专利名称：新的乌头碱型化合物及解热、镇痛、抗炎症药的制作方法
技术领域：
本发明是关于具有乌头碱型化学结构的新的化合物以及含有该化合物作为有效成分的解热、镇痛、抗炎症药。更具体地说，本发明是关于由通式(I)所表示的具有乌头碱型化学结构的化合物及其盐 (式中，R1是氢原子或羟基，R2是乙酰氧基，R3是1-4个碳原子的烷基，R4是(1)氢原子，或(2)羟基，或(3)乙酰氧基)；此外，本发明还涉及一种解热、镇痛、抗炎症药，其特征是含有由通式(I)所表示的具有乌头碱型化学结构的化合物及其盐作为有效成分 (式中，R1是氢原子或羟基，R2是乙酰氧基，R3是1-4个碳原子的烷基，R4是(1)氢原子，或(2)羟基，或(3)乙酰氧基)；背景技术华乌头属植物的块根中所含有的乌头碱类生物碱具有很强的镇痛作用和抗炎症作用，这在文献中已有报导(例如，TohokuJ.exp.Med.，128，175-187(1979))。但是，乌头碱类生物碱物质毒性很强，因而安全使用范围比较窄。
发明的说明为了获得既保持乌头碱类生物碱物质所具有镇痛、抗炎症作用，并且毒性又低的新的乌头碱类生物碱衍生物，本发明人进行了各种研究，先是研制成功“新的乌头碱类化合物及镇痛、抗炎症药”(参见特开昭63-211268、特开昭63-211269、特开昭64-34956、特开平1-143859及特开平3-223255)，随后又发现，在乌头碱型化学结构的14位碳原子上连接对氯苯甲酰氧基的化合物具有更好的活性，从而成功地研究出含有14-O-对氯苯甲酰乌头胺或其盐作为有效成分的镇痛、抗炎症药(参见特开平5-17448)。在此基础上又进行了反复的研究，结果发现在乌头碱型化学结构的14位碳原子上连接对氯苯甲酰氧基的化合物中，15位碳原子上连接乙酰氧基的化合物药理效果特别好，并且安全性很高。
用于作为镇痛活性评价方法的压刺激法和热板法，适合于评价吗啡等具有强力镇痛作用的化合物的活性，非甾体型解热、镇痛药阿司匹林、吲哚美辛的镇痛作用比吗啡弱，用压刺激法和热板法无法确认其显著的活性。另外，采用热板法时，由热刺激而引起的小鼠舐足的动作有高级中枢神经参与，因而，在评价化合物镇痛作用时，与其它实验方法相比更能反映出对人的镇痛作用。本发明的化合物，采用皮下给药、进行压刺激法和热板法实验时，证实了具有比14-O-对氯苯甲酰乌头胺更强的镇痛作用，并且还证实了对于酵母致热的大鼠具有解热作用。另外，将本发明的化合物皮下给药和将吗啡静脉给药而同时并用这两种化合物时，发现本发明的化合物能强烈地增强吗啡的镇痛作用。
因此本发明的化合物对于治疗剧烈疼痛的疼痛性疾病和发烧、炎症性疾病有很大的贡献。另外，本发明的化合物，即使与吗啡拮抗药并用其镇痛作用也不会受到抑制，具认为其作用机理与吗啡不同，将本发明的化合物与吗啡并用可以确实缓解疼痛，此外，通过逐渐减少吗啡的用量，可以减轻连续使用吗啡而产生的副作用。本发明就是基于上述认识而完成的。
本发明提供了具有由上述通式(I)所示乌头碱型化学结构的新的化合物，另外还提供了含有具有由上述通式(I)所示乌头碱型化学结构的化合物或其盐作为有效成分的解热、镇痛、抗炎症药。
下面详细地说明本发明本发明的由上述通式(I)所表示的新化合物是由下面所述的化合物作为起始物质，通过将连接在其3位或15位或14位或氮原子上的取代基置换成各种其它取代基而制造成的，所述的化合物是由下面的(II)式表示的乌头碱、中乌头碱、结乌头碱、海帕乌头碱、14-O-苯甲酰乌头胺、14-O-苯甲酰中乌头宁、14-O-茴香酰乌头胺、14-O-苯甲酰海帕乌头宁和由下面的(III)表示的吡咯乌头碱、吡咯中乌头碱、吡咯结乌头碱、吡咯海帕乌头碱、16-表吡咯乌头碱、16-表吡咯中乌头碱、16-表吡咯结乌头碱、16-表吡咯海帕乌头碱等公知的具有乌头碱型化学结构的化合物及将由下面(III)式表示的化合物的15位的羰还原、使15位形成羟基的化合物。
化合物名 R1R2R3R4乌头碱 OHOAc H Et中乌头碱 OHOAc H Me结乌头根碱 OHOAc OMe Et海帕乌头碱 H OAc H Me14-O-苯甲酰 OHOHH Et乌头胺14-O-苯甲酰 OHOHH Me中乌头宁14-O-茴香酰 OHOHOMe Et乌头胺14-O-苯甲酰 H OHH Me海帕乌头宁AcCH3CO、MeCH3、EtCH3CH2
化合物名 R1R2R3*吡咯乌头碱OHH Etβ吡咯中乌头碱 OHH Meβ吡咯结乌头碱 OHOMe Etβ吡咯海帕乌头碱H H Meβ16-表吡咯 OHH Etα乌头碱16-表吡咯 OHH Meα中乌头碱16-表吡咯 OHOMe Etα结乌头碱16-表吡咯 H H Meα海帕乌头碱MeCH3、EtCH3CH2、*16位的OCH3的配位为了将羟基酰化，可以适当的溶剂(例如吡啶)中，使相应的化合物与通常在使羟基酯化时使用的酰氯或酸酐等进行反应。在上述起初物质中，选用结构式中的3位和15位上存在羟基、8位上不存在乙酰基的化合物作为起始物质，用乙酸酐作为乙酰化剂时，乙酰化反应优选在15位上进行，可以得到以15-O-乙酰基化合物为主产物的生成物。
为了将连接在氮原子上的烷基取代基置换成其它的取代基，首先，使相应的化合物在适当的溶剂(例如丙酮)中与适当的氧化剂(例如高锰酸钾)反应，形成N-去烷基体，然后使所得到的N-去烷基体与用于引入所希望的烷基的烷基化剂(例如烷基卤)进行反应。
