异戊二烯基转移酶抑制剂的制作方法

专利名称：异戊二烯基转移酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明背景本发明涉及在治疗人癌症中有用的肽模拟物。
Ras是在20％以上的人癌症中均存在的致癌基因。特别是在约30％的肺癌，30％的髓样白血病，50％的结肠癌，和90％的胰腺癌中，Barbacid，M.，Ann.Rev.Biochem.，56779(1987)，Boc.J.L.Cancer Res.494682(1989)。ras突变的实例包括H-ras，K-ras和N-ras。
与其他及GTP-水解蛋白质的总科成员一样，ras-编码的蛋白质需要膜相关和生物学功能的翻译后加工。Maltese，W.A.，FASEBJournal，43319(1990)，Hanocock，J.F.et al.，Cell，571167(1989)。
ras蛋白质的翻译后加工以短C-末端共有序列，CAAX盒为信号，表明连接了异戊二烯基(法呢基或牻牛儿基牻牛儿基)。对于法呢基化的蛋白质，如Ras，lamin B，和γ-转导蛋白，C是半胱氨酸，A是脂肪族氨基，X是甲硫氨酸，丝氨酸，或谷氨酰胺。牻牛儿基牻牛儿基化的蛋白质如Rap，Rab，Rho和其他小GTP结合蛋白有相似的CAAX序列，其中X通常是亮氨酸或偶尔是苯丙氨酸。
ras编码的蛋白质的翻译后加工至少包括3个步骤。第一，与法呢基焦磷酸酯反应，将法呢基接到Cys186残基上。第二，特异性蛋白酶裂解3个C-末端氨基酸。第三，将羧酸末端甲基化成甲基酯。法呢基转移酶(FTase)介导法呢基与蛋白质的连接。牻牛儿基牻牛儿基转移酶I(GGTase)介导牻牛儿基牻牛儿基与蛋白质的连接。
ras蛋白质的翻译后加工，特别是法呢基化对于ras蛋白质的体内功能是很重要的。FTase的上游，用甲羟戊酸(盐)合成抑制剂，如lovastatin或compactin(它们是HMG-CoA还原酶抑制剂)，可以抑制ras蛋白质的法呢基化。还表明用短肽或类似肽的底物直接抑制FTase。本发明综述本发明涉及在治疗ras相关的人癌症中有用的肽模拟物。本发明化合物抑制由FTase间介的ras的蛋白质的翻译后修饰，由此降低ras蛋白质的功能。在R7、R2、R4或R5位的取代(参见，如下列式I)调节本发明化合物对FTase和GGTase的特异性和选择性。本发明化合物通过相关的GGTase抑制ras蛋白质的翻译后修饰，从而导致ras蛋白质功能的下降。本发明某些化合物对FTase的选择性和特异性优于对GGTase的选择性和特异性。
概括而言，本发明的特征在于下式化合物或其可药用盐 其中R1是H、NHR8或NR8R9，此处R8是H、C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧基羰基或任何其它氨基保护基团，R9是C1-6烷基、C1-6酰基或C2-14烷氧羰基；或者，当与R7相连时，是一个少于50个碳原子的双官能有机部分；R2是H、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)，或(C3-10杂芳基)(C0-6烷基)；R3是H、C1-6烷基、或(C6-40芳基)(C0-6烷基)，R4是C3-16环烷基、(C3-16杂环基)(C0-6烷基)、(C6-12芳基)(C0-6烷基)、(C3-16杂芳基)(C0-6烷基)、C2-14烷氧羰基(或者，当X是两个单独键连的氢时是任何其它的氨基保护基团)、R5(CH-)(C＝O)R6、R5(CH-)(C＝S)R6、R5(CH-)(CH2)R6、或者R5(CH2-)、此处R5是C1-6烷基、(C3-10杂环基)(C0-6烷基)、(C3-10杂芳基)(C1-6烷基)、羟甲基、-(CH2)n-A-(CH2)m-CH3、-(CH2)n(C＝O)NH2、或者-(CH2)n(C＝O)NH(CH2)mCH3(此处A是O、S、SO或SO2，n是0、1、2或3，且m是0、1或2)，或者是任何其它天然存在的氨基酸侧链；且R6是H、NH2、NHOH、C3-16杂环基、C3-16杂芳基、NR10R11、OR12、NH10OR11、NHOR13，或者是任何其它的羧基保护基团(如，当R4是R5(CH-)(C＝O)R6，和R6是，如OR12时)，或者是任何其它的羟基保护基团(如，当R4是R5(CH-)(CH2)OR12时)；此处每个R10和R11各自独立地是H、C1-6烷基、(C3-16杂环基)(C0-6烷基)，或(C3-16杂芳基)(C0-6烷基)、R12是H、C1-6烷基、(C1-12酰基)氧(C1-12烷基)、(C1-12烷基)氧(C1-12烷基)、C2-14烷基氧羰基，或当R4是R5(CH-)(CH2)R6时，是任何其它氨基保护基，和R13是氢、C1-6烷基、或(C6-40芳基)(C0-6烷基)；X是＝O、＝S，或两个单独键连的H；Y选自下述五式 此处R14是H、卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-12烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6酰基、C6-41芳基、C3-40杂环基、C3-40杂芳基、C1-12烷基磺酰氧基、C1-12卤代烷基磺酰氧基、C6-40芳基磺酰氧基或C6-41芳氧基； 此处R15是H、卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-12烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6酰基、C6-41芳基、C3-40杂环基、C3-40杂芳基、C1-12烷基磺酰氧基、C1-12卤代烷基磺酰氧基、C6-40芳基磺酰氧基、或者C6-41芳氧基； 此处R16是H、卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-12烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6酰基、C6-41芳基、C3-40杂环基、C3-40杂芳基、C1-12烷基磺酰氧基、C1-12卤代烷基磺酰氧基、C6-40芳基磺酰氧基，或者C6-41芳氧基； 此处R17是氢、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、(C3-10杂芳基)(C0-6烷基)，或者(C3-10杂环基)(C0-6烷基)；和 此处R18是氢、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、(C3-10杂环基)(C0-6烷基)，或者(C3-10杂芳基)(C0-6烷基)，和Z是O、S、SO、SO2，或NR19，此处R19是H、C1-6烷基、C1-6酰基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、C3-10杂环基、(C3-10杂芳基)(C0-6烷基)，或者是C2-14烷氧羰基；或者R18和NR19相连形成一个双官能的C6-40芳基，双官能C3-12杂环基、或者是双官能的C3-12杂芳基；和R7是低于50个碳原子的有机部分，或者，当与R1相连时，是一个少于50个碳原子的双官能有机部分。
本发明的化合物包括例如，化合物PD301，PD311，PD321，PD331，PD341，PD351，PD361，PD371，PD381，PD391，PD401，PD411，PD421，PD431，PD441，PD451，PD461，PD012，PD022，PD032，PD042，PD052，PD062，PD072，PD082，PD092，PD102，PD112，PD132，PD142，PD152，PD162，PD172，PD182，PD192，PD202，PD212，PD222，PA011，PA021，PA031，PA041，PA051，PA061，PA071，PA081，PA091，PA101，PA111，PA121，PA131，PA141，PE011，PE021，PE031，PE041，PE051，PE061，PT011，PM011，PM021，PM031，PM041，PM051，PM061，PM071，PM081，PM091，PM101，PM111，PM121，PM131，PM141，PM151，PM161，PM012，PM022，PM032，PM042，PM052，PM062，PM072，PM082，PM092，PM102，PM112，PM122，PM132，PM142，PM152，PM162，PM172，PM182，PM192，PM202，PM212，和PM222。
本发明的一个方面是本发明的化合物抑制了由FTase、GGTase或由二者共同间介的致癌ras蛋白的翻译后修饰。这种抑制作用降低或阻断了ras蛋白质将正常细胞转变为癌细胞的能力。因此式I-VI和VIII-XI化合物可作为药用(如，用于治疗由法呢基化或牻牛儿基牻牛儿基化蛋白质引起的病症，例如治疗哺乳动物，如人类的与ras有关的肿瘤)。
与RAS相关的肿瘤实例包括，膀胱、乳房、结肠、肾脏、肝脏、肺、卵巢、胰腺的肿瘤和胃瘤；淋巴组织的造血瘤(急性淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、Bur kitt淋巴瘤)和骨髓组织造血瘤(急性和慢性骨髓性白血病、甲幼粒细胞白血病)；间质组织瘤(如，纤维肉瘤和横纹肌肉瘤)；以及黑素瘤、畸胎瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和角化棘皮瘤(参见supra，Barbacid，1987)。
本发明的另一个方面包括通过给病人使用有效量的一种或多种本发明化合物的药物制剂，治疗病人与RAS有关的肿瘤的方法。
本发明的再一个方面包括公开的抑制剂化合物，如化合物R007D，R011D，R019D，R020D，R029D，R003E，R005E，R004T，R003M-R006M，R025M，R027M，R023D，R017M，R006A，R004A，R003A，R012A，R014D，R023M，R024D，R007E，R001A，R007T，R013D，R018M，和Wittig试剂R012M的合成中间体。
下述附图
和详述，以及所附的权利要求中会显示出本发明的其它特点和优点。
详述A.缩写除非另有说明，本申请使用的缩写为BOC或t-BOC(叔丁氧羰基)；BOC2O或tBOC2O(di-t-butyldicarbonate)；CMC(1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺N-甲-对-甲苯磺酸酯)；COD(1，5-环辛二烯)；DCC(二环己基碳化二亚胺)；DIBAL(氢化二异丁基铝)；DMAP(4-二甲氨基吡啶)；DME(1，2-二甲氧基乙烷)；DMF(二甲基甲酰胺)；EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺)；FC(硅胶快速色谱)；HMDS(hexamethyldisilazide，也称作双(三甲基甲硅烷基)酰胺)；HOBT(羟基苯并三唑水合物)；HPLC(高压液相色谱)；MTT([3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基-2H-四唑鎓溴化物])；NMM(N-甲基吗啉)；PNB(对硝基苯甲基)；RP(反相)；TBAF(氟化四丁基铵)；TBS(叔丁基二甲基甲硅烷基)；TFA(三氟乙酸)；Tf(三氟甲烷磺酰基)；Tf2O(三氟甲烷磺酐)；THF(四氢呋喃)；TsCl(对甲苯磺酰氯)；和TsOH(对甲苯磺酸一水合物)。B.术语烷基基团可以是被取代或未被取代的支链或无支链烃。支链烷基的实例包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、仲戊基、异戊基、叔戊基、仲己基、异己基和叔己基。取代的烷基可以带有一个、两个、三个或更多个取代基，这些取代基可以相同或是不同，各自取代一个氢原子。取代基是卤代基、羟基、被保护的羟基、氨基、被保护的氨基、羧基、被保护的羧基、氰基、甲磺酰氨基、烷氧基、酰氧基、硝基、和低级卤代烷基。
同样，环烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、杂芳基和杂环基团均可被一个或多个上述取代基取代。环烷基的实例是环丙基、环戊基、环己基和环辛基。芳基是C6-40芳环，该环由碳原子组成(如，C6-20，或C6-12芳基)。
