专利名称：氨基(硫)醚衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的式I氨基(硫)醚衍生物，及其生理上可接受的盐 其中，X是氧、硫、亚硫酰基、磺酰基或，当R0和R1不相连时，1-3个碳原子的亚烷基链，以及CH2，Z是-(CH2)n1-(CH2)n2-(CH3)n3，其中n1＝0，1，2，或3n2＝0或1n3＝0，1，2或3并满足n1＋n2＋n3＜4R0是氢或AR1是氢，A，OA，苯氧基，Ph，OH，F，Cl，Br，CN，CF3，COOH，COOA，1-4个碳原子的酰氧基，羧基酰胺基，-CH2NH2，-CH2NHA，-CH2NA2，-CH2NHAc，
-CH2NHSO2CH3，或R0与R1一起是一个具有1-3个碳原子的亚烷基链或一个具有2-3个碳原子的亚链烯基链，R2是氢，A，Ac或-CH2-R4，R3是-CH2-R4，或-CHA-R4，R4是Ph，未取代或被R5单取代的2-，3-，或4-吡啶基，或者未取代的或被A，OA，OH，F，Cl，Br，CN和/或CF3单或双取代的，或被另一个噻吩基取代的噻吩，R5是未取代的或被F，CF3部分或完全氟化的A，A和/或OA单，双，三，四，五取代的苯基，R6，R7，R8和R9彼此独立地是H，A，OA，苯氧基，OH，F，Cl，Br，I，CN，CF3，NO2，NH2，NHA，NA2，Ac，Ph，有3-7个碳原子的环烷基，-CH2NH2，-CH2NHA，-CH2NA2，-CH2NHAc或-CH2NHSO2CH3或两个相邻的残基一起是一个有3或4个碳原子的亚烷基链，和/或R1和R6一起是一个有3或4个碳原子的亚烷基链。A 是一个具有1-6个碳原子的烷基。Ac是有1-10个碳原子的烷酰基或有7-11个碳原子的芳酰基。Ph是未取代的或被R5，2-，3-，或4-吡啶基或苯氧基取代的苯基。
本发明的目的是开发能用于制备药品的新型化合物。
已发现，式I的化合物及其生物相容酸加成盐具有有价值的药物特性。因此，特别是，它们对中枢神经系统有活性，尤其作为5-羟色胺兴奋剂和拮抗剂。它们抑制了氚标记5-羟色铵配位体与海马(hippocampal)受体的结合(Cossery et al.，European J.Pharmacol.140(1987)，143-155)。它们也改善了DOPA在纹状体内的积累以及5-HTP在核缝内的积累(Seyfried et al.，European J.Pharmacol.160(1989)，31-41)。它们还有止痛和降压的效果；因此，在插入导管的神志清醒的自发高血压的老鼠(品种SHR/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kisslegg；方法q.v.Weeks and Jones，Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.104(1960)，646-648)口服诸化合物后，直接测量的血压降低了。它们对于预防和控制大脑梗塞(脑中风)的后遗症，如中风和脑缺血也是有用的。
这些物质可用在与5-羟色胺和多巴胺能的系统的紊乱相关的疾病以及涉及对5-羟基色胺(5HTIA类)有高亲和性的受体和多巴胺(D2类)受体的疾病的治疗。
它们适用于治疗中央神经系统的机能失调，如焦虑、紧张和抑郁症，中央神经系统引起的性功能障碍，睡眠或食物吸收失调。而且，它们适用于消除识别缺陷，改善学习和记忆能力，并治疗Alzheimer疾病。它们也适用于精神病(精神分裂症)式I的化合物及其生物相容酸加成盐可因此用作焦虑缓解剂(anxiolytics)、抗抑郁剂，安定剂，和/或抗高血压剂的活性成分，而且也可用作制备其它药物活性成分的中间体。
本发明涉及式I的氨基(硫)醚衍生物及其生物相容的酸加成盐。
A基是具有1，2，3，4，5或6个碳原子，特别是1或2个碳原子的烷基，优选甲基以及乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基，OA优选甲氧基以及乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基。NHA优选甲氨基以及乙氨基，正丙氨基，异丙氧基，正丁氨基，异丁氨基，仲丁氨基或叔丁氨基。NA2优选二甲氨基以及N-乙基-N-甲基氨基，二乙氨基，二正丙氨基，二异丙氨基或二正丁氨基。
Ac优选有1-6个，特别是1，2，3或4个碳原子的烷酰，具体地说优选甲酰或乙酰，而且，优选丙酰，丁酰，异丁酰，戊酰或己酰，且另外优选苯甲酰，邻、间或对甲苯酰，1-或2-萘酰。
X优选氧或硫，而Z主要代表-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CHCH3)-，而且也优选-CH2-，-(CHCH3)-，-(CH2)2-(CHCH3)-，-CH2-(CHCH3)-CH2-或-(CHCH3)-(CH2)2-。
残基R0优选H或甲基，但大多数情况下，R0和R1一起形成一个亚烷基链，优选包括2个碳原子。如果R1与前边给出的定义不同，它优选氢，A，OA，CONH2或CN。
R2优选H或A且R3优选被另一个苯基取代的2-，3-或4-吡啶甲基或苯基，或者，另外R3是优选被另一个噻吩基取代的噻吩基。
R3主要代表2-，3-，4-吡啶甲基，5-苯基-3-吡啶甲基，5-(氟苯基)-3-吡啶甲基，5-(甲氧苯基)-3-吡啶甲基，4’-氟-3-联苯基甲基，3-联苯基甲基或4-(噻吩基)-2-噻吩甲基。另外，R3优选2-，4-，5-或6-(m-氟苯基)-3-吡啶甲基，3-，4-，5-或6-(m-氟苯基)-2-吡啶甲基或2-或3-(m-氟苯基)-4-吡啶甲基，其中m代表前缀一、二、三、四或五。
R6，R7，R8和R9优选互相无关地为H，A，OA，Cl，CN或CF3。另外，R1和R6优选一起为一个具有4个碳原子的亚烷基链。而且，另一种优选定义是从R6，R7，R8和R9选出的两个相邻残基一起形成一个有3或4个碳原子的亚烷基链。
因此，具体地说，本发明涉及式I的那些化合物及其盐，其中至少一个所述基团具有上述的一个含义，特别是上述的一个优选含义。化合物的一些优选基可由下边的分式Ia和Ii来表示，这些分式符合式I而且其中没有更详细介绍的各基团和参数按式I定义，但在其中Ia中X是氧，R0和R1一起形成-(CH2)2-，Z是亚甲基且R6，R7，R8和R9是氢。Ib中X是氧，R0和R1一起形成-(CH2)2-，Z是亚甲基且R4是未取代或单取代的吡啶基或联苯基。IC中X是氧，R0和R1一起形成-(CH2)2-，Z是亚甲基且R4是5-(4-氟苯基)-3-吡啶基Id中X是氧，R0和R1一起形成亚甲基，且R4是5-(4-氟苯基)-3-吡啶基。Ie中X是氧，R0是氢，Z是亚甲基且R4是5-(4-氟苯基)-3-吡啶基。If中X是氧，R0和R1是氢，Z是亚甲基且R4是5-(4-氟苯基)-3-吡啶基，Ig中X是氧，R0是氢，R1是氯，乙基或甲氧基，Z是亚甲基且R4是4-(4-氟苯基)-3-吡啶基，Ih中X是氧，Z是亚甲基且R4是5-苯基-3-吡啶基，Ii中X是氧，Z是-(CH2)2-，-(CH2)3-，或-(CHCH3)-且R4是5-(4-氟苯基)-3-吡啶基。
特别优选的化合物是式Ik和Iak至Iik的那些，它们与分式I和Ia至Ii相对应，但另在其中X是硫，亚磺酰或磺酰。
本发明进一步涉及制备式I的衍生物及其盐的方法，其特征在于式II的化合物 其中，G是Cl，Br，I，OH或在官能改性成一个活性基团、特别是一个离去基团的OH基，而且R0，R1，R6，R7，R8，R9，X和Z定义如上，与式III的胺反应HNR2R3III，其中，R2和R3定义如上。或者其特征在于式IV的化合物 其中，M是H，Li+，Na+，K+，NH4+或其它合适的金属离子，而且X，R1，R6，R7，R8和R9定义如上，与式V的化合物反应 其中，G’按G给出定义并且R0，R2，R3和Z定义如上。或者其特征在于式VI的化合物 其中R0和R1一起为C1-C3亚烷基链，且R2，R3，R6，R7，R8，R9，X，Z，M和G定义如上，环化成式I的氨基醚或氨基硫醚衍生物，或其特征在于式I中一个或多个氢原子已经被一个或多个还原性基团和/或一个或多个C-C和/或C-N链所取代的化合物用一种还原剂处理，或者其特征在于式I中一个或多个氢原子已经被一个或多个可溶性基团取代的化合物用一种溶解剂处理，和/或其特征在于OA基可有选择性地裂键成OH基，和/或Ar基转化成另一个Ar基，和/或其特征在于得到的式I的碱或酸通过与酸或碱处理转化成它的一种盐。
另外，式I的化合物用公知的方法例如文献中介绍的那些(如，在标准著作中Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；Or-ganic Reactions，John Wiley&Sons，Inc.，New York)制备，即在例如已知的且适于所述反应的反应条件下制备。也可以利用一些本来已知的变通方法，这里不再更详细叙述。
如果需要，用于要求保护的方法的起始物也可以就地形成，即它们不从反应混合物中分离而是立即进一步反应得到式I的化合物。
在式II的衍生物中，G优选Cl或Br，但它也可以是I，OH或官能改性成一种活性基团，尤其是具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(如，甲磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(如，苯酰氧基，对甲苯磺酰氧基，萘-1-或-2-磺酰氧基)的OH基。