羰基的还原反应可按以下所述进行，即将相应的化合物溶解在适当的溶剂(例如乙醇或乙酸)中，用氧化铂、披钯木炭或阮内镍等作催化剂，在室温或加热条件下催化加氢。此外，羰基的还原反应还可按以下所述进行，即将相应的化合物溶解在适当的溶剂(例如乙醚)中，加入金属氢化物配位体(例如氢化铝锂、硼氢化钠、氢化叔丁氧基铝锂或氢化三甲氧基铝锂等)，在适当的温度下搅拌。
为了得到上述(I)式所表示的化合物，可以将上述各反应进行种种组合。
本发明的化合物还可以与盐酸、硫酸、氢溴酸等无机酸或草酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸等有机酸形成各种盐。
下面说明本发明的由(I)式表示的化合物制造实施例。在实施例的叙述之后，给出各实施例中所得到的化合物的分析数据。在下面的表7-13中记述了与化合物有关的药理作用、毒性及其它。另外，下面的表中的化合物编号与化合物名称的对照列于表1中。
实施例1将500mg乌头碱溶解在5ml的5％氢氧化钾/甲醇溶液中，在室温下搅拌10小时。减压馏去反应液中的甲醇，然后向残留物中添加5ml冰水、将其溶解、将其添加到填充了100ml预先用甲醇、水依次洗涤的大网状树脂Amberlite XAD-2(日本奥尔加诺公司)，用水洗涤。确认洗液已不再显示碱性后，用1000ml甲醇洗脱，在减压下浓缩干固洗脱液，得到480mg含有乌头胺的残留物，将该残留物溶解在10ml预先蒸馏过的吡啶中，添加0.3ml对氯苯甲酰氯，在-18℃下搅拌10分钟，反应结束后，将反应液加到硅胶柱色谱(50g)中，依次用150ml氯仿、150ml 5％甲醇/氯仿、150ml 10％甲醇/氯仿、150ml 15％甲醇/氯仿和20％甲醇/氯仿洗脱，将10％甲醇/氯仿洗脱液和15％甲醇/氯仿洗脱液合并，在减压下浓缩于固。用硅胶柱色谱(150g)分离、提纯该残留物(分离液氨饱和氯仿)，用丙酮/己烷再结晶，得到400mg 14-O-对氯苯甲酰乌头胺。
实施例2在与实施例1同样操作得到的300mg 14-O-对氯苯甲酰乌头胺中加入10ml乙酸酐和5ml吡啶，在室温下搅拌1小时。将反应液注入冰水中，用10％氨水使之成为碱性，然后用100ml乙醚萃取该反应液3次，用水洗涤乙醚萃取液，用芒硝干燥后，在减压下浓缩干固。用硅胶薄层色谱法(分离液氯仿/乙醚＝1∶1，氨蒸气饱和)分离、提纯残留物，得到15-O-乙酰基-14-O-对氯苯甲酰乌头胺145mg。
实施例3将208mg 15-O-乙酰基-14-O-对氯苯甲酰乌头胺溶解在25ml丙酮中，在该溶液中添加将127mg高锰酸钾溶解在25ml丙酮/水混合液(1∶1)内的溶液25ml，在室温下搅拌1.5小时。反应结束后，在冰冷却下向反应液中添加2N硫酸使之成为酸性，添加亚硫酸钠直至反应液的颜色变成透明。然后在减压下浓缩反应液，用10％氨水使该浓缩液成为碱性，用100ml氯仿萃取3次，水洗氯仿层，用芒硝干燥后，在减压下浓缩干固。用硅胶柱色谱(10g，5％甲醇/氨饱和氯仿)分离、提纯残留物，得到93.4mg脱-N-乙基-15-O-乙酰基-14-O-对氯苯甲酰乌头胺。
实施例4用500mg中乌头碱代替实施例1中的乌头碱，除此之外与实施例1同样操作，得到398mg 14-O-对氯苯甲酰中乌头宁。
实施例5在100mg 14-O-对氯苯甲酰中乌头宁中加入3.5ml乙酸酐和2ml吡啶，在室温下搅拌1小时。反应结束后，将反应液倾入冰水中，用10％氨水使之成为碱性，用50ml乙醚萃取3次，用水洗涤乙醚萃取液，用芒硝干燥后，在减压下浓缩干固。用硅胶薄层色谱法(分离液氯仿/乙醚＝1∶1，氨蒸气饱和)分离、提纯残留物，得到50.3mg 15-O-乙酰基-14-O-对氯苯甲酰中乌头宁。
实施例6将与实施例3同样操作得到的50mg脱-N-乙基-15-O-乙酰基-14-O-对氯苯甲酰乌头胺溶解在2ml甲醇/乙醚混合液(1∶1)中，添加65mg碳酸钙和0.2ml丙基碘，回流加热2小时，冷却后，对反应混合物过滤除去不溶物，在减压下浓缩干固反应液。用硅胶柱色谱(5g，5％甲醇/氨饱和氯仿)分离、提纯残留物，得到28mg脱-N-乙基-N-丙基-15-O-乙酰基-14-O-对氯苯甲酰乌头胺。
实施例7(1)在减压(1.5-2mmHg)及200℃下将100mg中乌头碱熔融30分钟，冷却后，用硅胶柱色谱(10g，5％甲醇/氯仿)分离、提纯反应混合物，得到56mg吡咯中乌头碱。
(2)将50mg吡咯中乌头碱溶解在5mg干燥的四氢呋喃中，另外，使144mg氢化锂铝悬浮在5ml四氢呋喃中，添加0.46ml甲醇，在室温下搅拌，得到氢化三甲氧基锂铝的四氢呋喃溶液。在-70℃下将5ml该溶液缓慢滴加到上述吡咯中乌头碱的四氢呋喃溶液中，然后在该温度下搅拌反应液1小时，再在室温下搅拌1小时。在冰冷却下向反应液中缓慢添加含少量水的四氢呋喃溶液，过滤除去不溶物后，减压浓缩干固滤液。用硅胶柱色谱(15g，5％甲醇/氨饱和氯仿)分离、提纯残留物，得到46mg 8-脱氧中乌头宁。
(3)将45mg 8-脱氧中乌头宁溶解在0.5ml吡啶中，在该溶液中滴加0.5ml对氯苯甲酰氯/吡啶(0.05ml/0.5ml)溶液，在室温下搅拌2.5小时。反应结束后，将反应液注入冰水中，用10％盐酸使之成为酸性，然后用50ml乙醚洗涤2次。10％氨水使盐酸层变成碱性后，用50ml乙醚萃取3次，水洗乙醚层，用芒硝干燥后，在减压下浓缩于固。用氧化铝柱色谱(5g，氯仿)分离、提纯残留物，得到32mg 8-脱氧-14-O-对氯苯甲酰中乌头宁。
实施例8(1)在减压(1.5-2mmHg)及200℃下将100mg中乌头碱熔融30分钟，冷却后，用硅胶柱色谱(10g，5％甲醇/氯仿)分离、提纯反应混合物，得到60mg吡咯乌头碱。