杂环基含有至少一个环结构，该环含有碳原子和如N、O或S的至少一个杂原子。杂芳基是芳族杂环基。杂环基和杂芳基的实例包括噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-呋喃基、呋咱基、2H-吡喃-3-基、1-异苯并呋喃基、2H-苯并吡喃-3-基、2H-吡咯基、N-吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、2，3-二氮杂萘基、噌啉基和蝶啶基。
杂环基可通过杂环基的一个碳原子或一个杂原子与另一部分相连。在式I-III中，当R6是杂环基或杂芳基时，R6优选通过R6的一个杂原子连接到R4的亚硫酰基或羰基上。类似地，这种优先选择也延伸到通式IV-VI，当R26是杂环基或杂芳基时，R26优选经过R26的一个杂原子连接到R24的亚硫酰或羰基上。这种优先选择同样也适用于式VIII-XI。
在某些实施方案中，R4(及其相似基团如R24)可以是内酯或内酰胺(或硫代羰基或硫酯等同物)。例如，R4包括高丝氨酸内酯和高半胱氨酸内酯。
酰基的通式为R(C＝O)-，酰氧基的通式为R(C＝O)-O-，其中R是氢、C1-12烷基、C6-20芳基、或C7-20芳烷基。因此，C1-14酰基包括R为，例如H、C1-6烷基、C6-12烷基、和C7-13芳烷基。烷氧基烷基的通式为R-O-R′-，其中每个R和R′各自独立地是C1-12烷基(如，R是C1-8或C1-6)。酰氧基烷基的通式为R-(C＝O)-O-R′，其中每个R和R′各自独立地是C1-12烷基、C2-20芳基，或C7-20芳烷基(如是C1-8或C1-6)。烷氧羰基的通式为R-O-(C＝O)-，其中R是C2-14烷基(如C2-6)。优选的烷氧羰基是叔丁氧羰基(BOC)。氨基甲酰基的通式为RR′N-(C＝O)-，其中每个R和R′各自独立地是H，C1-12烷基，或C6-20芳基。
被活化的离去基团(L，Ln)带着离去基团与基体之间共价键的电子对离开基体；优选的离去基团通过吸电子基团、芳香性、共振结构、或它们的组合使这些电子稳定。被活化的(或吸电子的)离去基团的实例包括卤素(碘和溴是优选的)；羟基；C1-12烷基磺酰氧基，如甲磺酸酯和三氟甲烷磺酸酯；C6-20芳基磺酰氧基，如对-甲苯磺酸酯，对-硝基苯磺酸酯、苯甲酸酯和苯甲酸酯衍生物，如对-硝基苯甲酸酯；C7-40芳烷基，如对-硝基苯甲基；C7-20芳烷氧基；C1-12烷氧基、C2-12烷氧羰基，如BOC；C1-12酰氧基、C1-12氨基甲酰基，和C2-5卤代烷基羰氧基，如三氟乙酸酯。吸电子基团的实例包括卤代基、卤代烷基、羧酸酯和硝基。
许多硫羟-，氨基-和羧基-保护基对于本领域技术人员而言是公知的。通常对于保护基团的种类并无苛求，只要它在化合物其它位点随后的反应条件下稳定，而且可以在适当的时候对分子的其余部分无付作用地被除去即可。在某些实施方案中，相连的R1和R7优选是双官能的硫羟-保护基，有两个连接点而非一个，例如-(C＝O)-和亚异丙基(-C(CH3)2-)，它们可形成特别稳定的产物。
同样的，在某些实施方案中，连接在一起的R18和NR19是双官能的芳基、杂芳基、或杂环基。优选的硫羟-保护基团包括硫醚、亚磺酰衍生物、二硫化物，和双官能保护基团，如二硫醇类、氨基硫醇类、thioaminals、和硫代乙缩醛，例如噻唑烷、噻唑烷酮(thiazolidinone)。优选的硫羟-保护基团如二硫化物，可在温和的还原条件下被除去。
二硫化物的实例包括S-乙基、S-叔丁基、和取代的S-苯基。另外还将在下面对对称的和不对称的二硫化物做进一步讨论。
硫醚的实例包括(i)S-苄基和其衍生物，如S-4-甲基-和S-3，4-二甲基苄基、S-对-甲氧基苄基、S-邻-或对-羟基苄基(或乙酰氧苄基)、S-对-硝基苄基、S-4-吡啶甲基、S-2-吡啶甲基N-氧化物，和S-9-蒽甲基；(ii)S-二苯甲基、取代的S-二苯甲基，和S-三苯甲基，(S-三苯甲游基)硫醚，例如S-二苯基-4-吡啶甲基、S-5-二苯并环庚基和S-双(4-甲氧苯基)甲基，和；(iii)取代的S-甲基衍生物，如S-甲氧基甲基，S-异丁氧甲基、S-2-四氢吡喃基、S-苄基硫甲基、噻唑烷类、S-乙酰氨甲基、S-苄酰氨甲基、S-乙酰基-、S-羧基-和S-氰甲基；和(iv)取代的S-乙基衍生物，如S-2-硝基-1-苯乙基、S-叔丁基、S-2，2-双(乙氧羰基)乙基和S-1-间-硝基苯基-2-苯甲酰乙基。
硫酯，包括S-乙酰基、S-苯甲酰基、硫代碳酸酯(如S-苯甲酰氧基羰基、S-叔丁氧羰基)，和硫代氨基甲酸酯(如，S-(N-乙基))和S-(N-甲氧甲基)在所示合成路线中很少被优先选用。例如，这些硫酯和硫代氨基甲酸酯不能耐受方案VIII中的LiOH/MeOH/H2O水解。但是，有机化学领域的普通技术人员可将合成路线适当改进，例如使用非甲基酯的酯，以改进这些硫羟-保护基的配伍性。
此外，在主要的合成转换完成后，保护基可以被另一个保护基取代。确切地说，当一个化合物与本发明公开的化合物只是由于本发明化合物被不同的保护基(如氨基甲酸基)取代而产生了于一个或多个保护基处的不同，则该化合物仍在本发明范围内。硫羟-、氨基-和羧基保护基化学的其它实例和条件可从T.W.Greene，Protective Groups inOrganic Synthesis，(lst ed.，1981，2nd ed.，1991)中得知。
本发明还包括本发明所公开化合物的同位素示踪对应体。本发明的同位素示踪化合物带有被具有可检测到粒子发射性(放射性)的原子核或磁旋原子核的同位素取代的一个或多个原子。这类原子核的实例包括，2H、3H、13C、14N、19F、29Si、31P和32P，但不仅仅局限于此。本发明的同位素示踪化合物是光谱分析、放射免疫测定，根据γ-或β-闪烁的结合试验，自动射线显迹法和如测定初级或第二同位素效应的动力学研究中特别有用的检测或研究工具。C.实施方案本领域技术人员可以明显看到式I和IV密切相关，它们具有类似的取代基。例如，式I中的R1、R5和R7与式IV中的R21、R25和R27相类似。因此应该知道，在本说明书中，对于R1的所述一般指示和优选方案也是适用于R21的，对于R7的所述一般指示和优选方案也是适用于R27的，以此类推。此外，本领域技术人员还会意识到其它关系，例如式I和式II及III密切相关；式(i)-(v)与式(vi)-(x)密切相关；式VII-XI与式I和IV相关。
本发明的一个方面是具有选自式I-III(或(IV-VI))通式的化合物，这里R7(或如在式IV中的R27的类似基团)是与该化合物的预期用途相匹配的任一部分。一方面，可匹配部分是带有少于100个碳原子，如少于50、35、30或20个碳原子的有机部分。另一方面，可匹配部分是用于药物释放或运送的聚合物骨架或基体，该部分可根据其聚合性质含有100、150或更多个碳原子。
可匹配有机部分一定不能影响化合物的预定用途。例如，当用途是抑制一种或多种异戊二烯基转移酶时，其余部分可以加强抑制作用；履行辅助的ras-关联功能；履行不同的辅助功能；或履行无特殊性的功能，包括在体内从化合物的抑制剂部分进行化学分解。
有机部分的实例包括单或双官能的硫羟-保护基；可检测或生物成像剂；系统或特定的抗癌剂；用于将本发明化合物定位运送至一类选定的细胞、组织或器官的靶剂；用如选择性地降低选定类型细胞、组织或器官摄取本发明化合物的定向剂(directing agent)；异戊二烯基转移酶的其它竞争性、非竞争性、无竞争性或混合抑制抑制剂。这类抑制剂包括ras-关联酶抑制剂，包括ras-关联酶的自杀作用物。
一方面，本发明的化合物是二硫化物。不对称二硫化物是在选自通式I-III的一个通式中所列出的一部分，其中R7(或类似基团，如在式IV-VI中的R27)被去除，与任一部分键连的游离硫原子带有第二反应硫原子以生成二硫化物。“任一部分”优选带有少于100个碳原子，如少于50、40、30或20个碳原子的有机部分。这类有机部分的实例包括在前面段落列出的其它部分(如可检测或生物成像剂、抗癌剂和药物靶剂)及R7，或R1和R7(当其连在一起时)所表示的部分，但并不局限于此。
这方面的另一实施方案涉及不对称二硫化物，其中的有机部分是其自身的一个在选自通式I-VI的通式中所列出的(不同)部分，其中R7(或类似基团如在通式IV中的R27)被去除。在另一实施方案中，本发明涉及对称的二硫化物二聚物，其中R7是去除了R7的相同通式中的一部分，例如PO212、PE041，PE051、PM141和PM022。由于未受保护硫羟基的反应活性，可望以对称二硫化物二聚体或不对称二硫化物形式储存或使用本发明化合物。
本发明的两种不同化合物的化学连接(如二硫化物)或配制(混合物)混合不仅用于防止在病人体内的过早多价螯合，也用于配制和运送一种双重活性的药物。例如，第一种化合物可能是比第二种化合物更有效的FTase抑制剂，第二种化合物可能是比第一种化合物更有效的GGTase抑制剂。因此，就某些还可以被牻牛儿基牻牛儿基化的法呢基化的蛋白质而言，一种GGTase抑制剂还将通过同一种药剂在病人体内起作用。
本发明的某些化合物(实际上是大部分)是双重活性化合物，其中化合物对于GGTase和FTase均有某种程度的活性。相关的选择性和特异性可通过取代作用来修正(如在R7、R2、R4、R5和Y位置取代)。因此，就某些还可能被牻牛儿基牻牛儿基化的法呢基化蛋白质而言，一种GGTase抑制剂还将通过同一种化合物在病人体内起作用。
总的就来，-CH2-S-R7和R2和R5各自独立的(及如分别与R22、R52和R76，及R25类似的基团)的优选立体化学如下所示。表明一类优选的(化合物)可以在R2和R5中的一个、两个或非R2和R5位点处具有指定的优选立体化学。此外，尽管本发明同时包括顺式和反式几何结构，但在下述的碳-碳双键中反式是优选的。 R14、R15和R16(及如R34、R35和R36的分别与其类似的基团)可以是邻位、间位或对位的，这里是相对于所连接的苯基位点而言的。
本发明抑制剂化合物的酶特异性部分由被其取代基R5(或其类似基团如R25)侧链所限定的氨基酸确定。通常情况是，当氨基酸是优选的氨基酸(蛋氨酸、谷氨酰胺或丝氨酸)时，抑制剂对FTase有特异性。当由取代基R5侧链限定的氨基酸是另一种氨基酸，特别是亮氨酸和苯丙氨酸时，该抑制剂通常抑制GGTase。对于抑制FTase的化合物而言，更注意它们的特异性。对FTase和GGTase的有效性和特异性可用本领域公知的方法测定，其中包括本发明所公开的方法，例如在下述实施例A中的体外抑制试验。
优选的实施方案包括式I-III(或IV-VI)的化合物，其中R1(或R21)是NH2或NHR8(或NHR28)；R8(或R28)是C1-6酰基、C1-6烷基、或C2-8烷氧羰基；R2(或R22)是H、C1-8烷基、(C6-10芳基)(C0-3烷基)，或(C3-10杂芳基)(C0-3烷基)；R17(或R37)是H、C1-8烷基、(C6-20芳基)(C0-3烷基)、(C3-10杂芳基)(C0-3烷基)、或(C3-10杂环基)(C0-3烷基)；R3(或R23)是H、C1-6烷基、或(C6-12芳基)(C0-3烷基)；R4(或R24)是C3-8环烷基、(C3-9杂环基)(C0-3烷基)、(C6-12芳基)(C0-3烷基)，或(C3-9杂芳基)(C0-3烷基)、R5(CH-)(C＝O)R6(或R25(CH-)(C＝O)R26)；其中R5(或R25)是C1-6烷基、(C3-9杂环基)(C0-3烷基)、C3-9杂芳基(C0-3烷基)、(C0-3烷基)磺酰(C0-3烷基)、(C0-3烷基)亚砜(C0-3烷基)或选自下述基团的氨基酸侧链甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、赖氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸和脯氨酸；R6(或R26)是H、NH2、NHOH、NHR10(或NHR30)、OR12(或OR32)、C3-9杂环基、C3-9杂芳基；其中R10(或R30)是C1-6烷基；R12(或R32)是H、C1-6烷基、或(C1-6酰基)氧(C1-6烷基)；R14(或R34)是H、卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、(C6-10芳基)(C0-3烷基)、(C3-9杂环基)(C0-3烷基)、(C3-9杂芳基)(C0-3烷基)；R18(或R38)是H、C1-6烷基、(C3-9杂环基)(C0-3烷基)、(C3-9杂芳基)(C0-3烷基)、或(C6-12芳基)(C0-3烷基)；R7(或R27)是少于30个碳原子的有机部分，更优选的，是H、硫羟保护基、或在前面通式I-III(或(IV-VI))之一中列出的部分，其中R7(或R37)被删去；或者是上述基团的组合。