一些式II、特别是式III的化合物是已知的；式II和III的未知化合物类可按已知化合物的类似方法容易地制备出。
式II的伯醇可以例如通过还原适当的羧酸或其酯来得到。用亚硫酰氯、溴化氢、三溴化磷或相似的卤素化合物的处理产生了与式II的化合物相应的卤化物。相应的磺酰氧基化合物可从式II的醇与合适的磺酰氯反应得到。
式7的碘化合物可以例如通过碘化钾与合适的对甲苯磺酸酯反应而得到。
大多数胺衍生物III是公知的并可通过如已知胺的烷化或酰化而得到。
化合物II和III的反应根据从有关胺的烷基化的文献中可知的那些方法而进行。诸组分可以在不存在溶剂的条件下，在密封管或，如果需要的话，在高压釜中一起熔化。但是，也可以在惰性溶剂存在的情况下反应诸化合物。合适的溶剂的例子是烃，如苯，甲苯或二甲苯；酮，如丙酮或丁酮；醇，如甲醇，乙醇，异丙醇或正丁醇；醚，如四氢呋喃(THF)或二恶烷；酰胺，如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮；或腈，如乙腈，或如果需要，这些溶剂彼此之间的混合物或与水的混合物。这样也是有利的即加入一种酸结合剂，如碱金属或碱土金属的氢氧化物，碳酸盐或重碳酸盐或另外一种弱酸的碱金属或碱土金属的盐，优选钾、钠或钙盐，或者加入一种有机碱，如三乙胺，二甲基苯胺，吡啶或喹啉，或过量的胺组分。反应时间在几分钟至14天之间，这取决于使用条件，而且反应温度在约0至150℃，通常在20至130℃之间。
也可以通过将式IV的化合物与式G’(CHR0)-Z-NR2R3(V)的化合物反应得到式I的化合物。
已经知道一些式V，特别是式IV的化合物；未知化合物类似已知化合物可被容易地制备出。例如，式IV的化合物可通过苯酚或苯硫酚与例如NaH，KH的氢化物，或苯基锂或甲基锂的金属化作用而被容易地制备。也可通过苯硫酚的氧化而产生亚磺酰或磺酰化合物来制备IV类的化合物。
式V的胺可自伯胺开始，借助已知的胺的烷基化或酰化的多种可能性而制备出。也可以通过还原和随后的烷基化将适当取代的硝基化合物转化成式V的胺。
化合物IV和V的反应根据从有关醚，硫醚或酯的生成的文献中可知的方法进行。这些组分可以在无溶剂存在的情况下，如果合适在封闭的管中或在高压釜中，于常压或升高的压力下(加入惰性气体，如N2，以提高压力)，彼此直接互熔。但是也可以在有惰性溶剂存在的情况下将这些化合物进行反应。合适的溶剂是前边提到的用于II与III反应的那些。将酸结合剂加入到反应混合物中也可产生有利的效果。与前述的用于化合物II和III反应中同样的碱也是适用的。
取决于所选反应条件，最佳反应时间在几分钟至14天之间，且反应温度介于约0℃和150℃之间，通常在20℃至130℃之间。
另外，通过式VI(其中，R0和R1一起形成一个有I至3个碳原子的亚烷基链)的化合物的环化可得到式I的化合物。
式VI的化合物可通过如酮的还原而得到。这些酮与化合物VI相似，但其中CHG基团由羰基取代。
式VI的化合物的环化反应根据前述的用于化合物IV和V的反应中的方法并在相同的反应条件下进行。
式I的化合物也可借助还原剂，最好在介于-80℃和+250℃之间的温度下，和存在至少一种惰性溶剂的情况下，处理前体(其中，氢原子被一个或多个可还原的基团和/或一个或多个附带的C-C和/或C-N键所取代)而得到，具体地说，可还原基团(可由氢取代的基团)是，羰基中的氧，羟基，芳基磺酰氧基(如，对甲苯磺酰氧基)，N-苯磺酰，N-苄基或O-苄基。
原则上，只包含一个上述基团或附带价键的化合物，或包含两个或更多彼此相邻的上述基团或附带价键的化合物，可以通过还原转化成式I的化合物，即可能同时还原起始化合物中存在的Ind基团中的取代基。例如，可使用初生态氢或配位金属氢化物，或借助Wolff-Kishner还原或在过渡金属催化剂存在下采用氢气的还原来进行此反应。
用于还原反应的优选起始物具有结构式VII 其中，Z’是一满足Z基的链，只是一个或多个-CH2基团已被-CO-取代和/或一个或多个氢原子已被Cl，Br，F，SH或OH基团取代。
式VII的化合物可通过用伯或仲胺酰胺酸、酰基卤、酐或酯得到。优选游离羧酸与胺在肽合成的条件下进行反应。最好当有脱水剂存在，如碳化二亚胺(如二环己基碳化二亚胺，或者N-(3-二甲基氨丙基)-N-乙基碳化二亚胺)或丙烷膦酸酐(q.v.Angew.Chem.92，129(1980))，二苯基膦酰叠氮化物或2-乙氧基-N-乙氧基碳酰基-1，2-二氢喹啉，在一种惰性溶剂中，如卤化烃(如亚甲基氯)，醚(如二噁烷)，酰胺(如DMF或二甲基乙酰胺)，或腈(如乙腈)，在介于-10至40℃之间，优选0和30℃之间的温度下，进行这个反应。
如果初生态氢用作还原剂，这可以通过如将金属或弱酸或与碱处理得到。这样，可使用锌与碱金属氢氧化物溶液的混合物或铁与乙酸的混合物。在乙醇、异丙醇、丁醇、戊或异戊醇或苯酚之类的醇中使用钠或另一种碱金属也是合适的。也可以在碱性水溶液中使用铝-镍合金，如需要加入乙醇，含水醇或水溶液中的钠汞齐和铝汞齐也适于产生初生态氢。该反应也可在多相中进行，在多相的情况下，使用水相和苯或甲苯相很方便。
其它可特别有利地使用的还原剂是配位金属氢化物，如LiAlH4，NaBH4，氢化二异丁铝或NaAl(OCH2CH20CH3)2H2，和乙硼烷，如果需要，加入催化剂，如BF3，AlCl3或LiBr。适于此目的的溶剂特别是醚乙醚、二正丁醚，THF，二噁烷，二甘醇二甲醚或1，2-二甲氧基乙烷，以及烃如苯。适于采用NaBH4进行还原的溶剂主要是醇，例如甲醇或乙醇，也可以是水或含水醇。通过这些方法进行还原优选在-80和+150℃之间，特别是在0和大约100℃之间的温度下进行。
酰胺中的-CO基(如，式VI中Z’是-(CH2)n1(CHA)n2-CO基的那些基团)还原成CH2基可以使用THF中的LiAlH4在约0和66℃之间的温度下进行，这特别有利。
也可以根据Wolff-Kishner方法，将一个或多个羰基还原成CH2基，例如，在无水醇中，在压力作用下，并在约150和250℃之间的温度下使用无水肼进行处理。最好使用醇钠作为催化剂。还原反应也可根据Huang-Minlon方法通过在高沸可与水混溶的溶剂(如二甘醇或三甘醇)中，并在碱(如氢氧化钠)存在的情况下使用水合肼进行反应而变通。反应混合物通常沸腾3-4小时。随后，蒸去水并将生成的腙在高达200℃的温度下分解。Wolff-Kishner反应也可在二甲基亚砜中，于室温下使用肼而进行。
而且，也可以通过使用H2气，在过渡金属，如阮内镍或钯的催化作用下，进行某些还原反应。通过这种方法，如Cl，Br，I，SH或在某些情况下，甚至OH基也可由氢取代。通过在甲醇中使用Pd/H2产生的催化氢化也可将硝基转换成NH2基。
式I中一个或多个H原子已被一个或多个可溶剂分解的基团取代的化合物也可被溶剂分解，特别是水解，而生成式I的化合物。
用于溶剂分解的起始物可例如通过将III与式II中一个或多个H原子已被一个或多个可溶剂分解的基团取代的化合物反应而得到。因此，特别是，1-酰胺衍生物(它们具有结构式I，只是在基团的1-位，它们含一个酰基，优选烷酰基，烷基磺酰基或每种情况下有多至10个碳原子的芳基磺酰基，如甲磺酰基，苯磺酰基或对甲苯磺酰基)可在酸性，或优选中性或碱性的介质中，于0和200℃之间的温度下进行水解而得到相应的仲胺衍生物。氢氧化钠、氢氧化钾、或氢氧化钙，碳酸钠或碳酸钾，或氨，可方便地用作碱。所选的溶剂优选水；低分子量的醇，如甲醇或乙醇；醚，如THF或二恶烷；砜，如四亚甲基砜；或它们的混合物，特别是包含水的混合物。水解也可简单地通过仅用水处理，特别是在沸点下而进行。
通过公知的方法，可把式I的一种化合物转化成式I的另一种化合物。
在惰性溶剂中，如卤代烃如二氯甲烷，醚如THF或二噁烷，酰胺如DMF或二甲基乙酰，或腈如乙腈中，在介于-10℃和溶剂沸点的温度之间，优选0和70℃之间，通过对仲氨基残基烷基化或酰化可将式I中例如R2是氢的化合物转化成带有叔氨基的化合物。而且，通过已知的烷基化反应可将其它伯氨基转化成仲或叔氨基。
式I的化合物也可通过在基团Ar处的转化而转变成式I的其它衍生物。
式I中Ph基O-邻烷基单或双取代的醚可以解离成相应的羟基衍生物。也可以通过在甲苯，醚如THF或二甲基亚砜中，使用二甲基硫醚—三溴化硼进行处理，或通过在约150-250℃下与吡啶或氢卤化苯胺，优选盐酸吡啶一起熔融，而解离醚。
如果排除式I的化合物中其它付反应，在Friedel-Crafts-反应条件下，在路易斯酸，如AlCl3，FeBr3或Fe的催化下，在30℃和150℃之间，最好在50℃和150℃之间的温度下，于一种惰性溶剂中，如烃，THF或四氯化碳中，通过将合适的卤素或烷基氯或烷基溴与衍生出的式I的化合物进行反应，而将Ph基团氯化、溴化或烷基化。另外，例如可通过公知的反应将硝基还原成氨基。
式I的化合物可具有一个或多个不对称中心。当制备时，如果使用旋光原料，它们可作为外消旋物或以旋光形式得到。当合成时，具有两个或多个不对称中心的化合物通常以外消旋物的混合物形式得列，从这些混合物中可以分离出各个纯的外消旋物，例如采用从惰性溶剂中的重结晶的方法。如果需要，得到的外消旋物可通过已知的方法借助化学方法或凝聚物的结晶而拆分成其光学对映体。最好是，通过旋光拆解剂从外消旋物形成非对映异构体。合适的拆解剂的例子是旋光酸，如D和L形的被护氨基酸衍生物(如对甲苯磺酰脯氨酸，酒石酸，二苯甲酰酒石酸，二乙酰酒石酸，樟脑-磺酸，扁桃酸，苹果酸或乳酸。不同形式的非对映异构体可通过已知的方式，如分步结晶而被拆分，而且式I的旋光化合物可由公知的方式从非对映异构体中释放出。