(2)用50mg吡咯乌头碱代替实施例7的(2)的吡咯中乌头碱，除此之外与实施例7的(2)同样操作，得到47mg 8-脱氧乌头胺。
(3)用45mg 8-脱氧乌头胺代替实施例7的(3)的8-脱氧中乌头宁，除此之外与实施例7的(3)同样操作，得到36mg 8-脱氧-14-O-对氯苯甲酰乌头胺。
实施例9将50mg吡咯乌头碱溶解在5ml 5％氢氧化钾/甲醇溶液中，在室温下搅拌3小时。反应结束后，在减压下浓缩干固反应液，将残留物溶解在10ml水中。将该溶液加到填充了100ml大网状树脂Amberlite XAD-2(日本奥尔加诺公司)，用水洗涤直至洗脱液不再显示碱性，然后用甲醇洗脱，在减压下浓缩干固该甲醇洗脱液，用硅胶柱色谱(10g，10％甲醇/氨饱和氯仿)分离、提纯残留物，得到43mg 16-表吡咯乌头胺。
实施例10(1)与实施例9同样操作，得到45mg 16-表吡咯乌头胺。
(2)用40mg 16-表吡咯乌头胺代替实施例7的(2)的吡咯中乌头碱，除此之外与实施例7的(2)的同样操作，得到36mg8-脱氧-16-表乌头胺。
(3)用36mg 8-脱氧-16-表乌头胺代替实施例7的(3)的8-脱氧中乌头宁，除此之外与实施例7的(3)的同样操作，得到28.6mg 8-脱氧-16-表-14-O-对氯苯甲酰乌头胺。
实施例11(1)用50mg吡咯中乌头碱代替实施例9的吡咯乌头碱，除此之外与实施例9同样操作，得到42mg 16-表吡咯中乌头宁。
(2)用42mg 16-表吡咯中乌头宁代替实施例7的(2)的吡咯中乌头碱，除此之外与实施例7的(2)的同样操作，得到37.6mg8-脱氧-16-表中乌头宁。
(3)用37mg 8-脱氧-16-表中乌头宁代替实施例7的(3)的8-脱氧中乌头宁，除此之外与实施例7的(3)的同样操作，得到33mg 8-脱氧-16-表-14-O-对氯苯甲酰中乌头宁。
实施例12在100mg 14-O-对氯苯甲酰乌头胺中加入0.5ml乙酸酐和1ml吡啶，在室温下搅拌12小时。反应结束后，将反应液注入冰水中，用10％氨水使之成为碱性，然后用50ml乙醚萃取3次，用水洗涤乙醚层，用芒硝干燥后，在减压下浓缩干固。用硅胶薄层色谱法(分离液氯仿/甲醇＝50∶1，氨蒸气饱和)分离、提纯残留物，得到74mg 3，15-二-O-乙酰基-14-O-对氯苯甲酰乌头胺。
实施例13用65mg 14-O-对氯苯甲酰中乌头宁代替实施例12的14-O-对氯苯甲酰乌头胺，除此之外与实施例12同样操作，得到32mg 3，15-二-O-乙酰基-14-O-对氯苯甲酰中乌头宁。
实施例14(1)用500mg海帕乌头碱代替实施例1中的乌头碱，除此之外与实施例1同样操作，得到380mg 14-O-对氯苯甲酰海帕乌头宁。
(2)用100mg 14-O-对氯苯甲酰海帕乌头宁代替实施例12中的14-O-对氯苯甲酰乌头胺，除此之外与实施例12同样操作，得到53mg 15-O-乙酰基-14-O-对氯苯甲酰海帕乌头宁。
实施例15用30mg 8-脱氧-14-O-对氯苯甲酰中乌头宁代替实施例5中的14-O-对氯苯甲酰中乌头宁，除此之外与实施例5同样操作，得到21mg 15-O-乙酰基-8-脱氧-14-O-对氯苯甲酰中乌头宁。
实施例16用30mg 8-脱氧-14-O-对氯苯甲酰乌头胺代替实施例5中的14-O-对氯苯甲酰中乌头宁，除此之外与实施例5同样操作，得到22mg 15-O-乙酰基-8-脱氧-14-O-对氯苯甲酰乌头胺。
实施例17(1)与实施例10的(1)、(2)、(3)同样操作，得到30mg 8-脱氧-16-表-14-O-对氯苯甲酰乌头胺。
(2)用30mg 8-脱氧-16-表-14-O-对氯苯甲酰乌头胺代替实施例5中的14-O-对氯苯甲酰中乌头宁，除此之外与实施例5同样操作，得到24mg 15-O-乙酰基-8-脱氧-16-表-14-O-对氯苯甲酰乌头胺。
实施例18用24mg 15-O-乙酰基-8-脱氧-16-表-14-O-对氯苯甲酰乌头胺代替实施例3中的15-O-乙酰基-14-O-对氯苯甲酰乌头胺，除此以外与实施例3同样操作，得到12mg。脱-N-乙基-15-O-乙酰基-8-脱氧-16-表-14-O-对氯苯甲酰乌头胺。
实施例19①与实施例11的①、②、③同样操作，得到35mg 8-脱氧-16-表-14-O-对氯苯甲酰中乌头宁。
②用35mg 8-脱氧-16-表-14-O-对氯苯甲酰中乌头宁代替实施例5中的14-O-对氯苯甲酰中乌头宁，除此之外与实施例5同样操作，得到27mg 15-O-乙酰基-8-脱氧-16-表-14-O-对氯苯甲酰中乌头宁。
实施例20用50mg脱-N-乙基-15-O-乙酰基-8-脱氧-16-表-14-O-对氯苯甲酰乌头胺代替实施例6中的脱-N-乙基-15-O-酰基-14-O-对氯苯甲酰乌头胺，除此之外与实施例6同样操作，得到25mg脱-N-乙基-N-丙基-15-O-乙酰基-8-脱氧-16-表-14-O-对氯苯甲酰乌头胺。
表1化合物编号与化合物名称对照表化合物No.化合物名(1)15-O-乙酰基-14-O-对氯苯甲酰中乌头宁(2)15-O-乙酰基-14-O-对氯苯甲酰乌头胺(3)脱-N-乙基-N-丙基-15-O-乙酰基-14-O-对氯苯甲酰乌头胺(4)3，15-二-O-乙酰基-14-O-对氯苯甲酰乌头胺