某些实施方案包括式I-III(或IV-VI))的化合物，其中R1(或R21)是NH2或NH(C1-6酰基)；R2(或R22)是H、2-丁基、叔丁基、异丙基、或苄基；R3(或R23)是H或甲基；R17(或R37)是异丙基或苄基；R4(或R24)是2-butanolidyl、2-吡啶基、4-氧杂吡嗪-N-基、或R5(CH-)(C＝O)R6、(或R25(CH-)(C＝O)R26)；其中R5(或R25)是(2-硫苯基)甲基、甲磺酰乙基、或下述氨基酸的侧链蛋氨酸(2-(甲基巯基)乙基)、谷氨酰胺(-CH2-CH2-(C＝O)-NH2)、丝氨酸(羟甲基)、或亮氨酸(异丁基)、和R6(或R26)是NHR10(或NHR30)、OR12(或OR32)；R10(或R30)是叔丁基；R12(或R32)是H、甲基、乙基、或异丁基；R14(或R34)是甲基、乙基、乙烯基、甲氧基、乙氧基、丙烯基、苯基、苄基、2-呋喃基、3-呋喃基、邻-、间-或对-甲氧苯基，间-或对-(三氟甲基)苯基、2-噻吩基、3-噻吩基；R18(或R38)是2-噻吩基甲基、2-丁基、或苄基；R7(或R27)是少于30个碳原子的有机部分；更优选地是H、硫羟保护基、或在前述通式I-III(或IV-VI)之一中列出的部分，其中R7(或R37)被去除；或是上述基团的组合。
在某些实施方案中，离去基团Ln是卤素(碘和溴是优选的)；羟基；C1-12烷基磺酰氧基，例如甲磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯；C6-20芳基磺酰氧基，例如对-甲苯磺酸酯、对-硝基苯磺酸酯、苯甲酸酯和苯甲酸酯衍生物，例如对-硝基苯甲酸酯；C1-12氨基甲酰基；C1-12酰氧基；C7-40芳烷基，如对-硝基苄基；C7-20芳基烷氧基；C1-12烷氧基；C2-12烷氧羰基，如BOC；和C2-5卤代烷羰氧基，如三氟乙酸酯。
一个实施方案是式II化合物或其可药用盐 其中R1是H、NHR8或NR8R9，其中R8是氢、C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基或任何其它的氨基保护基团，及R9是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基，或者当与R7相连时，是一个双官能的硫羟保护基；和R7是H；硫羟保护基，或者，当与R9相连时，是一个双官能的硫羟保护基；或者是在上述通式(II)中列出的部分，其中R7被去除，所述化合物是对称二硫化物二聚体或不对称的二硫化物。
另一个实施方案是下述式III化合物 其中R1是NHR8或NR8R9，其中R8是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基、或任何其它氨基保护基，及R9是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基，或者，当与R7相连时，是一个双官能的硫羟保护基；R6是H、NH2、NHOH、C3-10杂环基、C3-10杂芳基、NHR10、NR10R11、OR12、NR10OR11、或NHOR13，(其中R10和R11各自独立地是C1-6烷基、(C3-16杂环基)(C0-6烷基)、C2-14烷氧羰基、或(C3-16杂芳基)(C1-6烷基))，R12是C1-6烷基、(C1-12酰基)氧(C1-12烷基)、(C1-12烷基)氧(C1-12烷基)、C2-14烷氧羰基，或者当R4是R5(CH-)(C＝O)OR12时，是任何其它的羧基保护基，或当R4是R5(CH-)(CH2)OR12时，是任何其它羟基保护基，和R13是H、C1-6烷基、或(C6-40芳基)(C0-6烷基)；R7是硫羟保护基、或当与R9相连时，是一个双官能的硫羟保护基；或是上述通式(III)中列出的部分，其中R7被去除，所述化合物是对称的二硫化物二聚体或不对称的二硫化物。
再一个实施方案是下述式IV化合物或其可药用盐 其中R21是H、NH2、NHR28或NR28R29，其中R28和R29各自独立地是C1-6烷基、C1-6酰基、或C2-12烷氧羰基；R22是H、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)，或(C3-10杂芳基)(C0-6烷基)；R23是H、C1-8烷基、或(C6-40芳基)(C0-6烷基)；R24是C3-16环烷基、(C6-12芳基)(C0-6烷基)、(C3-16杂环基)(C0-6烷基)、(C3-10杂芳基)(C0-6烷基)、R25(CH-)(C＝O)R26、R25(CH-)(C＝S)R26、R25(CH-)(CH)2R26、或R25(CH2-)，其中R25是C1-6烷基、(C6-12芳基)(C0-6烷基)、(C3-10杂环基)(C0-6烷基)、(C3-10杂芳基)(C0-6烷基)、羟甲基、-(CH2)n-A4-(CH2)m-CH3、-(CH2)n(C＝O)NH2、或-(CH2)n(C＝O)NH(CH2)mCH3(其中A4是O、S、SO、或SO2，n是0、1、2或3，和m是0、1或2)，或其它任何天然存在的氨基酸侧链；和R26是H、NH2、NHOH、C3-16杂环基、C3-16杂芳基、NHR30、NR30R31、OR32、NR30OR33、或NHOR33，其中每个R30和R31各自独立地是C1-6烷基、(C6-12芳基)(C0-6烷基)、(C3-16杂环基)(C0-6烷基)、(C3-16杂芳基)(C0-6烷基)、C2-14烷氧羰基、或当R24是R25(CH-)(CH2)R26时，是氨基保护基；R32是H、C1-6烷基、(C1-12酰基)氧(C1-12烷基)，或(C1-12烷基)氧(C1-12烷基)，和R33是H、C1-6烷基、或(C6-40芳基)(C0-6烷基)；X4是＝O、＝S，或两个单独键连的H；Y4选自下述五个通式 其中R34是H、卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-12烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6酰基、C6-41芳基、C3-40杂环基、C3-40杂芳基、C1-12烷基磺酰氧基、C1-12卤代烷基磺酰氧基、C6-40芳基磺酰氧基、或C6-41芳氧基； 其中R35是H、卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-12烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6酰基、C6-41芳基、C3-40杂环基、C3-40杂芳基、C1-12烷基磺酰氧基、C1-12卤代烷基磺酰氧基、C6-40芳基磺酰氧基、或C6-41芳氧基； 其中R36是H、卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-12烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6酰基、C6-41芳基、C3-40杂环基、C3-40杂芳基、C1-12烷基磺酰氧基、C1-12卤代烷基磺酰氧基、C6-40芳基磺酰氧基、或C6-41芳氧基； 其中R37是H、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、或(C3-10杂芳基)(C0-6烷基)、(C3-10杂环基)(C0-6烷基)；和 其中R38是H、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、(C3-10杂环基)(C0-6烷基)、或(C3-10杂芳基)(C0-6烷基)；和Z4是O、S、SO、SO2，或NR39，其中R39是H、C1-6烷基、C1-6酰基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、(C3-12杂环基)(C0-6烷基)、(C3-10杂芳基)(C0-6烷基)、或C2-14烷氧羰基；或者其中的R38和NR39相连形成一个双官能的C6-40芳基、双官能的C3-12杂环基，或双官能的C3-12杂芳基；和R27是H；硫羟保护基；或者在上述通式(IV)中列出的部分，其中R27被去除，所述化合物是对称的二硫化物二聚体或不对称的二硫化物本发明的又一个实施方案是下述式V化合物 其中R21是H、NH2或NHR28，其中R28是C1-6烷基、C1-6酰基、或C2-14烷氧羰基、R23是H或甲基；R24是R25(CH-)(C＝O)R26、R25(CH-)(C＝S)R26，或R25(CH-)；和Y4选自下述三式 和 其中Z4是O、S、或NR39，其中R39是H、C1-6烷基、或C1-6酰基；或其中R38和NR39相连形成一个双官能的C6-40芳基，双官能的C3-12杂环基，或者是双官能的C3-12杂芳基。
本发明的再一个实施方案是下述式VI化合物 其中R21是NH2或NHR28，其中R28是C1-6烷基、C1-6酰基、或C2-14烷氧羰基、R22是H或C1-8烷基；R24是C3-16杂环基、C3-16杂芳基、R25(CH-)(C＝O)R26，或R25(CH-)(C＝S)R26，其中R25是C1-6烷基、羟甲基、-(CH2)n-A4-(CH2)m-CH3、-(CH2)n(C＝O)NH2、或-(CH2)n(C＝O)NH(CH2)mCH3(其中A4是O、S、SO、或SO2，n是0、1或2，和m是0或1)，或者是任何其它天然存在的氨基酸侧链，和R32是H、C1-6烷基、或(C1-12酰基)氧(C1-12烷基)；和Y4选自下述三式 和 其中Z4是O、S、或NR39，其中R39是H、C1-6烷基、或C1-6酰基；或者其中R38和NR39相连形成一个双官能的C6-40芳基，双官能的C3-12杂环基，或者是一个双官能的C3-12杂芳基。
另外一个实施方案是下述式VII化合物 其中X7是O或S；Rw是H、C1-8烷基、C1-8酰基、或C2-14烷氧羰基；每个Rx、Ry和Rz各自独立地是C1-12烷基、C3-12环烷基、C6-20芳基、(C6-20芳基)(C1-12烷基)、或(C1-12烷基)(C6-20芳基)；A-是一个反离子。在某些实施方案中，A-是溴、碘或氯离子；X7是O；Rw是H或甲基；和每个Rx、Ry和Rz各自独立地是(C6-10芳基)(C0-6烷基)；优选每个Rx、Ry和Rz是苯基。
又一个实施方案是下述式VIII化合物 其中R41是H、NH2、NHR42，或NR42R43，其中R42是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基、或任何其它的氨基保护基，和R43是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基或，当与R47相连时，是一个双官能的硫羟保护基；L8是卤素、羟基、C1-12烷氧基、C1-12烷基磺酰氧基、C6-20芳基磺酰氧基、C1-12酰氧基、C1-12氨基甲酰基、或任何其它被活化的离去基团；A8是＝O、＝S，或两个单独键连的H、R46是H、NH2、NHOH、C3-10杂环基、C3-10杂芳基、NHR44、NR44R45、OR48、NR44OR45、NHOR49，或者是任何其它的羧基保护基，其中每个R44和R45各自独立地是C1-6烷基、(C6-12芳基)(C0-6烷基)、(C3-16杂环基)(C0-6烷基)、(C3-16杂芳基)(C0-6烷基)、或者C2-14烷氧羰基，R48是H、C1-6烷基、(C1-12酰基)氧(C1-12烷基)、(C1-12烷基)氧(C1-12烷基)，或者是任何其它的羧基-或羟基-保护基，和R49是H、或C1-6烷基，前提条件是，当A8是两个单独键连的H时，同时与A8和R46键连的C原子应与R46的N或O原子相连；以及R47是H；硫羟保护基，或当与R43相连时，是一个双官能的硫羟-保护基；或者是在上述通式(VIII)中所示部分。其中R47被去除，所述化合物是对称的二硫化物二聚体或不对称的二硫化物。