式I的碱可用酸转换成相应的酸加成盐，产生生物相容盐的酸适于这个反应。因此可使用无机酸，如硫酸，氢卤酸(如盐酸或氢溴酸，磷酸(如正磷酸)，硝酸和氨磺酸，以及有机酸，特别是脂肪酸，脂环酸，芳脂酸，芳香酸或多环一元或多元羧酸，磺酸或硫酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，新戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富马酸，马来酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，苯甲酸，水杨酸，2-苯基丙酸，柠檬酸，葡糖酸，抗坏血酸，烟酸，异烟酸，甲磺酸或乙磺酸，乙烷二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，萘单磺酸和萘二磺酸，以及月桂基磺酸。
如果需要，通过用强碱，如氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠，碳酸钾处理可从其盐中释放出式I的游离碱，条件是分子中不存在其它酸基。在式I的化合物含有游离酸基的情况下，通过用碱处理也可成盐。合适的碱是碱金属氢氧化物，碱土金属氢氧化物或伯、仲、叔胺形式的有机碱。
本发明进一步涉及式I的化合物和其生物相容盐用于制备药物制剂、特别是通过一种非化学的途径的用途。为此，它们可与至少一种配料或赋形剂一起转变成一种合适剂量形式；如果合适，可与一种或多种附加活性成分合用。
本发明进一步涉及组合物、尤其是药物制剂，它们含有至少一种式I的化合物和/或一种其生物相容盐。这些制剂可用做人用或兽用的药物。可能的赋形剂是一些有机或无机物，它们适于肠胃给药(如，口服)，非肠胃给药，或局部给药并且它们不与该新型化合物反应。这些赋形剂的例子是水，植物油，苯甲醇，聚乙二醇，明胶，碳水化合物，如乳糖或淀粉，硬脂酸镁，滑石或石油胶冻。药片，糖衣药片，胶囊，糖浆，糖汁，滴剂或栓剂特别适用于肠胃给药，溶液、优选油或水溶液，以及悬浮液，乳化液或植入物用于非肠胃给药，油，膏或粉用于局部给药。该新型化合物也可被冻干，产生的冻干物用于制造可注射的制剂。所示制剂可被消毒和/或包含配料，如润滑剂，防腐剂，稳定剂和/或润湿剂，乳化剂，影响渗透压的盐，缓冲物质，着色剂，调味剂和/或香料。如果需要，它们也可包括一种或多种附加活性成份，如一种或多种维生素。
式I的化合物及其生物相容盐可用于对人或动物的治疗和防治疾病。它们可用于治疗中枢神经系统的紊乱，如紧张，抑郁和/或精神病，以及治疗高血压(如，使用甲基多巴)产生的副作用。该化合物也可用于内分泌和妇科，如用于治疗肢端肥大症，性腺机能减退，继发性闭经，经前期综合症和自发性产期泌乳，而且也可用于预防和治疗大脑紊乱(如偏头痛)，特别是采用与麦角生物碱相似的方式用于老年病症并用于控制大脑梗塞(脑中风)的后遗症，如中风和脑缺血。
而且，它们适用于消除识别缺限，改善学习和记忆能力并治疗Alzheimer病。
在这些治疗中，本发明中式I的化合物通常类似于已知的市售剂(如催乳激素抑制剂，二氢麦角考尔宁)给药，优选以每剂量单位大约0.2和500mg的剂量、特别是0.2和50mg给药。每日剂量优选为约0.001和10mg/kg体重。小剂量(约0.2至1mg/每剂量单位；约0.001至0.005mg/kg体重)特别适于用作防偏头痛药剂；每剂量单位10和50mg的用量优选用于其它症状。但是，对每个病人的特定剂量取决于许多因素，例如所用特定化合物的活性，体重，一般健康状况，性别，饮食，时间和给药方法，排泄率，药物结合以及所治疗特定疾病的严重程度。优选口服。
在下述实施例中，“以传统方式处理”意思是如果需要，加入水，使用二氯甲烷进行萃取，分离出有机相，通过硫酸钠干燥并过滤，蒸发滤液，残余物在硅胶上通过色谱法和/或通过结晶纯化。温度以℃给出。实施例12.8g 2-氨基甲基-苯并二氢吡喃[通过将3-(2-羟基-苯基)-丙醛与氰化钾反应，并随后催化还原2-氰基-苯并二氢吡喃而得到]与2.2g 3-(氯甲基)-吡啶的250ml DMF溶液与1g N-甲基-吗啉一起在20℃下搅拌12小时，并以传统方式处理得到N-(3-吡啶基甲基)-N-(2-苯并二氢吡喃基-甲基)-胺。与溶于100ml乙醇中的0.5当量马来酸一起搅拌得到马来酸盐，其中m.p.为163—164°。以相似的方式得到下列物质从2-氨基甲基-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-甲氧基苯基)-3-吡啶基甲基]-N-(2-苯并二氢吡喃基-甲基)-胺，马来酸盐。m.p.177-178°。从2-氨基甲基-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-5-苯基-吡啶得到 N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-N-(2-苯并二氢吡喃基-甲基)-胺，马来酸盐，m.p.184°。从2-氨基乙基-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-联苯得到 N-3-联苯基乙基-N-(2-苯并二氢吡喃基-甲基)-胺，马来酸盐m.p.162°。从2-氨基甲基-6-苯基-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶，得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-(6-苯基-2-苯并二氢吡喃基-甲基)-胺，马来酸盐m.p.222-224°。从2-氨基甲基-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-(2-苯并二氢吡喃基-甲基)-胺，马来酸盐m.p.182-183°。从2-氨基甲基-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-联苯得到 N-3-联苯基甲基-N-(2-苯并二氢吡喃基-甲基)-胺，马来酸盐m.p.174-175°。从2-氨基甲基-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-4’-氟联苯，得到 N-(4’-氟-3-联苯基甲基)-N-(2-苯并二氢吡喃基-甲基)-胺，马来酸盐m.p.183-184°。从2-氨基甲基-8-甲氧基-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(8-甲氧基-2-苯并二氢吡喃基)-甲基]-胺，马来酸盐m.p.
160-165。从2-氨基甲基-7-甲氧基-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-
5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(7-甲氧基-2-苯并二氢吡喃基)-甲基]-胺，马来酸盐m.p.
170.5-172°。从2-氨基甲基-6-甲氧基-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(6-甲氧基-苯并二氢吡喃-2-基)-甲基]-胺，马来酸盐。从2-氨基甲基-5-甲氧基-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(5-甲氧基-苯并二氢吡喃-2-基)-甲基]-胺，马来酸盐m.
p.181-183°。从2-氨基甲基-8-硝基-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(8-硝基-苯并二氢吡喃基-2-基)-甲基]-胺，马来酸盐；从2-氨基甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯氧杂环庚三烯和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[2-(2，3，4，5-四氢-1-苯氧杂环庚三烯基)-甲基]-胺，马来酸盐m.p.194-195°；从2-氨基乙基-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-(2-苯并二氢吡喃基乙基)-胺，马来酸盐m.p.160°；从3-氨基-2，3，4，5-四氢-1-苯氧杂环庚三烯和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-3-(2，3，4，5-四氢-1-苯氧杂环庚三烯基)-胺，马来酸盐m.p.