(5)3，15-二-O-乙酰基-14-O-对氯苯甲酰中乌头宁(6)15-O-乙酰基-14-O-对氯苯甲酰海帕乌头宁(7)15-O-乙酰基-8-脱氧-14-O-对氯苯甲酰中乌头宁(8)15-O-乙酰基-8-脱氧-14-O-对氯苯甲酰乌头胺(9)15-O-乙酰基-8-脱氧-16-表-14-O-对氯苯甲酰中乌头宁(10)15-O-乙酰基-8-脱氧-16-表-14-O-对氯苯甲酰乌头胺(11)脱-N-乙基-N-丙基-15-O-乙酰基-8-脱氧-16-表-14-O-对氯苯甲酰乌头胺表21)红外线吸收光谱分析(IR)化合物No.IR(KBr，cm-1)(1) 1715(2) 1710(3) 1715(4) 1715(5) 1715(6) 1720(7) 1710(8) 1717(9) 1717(10) 1710(11) 1715
表32)紫外线吸收光谱分析(UV)化合物No.λmaxEtOHnm(log ε)(1) 246(3.97)(2) 246(3.98)(3) 246(3.98)(4) 246(4.03)(5) 246(4.01)(6) 246(3.97)(7) 246(4.00)(8) 246(4.01)(9) 246(3.97)(10) 246(4.01)(11) 246(3.98)表43)1H-核磁共振谱分析化合物No. δ，ppm(CDCl3)(1) 7.98(2H，d，J＝8.7Hz)，7.43(2H，d，J＝8.7Hz)(对氯苯甲酰基的H)5.34(1H，d，J＝6.0Hz)(15位构H)4.92(1H，d，J＝5.1Hz)(14位的H)3.72(3H，s)，3.31(3H，s)，3.29(3H，s)，3.26(3H，s)(1.6，16，18位的甲氧基的甲基的H)，2.3.5(3H，s)(N-甲基的甲基的H)2.23(2H，s)(15位的乙酰基的甲基的H
表4(续) 3)1H-核磁共振谱分析化合物No. δ，ppm(CDCl3)(2) 7.98(2H，d，J＝8.7Hz)，7.42(2H，d，J＝8.7Hz)(对氯苯甲酰基的H)5.33(1H，d，J＝6.0Hz)(15位的H)4.92(1H，d，J＝5.1Hz)(14位的H)3.72(3H，s)，3.31(3H，s)，3.30(3H，s)，3.25(3H，s)(1，6，16，18位的甲氧基的甲基的H)2.22(3H，s)(15位的乙酰基的甲基的H)，1.14(3H，t，J＝7.2Hz)(N-乙基的甲基的H)(3) 7.99(2H，d，J＝8.7Hz)，7.42(2H，d，J＝8.7Hz)(对氯苯甲酰基的H)5.32(1H，d，J＝6.3Hz)(15位的H)4.93(1H，d，J＝5.1Hz)(14位的H)3.71(3H，s)，3.30(3H，s)，3.29(3H，s)，3.26(3H，s)(1，6，16，18位的甲氧基的甲基的H)2.24(3H，s)(15位的乙酰基的甲基的H)，0.93(3H，t，J＝7.0Hz)(N-丙基的甲基的H)
表4(续)3)1H-核磁共振谱分析化合物No. δ，ppm(CDCl3)(4) 7.99(2H，d，J＝8.7Hz)，7.41(2H，d，J＝8.7Hz)(对氯苯甲酰基的H)5.36(1H，d，J＝6.0Hz)(15位的H)4.92(1H，d，J＝5.1Hz)(14位的H)4.90(1H，dd，J＝10.4，5.3Hz)(3位的H)，3.60(3H，s)，3.26(3H，s)，3.24(3H，s)，3.21(3H，s)(1，6，16，18位的甲氧基的甲基的H)2.21(3H，s)，2.06(3H，s)(乙酰基的甲基的H)，1.14(3H，t，J＝7.2Hz)(N-乙基的甲基的H)(5) 7.99(2H，d，J＝8.7Hz)，7.42(2H，d，J＝8.7Hz)(P-对氯苯甲酰基的H)5.35(1H，d，J＝6.0Hz)(15位的H)4.91(1H，d，J＝5.1Hz)(14位的H)4.90(1H，dd，J＝10.5，5.2Hz)(3位的H)，3.60(3H，s)，3.28(3H，s)，3.25(3H，s)，3.21(3H，s)(1，6，16，18位的甲氧基的甲基的のH)2.33(3H，s)(N-甲基的H)2.22(3H，s)，2.06(3H，s)(乙酰基的甲基的H)
表4(续) 3)1H-核磁共振谱分析化合物No. δ，ppm(CDCl3)(6) 7.99(2H，d，J＝8.7Hz)，7.42(2H，d，J＝8.7Hz)(P-对氯苯甲酰基的H)5.35(1H，d，J＝6.0Hz)(15位的H)4.93(1H，d，J＝5.4Hz)(14位的H)3.60(3H，s)，3.30(3H，s)，3.29(3H，s)，3.22(3H，s)(1，6，16，18位的甲氧基的甲基的H)2.31(3H，s)(N-甲基的H)2.22(3H，s)(乙酰基的甲基的H)(7) 7.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)(对氯苯甲酰基的H)4.85(1H，d，J＝5.0Hz)(14位的H)4.64(1H，dd，J＝12.0，6.0Hz)(15位的H)，3.69(3H，s)，3.30(3H，s)，3.28(3H，s)，3.25(3H，s)(1，6，16，18位的甲氧基的甲基的H)2.35(3H，s)(N-甲基的H)2.22(3H，s)(乙酰基的甲基的H H)(8) 7.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)(对氯苯甲酰基的H)4.86(1H，d，J＝5.0Hz)(14位的H)4.64(1H，dd，J＝12.0，6.0Hz)(15位的H)，3.70(3H，s)，3.31(3H，s).