再一个实施方案是式IX化合物 其中R51是H、NHR53，或NR53R54，其中R53是H、C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基、或者是任何其它的氨基保护基，和R54是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基，或者当与R57相连时，是一个双官能的硫羟保护基；R52是H、C1-8烷基、(C6-40芳基)((C0-6烷基)，或(C3-10杂芳基)(C0-6烷基)；T9选自下述四式 和 其中L9是卤素、羟基、C1-12烷氧基、C1-12烷基磺酰氧基、C6-20芳基磺酰氧基、C1-12酰氧基、C1-12氨基甲酰基、或者是任何其它被活化的离去基团；A9是＝O、＝S，或两个单独键连的H；R56是H、NH2、NHOH、C3-10杂环基、C3-10杂芳基、NHR55、NR55R58、OR59、NR55OR58、NHOR60，或任何其它的羧基保护基，其中每个R55和R58各自独立地是C1-6烷基、(C6-12芳基)(C0-6烷基)、(C3-16杂环基)(C0-6烷基)、(C3-16杂芳基)(C0-6烷基)、或C2-14烷氧羰基，R59是H、C1-6烷基、(C1-12酰基)氧(C1-12烷基)，或(C1-12烷基)氧(C1-12烷基)，和R60是H或C1-6烷基，前提条件是，当A9是两个单独键连的H时，选择的R56应使得同时与A9和R56键连的碳原子与R56的氮或氧原子相连；R61是H、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、或(C3-10杂芳基)(C0-6烷基)；和R57是H；硫羟保护基或，当与R54相连时，是双官能硫羟保护基；或是上述通式(IX)中所示部分，其中的R57被去除，所述化合物是对称的二硫化物二聚体或不对称的二硫化物。
另一个实施方案是下述式X化合物 其中T10选自下述三式 和 其中L10是卤素、C1-12烷氧基、C1-12烷基磺酰氧基、C6-20芳基磺酰氧基、C1-12酰氧基、C1-12氨基甲酰基、或任何其它被活化的离去基团；R65是H、NH2、NHR67、或NR67R68，其中R67是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基或任何其它氨基保护基，和R68是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基或，当与R64相连时，是一个双官能的硫羟保护基；R64是H；硫羟保护基或，当与R68相连时，是一个双官能的硫羟保护基；或者是上述去除了R64通式(X)中所示部分，所述化合物是对称的二硫化物二聚体或不对称的二硫化物；R66是H、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、或(C3-10杂芳基)(C0-6烷基)；R63是H、NH2、NHOH、C3-10杂环基、C3-10杂芳基、NHR69、NR69R70、OR71、NR69OR70、NHOR72、或任何其它的羧基保护基，其中每个R69和R70各自独立地是C1-6烷基、(C3-16杂环基)(C0-6烷基)、或(C3-16杂芳基)(C0-6烷基)，R71是H、C1-6烷基、(C1-12酰基)氧(C1-12烷基)、或(C1-12烷基)氧(C1-12烷基)，和R72是H或C1-6烷基；前提条件是，当A10是两个单独键连的H时，选择的R63应使得同时与A10和R63键连的碳原子与R63的氮原子或氧原子相键连；A10是O、S或两个单独键连的H；和R62是H、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、(C3-10杂环基)(C0-6烷基)或(C3-10杂芳基)(C0-6烷基)；和Z10是O、S、SO、SO2或NR73，其中R73是H、C1-6烷基、C1-6酰基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、(C3-10杂芳基)(C0-6烷基)，或C2-14烷氧羰基。再一个实施方案是下述式XI化合物 其中T11选自H-(C＝O)-，H-(C＝O)-CH(R76)-， 和 其中R75是H、NH2、NHOH、C3-16杂环基、C3-16杂芳基、NHR81、NR81R82、OR83、NR81OR82、NHOR84或任何其它的羧基保护基，其中每个R81和R82各自独立地是C1-6烷基、(C6-12芳基)(C0-6烷基)、(C3-16杂环基)(C0-6烷基)、或(C3-16杂芳基)(C-6烷基)，R83是H、C1-6烷基、(C1-12酰基)氧(C1-12烷基)、或(C1-12烷基)氧(C1-12烷基)，和R84是H、或C1-6烷基；R76是H、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、或(C3-10杂芳基)(C0-6烷基)；R77是H；硫羟保护基或，当与R80相连时，是一个双官能的硫羟保护基，或是前述除去其中R77的通式(XI)中所示部分，所述化合物是对称的二硫化物二聚体或不对称的二硫化物；R78是H、NH2、NHR79、或NR79R80，其中R79是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基或任何其它的氨基保护基，和R80是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基或，当与R77相连时，是一个双官能的硫羟保护基；L11是卤素、C1-12烷基磺酰氧基、C6-20芳基磺酰氧基、C2-12烷羰氧基、或任何其它被活化的离去基团；Y11选自下述三式 其中R85是H、卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-12烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6酰基、C6-41芳基、C3-40杂环基、C3-40杂芳基、C1-12烷基磺酰氧基、C1-12卤代烷基磺酰氧基、C6-40芳基磺酰氧基，或C6-41芳氧基； 其中R86是H、卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-12烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6酰基、C6-41芳基、C3-40杂环基、C3-40杂芳基、C1-12芳基磺酰氧基、C1-12卤代烷基磺酰氧基、C6-40芳基磺酰氧基，或C6-41芳氧基；和 其中R87是H、卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-12烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6酰基、C6-41芳基、C3-40杂环基、C3-40杂芳基、C1-12烷基磺酰氧基、C1-12卤代烷基磺酰氧基、C6-40芳基磺酰氧基，或C6-41芳氧基；和A11是O、S或两个单独键连的H。
另一个实施方案是式VIII化合物，其中R41是H、NH2、NHR42，或NR42R43，其中R42是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基、或任何其它氨基保护基，和R43是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基，或者当与R47相连时，是一个双官能的硫羟保护基；L8是卤素、羟基、C1-7烷氧基、C1-7烷基磺酰氧基、C6-12芳基磺酰氧基、C1-12酰氧基、C1-12氨基甲酰基、或任何其它的被活化离去基团；A8是＝O、＝S，或两个单独键连的H；R46是H、NH2、NHOH、C3-10杂环基、C3-10杂芳基、NHR44、NR44R45、OR48、NR44OR45、NHOR49、或任何其它的羧基保护基，其中每个R44和R45各自独立地是C1-6烷基、(C6-10芳基)(C0-3烷基)、(C3-10杂环基)(C0-3烷基)，或(C3-10杂芳基)(C0-3烷基)，R48是H、C1-6烷基、(C1-7酰基)氧(C1-6烷基)、(C1-6烷基)氧(C1-6烷基)、或任何其它的羧基-或羟基保护基团，和R49是H、或C1-6烷基，前提条件是，当A8是两个单独键连的H时，R46应使得同时与A8和R46键连的C原子与R46的N或O原子键连；和R47是H，硫羟保护基或，当与R43相连时，是一个双官能的硫羟保护基，或是去除了其中的R47的前述式(VIII)中所示的部分，所述化合物是对称的二硫化物二聚体或不对称的二硫化物。
又一个实施方案是式IX化合物，其中R51是H、NHR53，或NR53R54，其中R53是H、C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基、或任何其它氨基保护基，和R54是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基或，当与R57相连时，是一个双官能的硫羟保护基；R52是H、C1-8烷基、(C6-10芳基)(C0-3烷基)、或者(C3-10杂芳基)(C0-3烷基)；其中L9是卤素、羟基、C1-7烷氧基、C1-6烷基磺酰氧基、C6-10芳基磺酰氧基、C1-7酰氧基、C1-7氨基甲酰基、或任何其它被活化离去基团；A9是＝O、＝S，或两个单独键连的H；R56是H、NH2、NHOH、C3-8杂环基、C3-8杂芳基、NHR55、NR55R58、OR59、NR55OR58、NHOR60、或任何其它羧基保护基，其中每个R55和R58各自独立地是C1-6烷基、(C6-10芳基)(C0-3烷基)、(C3-10杂环基)(C0-3烷基)，或(C3-10杂芳基)(C0-3烷基)，R59是H、C1-6烷基、(C1-7酰基)氧(C1-7烷基)、或(C1-7烷基)氧(C1-7烷基)，和R60是H或C1-6烷基；前提条件是，当A9是两个单独键连的H时，选择的R56应使得同时与A9和R56键连的碳原子与R56的氮原子或氧原子键连；和R61是H，C1-8烷基、(C6-20芳基)-(C0-3烷基)、或(C3-10杂芳基)(C0-3烷基)；R57是H、硫羟保护基或，当与R54相连时，是一个双官能的硫羟保护基，或是去除了其中的R57的前述式(IX)中所示的部分，所示化合物是对称的二硫化物二聚体。
再一个实施方案是式X化合物，其中L10是卤素、C1-7烷氧基、C1-7烷基磺酰氧基、C6-10芳基磺酰氧基、C1-7酰氧基、C1-7氨基甲酰基、或任何其它被活化的离去基团；R65是H、NH2、NHR67，或NR67R68，其中R67是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基或任何其它氨基保护基，和R68是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基或，当与R64相连时，是一个双官能的硫羟保护基；R64是H；硫羟保护基或，当与R68相连时，是双官能的硫羟保护基；或是其中R64被去除的前述通式(X)中所示部分，所述化合物是对称的二硫化物二聚体或不对称的二硫化物；R66是H、C1-8烷基、(C6-20芳基)(C0-3烷基)，或(C3-10杂芳基)(C0-3烷基)；R63是H、NH2、NHOH、C3-10杂环基、C3-10杂芳基、NHR69、NR69R70、OR71、NR69OR70、NHOR72，或任何其它羧基保护基，其中每个R69和R70各自独立地是C1-6烷基、(C3-10杂环基)(C0-3烷基)、或(C3-10杂芳基)(C0-3烷基)，R71是H、C1-6烷基、(C1-7酰基)氧(C1-6烷基)，或(C1-6烷基)氧(C1-6烷基)，和R72是H或C1-6烷基；前提条件是，当A10是两个单独键链的H时，选择的R63应使同时与A10和R63相键连的碳原子与R63的氮或氧原子键链；和R62是H、C1-8烷基、(C6-20芳基)(C0-3烷基)、(C3-10杂环基)(C0-3烷基)、或(C3-10杂芳基)(C0-3烷基)；和Z10是O、S、SO、SO2，或NR73，其中R73是H、C1-6烷基、C1-6酰基、(C6-20芳基)(C0-3烷基)、(C3-10杂芳基)(C0-3烷基)，或C2-14烷氧羰基。