179-180°从2-氨基甲基-8-羟基-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟联苯)吡啶得到 N-[5-(4-氟-3-联苯基甲基]-N-[(8-羟基-2-苯并二氢吡喃基)-甲基]-胺，马来酸盐m.p.173°；从2-氨基甲基-8-甲氧基-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-4’-氟联苯得到 N-(4’-氟-3-联苯基甲基)-N-[(8-甲氧基-2-苯并二氢吡喃)-甲基]-胺，马来酸盐m.p.176°；从2-氨基甲基-6-氟苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(6-氟-2-苯并二氢吡喃基)-甲基]-胺，马来酸盐m.p.169-170°；从2-氨基甲基-苯并二氢吡喃和3-(2-吡啶基)-氯甲基-苯得到 N-[3-(2-吡啶基)-苯基甲基]-N-2-苯并二氢吡喃-甲基-胺，马来酸盐m.p.201°；从2-氨基甲基-苯并二氢吡喃和3-(3-吡啶基)-氯甲基-苯得到 N-[3-(3-吡啶基)-苯基甲基]-N-2-苯并二氢吡喃-甲基-胺，马来酸氢盐m.p.120°从2-氨基甲基-8-甲氧基-苯并二氢吡喃和3-(3-吡啶基)-氯甲基-苯得到 N-[3-(3-吡啶基)-苯基甲基]-N-[(8-甲氧基-2-苯并二氢吡喃基)-甲基]-胺，马来酸盐m.p.85°；从2-氨基甲基-8-甲氧基-苯并二氢吡喃和3-(2-吡啶基)-氯甲基-苯得到 N-[3-(2-吡啶基)-苯基甲基]-N-[(8-甲氧基-2-苯并二氢吡喃基)-甲基]-胺，马来酸盐m.p.167°；采用相似方式得到下列物质(不用马来酸，而用0.1N的盐酸溶液处理该化合物，得到盐酸盐)；从2-氨基甲基-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-4’-甲基-联苯得到 N-(4’-甲基-3-联苯基甲基)-N-2-苯并二氢吡喃基-甲基-胺，盐酸盐，m.p.206-207°；从2-氨基甲基-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-4’-甲氧基-联苯。得到 N-(4’-甲氧基-3-联苯基甲基)-N-2-苯并二氢吡喃-甲基-胺，盐酸盐，m.p.191-192°；从2-氨基甲基-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-4’-三氟甲基-联苯得到 N-(4’-三氟甲基-3-联苯基甲基)-N-(2-苯并二氢吡喃基甲基-胺，盐酸盐，m.p.181-182°；从2-氨基甲基-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-3’-三氟甲基-联苯得到 N-(3’-三氟甲基-3-联苯基甲基)-N-2-苯并二氢吡喃基-甲基-胺，盐酸盐，m.p.161-162°；从2-氨基甲基-8-甲氧基-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-4’-三氟甲基-联苯得到 N-(4’-三氟甲基-3-联苯基甲基)-N-[(8-甲氧基-2-苯并二氢吡喃基)-甲基]-胺，盐酸盐，m.p.206°-207°；从2-氨基甲基-8-甲氧基-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-3’-甲基-联苯得到 N-(3’-三氟甲基-3-联苯基甲基)-N-[(8-甲氧基-2-苯并二氢吡喃基)-甲基]-胺，盐酸盐，m.p.206°；从2-氨基甲基-8-甲氧基-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-4’-甲基-联苯得到 N-(4’-甲基-3-联苯基甲基)-N-[(8-甲氧基-2-苯并二氢吡喃基)-甲基]-胺，盐酸盐，m.p.188—189°；从2-氨基甲基-8-甲氧基-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-4’-甲氧基-联苯得到 N-(4’-甲氧基-3-联苯基甲基)-N-[(8-甲氧基-2-苯并二氢吡喃基)-甲基]-胺，盐酸盐，m.p.186-187°；从2-氨基甲基-8-甲氧基-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-联苯得到 N-(3-联苯基甲基)-N-[(8-甲氧基-2-苯并二氢吡喃基)-甲基]-胺，盐酸盐，m.p.211-212°；从2-氨基甲基-6-硝基-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(6-硝基-苯并二氢吡喃-2-基)-甲基]-胺，马来酸盐；从2-氨基甲基-7-硝基-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(7-硝基-苯并二氢吡喃-2-基)-甲基]-胺，马来酸盐；从2-氨基甲基-8-氯-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶甲基]-N-[(8-氯苯并二氢吡喃-2-基)甲基]-胺，马来酸盐；从2-氨基甲基-6-氯-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(6-氯-苯并二氢吡喃-2-基)-甲基]-胺，m.p.87-80℃；从2-氨基甲基-7-氯-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(7-氯-苯并二氢吡喃-2-基)-甲基]-胺，马来酸盐；从2-氨基甲基-8-氰基-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(8-氰基-苯并二氢吡喃-2-基)-甲基]-胺，马来酸盐；从2-氨基甲基-6-氰基-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(6-氰基-苯并二氢吡喃-2-基)-甲基]-胺，马来酸盐；从2-氨基甲基-5-氰基-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(5-氰基苯并二氢吡喃-2-基]-甲基]-胺，马来酸盐；从2-氨基甲基-5-氟-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(5-氟-苯并二氢吡喃基-2-基)-甲基]-胺，马来酸盐；从2-氨基甲基-6-氟-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(6-氟-苯并二氢吡喃-2-基)-甲基]-胺，马来酸盐；从2-氨基甲基-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-5-(3，4-二氟-联苯)-吡啶得到 N-[5-(3，4-二氟苯基)-3-吡啶甲基]-N-(2-苯并二氢吡喃-甲基)-胺，马来酸盐，m.p.175-177°；从2-氨基甲基-苯并二氢吡喃和3-苯氧基-苄基氯，得到N-(3-苯氧基-苄基)-N-(2-苯并二氢吡喃-甲基)-胺，马来酸盐，m.p.150-152°下；从2-氨基甲基-苯并二氢吡喃和2-(氯甲基)-4-苯基-吡啶得到 N-(4-苯基-2-吡啶基甲基)-N-(2-苯并二氢吡喃-甲基)-胺，马来酸盐，m.p.156-158°；从2-氨基甲基-6-溴-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟-苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[2-(6-溴-苯并二氢吡喃)-甲基]-胺，马来酸盐；从2-氨基甲基-苯并呋喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-(2-苯并呋喃-甲基)-胺，马来酸盐，m.p.147°从2-氨基甲基-7-氟-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(7-氟-苯并二氢吡喃-2-基)-甲基]-胺，马来酸盐；从2-氨基甲基-8-氟-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基-甲基]-N-[(8-氟-苯并二氢吡喃-2-基)-甲基]-胺，马来酸盐；从2-氨基甲基-6-三氟甲基-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(6-三氟甲基-苯并二氢吡喃-2-基)-甲基]-胺，马来酸盐；从2-氨基甲基-8-三氟甲基-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(8-三氟甲基-苯并二氢吡喃-2-基)-甲基]-胺，马来酸盐；实施例2类似于实施例1，通过2-氨基甲基-2，3-二氢苯并呋喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶的反应，得到N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(2，3-二氢苯并呋喃-2-基)-甲基]-胺，马来酸盐，m.p.178-180°。