表4(续)3)1H-核磁共振谱分析化合物No. δ，ppm(CDCl3)3.28(3H，s)，3.25(3H，s)(1，6，16，18位的甲氧基的甲基的H)2.23(3H，s)(乙酰基的甲基的H)1.11(3H，t，J＝7.0Hz)(N-乙基的甲基的H)(9) 7.98(2H，d，J＝8.9Hz)，7.42(2H，d，J＝8.9Hz)(对氯苯甲酰基的H)5.00(1H，d，J＝4.0Hz)(14位的H)4.73(1H，t，J＝12.0Hz)(15位的H)3.67(3H，s)，3.30(3H，s)，3.29(3H，s)，3.25(3H，s)(1，6，16，18位的甲氧基的甲基的H)2.35(3H，s)(N-甲基的H)2.24(3H，s)(乙酰基的甲基的H)(10)7.98(2H，d，J＝8.9Hz)，7.42(2H，d，J＝8.9Hz)(对氯苯甲酰基的H)4.98(1H，d，J＝4.0Hz)(14位的H)4.74(1H，t，J＝12.0Hz)(15位的H)3.66(3H，s)，3.31(3H，s)，3.30(3H，s)，3.26(3H，s)(1，6，16，18位的甲氧基的甲基的H)，2.25(3H，s)(乙酰基的甲基的H)1.2(3H，t，J＝7.0Hz)(N-乙基的甲基的H)
表4(续)3)1H-核磁共振谱分析化合物No. δ，ppm(CDCl3)(11)7.98(2H，d，J＝8.9Hz)，7.42(2H，d，J＝8.9Hz)(对氯苯甲酰基的H)4.98(1H，d，J＝4.1Hz)(14位的H)4.75(1H，t，J＝11.8Hz)(15位的H)3.67(3H，s)，3.31(3H，s)，3.30(3H，s)，3.26(3H，s)(1，6，16，18位的甲氧基的甲基的H)2.25(3H，s)(乙酰基的甲基的H)0.98(3H，t，J＝7.0Hz)(N-丙基的甲基的H)表54)13C-核磁共振谱分析化合物No. δ，ppm(CDCl3)(1) 173.4(15位的乙酰基的羰基的C)，165.4(对氯苯甲酰基的羰基的C)，129.5，131.1，128.8，128.4 (对氯苯甲酰基的C)，88.5，87.7，82.3，81.9，79.3，76.5，76.0，74.5，72.2(16，15，6，1，14，18，8，13，3位的C)，60.9，59.1，57.6，56.0(16’，18’，6’，1’位的C)，42.3(N-甲基的甲基的C)，21.0乙酰基的甲基的C)
表5(续)4)13C-核磁共振谱分析化合物No. δ，ppm(CDCl3)(2) 173.4(15位乙酰基的羰基的C)，165.4(对氯苯甲酰基的羰基的C)，139.5，131.1，128.7，128.4(对氯苯甲酰基的C)，88.6，87.6，8 2.3，82.0，79.3，76.5，76.1，74.6，72.3(16，15，6，1，14，18，8，13，3位的C)，60.9，59.1，57.6，56.0(16’，18’，6’，1’位的C)，47.1(N-乙基的亚甲基的C)，20.9(乙酰基的甲基的C)，13.4(N-乙基的甲基的C)(3) 173.3(15位乙酰基的羰基的C)，165.4(对氯苯甲酰基的羰基的C)，139.4，131.1，128.7，128.4(对氯苯甲酰基的C)，88.5，87.6，82.4，82.0，79.3，76.5，76.1，74.5，72.3(16，15，6，1，14，18，8，13，3位的C)，60.9，59.1，57.6，56.0(16’，18’，6’，1’位的C)，21.0(乙酰基的甲基的C)，10.3(N-丙基的甲基的C)
表5(续) 4)13C-核磁共振谱分析化合物No.δ，ppm(CDCl3)(4)173.3，170.1(乙酰基的羰基的C)，165.3(对氯苯甲酰基的羰基的C)，139.3，131.1，128.7，128.4(对氯苯甲酰基的C)，88.7，87.5，82.8，81.9，79.3，76.5，74.7，71.7，71.5(16，15，6，1，14，8，13，18，3位的C)，61.4，58.7，57.8，56.2(16’，18’，6’，1’位的C)，47.4(N-乙基的亚甲基的C)，21.1，20.9(乙酰基的甲基的C)，13.5(N-乙基的甲基的C)(5)173.3，170.1(乙酰基的羰基的C)，165.3(对氯苯甲酰基的羰基的C)，139.3，131.1，128.7，128.4(对氯苯甲酰基的C)，88.6，87.6，82.6，81.9，79.2，76.4，74.7，71.7，71.3(16，15，6，1，14，8，13，18，3位的C)，61.3，58.7，57.8，56.5(16’，18’，6’，1’位的C)，42.5(N-甲基的甲基的C)，21.1，21.0(乙酰基的甲基的C)
表5(续)4)13C-核磁共振谱分析化合物No. δ，ppm(CDCl3)(6) 173.4(乙酰基的羰基C)，165.3(对氯苯甲酰基的羰基的C)，139.3，131.1，128.7，128.5(对氯苯甲酰基的C)，88.6，87.6，85.0，82.3，80.3，79.3，76.4，74.7(16，15，6，1，18，14，8，13位的C)，61.3，59.0，57.6，56.4(16’，18’，6’，1’位的C)，42.7(N-甲基的甲基的C)，21.0(乙酰基的甲基的C)(7) 173.3(乙酰基的羰基C)，165.2(对氯苯甲酰基的羰基的的C)，139.6，131.1，128.8，128.1(对氯苯甲酰基的C)，92.0，85.0，83.6，80.9，80.7，77.3，75.0，71.6(16，6，1，15，14，18，13，3位的C)，61.7，59.1，57.8，56.0(16’，18’，6’，1’位的C)，42.3(N-甲基的C)，20.8(乙酰基的甲基的C)(8) 173.2(乙酰基的羰基的C)，165.0(对氯苯甲酰基的羰基的C)，139.7，131.1，128.9，