又一个实施方案是式XI化合物，其中R75是H、NH2、NHOH、C3-10杂环基、C3-10杂芳基、NHR81、NR81R82、OR83、NR81OR82、NHOR84或任何其它的羧基保护基，其中每个R81和R82各自独立地是C1-6烷基、(C6-10芳基)(C0-3烷基)、(C3-10杂环基)(C0-3烷基)、或(C3-10杂芳基)(C0-3烷基)，R83是H、C1-6烷基、(C1-7酰基)氧(C1-6烷基)、或(C1-6烷基)氧(C1-6烷基)，和R84是H、或C1-6烷基；R76是H、C1-8烷基、(C6-20芳基)(C0-3烷基)、或(C3-10杂芳基)(C0-3烷基)；R77是H；硫羟保护基或，当与R80相连时，是一个双官能的硫羟保护基；或是其中R77被去除的上述式(XI)中所示部分，所述化合物是对称的二硫化物二聚体；R78是H、NH2、NHR79、或NR79R80，其中R79是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基或任何其它的氨基保护基，和R80是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基或，当与R77相连时，是一个双官能的硫羟保护基；L11是卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰氧基、C6-10芳基磺酰氧基、C1-7酰氧基、C1-7氨基甲酰基、或任何其它被活化的离去基团；和R85是H、卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-7烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6酰基、C6-20芳基、C3-16杂环基、C3-16杂芳基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6卤代烷基磺酰氧基、C6-20芳基磺酰氧基、或C6-20芳氧基。
当“任何其它氨基保护基”、“任何其它羧基保护基”、或“任何其它硫羟保护基”这些术语中的任何一个被使用时，特指的氨基、羟基、羧基或硫羟基应当是明显的，这时才使用该术语。例如在式(I)中，当R4是R5(CH-)(C＝O)R6，和R6是OR12时，R12可以是C1-6烷基(成酯)或R12是任何其它的羧基保护基。当R4是R5(CH-)(CH2)R6时，就不可能是羧基保护基，不过如果R6是NR10OR11，则R10可以是氨基保护基。
本发明的部分依据是本发明公开的结构功能数据。但本发明的另一方面还包括任何下述化合物，其中包括本发明抑制剂化合物的新陈代谢前体，该化合物带有本发明公开的必要的识别部分和必要的抑制部分。这些必要的部分也可以是掩蔽形式，它可以通过新陈代谢或通过给病人使用后的其它途径释放出来。当被新陈代谢或被去掩蔽后，这些化合物可以抑制由FTase、GGTase或由二者同时(间介)的ras蛋白质翻译后加工。D.合成本发明还涉及所公开化合物的合成。图示I-XI是被分别用于制备如下化合物的合成路线PD331；PD331；R030D；PA041；PA091；PE021；PT011；PM061；R012M；PM031和PM121；和R031M。这些合成路线可以被本领域普通有机化学工作者加以改进，以制备本发明中公开的其它相关化合物。
本发明的一个方面是通过公开的任一中间体制备所公开的化合物。这些中间体包括合成中间体(如R007D，R011D，R019D，R020D，R023D，R029D，R003E，R005E，R004T，R003M-R006M，R017M，R025M，和R027M)；被部分保护的治疗用化合物(如R006A，R004A，R003A，R012A，R014D和R023M)；被完全保护的治疗用化合物(如R024D，R007E，R001A，R007T，R013D和R018M)；和公开的Wittig试剂(如R012M)。本发明的这些中间体和抑制剂化合物也可以用本领域技术人员公知的或易于得到的其它方法制备。
本发明的另一个方面是，所公开的中间体(如Wittg试剂R012M和相关化合物)在制备(具体但不局限于异戊二烯基转移酶抑制剂)化合物方法中的应用，这些化合物未在本申请中公开。
合成实验细节和/或400MHz1H NMR数据在下述用于制备多于95个抑制剂化合物的实施例1-175中给出。这些抑制剂化合物不包括许多相应的被部分-和全部-保护的本发明中间体化合物。
图示I
图示II
图示III
图示IV
图示V
图示VI
图示VII
图示VIII
图示IX
图示X
图示XI E.体外和体内数据证明效果Ras蛋白质在许多人类癌症中介入正常细胞向癌细胞的转化。在变成相关连的膜和完全功能化之前，ras蛋白需要一个翻译后加工。因此，可抑制异戊二烯化的化合物就可以抑制与ras有关的癌症的生长。
本发明化合物用四个本领域通用的体外试验筛选。首先，超过60个被测抑制剂化合物中的每一种对于FTase-间介的异戊二烯化的抑制作用列于表1。其次，超过60个被测抑制剂化合物中的每一种对于GGTase-间介的异戊二烯化的抑制作用也列于表1。第三，超过60个被测抑制剂化合物中的每一种对于整个细胞中的ras蛋白质加工的抑制作用列于表2。可以清楚地看出，本发明化合物对于FTase、GGTase，或在大多数情况下，对于两种酶的异戊二烯化活性均有不同程度的抑制。
此外，本发明化合物抑制ras关联肿瘤细胞系的停泊非依赖性(anchorage-independent)生长。例如PD331对于五种肿瘤细胞系生长的抑制作用列于表3。HT1080是伴有N-ras突变的神经纤维肉瘤。MIApaca-2是胰癌，Sw620是结肠癌；这些癌变均伴有K-ras突变。T24是伴有H-ras突变的膀胱癌；zH1是H-ras-转变NIH/3T3小鼠成纤维细胞。对其它化合物也做了试验，它们对于这些器官特异性或ras-蛋白质特异性的停泊非依赖性肿瘤细胞模型得到阳性结果。
更重要的是，体内实验证明化合物PD331能有效地抑制小鼠的ras-关联肿瘤的生长(表4)。第二个体内实验的结果证明另一种化合物(PM061)能有效地抑制小鼠的ras-关联肿瘤的生长(表5)。
因此，本发明化合物对于蛋白质加工的抑制能力分别在三种体外试验中得到证明。本发明化合物对ras关联的癌变生长的抑制剂能力在一种体外试验和分别在两个体内实验中得到证明。本发明化合物是ras-关联癌变的有效抑制剂。A.对FTase和GGTase异戊二烯化的抑制作用公开的抑制剂化合物对于FTase的抑制能力用已公开的异戊二烯化试验(Moores等，J.Biol.Chem.26614603(1991)进行测定。使用用3μM重组H-ras部分纯化的FTase和400nM〔3H〕FPP(FTase)、抑制剂用试验缓冲液稀释，每种试验混合物在37℃温育15min。当测定GGTase的抑制作用时，使用用5μM重组体H-ras(61L，CAIL)部分纯化的GTTase和1μM〔3H〕二磷酸牻牛儿基牻牛儿基酯。
IC50(产生50％抑制作用的所需化合物浓度)值列于表1。毫微摩尔浓度的指定化合物就足以在体外抑制ras蛋白质的法呢基化。为了筛选用于治疗ras-关联肿瘤的候选化合物，优选FTase试验。本发明的一个实施方案选择性抑制FTase。如本申请所述，具有GGTase特异性的取代也产生强的GGTase抑制剂。
表1
B.在全细胞中抑制异戊二烯化作用测定了本发明化合物抑制全细胞中H-ras法呢基化和rap1的牻牛儿基牻牛儿基化的能力。由C.Der，Univ.N.Corolina慷慨提供了H-ras(61L)转化的NIH3T3成纤维母细胞。用50μM lovastatin(对照)或标明浓度的抑制剂将这些成纤维母细胞处理24小时。用1％NP-40，5mM Tris-HCl(pH8.0)，5mM EDTA，0.1mM N-甲苯磺酰基-L-苯丙氨酸氯甲基酮，0.1mM N-甲苯磺酰基-L-赖氨酸氯甲基酮，以及1mM苯基甲基磺酰基氟化物溶解细胞。将溶解产物离心(15000xg，5分钟)，用上清液作为细胞提取物。用在15％丙烯酰胺凝胶中的SDS-PAGE分离总蛋白。转移到IMMOBILON PTM膜(Millipore)后，用H-ras的LA069小鼠单克隆抗体(QualityBiotech)或rap1/Krev的兔多克隆抗体(Santa Cruz Biotechnology)检测印迹。用ECL化学发光试剂(Amersham)将所有Western印迹显色。
在表2中列出了H-ras的IC50。次微摩尔浓度的所指定化合物足以抑制全细胞中ras蛋白质的法呢基化。相反，rap1牻牛儿基牻牛儿基化的抑制需要化合物浓度超过100μM(数据未列出)。因此，本发明的许多化合物抑制法呢基化的特异性大于抑制牻牛儿基牻牛儿基化。
表2
C.抑制停泊非依赖性肿瘤生长在培养板中0.6mL 0.3％Noble琼脂的琼脂层底上面(0.5％Noble琼脂在培养基中)，以600个细胞/孔(12-孔平皿(plate))接种5种肿瘤细胞系。所述培养基是用10％热失活的小牛血清(GIBCO，Grand Island，NY)补充的Dulbecco’s改性的Eagle’s培养基(NissuiPharmaceutcal Co.，Ltd，Tokyo，Japan)。用培养基将10mM在DMSO中的抑制剂化合物PD331原液稀释到3X的终浓度，然后每孔覆盖0.6mL稀释的抑制剂溶液。对照含相同量的DMSO作为抑制剂样品。在5％CO2，37℃将平皿保温14天。通过用0.6mL PBS中的2mg/mL MTT代替覆盖的培养基，保温30分钟，扫描图片定量分析来计数菌落。在表3中列出了每种细胞系的IC50浓度。
表3
D.在小鼠中抑制人肿瘤异种移植使H-ras(61L)转化的成纤维母细胞在用10％热失活的小牛血清100U/mL青霉素，100μg/mL链霉素和0.75mg/mL G418(GIBCO)补充的Dulbecco’s改性的Eagle’s培养基中生长，在5％CO2，37℃保温。用Try-EDTA(GIBCO)从指数期保持培养物(T-225cm2培养烧瓶，Corning Inc.，Corning，NY)中收集细胞，以160xg离心5分钟，用100mL冰冷Hank’s平衡的盐溶液(HBSS，GIBCO)洗涤一次，以1×106个细胞/mL重悬。
从SLC(3371-8，Kotoummachi，Hamamatsu-shi，Shizuoka431-11，Japan)得到五周龄的雌athymic nude小鼠，在无病原体条件下保持。用1×105H-ras转化的细胞/小鼠外测肋腹皮下注射小鼠。
将抑制剂化合物PD331悬于含2％吐温-80的盐水中，总注射体积为0.2mL。制备2个剂量浓度，0.3mg/小鼠或1.0mg/小鼠。在肿瘤细胞植入位点每天皮下注射化合物PD331，连续5天，植入后的8小时开始(0天)。只给对照组注射载体。在7、10和14天测量体重和肿瘤体积。用下列计算估计肿瘤体积肿瘤体积＝(0.5)(长×宽×宽)。在第14天，用CO2(g)无痛杀死小鼠，切除肿瘤并称重。用Student’sT试验估计统计显著性。在表4中列出了最后的肿瘤体积。
表4
化合物PD331对小鼠H-ras肿瘤生长有显著的影响。在每种浓度，来自治疗组的肿瘤重量和体积均小于来自对照组的肿瘤重量和体积。这些数据清楚地表明，本发明化合物抑制体内因ras致癌基因而产生的肿瘤的形成和生长。E.抑制小鼠中的人肿瘤异种移植用化合物PM061完成与上述实施例D中相同的体内试验。不用0.3mg/小鼠和1.0mg/小鼠，制备三种注射浓度(0.5mg/小鼠，1.0mg/小鼠和2.0mg/小鼠)。在7、10和15天测量体重和肿瘤大小。在15天切除肿瘤。在表5中列出了最后的肿瘤体积。
化合物PM061对小鼠中H-ras肿瘤生长有显著影响。注射2.0mg的化合物PM061使对照小鼠的肿瘤体积降低到53.2％。这些数据清楚地表明本发明化合物抑制体内因ras致癌基因而造成的肿瘤的形成和生长。
表5
F.用途公开的化合物被用于治疗哺乳动物，特别是人类与ras有关联的肿瘤。公开的化合物还被用来治疗由(i)法呢基化蛋白质，如ras，lamin B或γ-转导蛋白，(ii)牻牛儿基牻牛儿基蛋白质，如Pap、Rab，或Rho，或者(iii)二者的组合所间介的肿瘤或其它病症。
要求保护的药用盐可以例如与1、2、3或更多当量的氯化氢、溴化氢、三氟乙酸和药物制剂领域技术人员所公知的其它化合物形成。本发明化合物可通过与药用无毒赋形剂和载体混合，配制成药物组合物。本发明的药物组合物可含有多于一种的本发明化合物，和/或还可以含有其它不包含在本发明中的治疗用化合物，例如抗癌剂。本发明的另一方面是被包裹的药剂，它含有配制成单独剂量的药物组合物，并且印有自己服用说明书。
本发明的化合物可被制成非肠道使用的用途形式，尤其是溶液或液体悬浮液形式；口服用途形式，尤其是片剂或胶囊；或鼻孔内给药形式，尤其是粉末、凝胶、油状液、滴鼻液、气溶胶或雾剂形式。本发明化合物可以单位剂量形式使用，并且可用任何药物领域公知的方法，如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，Easton，PA，1980)中描述的方法进行制备。