以相似的方式得到下列物质从2-氨基甲基-2，3-二氢苯并呋喃和3-(氯甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-甲氧基苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基)-甲基]-胺，马来酸盐；从2-氨基甲基-2，3-二氢苯并呋喃和3-(氯甲基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-吡啶得到 N-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基)-甲基]-胺，马来酸盐；从2-氨基甲基-2，3-二氢苯并呋喃和3-(氯甲基)-5-(2，4-二甲氢基苯基)-吡啶得到 N-[5-(2，4-二甲氧基苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基)-甲基]-胺，马来酸盐；从2-氨基甲基-2，3-二氢苯并呋喃和3-(氯甲基)-5-(3，4，5-三氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(3，4，5-三氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基)-甲基]-胺，马来酸盐；从2-氨基甲基-2，3-二氢苯并呋喃和3-(氯甲基)-5-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基]-胺，马来酸盐。实施例32.2g 3-甲基苯酚，优选其钠盐，和5.6g N-(2-氯乙基)-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺(“A”)[可由邻苯二甲酰亚胺的钾盐和5-(4-氟苯基)-3-氯甲基-吡啶反应，产物用肼裂键并随后与1，2-二氯乙烷反应得到]的50ml乙腈混合物于50°搅拌5小时并以传统方式处理，得到N-[2-(3-甲基苯氧基)-乙基]-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺。与溶于100ml乙醇的0.5当量的马来酸搅拌得到马来酸酯，m.p.152-154°。以类似的方法得到下述物质从2，4-二氯苯酚的钠盐与“A”得到 N-[2-(2，4-二氯苯氧基)-乙基]-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺，马来酸盐，m.p.148-150°；从3-甲氧基苯酚的钠盐和“A”得到 N-[2-(3-甲氧基苯氧基)-乙基]-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺，马来酸盐，m.p.122-124°；从4-甲氧基苯酚的钠盐和“A”得到 N-[2-(4-甲氧基苯氧基)-乙基]-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺，m.p.94-96°；从3-氯苯酚的钠盐和“A”得到 N-[2-(3-氯苯氧基)-乙基]-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺，马来酸盐，m.p.150-152°从2-氯苯酚的钠盐和“A”得到 N-[2-(2-氯苯氧基)-乙基]-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺，马来酸盐，m.p.153-155°；从2-甲氧基苯酚的钠盐和“A”得到 N-[2-(2-甲氧基苯氧基)-乙基]-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶甲基]-胺，马来酸盐，m.p.134-136°；从4-氯苯酚的钠盐和“A”得到 N-[2-(4-氯苯氧基)-乙基]-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺，马来酸盐，m.p.163-164°；从2-乙基苯酚的钠盐和“A”得到 N-[2-(2-乙基苯氧基)-乙基]-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺，马来酸盐，m.p.128-130°；从3-氰基苯酚的钠盐和“A”得到 N-[2-(3-氰基苯酚)-乙基]-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺，草酸盐，m.p.245°；从4-氰基苯酚的钠盐和“A”得到 N-[2-(4-氰基苯酚)-乙基]-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺，草酸盐，m.p.25°；从苯酚的钠盐和N-[3-苯氧基-苄基)-胺得到 N-(2-苯氧基)-乙基)-N-(3-苯氧基-苄基)-胺，马来酸盐，m.p.166-168°；从苯酚的钠盐和“A”得到 N-(2-苯氧基-乙基)-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺，m.p.84-86°。实施例4类似于实施例1，通过2-氨基甲基-6-甲氧基-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶反应，得到N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(6-甲氧基-2-苯并二氢吡喃基)-甲基]-胺。与盐酸搅拌得到二盐酸盐，m.p.205-206°。实施例5类似于实施例1，通过2-氨基甲基-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶的反应，得到N-[5-(4-氟苯基)-3-呲啶基甲基]-N-(2-苯并二氢吡喃-甲基)-胺。与盐酸搅拌，得到二盐酸盐一半水合物，m.p.210—213°实施例61.8g 3-氨基甲基-联苯[通过还原3-氰基-联苯得到]和1.6g 2-氯乙基-苯基醚[通过苯酚钠与二氯乙烷反应得到]的200ml乙腈溶液在室温下搅拌8小时，并以传统方式处理得到N-(3-联苯基甲基)-N-2-苯氧基乙基-胺。与溶于l00ml乙醇的0.5当量的马来酸搅拌得到马来酸盐，m.p.178-180°。以类似的方式得到下列物质从3-氨基甲基-4’-氟-联苯和2-氯乙基-苯基醚得到 N-(4’-氟-3-联苯基甲基)-N-2-苯氧基乙基-胺，马来酸盐，m.p.194-196°； 从3-氨基甲基-2’，4’-二氯-联苯和2-氯乙基-苯基醚得到 N-(2’，4’-二氟-3-联苯基甲基)-N-2-苯氧基乙基-胺；从3-氨基甲基-5-苯基吡啶和2-氯乙基-苯基醚得到 N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-N-2-苯氧基乙基-胺，m.p.77-79°；从2-氨基甲基-4-(3-噻吩基)-噻吩和2-氯乙基-苯基醚得到 N-[4-(3-噻吩基)-2-噻吩基甲基]-N-2-苯氧基乙基-胺，m.p.96-98°；从2-氨基甲基-4-甲基-噻吩和2-氯乙基-苯基醚得到 N-(4-甲基-2-噻吩基甲基)-N-2-苯氧基乙基-胺；从2-氨基甲基-4-甲氧基-噻吩和2-氯乙基-苯基醚得到 N-(4-甲氧基-2-噻吩基甲基)-N-2-苯氧基乙基-胺；从2-氨基甲基-4-乙基-噻吩和2-氯乙基-苯基醚得到 N-(4-乙基-2-噻吩基甲基)-N-2-苯氧基乙基-胺；从2-氨基甲基-4-氯-噻吩和2-氯乙基-苯基醚得到 N-(4-氯-2-噻吩基甲基)-N-2-苯氧基乙基-胺；从3-氨基甲基-4’-氟-联苯和2-氯乙基-(3-氰-苯基)-醚得到 N-(4’-氟-3-联苯基甲基)-N-2-(3-氰基-苯氧基-乙基)-胺，马来酸盐，m.p.158-160°；从3-氨基甲基-联苯和2-氯乙基-(2-甲氧基-苯基)-醚得到 N-(3-联苯基甲基)-N-2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基-胺，m.p.72-74°从3-氨基甲基-联苯和2-氯乙基-2-联苯基-醚得到 N-(3-联苯基甲基)-N-2-(2-联苯氧基)-乙基胺，马来酸盐，m.p.146—148°；从3-氨基甲基-5-(4-氟-苯基)-吡啶和2-氯乙基-(2-联苯基)-醚得到 N-[5-(4-氟苯基-3-吡啶基甲基)]-N-2-(2-联苯氧基)-乙基-胺，m.p.134-136°；从3-氨基甲基-联苯和2-氯乙基-(2-羟基苯基)-醚得到 N-(3-联苯基甲基)-N-2-(2-羟基苯氧基)-乙基胺，m.p.88-90°实施例71.2g 2-羟基-苯甲腈和2.5g N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺[通过2-羟基-乙胺与3-氯甲基-5-苯基-吡啶反应并随后使用PCl3将产物转变成2-氯乙基化合物而得到]的200ml乙腈溶液在室温下搅拌5
小时，并以传统方式处理得到N-[2-(2-氰基苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺。与溶于100ml乙醇中的0.5当量草酸搅拌得到草酸盐，m.p.208°。