表5(续)4)13C-核磁共振谱分析，化合物No. δ，ppm(CDCl3)128.1(对氯苯甲酰基的C)，92.1，85.0，83.6，80.8，80.7，77.3，75.0，71.5(16，6，1，15，14，18，13，3位的C).61.7，59.0，57.8，56.0(16’，18’，6’，1’位的C)，47.1(N-乙基的亚甲基的C)，20.8(乙酰基的甲基的C)，13.4(N-乙基的甲基的C)(9) 173.3(乙酰基的羰基的C)，165.1(对氯苯甲酰基的羰基的C)，139.4，131.1，128.7，128.4(对氯苯甲酰基的C)，88.9，85.0，82.4，80.8，79.9，77.5，75.9，71.8(16，6，1，15，14，18，13，3位的C)，62.2，59.1，58.0，56.2(16’，18’，6’，1’位的C)，42.3(N-甲基的C)，21.0(乙酰基的甲基的C)(10)173.3(乙酰基的羰基的C)，165.1(对氯苯甲酰基的羰基的C)，139.4，131.1，128.7，128.4(对氯苯甲酰基的C)，88.9，85.1，82.6，80.7，79.8，77.4
表5(续)4)13C-核磁共振谱分析化合物No. δ，ppm(CDCl3)76.0，71.8(16，6，1，15，14，18，13，3位的C)，62.2，59.1，58.0，55.8(16’，18’，6’，1’位的C)，47.4(N-乙基的亚甲基的C)，21.0(乙酰基的甲基的C)，13.4(N-乙基的甲基的C)(11)173.2(乙酰基的羰基的C)，165.0对氯苯甲酰基的羰基的C)，139.4，131.1，128.7，128.4(对氯苯甲酰基的C)，89.0，85.1，82.6，80.7，79.9，77.4，75.9，718(16，6，1，15，14，18，13，3位的C)，62.1，59.1，58.0，55.9(16’，18’，6’，1’位的C)，21.0(乙酰基的甲基的C)，10.3(N-丙基的甲基的C)表65)质谱分析化合物No. M+(m/z)(1) 665，667(2) 679，681(3) 693，695(4) 721，723
表6(续)5) 质谱分析化合物No. M+(m/z)(5) 707，709(6) 649，651(7) 649，651(8) 663，665(9) 649，651(10) 663，665(11) 677，679下面说明本发明的由(I)式表示的化合物的药物作用和急性毒性的实验例。
实验例1(1)采用压刺激法测定镇痛活性用停止进食一昼夜的StdddY系雄性小鼠(20-25g)进行实验。将表1中所示的化合物制成酒石酸盐，用0.9％生理食盐水将它们溶解成10mg/10ml的浓度，作为试样溶液。对照物采用0.9％生理食盐水。实验采用压刺激装置进行。将试样溶液给药前，以30分钟间隔测定两次疼痛阈值，选用疼痛阈值为50-100mmHg的小鼠用于实验。将上述试样溶液以10ml/kg的剂量皮下给药，1小时后用压刺激装置测定疼痛阈值。对照组是将0.9％生理食盐水以10ml/kg的剂量皮下给药。实验结果用下式所示的抑制率(％)表示。为防止小鼠尾根部组织损伤，将cutoff压定为230mmHg。结果示于下面的表7中。由表7所示可以看出，本发明的化合物具有强力镇痛活性，其作用强度比14-O-对氯苯甲酰乌头胺要高。
抑制率(％)＝(A－B)×100/(C－B)A试样溶液给药后的疼痛阈值(mmHg)B试样溶液给药前的疼痛阈值(mmHg)Ccutoff压(230mmHg)(2)与吗啡的比较用停止进食一昼夜的StdddY系雄性小鼠(20-25g)进行实验。在本实验中，采用表1的(2)所示化合物的酒石酸盐作为本发明的化合物，用盐酸吗啡作为阳性对照。化合物(2)的酒石酸盐用0.9％生理食盐水溶解，调制成5mg/2ml、3mg/2ml和1mg/2ml的浓度，盐酸吗啡用0.9％生理食盐水溶解，调制成5mg/2ml、3mg/2ml和1mg/2ml的浓度，作为阴性对照，使用0.9％生理食盐水。实验采用压刺激装置进行。将被试验化合物给药前，以30分钟间隔测定两次疼痛阈值，选用疼痛阈值为50-100mmHg的小鼠用于实验。将上述被试验化合物溶液分别以2ml/kg的剂量静脉给药，在给药后10、20和30分钟用压刺激装置测定疼痛阈值。作为对照组，用同样的0.9％生理食盐水静脉内给药。结果用上面(1)所示的抑制率(％)表示，结果示于下面的表8中，由表8所示可以看出，本发明的化合物具有与吗啡同等强度的镇痛活性。
(3)与吗啡并用的实验用停止进食一昼夜的StdddY系雄性小鼠(20-25g)进行实验。在本实验中，采用表1的(2)所示化合物的酒石酸盐和盐酸吗啡作为本发明的化合物，化合物(2)的酒石酸盐用0.9％生理食盐水溶解，调制成7mg/10ml的浓度，盐酸吗啡用0.9％生理食盐水溶解，调制成5mg/2ml、3mg/2ml和1mg/2ml的浓度。对照物采用0.9％生理食盐水。实验采用压刺激装置进行。