非肠道使用的制剂可含有常用的赋形剂无菌水或无菌盐水，聚亚烷基二醇，如聚乙二醇、植物油、氢化的萘和其它类似物。可通过生物相容的、可生物降解的丙交酯聚合物，丙交酯/乙交酯或聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物的使用，部分地得到本发明化合物的被控释放。其它的非肠道供给系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入注射系统和脂质体。
吸服制剂含有乳糖、聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘氨胆酸盐、或脱氧胆酸盐。颊用制剂可含有甘氨胆酸盐；阴道使用的制剂可含有柠檬酸。
公开的化合物在药用混合物中的浓度可根据多种因素变化，这些因素包括使用的化合物的剂量，使用的化合物的药物动力学特性，和使用的途径。本发明化合物通常可以以含有0.1％至10％w/v化合物的生理缓冲水溶液形式非肠道使用。一般的剂量范围为0.1至250mg/kg体重·天，分2-4次给药。每次的药剂可含有相同或不同的本发明化合物。该剂量依据下列各种因素应当是有效量的，这些因素包括癌症转移的类型和程度、病人的整体健康情况和被选定化合物的使用剂型和途径。
无需进一步的描述就可以相信，本领域技术人员可依据本申请的描述最大限度地使用本发明。因此，下述具体的实施例只是用来举例说明，而非对公开内容其余部分任何方面的限制。本发明中提到的出版物在此引做参考。
实施例1醇R003D的合成将1.0M DIBAL的己烷溶液(87mL，87mmol)滴加至酰胺R001D(17.7g，34.9mmol，使用二甲基甲酰胺〔DMF〕中的羟基苯并三唑水合物〔HOBT〕、二环己基碳化二亚胺〔DCC〕和N-甲基吗啉〔NMM〕缩合N-BOC，S-三苯甲游基半胱氨酸和N，O-二甲基羟胺盐酸盐制得)在无水甲苯(230mL)中的溶液中。反应混合物在-78℃搅拌30分钟，用甲醇(80mL)骤冷，然后使其升至室温。加入饱和的酒石酸钾钠水溶液(100mL)，然后将所得的两相混合物在室温快速搅拌45分钟。加入CELITE，将混合物经CELITE垫过滤，然后将滤垫用乙酸乙酯充分洗涤。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水干燥，MgSO4干燥、过滤、浓缩，然后与无水甲苯(15mL)共沸两遍，得到被保护的半胱氨酸醛。
向E-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-三-正丁基甲锡烷基丙烯(65.0g，14.09mmol)的无水四氢呋喃(THF)(230ml)的溶液中，于-78℃滴加2.5M正丁基锂的己烷溶液(58.6mL，146.5mmol)。滴加结束后，将反应混合物再于-78℃搅拌1小时以便完成金属转移作用得到锂化的烯R002D。将上述被保护的半胱氨酸醛的无水THF溶液(50mL，预冷至-78℃)经套管加至烯R002D中。完成滴加后搅拌该桔红色反应混合物15分钟。然后加入饱和NH4Cl(60mL)水溶液使该溶液骤冷，再使其升至室温。用乙酸乙酯萃取后，有机相用盐水干燥，MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色液体(～90g)。经硅胶柱色谱，(10-30％)乙酸乙酯-己烷梯度洗脱部分纯化的该粗产物，得到醇R003D(9.53g，44％)。下面为其核磁共振特性值1H NMR(CDCl3)δ7.1-7.5m，5.72m，5.53dd(一种异构体，J＝6.1，14.3Hz)，5.45dd(J＝6.1，14.3Hz)，4.11dd(J＝6.4，7.9Hz)，1.43s(一种异构体)，1.40s(一种异构体)，0.89s，0.04s.
实施例2噁唑烷酮(Oxazolidinones)R004D的合成用套管将醇R003D(11.7g，18.9mmol)加至己烷洗过的NaH(1.03g，42.8mmol)的无水THF(100mL)悬浮液中，所得混合物搅拌过夜。将反应物用饱和NH4Cl水溶液骤冷，并用水和乙酸乙酯稀释。相分离后，有机相用磷酸盐缓冲液(pH7.2)洗涤。合并的水相用乙酸乙酯萃取。合并后的有机相用盐水干燥一次，Na2SO4干燥、过滤，然后浓缩成黑色泡沫(10.51g)。用硅胶快速色谱(FC)提纯该黑色泡沫，25％乙酸乙酯-己烷洗脱。得到黄色泡沫状噁唑烷酮R004D(6.59g，64％)。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ7.1-7.5m，5.85dt(一个异构体，J＝4.7，14.8Hz)，5.77(一个异构体，J＝4.7，14.8Hz)，5.55m，4.84t(一个异构体，J＝7.3Hz)，4.43t(一个异构体，J＝6.2Hz)，4.16m，3.08q(一个异构体，J＝7.5Hz)，2.96q(一个异构体，J＝4.7Hz)，0.91s(一个异构体)，0.89s(一个异构体)，0.07s，0.04s.
实施例3噁唑烷酮R005D的合成将二叔丁基二碳酸酯(3.95g，18.1mmol)加至噁唑烷酮R004D(6.59g，12.1mmol)和DMAP(300.4mg，1.64mmol)的无水THF(100mL)溶液中，该溶液保持在0℃。15分钟后使反应混合物升至室温，再搅拌45分钟。用乙酸乙酯和水稀释后进行相分离，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水干燥，Na2SO4干燥、过滤、浓缩得到黄色油状物。该噁唑烷酮混合物用FC提纯和分离，15％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到第一种α烷氧基异构体(2.03g，36％)，然后是所需的噁唑烷酮R005D(3.71g，47％)。下面是其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ7.1-7.4m，5.91dt(J＝15.4，3.9Hz)，5.81ddt(J＝6.8，15.5，3.5Hz)，4.29m，4.19m，2.53dd(J＝7.5，12.1Hz)，2.22dd(J＝3.7，12.2)，1.48s，0.88s，0.44s.
实施例4烯R006D的合成于-40℃向CuCN(2.06g，23.0mmol)的无水THF(75mL)料浆中加入2M的i-PrMgCl THF溶液(11.50mL，23.0mmol)。反应混合物在-40℃搅拌10分钟，然后在0℃搅拌20分钟。将所得黑色混合物冷至-78℃，然后滴加BF3·OEt2(2.80mL，22.8mmol)。搅拌5分钟后，用套管将噁唑烷酮R005D(3.71g，5.74mmol)的无水THF(25mL)溶液加入，所得混合物在-78℃搅拌1小时。饱和的NH4Cl水溶液(70mL)和NH4OH水溶液(35mL)混合物用套管加入，然后使反应混合物升至室温。加入乙酸乙酯，剧烈搅拌该两相混合物15分钟，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用水、磷酸盐缓冲液(pH7.2)洗涤，合并的水相用乙酸乙酯反萃取。合并的有机相用盐水干燥，Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色混合物。粗产物用FC提纯，10％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到所需烯R006S黄色泡沫(2.64g，71％)。下面是其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ7.42d(J＝8.0Hz)，7.29t(J＝7.3Hz)，7.22t(J＝7.2Hz)，5.39dd(J＝8.7，15.2Hz)，5.27dd(J＝5.9，15.4Hz)，4.57bs，4.18bs，3.54ab q，2.38bm，2.33bm，1.92m.1.79octet(J-7Hz)，1.43s，0.87s，0.80d(J＝6.8Hz)，0.01s.
实施例5醇R007D的合成将甲硅烷基醚R006D(2.64g，4.09mmol)和氟化四丁基铵(TBAF)(2.69g，10.28mmol)的无水THF(40mL)溶液于室温下搅拌5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并有pH7.2磷酸盐缓冲液洗涤。有机相用盐水干燥，Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到黑色油状物。粗产物用FC提纯，25％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到所需醇R007D黄色油状物(2.24g，＞100％)。下面是其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ7.41d(J＝7.0Hz)，7.28t(J＝7.5Hz)，7.21t(J＝6.5Hz)，5.33dd(J＝5.5，15.2Hz)，5.27dd(J＝8.2，15.5Hz)，4.60bs，4.10bs，3.63dd(J＝4.6，10.8Hz)，3.34dd(J＝9.10，10.5Hz)，2.43bm，2.27bm，1.93m.1.60octet(J～7Hz)，1.41s，0.87d(J＝6.8Hz)，0.85d(J＝6.8Hz).
实施例6醛R008D的合成将醇R007D(2.24g，4.09mmol)和PCC(1.754g，8.14mmol)的溶液于CH2Cl2(40mL)中在室温下搅拌4小时。真空除去溶剂，残余物在CH2Cl2-甲醇中浆化。将该料浆移至快速搅拌的CELITE乙醚悬浮液中，过滤该化合物。浓缩滤液，残余物如前沉淀出来，但是不使用甲醇。过滤和浓缩后得到黄绿色油状物，立即将其用FC提纯，15％乙酸乙酯-己烷洗脱。得到淡黄色油状醛R008D(2.39g，＞100％)。下面是得到的核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ7.41d(J＝7.0Hz)，7.28t(J＝7.5Hz)，7.21t(J＝6.5Hz)，5.33dd(J＝5.5，15.2Hz)，5.27dd(J＝8.2，15.5Hz)，4.60bs，4.10bs，3.63dd(J＝4.6，10.8Hz)，3.34dd(J＝9.10，10.5Hz)，2.43bm，2.27bm，1.93m，1.60octet(J～7Hz)，1.41s，0.87d(J＝6.8Hz)，0.85d(J＝6.8Hz).
实施例7醇R009D的合成将醛R008D(2.39g，＜4.09mmol)和E-3-碘丙烯酸甲酯放置于烧瓶中，氩气冲洗，密封并转至一个干箱中。加入无水新蒸馏的THF(20mL)，然后缓慢地分批加入0.5％ NiCl2∶CrCl2(1.52g，12.4mmol)。4小时后，将该黑色混合物从干箱中移出，并用饱和NH4Cl水溶液和CHCl3稀释。所得料浆快速搅拌过夜。相分离后，有机相用水洗涤一次，用磷酸盐缓冲液(pH7.2)洗涤一次，得到一乳浊液。用CELITE过滤该乳浊液，并且彻底分离得到的两相，有机相用盐水干燥一次，Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄绿色半固体。FC重复提纯，15％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到无色油状的所需醇R009D(524mg，21％，以R006D总计)。下面是得到的核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ异构体I7.40d(J＝7.5Hz)，7.29t(J＝7.5Hz)，7.21t(J＝7.3Hz)，6.98dd(J＝4.4，15.6Hz)，6.02dd(J＝1.7，15.6Hz)，5.32dd(J＝6.1，15.2Hz)，5.16dd(J＝10.1，15.3Hz)，4.58bs，4.34bs，4.02bs，3.70s，2.46dd(J＝5.5，11.5Hz)，2.34bd(J＝9.7Hz)，2.20bs，1.98dt(J＝4.8，15.2Hz)，1.68bm，1.40s，0.96d(J＝6.6Hz)，0.84d(J＝6.6Hz).
