乙基-4-甲基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-五氟乙基-4-甲基-5-氨基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-4-甲基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲氧基-4-甲基-5-氨基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-氰基-4-甲基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氰基-4-甲基-5-氨基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-硝基-4-甲基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-硝基-4-甲基-5-氨基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-乙炔基-4-甲基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙炔基-4-甲基-5-氨基磺酰基苯甲酰胺。
下面给出的实施例涉及药物制剂。
实施例A注射药瓶将100g式I的活性化合物和5g磷酸氢二钠的3l双蒸水溶液用2N盐酸调至pH6.5，经过滤灭菌并用于装注射药瓶；在无菌条件下将药瓶中的溶液冻干，然后以无菌方式密封药瓶。每个注射药瓶含有5mg活性化合物。
实施例B栓剂将20g式I的活性化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可油熔融混合，将混合物倒入模具中并使之冷却。每个栓剂含有20mg活性化合物。
实施例C溶液制备一种包括1g式I的活性化合物，9.38g NaH2PO4·2H2O，28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g氯化苯烷基翁的940ml双蒸水溶液。将此溶液调至pH6.8，使体积达到1l并通过照射灭菌。此溶液能够以例如滴眼剂的形式使用。
实施例D软膏在无菌条件下将500mg式I的活性化合物与99.5g凡士林混合。
实施例E片剂以通常的方式，将1kg式I的活性化合物，4kg乳糖，1.2kg马铃薯淀粉，0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物压制成片剂，使每片含有10mg活性化合物。
实施例F包衣片剂用与实施例E相似的方法压制片剂，然后以通常的方式用包括蔗糖，马铃薯淀粉，滑石，黄蓍树胶和着色物的包衣剂给片剂包衣。
实施例G胶囊以通常的方式，将2kg式I的活性化合物装入硬明胶胶囊，使每个胶囊含有20mg活性化合物。
实施例H安瓿将1kg式I的活性化合物的60l双蒸水溶液过滤灭菌并用于装安瓿；在无菌条件下将安瓿中的溶液冻干并以无菌方式密封安瓿。每个安瓿含有10mg活性化合物。
权利要求
1.式I的烷基苯甲酰基胍及其生理上无害的盐 其中R1是A，CF3，CH2F，CHF2，C2F5，CN，NO2，Hal，C≡CH或-X-R4，R2和R3彼此独立地为H，Hal，A，-X-R4，CN，NO2，CF3，CH2F，CHF2，C2F5，CH2CF3，-SOn-R6，-SO2NR4R5，Ph，OPh或Het，R4是H，A，具有5—7个碳原子的环烷基，具有6—8个碳原子的环烷基甲基，CF3，CH2F，CHF2，CH2CF3，Ph或-CH2-Ph，R5是H或A，或者R4和R5一起为具有4—5个碳原子的亚烷基，其中一个CH2基团也可以被O，S，NH，N-A或N-CH2-Ph取代，R6是A或Ph，Alk是直链或支链C1—C8烷基，未取代的或可被A取代一次，两次或三次的C3—C8环烷基，或是-CR7＝CHR7′或-C≡CR7，R7和R7′彼此独立地各为H，A，Ph或Het，Het是具有1—4个N，O和/或S原子的，通过N或C键合的，单核或双核，饱和，不饱和或芳香杂环，其可以是未取代的或被Hal，CF3，A，-X-R4，CN，NO2和/或羰基氧取代一次，两次或三次，A是具有1—6个碳原子的烷基，Hal是F，Cl，Br或I，X是O，S或NR5，Ph是未取代的或被A，OA，NR4R5，F，Cl，Br，I或CF3取代一次，两次或三次的苯基，n是1或2。
2.根据权利要求1的下列化合物及其生理上无害的盐(a)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-异丙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；(b)N-二氨基亚甲基-2，4-二甲基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；(c)N-二氨基亚甲基-2-溴-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；(d)N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-异丙基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；(e)N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-环戊基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；(f)N-二氨基亚甲基-2-甲基-3-甲基磺酰基-4-环己基苯甲酰胺；(g)N-二氨基亚甲基-2-乙基-3-甲基磺酰基-4-环戊基苯甲酰胺。
3.制备权利要求1的式I烷基苯甲酰基胍衍生物及其盐的方法，其特征在于使式II的化合物 (其中R1，R2，R3和Alk具有前述含义，Q为Cl，Br，OA，O-CO-A，O-CO-Ph，OH或另一反应性酯化的OH基团或易于被亲核取代的离去基团)与胍反应，或者使式III的苯甲酰基胍 (其中R1，R2和R3具有前述含义，R8为F，Cl，Br，I或H)与式IV的化合物Alk-R8′IV(其中Alk具有给定的含义，R8′为H，Cl，Br或I)在催化剂存在下和在预先金属化或金属转移作用之后进行反应，或者用还原剂处理含有一个或多个还原性基团和/或一个或多个附加的C-C和/或C-N键用以代替一个或多个氢原子，但仍符合式I的化合物，或者用溶剂分解剂处理含有一个或多个溶剂分解性基团用以代替一个或多个氢原子，但仍符合式I的化合物，和/或通过用酸处理使所得到的式I的碱转化为其一种盐。
4.生产药物制剂的方法，其特征在于使权利要求1的式I化合物和/或其一种生理上无害的盐与至少一种固体，液体和/或半液体载体物质或辅助物质一起制成适宜的剂型。
5.药物制剂，其特征在于其含有至少一种权利要求1的式I化合物和/或其一种生理上无害的盐。
6.权利要求1的式I化合物和/或其一种生理上无害的盐在制备药物中的应用。
7.权利要求1的式I化合物和/或其一种生理上无害的盐在控制疾病中的应用。
8.权利要求1的式I化合物和/或其一种生理上无害的盐在制备用于治疗心律失常，心绞痛和梗塞以及预防性治疗所述病症的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及式I所示的烷基苯甲酰基胍及其生理上无害的盐，式I中A，R
文档编号A61P9/06GK1128753SQ9511667
公开日1996年8月14日 申请日期1995年8月30日 优先权日1994年8月31日
发明者R·格里克, D·多尔司奇, M·鲍姆加特, K·O·米尼克, N·贝尔 申请人:默克专利股份有限公司