将被试验化合物给药前，以30分钟间隔测定两次疼痛阈值，选用疼痛阈值为50-100mmHg的小鼠用于实验。将小鼠分为对照组、化合物(2)的酒石酸盐给药组、盐酸吗啡给药组、及化合物(2)的酒石酸盐和盐酸吗啡并用组。对于化合物(2)的酒石酸盐给药组，将上述化合物(2)的酒石酸盐的0.9％生理食盐水溶液以10ml/kg的剂量皮下给药，30分钟后用0.9％生理食盐水溶液以2ml/kg的剂量静脉内给药；对于吗啡给药组，用0.9％生理食盐水以10ml/kg的剂量皮下给药，30分钟后将上述盐酸吗啡的生理食盐水溶液分别以2ml/kg的剂量静脉内给药；对于化合物(2)的酒石酸盐和吗啡并用组，将上述化合物(2)的酒石酸盐的0.9％生理食盐水溶液以10ml/kg的剂量皮下给药，30分钟后用上述盐酸吗啡的生理食盐水溶液分别以2ml/kg的剂量静脉内给药；对于对照组，用0.9％生理食盐水以10ml/kg的剂量皮下给药，30分钟后用0.9％生理食盐水以2ml/kg的剂量静脉给药，在静脉给药后10、20和30分钟测定疼痛阈值。
结果用与上面(1)同样的公式求出的抑制率(％)表示，结果示于表9中。由表9所示可以看出，本发明的化合物可以强烈地增强吗啡的镇痛作用。
(4)与吗啡拮抗药并用的试验用停止进食一昼夜的StdddY系雄性小鼠(20-25g)进行实验。在本实验中，采用表1的所示化合物(2)的酒石酸盐作为本发明的化合物，此外还使用盐酸吗啡和麻药拮抗药盐酸左洛啡烷。化合物(2)的酒石酸盐用0.9％生理食盐水溶解，调制成10mg/2ml的浓度，盐酸吗啡用0.9％生理食盐水溶解，调制成10mg/2ml的浓度，盐酸左洛啡烷用0.9％生理食盐水溶解，调制成1mg/10ml的浓度。使用0.9％生理食盐水作为对照物。实验采用压刺激装置进行。
将盐酸左洛啡烷给药前，以30分钟间隔测定两次疼痛阈值，选用疼痛阈值为50-100mmHg的小鼠用于实验。将上述盐酸左洛啡烷溶液以10ml/kg的剂量皮下给药，30分钟后将上述化合物(2)的酒石酸盐的0.9％生理食盐水溶液或盐酸吗啡溶液分别以2ml/kg的剂量静脉给药，在此之后10、20和30分钟用压刺激装置测定疼痛阈值。作为对照，用0.9％生理盐水以10ml/kg剂量皮下给药，30分钟后将0.9％生理食盐水以2ml/kg的剂量静脉内给药。对于盐酸左洛啡烷单独给药组，将上述盐酸左洛啡烷溶液以10ml/kg的剂量皮下给药，30分钟后将0.9％生理食盐水以2ml/kg的剂量静脉内给药。
结果用与上面(1)同样的公式求出的抑制率(％)表示，列于表10中。由表10所示可以看出，同时并用左洛啡烷时吗啡的镇痛作用受到抑制，与此相反，在并用左洛啡烷时本发明的化合物的镇痛作用没有受到抑制。
实验例2用热板法测定镇痛活性用停止进食一昼夜的StdddY系雄性小鼠(20-25g)进行实验。将表1所示的化合物制成酒石酸盐，然后分别用0.9％生理食盐水溶解成10mg/10ml的浓度，作为试样溶液。使用0.9％生理食盐水作为对照物。在温度为52℃的水浴槽内固定一个直径22cm、高11cm的圆筒形的热板，放入小鼠，使其四肢与热板接触，以接触时表现出的伤害反应(舔前肢的动作)作为疼痛的指标，记录至出现该反应的时间。在试样溶液给药前1小时，用上述热板法测定反应时间，将反应时间在25秒以上的动物排除于实验之外。另外，为防止由于热而引起动物的组织灼伤，将cutoff时间定为50秒。结果用下式计算出的抑制率表示。
抑制率(％)＝(A－B)×100/(50－B)A试样溶液给药后的潜伏时间(responselatency)B试样溶液给药前的潜伏时间50cutoff时间结果示于下面表11中。从表11所示可以看出，本发明的化合物具有强力镇痛活性，其作用强度比14-O-对氯苯甲酰乌头胺要高。
实验例3测定酵母致热的大鼠的解热活性用停止进食一昼夜的Wistar系雄性大鼠(150-190g)进行实验。在表1所示的化合物中，使用化合物(1)和化合物(2)，将它们制成酒石酸盐，然后用0.9％生理食盐水溶解成10mg/10ml的浓度，作为试样溶液。使用0.9％生理食盐水作为对照物。测定大鼠的直肠温度，然后将7.5％酵母/0.9％生理食盐水以1ml/100g体重的剂量在大鼠背部皮下给药，4小时后测定大鼠的直肠温度，选用直肠温度上升1℃以上的大鼠。在酵母给药5小时后将试样溶液皮下给药。试样溶液给药2小时后，测定大鼠的直肠温度，结果用酵母给药前与试样溶液给药后2小时的直肠温度之差表示。表12中给出结果。由表12可以看出，本发明的化合物具有解热作用。
实验例4用角叉菜胶(carrageenin)足趾浮肿法测定抗炎症活性用停止进食一昼夜的StdddY系雄性小鼠(20-25g)进行实验。将表1所示的化合物制成酒石酸盐，然后用灭菌蒸馏水溶解，调制成30mg/10ml的浓度。使用灭菌蒸馏水作为对照物。将上述试样化合物的水溶液以10ml/kg的剂量经口给药，1小时后将悬浮于0.9％生理食盐水中的λ角叉菜胶(0.5mg/25μl)25μl在小鼠的右后肢足趾皮下给药，将0.9％生理食盐水25μl在左后肢足趾皮下给药。在角叉菜胶给药后3小时和5小时，用dialgauge calliper卡尺测定足的厚度。作为对照组，将灭菌蒸馏水以10ml/kg的剂量经口给药，1小时后将悬浮于0.9％生理食盐水中的λ角叉菜胶(0.5mg/25μl)25μl在小鼠的右后肢足趾皮下给药，将0.9％生理食盐水25μl在左后肢足趾皮下给药，与上述实验化合物给药组的场合同样进行。结果用下式算出的浮肿率表示。
(R－L)×100/L＝浮肿率(％)R右后肢的足厚度
L左后肢的足厚度结果示于下面表13中。由表13可以看出，本发明的化合物具有角叉菜胶足趾浮肿抑制作用。
实验例5(急性毒性)用停止进食一昼夜的StdddY系雄性小鼠(20-25g)进行实验。试验化合物的样品溶液使用与实验例4同样方法制备(30mg/10ml)。将试样溶液以10ml/kg的剂量经口给药，然后观察72小时的致死数量。结果，本发明的无论哪一种化合物在以30mg/kg的剂量经口给药后均未发现死亡例，证明其毒性很低。