以类似的方式得到下述物质从2-氯-苯酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(2-氯苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺；从2-甲基-苯酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到N-[2-(2-甲基苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺；从4-氯-苯酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(4-氯苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺；从4-氰基-苯酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(4-氰基苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺；从3-乙基-苯酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(3-乙基苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺；从4-三氟甲基-苯酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(4-三氟甲基苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺；从2-溴-苯酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(2-溴苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺；从2-氨基甲基-苯和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(2-氨基乙基苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺；从4-甲氧基-苯酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(4-甲氧基苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基-甲基)-胺；从3-氨基甲基-苯酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(3-氨基乙基苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺；从4-氨基甲基-苯酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(4-氨基甲基苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺。
实施例83.1g N-[2-(2-氰基苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺，3g NaOH，50ml水和40ml二甘醇单乙醚的混合物在140°的浴温下搅拌3小时。将混合物冷却并以传统方式处理，得到N-[2-(2-甲酰胺基苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺。与溶在100ml乙醇中的0.5当量的草酸一起搅拌得到草酸盐，m.p.230°。实施例9类似于实施例8，通过部分水解N-[2-(4-氰基苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺，得到N-[2-(4-甲酰胺基苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺。实施例10类似于实施例8，自N-[2-(4-氰基苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺开始，沸腾16小时并随后以传统方式处理，得到N-[2-(4-羧基苯氧基]-乙基-N-[5-苯基-3-吡啶基甲基]-胺。实施例11类似于实施例8，自N-[2-(2-氰基苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺开始，沸腾16小时并随后以传统方式处理，得到N-[2-(2-羧基苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺。实施例12类似于实施例7，2.3g苯酚钠和2.5g N-3-氯丙基-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶甲基]-胺[通过3-羟基丙胺与3-氯甲基-5-(4-氟-苯基)-吡啶反应并随后使用PCl3将产物转变成3-氯丙基-化合物而得到]溶于200ml的乙腈中，在室温下搅拌5小时并以传统方式处理，得到N-(3-苯氧基-丙基)-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺。与溶于100ml乙醇/水的0.5当量草酸一起搅拌得到草酸盐半水合物，m.p.217°。以类似的方式得到下述物质从苯酚钠和N-4-氯丁基-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺得到 N-(4-苯氧基-丁基)-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺，马来酸盐，m.p.143°从苯酚钠和N-2-氯异丙基-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺得到 N-(2-苯氧基-异丙基)-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺，马来酸盐，m.p.123-125°；从苯硫酚钠和N-2-氯乙基-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺得到 N-(2-硫苯氧基-乙基)-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺，草酸盐，m.p.230°；从苯硫酚钠和N-4-氯丁基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-(4-硫苯氧基-丁基)-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺从苯硫酚钠和N-3-氯丙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-(3-硫苯氧基-丙基)-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺；从苯硫酚钠和N-2-氯异丙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-(2-硫苯氧基-异丙基)-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺。实施例13根据实施例7，以类例的方式得到下述物质从2-氯-苯硫酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(2-氯硫苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺；从2-甲基-苯硫酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(2-甲基氯硫苯氧基)-乙基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺从4-氯-苯硫酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(4-氯硫苯氧堪)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺；从4-氰基-苯硫酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(4-氰基硫苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-
吡啶基甲基)-胺；从3-乙基-苯硫酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(4-氰基硫苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺；从3-乙基-苯硫酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(3-乙基硫苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺；从4-三氟甲基-苯硫酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(4-三氟甲基硫苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺；从2-溴-苯硫酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(2-溴硫苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺；从2-氨基甲基-苯硫酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(2-氨基甲基硫苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺；从4-甲氧基-苯硫酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(4-甲氧基硫苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-