实施例8甲磺酸酯R010D的合成于0℃，N2气氛下，将Et3N(246μL，1.77mmol)溶液加至醇R009D(229.6mg，0.37mmol)的无水CH2Cl2(7.5mL)溶液中。然后将甲磺酰氯(129μL，1.68mmol)溶液加至该混合物中，使反应混合物升至室温。用乙酸乙酯(25mL)和饱和NH4Cl水溶液稀释后，分出有机相，盐水干燥后MgSO4干燥，过滤并浓缩得到黄色油状物。用FC提纯该油状物，以15-25％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱。得到的甲磺酸酯R010D(252mg，98％)无色油状物。下面为其得到的核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ7.39d(J＝7.2Hz)，7.28t(J＝7.4Hz)，7.21t(J＝6.7Hz)，6.80dd(J＝6.4，15.7Hz)，6.06bd(J＝15.6Hz)，5.31dd(J＝6.1，15.2Hz)，5.21b，4.58bs，4.11q(J＝7.0Hz)，3.68s，2.90s，2.43bs，2.22bm，1.82m，1.40s，0.92d(J＝6.5Hz)，0.85d(J＝6.5Hz).
实施例9二烯R011D的合成将2M的苄基氯化镁THF溶液(335μL，2.72mmol)滴加至CuCN(256.5mg，2.86mmol)的无水THF(7.5mL)悬浮液中，该悬浮液于氩气氛下保持在-40℃。于-40℃将该反应混合物搅拌20分钟，然后将其升温至0℃保持20分钟。将所得黑色不透明混合物冷却至-78℃，并滴加BF3·OEt2(335μL，2.72mmol)。5分钟后加入甲磺酸酯R010D(186.1mg，0.27mmol)的无水THF(2ml+2mL轻洗)溶液。15分钟后，用饱和的NH4Cl和NH4OH(1∶1 v/v)水溶液将反应物骤冷，并使其升至室温。然后用乙酸乙酯将其稀释，剧烈搅拌15分钟，每用乙酸乙酯和水稀释，分液漏斗中进行相分离。有机相用pH7.2磷酸盐缓冲液洗涤。水相用乙酸乙酯反萃取，合并的有机相用盐水干燥，MgSO4干燥，过滤并浓缩得到一黄色油状物。FC提纯，10％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到二烯R011D苄基异构体混合物(157.7mg，85％)。进一步用硅胶HPLC提纯后分离异构体，用5％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到纯的主要为β异构体的R011D(～80mg，43％)及少量的α异构体(43mg，23％)，下面为得到的核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ主要异构体7.09-7.40m，5.46t(J＝10.4Hz)，5.35t(J＝10.5Hz)，5.27ddd(J＝1.2，7.5，15.4Hz)，4.91dd(J＝5.0，15.2Hz)，4.47bs，4.09bs，3.60s，3.55q(J＝8.3Hz)，3.00dd(J＝7.5，13.5Hz)，2.75dd(J＝7.4，13.5Hz)，2.64q(J＝8.1Hz)，2.29bm，2.25bm，1.52o(J＝7.5Hz)，1.42s，0.81d(J＝6.7Hz)，0.78d(J＝6.7Hz).1H NMR(CDCl3)δ主要异构体7.04-7.43m，5.34m，4.97ddd(J＝0.6，6.3，15.3Hz)，4.51bs，4.12bs，3.61s，3.28q(J＝7.8Hz)，3.07dd(J＝7.2，13.6Hz)，2.76dd(J＝8.0，13.6Hz)，2.39q(J＝6.9Hz)，2.34bm，2.29bm，1.54o(J＝6.6Hz)，1.44s，0.75d(J＝6.7Hz).
实施例10酸R012D的合成将LiOH(11.5mg，480μmol)的水(5.0mL)溶液加至甲酯R011D(110mg，160μmol)的二噁烷(5.0mL)溶液中，将该反应物于室温N2气氛下搅拌12小时。然后再加入LiOH(11.5mg，480μmol)，再将反应物搅拌3小时。用1M KHSO4将反应物酸化至pH2，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩得到清澈油状的酸R012D(85mg，79％)。下面为其得到的核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ6.97-7.37m，6.53m，5.45t(J＝10.4Hz)，5.33t(J＝10.4Hz)，5.24dd(J＝7.8，15.7Hz)，4.94dd(J＝6.9，15.3Hz)，3.86bs，3.48bm，2.91dd(J＝7.9，13.4Hz)，2.67dd(J＝6.8，13.4Hz)，2.64m，2.33q(J＝10.5Hz)，2.10dd(J＝5.9，12.1Hz)，1.5m，1.41s，0.82d(J＝6.0Hz)，0.80d(J＝6.5Hz).
实施例11酰胺R013D的合成将酸R012D(127.3mg，190μmol)，蛋氨酸对-硝基苄基酯盐酸盐(用HCl使110mg蛋氨酸N-BOC对-硝基苄酯去保护得到，290μmol)、HOBT(31.3mg，230μmol)，DCC(83.5mg，400μmol)和NMM(25μl，230μmol)溶于无水DMF(2.0mL)中，然后在室温搅拌过夜。过滤反应混合物，固体残余物用乙酸乙酯充分洗涤。合并的滤液用水和磷酸盐缓冲液(pH7.2)洗涤。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用盐水干燥一次，MgSO4干燥，并将其浓缩成黄色油状物。用FC提纯粗产物，以20-25％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，得到酰胺R013D(165.8mg，93％)无色泡沫。下面是得到的核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ8.22d(J＝8.7Hz)，7.48d(J＝8.7Hz)，7.08-7.39m，6.15bd，5.55t(J＝10.5Hz)，5.41t(J＝10.3Hz)，5.31dd(J＝7.0，15.3Hz)，5.22ab quartet，4.98dd(J＝5.8，15.4Hz)，4.83d(J＝5.7Hz)，4.68m，4.52bm，4.09bs，3.33q(J＝8.1Hz)，3.06dd(J＝7.9，13.4Hz)，2.70dd(J＝6.7，13.4Hz)，2.59m，1.98s，1.42s，0.81d(J＝6.7Hz)，0.78d(J＝6.7Hz).
实施例12酸R014D的合成向对-硝基苄酯R013D(88.8mg，98.9μmol)的THF(1.5mL)溶液中加入Na2S·9H2O(126mg，0.52mmol)的水(0.5mL)溶液。将反应混合物于室温N2气氛下搅拌2小时，随后加入TFA(440μl，5.71mmol)骤冷。减压下除去溶剂，残余物溶于甲醇中。过滤除去未溶解的固体，滤液用C18反相柱HPLC提纯，以在5％乙腈-水中的0.15％TFA至在乙腈中的0.15％TFA梯度洗脱。得到酸R014D(48.8mg，69％)无色油状物。下面是得到的核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ7.09-7.39m，5.55t，(J＝10.4Hz)，5.34t(J＝10.5Hz)，5.20dd(J＝6.8，15.3Hz)，4.93m，4.40dd(J＝3.9，9.4Hz)，3.89bs，3.52q(J＝8.2Hz)，2.82dd(J＝10.1，12.8Hz)，2.64dd(J＝5.4，13.3Hz)，2.40dd(J＝7.6，11.8Hz)，2.14dd(J＝6.0，12.2Hz)，1.96s，1.66m，1.52m，085d(J＝7.2Hz)，0.83d(J＝7.0Hz).
实施例13PD331的合成于室温下，将TFA(～3mL)加至酸R014D(48.8mg，88.2μmol)的Et3SiH(1mL)料浆中，将溶液搅拌5分钟。除去溶剂后得到PD331(27mg，68％)白色固体，残余物用C18反相柱HPLC提纯(洗脱梯度为在5％乙腈-水中的0.15％TFA至在乙腈中的0.15％TFA)，经乙腈-水冻干。下面是得到的核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ8.13d(J＝8.3Hz)，7.15-7.28m，5.79dd(J＝7.9，15.7Hz)，5.64t(J＝10.4Hz)，5.42t(J＝10.5Hz)，5.37dd(J＝8.0，15.2Hz)，4.45m，3.80q(J＝6.6Hz)，3.59q(J＝8.3Hz)，2.95dd(J＝9.4，13.2Hz)，2.76dd(J＝6.2，10.8Hz)，2.71dd(J＝6.3，12.9Hz)，2.09m，1.99s，1.93m，1.65m，0.93d(J＝6.8Hz)，0.90J＝6.8Hz).
实施例14丙烯酸酯R016D的合成在干箱中将CrCl2(17g，141mmol)，随后是Ni(COD)2(193mg，0.7mmol)的THF(～2mL)溶液加至醛R015D(21.1g，86mmol)和E-3-碘丙烯酸酯(30g，141mmol)的THF(250mL)溶液中，其中该干箱保持在惰性气氛中。伴随着加料发生温和的放热现象，混合物的温度升至约50～60℃。将反应混合物再搅拌14小时，在此期间加入CrCl2(5.28g，43mmol)和E-3-碘丙烯酸酯(10g，47mmol)。再过16小时后，又一次加入CrCl2(5.28g，43mmol)和Ni(COD)2(65mg，0.23mmol)。12小时后，TLC监测(20％乙酸乙酯-己烷)表明起始物料耗尽。
然后用饱和NH4Cl水溶液(300mL)和CHCl2(300L)稀释反应物，所得两相混合物快速搅拌过夜。分层后将有机相与饱和NH4Cl水溶液(300mL)快速搅拌2小时。合并的水相用CHCl3(2×200mL)萃取。合并的有机相用盐水干燥一次，然后Na2SO4干燥，过滤并浓缩成粗产物油。用硅胶FC将该油再提纯数次。起始柱的洗脱梯度为10-30％乙酸乙酯-己烷，最后一柱的洗脱梯度为10-20％乙醚∶CH2Cl2。得到的丙烯酸酯R016D(17.4g，61％)是C.4醇稍微不纯黄色油状混合物。从1H NMR谱观察，α∶β比近于1∶2。下面是得到的核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ6.99bd(J＝14.0Hz，β)，6.96dd(J＝5.6，15.6Hz，α)，6.17dd(J＝1.7，15.5Hz，β)，6.13dd(J＝1.0，15.4Hz，α)，4.65s(β)，4.61t(J＝6.6Hz，α)，4.50bs(β)，4.48t(J＝6.7Hz，α)，3.75s(β)，3.74s(α)，3.15dd(J＝6.2，12.4Hz)，2.91d(J＝12.3Hz，β)，2.71d(J＝12.5Hzα)，1.76s，1.74s，1.44s.
实施例15甲磺酸酯R017D的合成将三乙胺(13.4mL，96.3mmol)加至醇R016D(19.1g，57.6mmol的CH2Cl2(150mL，0℃)溶液中。随后滴入甲磺酰氯(7mL，90mmol)。混合物于0℃搅拌20分钟，然后移去冰浴，将混合物于环境温度下再搅拌30分钟。加入饱和NH4Cl水溶液(400mL)使反应物骤冷，用乙酸乙酯(1L)稀释并振摇。分层后，将有机相用盐水干燥一次，进一步用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用FC提纯粗的甲磺酸酯，以0-30％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，得到甲磺酸酯R017D(22.0g，93％)黄色油状物。下面是得到的核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ7.08dd(J＝6.3，15.6Hz，α)，6.93bdd(J＝8.2，14.8Hz，β)，6.05bd(J＝14.4Hz，β)，5.59bm(α)，5.43t(J＝7.8Hz)，3.75s(α)，3.71s(β)，3.20dd(J＝6.7，12.9Hz，α)，3.16dd(J＝5.7，12.7Hz，β)，3.07bm(α)，2.99s，2.96bd(J＝12.7Hz，β)，1.73bs，1.70bs，1.41s.