表7 镇痛活性(压刺激法)化合物名 抑制率(*)(％)对照物1±314-O-对氯苯甲酰乌头胺10±4(1)48±12(2)43±10(3)36±10(4) 29±8(5)40±10(6)27±11(7)35±10(8) 26±7(9)31±12(10)23±7(11)25±8*平均值±標準誤差表8 与吗啡的比较化合物名用量 抑制率(％)(平均值±標準誤差)(i.v.，mg/kg) 给药后的時間(分)1020 30对照物 - -2±3 2±5 0±5吗啡1 1±2 2±2 2±13 13±718±1012±8538±1230±10 29±12(2) 1 5±4 4±4 2±3314±1516±10 12±12538±13 27±622±7
表9与吗啡并用的试验吗啡的 并用化合物(*) 抑制率(％，平均值±標準誤差)用量 的用量(s.c.， 吗啡给药后的時間(分)(i.v.，mg/kg) mg/kg)10 20 30对照物0-4±4 3±4 2±30 7 30±11 35±12 37±111 0 2±2 3±4 1±23 011±8 15±910±65 0 36±10 32±1126±81 7 31±12 36±1032±73 747±8 50±9 38±125 7 73±13 77±978±911＝7。(*)表1中所示的化合物(2)。
表10 与吗啡拮抗药并用的试验1并用化合物的用量抑制率(％，平均值±標準誤差)左洛啡烷的(mg/kg，i.v.) 并用化合物静脉内给药后的时间(分)用量(mg/kg) (a) (b) 10 20 300 00-2±3 1±2-3±31 00 3±4-3±4 1±30 100 70±1373±9 65±121 100 10±1(*) 10±7(*) 20±6(*)0 0 10 85±15 80±20 65±211 0 10 86±25 77±14 67±22(a)吗啡 (b)表1中所示的化合物(2)(*)与吗啡单独给药组有显著差别，P＜0.01
表11鎮痛活性(熱板法)化合物名 抑制率(％，平均值±標準誤差)对照物 3±514-0-对氯苯甲酰乌头胺 17±7(1) 52±12(2) 76±11(3) 39±11(4) 35±9(5) 37±10(6) 46±8(7) 49±11(8) 48±8(9) 46±7(10) 40±10(11) 34±9表12 解熱作用化合物 用量(mg/kg，s.c.)直肠温度的变化(℃)对照物 0 1.9±0.2(1)1 1.3±0.13 0.2±0.110 0.2±0.2(2)1 1.5±0.23 0.5±0.210 0.3±0.1
表13抗炎症活性化合物名 浮腫率(％，平均值±標準誤差)3小时 5小时对照物 80±10 92±11(d)57±863±9(1)49±252±6(2)40±946±9(3) 42±1054±8(4)50±755±9(5) 43±10 58±10(6)46±560±5(7)43±848±8(8)41±555±8(9)44±756±7(10) 49±6 49±11(11) 50±552±9(d)14-O-对氯苯甲酰乌头胺n＝6。化合物的给药量都是30mg/kg(经口)。
本发明的镇痛、抗炎症剂的临床给药量，对于成人，上述(1)的化合物以1-800mg/日为宜。本发明的药剂，可以使用惯用的制剂用载体或赋形剂、按惯用方法制成所希望的剂型提供临床使用。另外，为了达到药品的效果或者为了便于制剂化，本发明的化合物也可以制成任意所需要的盐使用。
经口给药的片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂等也可以含有惯用的赋形剂，例如碳酸钙、碳酸镁、磷酸钙、玉米淀粉、马铃薯淀粉、砂糖、乳糖、滑石、硬脂酸镁、阿拉伯树胶。片剂可采用公知方法包衣。经口给药的液体制剂，可以是水性或油性的悬浮液、溶液、糖浆、酏剂或其它。
对于注射用的制剂，(1)式所示的化合物可以以盐的形式使用，最好是使用时溶解型，另外还可以含有悬浮剂、稳定剂和分散剂之类的辅助剂，也可以含有灭菌蒸馏水、精油(例如蓖麻油、玉米油)或非水溶剂、聚乙二醇、聚丙二醇等。
用于直肠给药的制剂是以栓剂组合物的形式提供，可以含有本技术领域中公知的载体，例如聚乙二醇、羊毛脂、椰子油等。
用于局部给药的制剂以软膏剂组合物、硬膏剂组合物或泥罨剂的形式提供，可以含有本技术领域中公知的载体，例如凡士林、石蜡、加水羊毛脂、液体石蜡、高岭土、膨润土、滑石、硅酸铝、丙二醇、山梨醇、亲水凡士林、聚乙二醇、蜡、树脂、精制羊毛脂、树胶、甘油、明胶、聚丙烯酸、聚丙烯酸盐、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧乙烷等。
权利要求
1.通式(I)所表示的具有乌头碱型化学结构的化合物及其盐 式中R1是氢原子或羟基，R2是乙酰氧基，R3是1-4个碳原子的烷基，R4是①氢原子，或②羟基，或③乙酰氧基。
2.一种解热、镇痛、抗炎症药，其特征是，含有由上述权利要求1的由通式(I)所表示的具有乌头碱型化学结构的化合物或其盐作为有效成分，并且还含有赋形剂。
全文摘要
新的乌头碱型化合物及含有该化合物作为有效成分的解热、镇痛、抗炎症剂。该化合物安全性高，具有强力镇痛作用及解热、抗炎症作用，可单独用于疼痛性、发热性和炎症性疾病，此外，与吗啡并用时，可增强吗啡的镇痛作用，减少吗啡用量，从而减轻吗啡的副作用，具有很高的实用性。
文档编号A61K31/485GK1123027SQ9519007
公开日1996年5月22日 申请日期1995年2月9日 优先权日1994年2月9日
发明者村山光雄 申请人:三和生药株式会社