3-吡啶基甲基)-胺；从3-氨基甲基-苯硫酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(3-氨基甲硫基苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺；从4-氨基甲基-苯硫酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(4-氨基甲硫基苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺；实施例142.8g N-[2-(2-甲氧基苯氧基)-乙基]-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺[依实施例3得到]和1当量的3-氯甲基-5-(4-氟苯基)-吡啶的125ml乙腈溶液在40°下搅拌6小时，并以传统方式处理，得到N-[2-(2-甲氧基苯氧基)-乙基]-N，N-双-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺，m.p.90—92°。
通过3-氯甲基-5-(4-氟苯基)-吡啶与以下物质反应，以类似的方式得到。与N-(4-苯氧基)-丁基)-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-(4-苯氧基)-丁基)-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺；与N-(2-苯氧基-异丙基)-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-(2-苯氧基-异丙基)-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-N-[5-(4-氟-苯基)-3-吡啶基甲基]-胺；与N-(2-硫苯氧基-丁基)-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺；得到 N-(2-硫苯氧基-丁基)-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-N-[5-(4-氟-苯基)-3-吡啶基甲基]-胺；与N-(4-硫苯氧基-丁基)-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-(4-硫苯氧基-丁基)-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-N-[5-(4-氟-苯基)-3-吡啶基甲基]-胺；实施例15类似于实施例7，2.3g 1-萘酚钠和2.9g N-2-氯乙基-N-[5-(4-氟苯基-3-吡啶基甲基)-胺[通过2-羟基乙胺与3-氯甲基-5-(4-氟苯基)-吡啶反应随后通过与PCL3的反应将产物转变成2-氯乙基-化合物而得到]溶于200ml乙腈中的溶液在室温下搅拌5小时并以传统方式处理得到N-[2-(1-萘氧基)-乙基]-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺，m.p.92—94°。
通过2-萘酚盐与下述物质反应得到与N-2-氯乙基-N-[5-(4-氟苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(2-萘氧基)-乙基]-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基-甲基]-胺，n.p.128-130°与N-2-氯乙基-N-[5-(2，4-二氯苯基-3-吡啶基甲基)-胺，得到 N-[2-(2-萘氧基)-乙基]-N-[5-(2，4-二氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺。实施例162.1g N-(2-苯氧基-乙基)-N-[5-(4-氟-苯基)-3-吡啶基甲基]-胺[可根据实施例3得到]的100ml THF溶液在搅拌下用2ml碘甲烷处理，历时3小时。以传统方式处理，得到N-(2-苯氧基-乙基)-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-甲基-胺，草酸盐，m.p.159—161°。
类似地，烷基化仲胺得到以下物质N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-(2-苯并二氢吡喃-甲基)-N-甲基-胺，m.p.71°；N-3-联苯基甲基-N-(2-苯并二氢吡喃基-甲基)-N-甲基-胺。实施例17类似于实施例1，通过N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺与1-氯-3-苯基丙烷的反应得到N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-(3-苯基丙基)-胺，m.p.＜50°。实施例18类似于实施例3，通过苯酚钠盐与N-(2-氯乙基)-N-3-(2-吡啶基)-氯甲基-苯反应得到N-[3-(2-吡啶基)-苯基甲基]-N-[2-(苯氧基)-乙基]-胺，马来酸盐，m.p.170°；苯酚钠盐与N-(2-氯乙基)-N-3-(3-吡啶基)-氯甲基-苯反应得到N-[3-(3-吡啶基)-苯基甲基]-N-[2-(苯氧基)-乙基]-胺，马来酸盐，m.p.123—125°。制备对应体化合物实施例194.5g 2-氨基甲基-苯并二氢吡喃[可通过将3-(2-羟基-苯基)-丙醛与KCN反应并随后催化还原2-氰基苯并二氢吡喃而得到]和3.9g甲苯磺酰脯氨酸的190ml乙醇溶液回流15分钟。随后，边搅拌边将溶液冷却到5°。在冷却过程中，加入几块纯的(R)-2-氨基甲基—苯并二氢吡喃的晶体。将溶液保持在5°下搅拌18小时，并随后分离出纯的对应体(R)-2-氨基甲基—苯并二氢吡喃。对第一次结晶产生的晶体反复两次结晶过程以得到一种纯度超过99％的对应体。
随后，类似于实施例1，将(R)-2-氨基甲基-苯并二氢吡喃与3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶反应以得到(R)-(－)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基-甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃[＝(R)-(－)-1N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-(2-苯并二氢吡喃基二甲基)-胺]。与0.1N的盐酸溶液一起搅拌得到二盐酸盐，m.p.234-235°；[α20]＝-65°(C＝1，甲醇)。
类似地，通过(S)-2-氨基甲基-苯并二氢吡喃和3-(苯并二氢吡喃基)-5-(4-氟-苯基)-呲啶的反应，得到(S)-(＋)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基-甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃[＝(S)-(＋)-1N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-(2-苯并二氢吡喃基-甲基)-胺]。与0.1N的盐酸溶液一起搅拌得到二盐酸盐，m.p.227-228°，[α20]＝+62°(C＝1，甲醇)。
类似地，通过(S)-2-氨基甲基-8-甲氧基-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟-苯基)-吡啶的反应得到(S)-(＋)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基-甲基氨基甲基]-8-甲氧基-苯并二氢吡喃[＝(S)-(＋)-1-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[2-(8-甲氧基-苯并二氢吡喃)-甲基]-胺。与0.1N的盐酸溶液搅拌得到二盐酸盐，m.p.214—215°。
类似地，通过(S)-2-氨基甲基-8-甲氧基-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟-苯基)-吡啶的反应得到(R)-(－)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基-甲基氨基甲基]-8-甲氧基-苯并二氢吡喃[＝(R)-(－)-1-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[2-(8-甲氧基-苯并二氢吡喃基)-甲基]-胺]。与0.1N盐酸溶液一起搅拌得到二盐酸盐，m.p.214°。实施例20类似于实施例1，5g(R)-2-氨基甲基-苯并二氢吡喃[通过2-羧基-苯并二氢吡喃和(＋)-苯基乙基胺反应，分离出主要的结晶的非对映体，通过用乙醇重结晶纯化，转变成苯并二氢吡喃酸乙酯，通过HPLC手性相(Chiracel OJTM)进一步纯化，转变成酰胺。通过在THF中用LiAlH4或VitrideTM还原成(R)-2-氨基甲基-苯并二氢吡喃而得到]的溶液与3-(氯甲基)-5-苯基-吡啶反应生成(R)-(－)-2-[5-苯基-3-吡啶基-甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃[＝(R)-(-)-1N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-N-(2-苯并二氢吡喃基-甲基)-胺]。与0.1N盐酸溶液一起搅拌得到二盐酸盐，m.p.243-244°。
类似地，通过(S)-2-氨基甲基-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-5-苯基-吡啶的反应得到(S)-(＋)-2-(5-苯基-3-吡啶基-甲基氨基甲基)-苯并二氢吡喃[＝(S)-(＋)-1N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-N-(2-苯并二氢吡喃基-甲基)-胺]。与0.1N盐酸溶液一起搅拌得到二盐酸盐，m.p.244—245°。
类似地，通过(S)-2-氨基甲基-8-甲氧基-苯丙二氢吡喃和3-(氯甲基)-4’-氟-联苯的反应得到(S)-(＋)-2-[4’-氟-3-联苯基-甲基氨基甲基]-8-甲氧基-苯并二氢吡喃[＝(S)-(＋)-1N-[4’-氟-3-联苯基-甲基]-N-[2-(8-甲氧基-苯并二氢吡喃基)-甲基]-胺]。与0.1N盐酸溶液一起搅拌得到二盐酸盐，m.p.189-190°；[α20]＝+74°(C＝1，甲醇)。
类似地，通过(R)-2-(氨基甲基-8-甲氧基-苯并二氢吡喃和3-(氯甲基)-4’-氟-联苯反应得到(R)-(－)-2-[4’-氟-3-联苯基-甲基氨基甲基]-8-甲氧基-苯并二氢吡喃[＝(R)-(－)-1N-[4’-氟-3-联苯基-甲基]-N-[2-(8-甲氧基-苯并二氢吡喃基)-甲基]-胺]。与0.1N盐酸溶液一起搅拌得到二盐酸盐，m.p.189-190°；[α20]＝-74.3°(C＝1，甲醇)。
下述实施例涉及药品制剂。实施例A注射药瓶
100g式I的活性化合物与5g磷酸氢二钠于3L二次蒸馏水中所形成的溶液用2N盐酸调至pH6.5，消毒过滤，装入注射药瓶并在无菌条件下冷冻干燥，以无菌方式封闭药瓶。每一注射药瓶中合5mg活性化合物。实施例B栓剂20g式I的化合物的混合物与100g大豆磷脂和1400g可可油熔合，将该混合物灌入模子中并冷却。每个栓剂包括20mg活性化合物。实施例C溶液1g式I的活性化合物，9.38g NaH2PO4·2H2O，28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g杀藻铵在940ml二次蒸馏水中制备成溶液。该溶液调至pH6.8，冲成1L并通过辐射消毒灭菌。这种溶液可用作眼药水。实施例D药膏500mg式I的化合物在无菌条件下与99.5g凡士林混合。实施例E药片100g式I的活性化合物，1kg乳糖，600g微晶纤维素，600g玉米淀粉，100g聚乙烯吡咯烷酮，80g滑石粉和10g硬脂酸镁以常规方式压成药片，这样，每个药片包含10mg活性化合物。实施例F糖衣药片与实施例E中所述相同方式压成药片并随后以常规方式包上一层蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、黄蓍胺精和着色剂涂层。实施例G胶囊硬胶囊以常规方式填入式I的活性化合物，这样，每个胶囊含5mg活性化合物。实施例H吸入喷雾剂14g式I的化合物溶于101等渗压的NaCl溶液中并把该溶液灌入市售带泵机构的喷雾剂罐中。该喷雾剂可喷入嘴中和鼻中。每次喷射(约0.1ml)对应约0.14mg的剂量。
权利要求
1.式I的氨基(硫)醚衍生物 其中，X是氧、硫、亚硫酰基、磺酰基或，当R0和R1不相连时，1-3个碳原子的亚烷基链，以及CH2，Z是-(CH2)n1-(CH2)n2-(CH3)n3，其中n1＝0，1，2，或3n2＝0或1n3＝0，1，2或3并满足n1＋n2＋n3＜4R0是氢或AR1是氢，A，OA，苯氧基，Ph，OH，F，Cl，Br，CN，CF3，COOH，COOA，1-4碳原子的酰氧基，羧基酰胺基，-CH2NH2，-CH2NHA，-CH2NA2，-CH2NHAc，-CH2NHSO2CH3，或R0与R1一起是一个具有1—3个碳原子的亚烷基链或一个具有2—3个碳原子的亚链烯基链，R2是氢，A，Ac或-CH2-R4，R3是-CH2-R4，或-CHA-R4，R4是Ph，未取代或被R5单取代的2-，3-，或4-吡啶基，或者未取代的或被A，OA，OH，F，Cl，Br，CN和/或CF3单或双取代的，或被另一个噻吩基取代的噻吩，R5是未取代的或被F，CF3部分或完全氟化的A，A和/或OA单，双，三，四，五取代的苯基，R6，R7，R8和R9彼此独立地是H，A，OA，苯氧基，OH，F，Cl，Br，I，CN，CF3，NO2，NH2，NHA，NA2，Ac，Ph，有3-7个碳原子的环烷基，-CH2NH2，-CH2NHA，-CH2NA2，-CH2NHAc或-CH2NHSO2CH3或当两个相邻的残基一起是一个有3或4个碳原子的亚烷基链，和/或R1和R6一起是一个有3或4个碳原子的亚烷基链。A是一个具有1-6个碳原子的烷基。Ac是有1-10个碳原子的烷酰基或有7-11个碳原子的芳酰基。Ph是未取代的或被R5，2-，3-，或4-吡啶基或苯氧基取代的苯基。及基生理上可接受的盐。
2.(a)N-(3-吡啶基甲基)-N-2-苯并二氢吡喃基-甲胺；(b)N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-N-2-苯并二氢吡喃基-甲胺；(c)N-[5-(4-甲氧基苯基)-3-吡啶基甲基]-N-2-苯并二氢吡喃基-甲胺；(d)N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-2-苯并二氢吡喃基-甲胺；(e)N-(4’-氟-3-联苯基甲基)-N-2-苯并二氢吡喃基-甲胺；(f)N-(3-联苯基甲基)-N-2-苯并二氢吡喃基-甲胺；(g)N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-2-(1-萘氧基)-乙胺。
3.根据权利要求1的化合物为(a)N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-(3-苯氧基)-丙基)-胺；(b)N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-(4-苯氧基-丁基)-胺；(c)N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-(2-苯氧基-乙基)-胺；(d)N-[5-苯基-3-吡啶基甲基]-N-[2-(2-氰基苯氧基)-乙基]-胺；(e)N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(8-甲氧基-2-苯并二氢吡喃基)-甲基)-胺；(f)N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[2-(3-甲基苯氧基)-乙基]-胺；(g)N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[2-(2，4-二氯苯氧基)-乙基]-胺；及其生理上可接受的盐。
4.一种根据权利要求1的式I化合物的对映体
5.一种制备根据权利要求1的式I化合物及其盐的方法，特征在于式II的化合物 其中，G是Cl，Br，I，OH或在官能改性成一个活性基团、特别是一个离去基团的OH基，而且R0，R1，R6，R7，R8，R9，X和Z定义如上与式III的胺反应HNR2R3III，其中，R2和R3如定义。或者特征在于式IV的化合物 其中，M是H，Li+，Na+，K+，NH4+或其它合适的金属离子，而且X，R1，R6，R7，R8和R9定义如上。与式V的化合物反应 其中，G’按G给出的定义并且R0，R2，R3和Z如上定义。或者其特征在于式VI的化合物 环化成式I的氨基醚或氨基硫醚，和/或特征在于式I中一个或多个氢原子已经被一个或多个可还原基和/或一个或多个C-C和/或C-N链所取代的化合物用一种还原剂处理，或者特征在于式I中一个或多个氢原子已经被一个或多个可溶解基取代的化合物用一种溶剂处理；和/或特征在于OA基可任意选择地裂键成OH基，和/或特征在于Ar基转化成另一个Ar基，和/或特征在于得到的式I的碱或酸通过与酸或碱的处理转化成它的一种盐。
6.制备药物制剂的方法，其特征在于式I的化合物和/或一种其生物相容盐与至少一种固体、液体或半液体赋形剂或配料一起转变成一种合适剂量形式。
7.药品制剂，其特征在于它包含至少一种式I的化合物和/或一种其生物相容盐。
8.根据权利要求1的式I的化合物，或其生物相容盐用于制造药品。
9.使用根据权利要求1的式I化合物或其生物相容盐制造适用于治疗中枢神经系统紊乱的药品的用途。
全文摘要
式I的氨基(硫)醚衍生物其中，R
文档编号A61K31/135GK1130180SQ9511848
公开日1996年9月4日 申请日期1995年10月13日 优先权日1994年10月14日
发明者H·伯特奇, R·德温特, H·吉里恩尔 申请人:默克专利股份有限公司