实施例16烯属酯R018D的合成将2M i-PrMgCl的THF溶液(111mL，222mmol)滴加到CuCN(20g，222mmol)的THF(200mL，-40℃)悬浮液中。反应混合物变黑变粘。滴加结束后，使混合物升至0℃，再搅拌30分钟，然后冷至-78℃。加入BF3·OEt2(31.5g，222mmol)，将反应混合物搅拌5分钟，然后经套管将甲磺酸酯R018D(22g，53.7mmol)的THF(40mL)溶液加入。15分钟后，TLC(监测)(20％乙酸乙酯-己烷)表明起始物料完全耗尽。将反应物用1∶1饱和NH4Cl水溶液∶饱和NH4OH水溶液(50L)骤冷，使混合物升至环境温度。再加入饱和的NH4Cl水溶液(400mL)和饱和NH4OH水溶液(50mL)及乙酸乙酯(1L)，再将混合物剧烈搅拌1小时。用CELITE过滤、分离、水相用乙酸乙酯(300mL)萃取。合并的有机相用水洗涤、盐水(1L)干燥一次，Na2SO4干燥，经MgSO4过滤然后浓缩。粗产物用FC提纯，以5-10％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱。得到无色油状酯R018D(13.8g，71％)的C.2异构体混合物。下面是其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ5.66m，4.78bm，3.66s，3.25dd(J＝5.6，11.6Hz，β)，3.24dd(J＝5.9，11.7Hz，α)，2.66m，2.57d(J＝11.7Hz，β)，2.55d(J＝11.8Hz，α)，1.96b sept(J＝6.7Hz)，1.77s，1.74s，1.42s(α)，1.41s(β)，0.89d(J＝6.5Hz，α)，0.87d(J＝8.0Hz)，0.85d(J＝6.5Hz，β).
实施例17醇R019D的合成将1M DIBAL的环己烷溶液(76mL，76mmol)于室温搅拌下，加至酯R018D(13.6g，38.0mmol)的甲苯(250mL)溶液中。将反应物搅拌15分钟，然后加入饱和酒石酸钾钠(250mL)骤冷，所得不均匀混合物于室温剧烈搅拌2小时，用乙酸乙酯(500mL)稀释，然后分出有机相、盐水干燥，Na2SO4干燥，经MgSO4过滤并浓缩。分出所得粗产物醇混合物并用FC提纯，以5％-25％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，得到αC.2醇R019D(8.5g，68％)和βC.2醇异构体(3.6g，29％)。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δα-异构体5.67dd(J＝6.3，15.3Hz)，5.39dd(J＝9.3，15.2Hz)，4.83bm，3.65m，3.31t(J＝10.1Hz)，3.26dd(J＝6.1，11.7Hz)，2.58d(J＝11.7Hz)，1.99m，1.77bs，1.74s，1.43s，0.89d(J＝6.7Hz)，0.85d(J＝6.7Hz).1H NMR(CDCl3)δβ-异构体5.62dd(J＝7.1，15.2Hz)，5.33m，4.73bm，3.64dt(J＝5.4，15.2Hz)，3.32t(J＝10.4Hz)，3.36dd(J＝6.2，11.8Hz)，1.98m，1.73bs，1.43s，0.88d(J＝6.7)，0.84d(J＝6.7Hz).
实施例18醛R020D的合成在氩气氛下，将Dess-Martin Periodinane、1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-benziodoxol-3(1H)-酮(5.4g，12.9mmol)悬浮于乙醚(25mL)中并搅拌5分钟。滗去乙醚，将试剂在氩气流中干燥10分钟。所得固体悬浮于CH2Cl2(25mL)中，然后加入4分子筛(1g)和叔丁醇(956mg，12.9mmol)。将混合物搅拌30分钟，此后加入醇R019D(1.42g，4.31mmol)。4小时后TLC监测(20％乙酸乙酯-己烷洗脱)表明反应结束。加入乙醚(50mL)，所得悬浮液经CELITE过滤。滤液用10％Na2S2O3(30ml)、饱和NaHCO3水溶液(30mL)和水洗涤，然后盐水干燥，Na2SO4干燥，过滤并浓缩成一油状物。用FC提纯粗产物醛。10％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到醛R020D(1.3g，92％)的无色油状。下面为所得核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ9.57d(J＝2.7Hz)，5.74dd(J＝7.0，15.3Hz)，5.60bm，4.84bm，3.26dd(J＝6.0，11.8Hz)，2.70bm，2.56d(J＝11.8Hz)，2.10o(J＝6.9Hz)，1.74s，1.42s，0.94d(J＝6.7Hz)，0.90d(J＝6.6Hz).
实施例19丙烯酸酯R021D的合成将CrCl2(1.5g，11.9mmol)和Ni(COD)2(7.3mg，0.026mmol)依次加至放置在保持于惰性气氛中的干箱内的醛R020D(1.3g，3.97mmol)和E-3-碘代丙烯酸酯(2.5g，11.9mmol)THF(250mL)溶液中。将反应混合物搅拌14小时，此时TLC监测(20％乙酸乙酯-己烷洗脱)表明起始物料耗尽。
用饱和NH4Cl水溶液(100mL)稀释反应物，并在室温搅拌1小时。CHCl3(100mL)稀释后剧烈搅拌混合，所得乳浊液经CELITE过滤。相分离后有机相用盐水干燥一次，Na2SO4干燥，过滤并浓缩成粗产物油。FC提纯粗产物油，20％乙酸乙酯-己烷洗脱。得到丙烯酸酯R021D(1.13g，68％)的C.4差向异构醇，下面为其得到的核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ6.97dd(J＝4.7，15.6Hz)，6.01dd(J＝1.4，15.6Hz)，5.70dd(J＝6.5，15.3Hz)，5.30m，4.81bm，4.38m，3.26dd(J＝6.2，11.8Hz)，2.55bd(J＝11.9Hz)，2.02m，1.73s，1.43s，0.95d(J＝6.7Hz)，0.87d(J＝6.1Hz).
实施例20二烯酯R022D的合成将三乙胺(604μL，4.34mmol)加至醇R021D(1.12g，2.71mmol)的CH2Cl2(15mL，0℃)溶液中。然后滴加甲磺酰氯(314μL，4.06mmol)。混合物于0℃搅拌20分钟，然后移去冰浴，混合物于环境温度下搅拌约30分钟。此时的TLC监测(20％乙醚-CH2Cl2洗脱)表明起始原状原料完全用尽。加入饱和NH4Cl水溶液使反应物骤冷，然后用乙酸乙酯稀释并振摇。相分离后，有机相用盐水干燥一次，Na2SO4干燥，过滤并浓缩，所得粗甲磺酸酯立即用于下述SN2′排代。
将2.0M苄基氯化镁的THF溶液(5.4mL，10.8mmol)滴至搅拌下的-40℃ CuCN THF悬浮液中。完成滴加后，使该浅黄色溶液升至0℃，再搅拌30分钟。此时溶液是灰色的。然后将其冷至-78℃，加入BF3·OEt2(1.3mL，10.8mmol)，将溶液再搅拌10分钟。然后将粗甲磺酸酯(如上所述，≤2.71mmol)的THF(5mL)溶液加入。加料后用THF(5mL)漂洗，所得反应混合物于-78℃搅拌1小时。然后加入NH4OH(10mL)和饱和NH4Cl水溶液(10mL)的混合物使反应骤冷。再使混合物升至环境温度，乙酸乙酯和NH4Cl溶液(50mL)稀释。分出水相并用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水洗涤，盐水干燥，Na2SO4干燥，过滤并浓缩成一粗产物油。FC提纯，3-10％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到主要的β二烯酯R022D(478mg，36％，异构体)和它的C.2少量的异构体(333mg，25％)。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δC.2β异构体7.25m，7.12m，5.45m，4.72bm，3.62q(J＝8.7Hz)，3.60s，3.21dd(J＝6.1，11.6Hz)，3.03dd(J＝8.0，13.6Hz)，2.76dd(J＝6.7，13.6Hz)，2.70q(J＝8.3Hz)，2.43(J＝11.7Hz)，1.78s，1.76s，1.55oct(J＝6.8Hz)，1.43s，0.87d(J＝6.6Hz)，0.82d(J＝6.7Hz).1H NMR(CDCl3)δC.2α异构体7.25m，7.15m，5.45m，4.78bm，3.62s，3.31m，3.26dd(J＝6.5，12.0Hz)，3.07dd(J＝7.8，13.6Hz)，2.80dd(J＝7.5，13.7Hz)，2.54d(J＝11.6Hz)，2.42m，1.835，1.77s，1.56oct(J＝6.7Hz)，1.45s，0.79d(J＝6.8Hz).
实施例21酸R023D的合成将酯R022D(316mg，0.651mmol)和LiOH(78mg，3.25mmol)于二噁烷(2mL)和水(2mL)的混合物中的悬浮液在环境温度下搅拌过夜。用0.1HCl使混合物pH降至2，然后用乙酸乙酯将该混合物萃取数次。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到酸R023D(301mg，98％)净油。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ7.26m，7.17m，5.45m，5.42m，4.70bm，3.62q(J＝7.7Hz)，3.21dd(J＝6.0，11.6Hz)，3.06dd(J＝7.7，13.7Hz)，2.78dd(J＝6.9，13.6Hz)，2.69m，2.42d(J＝11.5Hz)，1.77s，1.75s，1.56oct(J＝6.8Hz)，1.43s，0.86d(J＝6.6Hz)，0.83d(J＝6.7Hz).
实施例22PNB酯R024D的合成将NMM溶液(60μL，0.54mmol)加至酸R023D(245mg，0.517mmol)，EDC(119mg，0.62mmol)，HOBT(73mg，0.54mmol)和蛋氨酸对-硝基苄基酯盐酸盐(199mg，0.62mmol)的DMF(4mL)溶液中。所得溶液在环境温度下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，水(50mL)洗涤，盐水(50mL)干燥两次，Na2SO4干燥，过滤并浓缩成粗产物油。FC提纯，20-30％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到纯的PNB酯R024D(340mg，89％)无色油状物。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ8.23d(J＝8.7Hz)，7.49d(J＝8.7Hz)，7.25m，7.18m，6.14bs，5.50m，4.75bm，4.70dt(J＝4.8，7.5Hz)，3.41dt(J＝6.4，8.9Hz)，3.22dd(J＝6.0，11.6Hz)，3.08(J＝8.4，13.4Hz)，2.73dd(J＝6.1，13.4Hz)，2.67q(J＝7.9Hz)，2.46d(J＝11.7Hz)，2.20m，2.1m，1.98s，1.84m，1.79s，1.76s，1.57oct(J＝6.7Hz)，1.44s，0.87d(J＝6.2Hz)，0.83d(J＝6.6Hz).
实施例23酸R025D的合成将Na2S·9H2O(1.67g，6.95mmol)的水(5mL)溶液加至PNB酯R024D(1.03g，1.39mmol)的THF(10mL)溶液中，所得混合物于环境温度搅拌1小时45分钟。加入1.2mL TFA使反应物骤冷，搅拌15分钟，真空除去溶剂。残余物溶于甲醇中并用反相HPLC提纯，以5％乙腈-水中的0.15％TFA-乙腈中的0.15％TFA洗脱，得到酸R025D(797mg，95％)。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ7.18m，7.10m，5.59dd(J＝7.0，15.2Hz)，5.51t(J＝10.4Hz)，5.41bm，5.34t(J＝10.4Hz)，4.90bs，4.71bm，4.36dd(J＝4.0，9.3Hz)，3.55q(J＝4.7Hz)，3.21dd(J＝6.1，11.8Hz)，2.85dd(J＝8.6，14.9Hz)，2.62dd(J＝5.3，13.2Hz)，2.44d(J＝11.8Hz)，1.99s，1.85m，1.71s，1.68s，1.66m，1.37s，1.50oct(J＝6.9Hz)，1.37s，0.86d(J＝6.3Hz)，0.82d(J＝6.7Hz).
实施例24二硫化物R026D的合成将噻唑R025D(250mg，0.411mmol)在乙酸(0.6mL)，DMF(2.0ml)和水(1.0mL)中的溶液冷至0℃15分钟。向该混合物中滴加MeO2CSCl(45μL，0.493mmol)在0℃再搅拌30分钟，反相HPLC分析(在30分钟期间内，以5％乙腈-水中的0.15％TFA-乙腈中0.15％TFA洗脱)表明起始物料完全耗尽。真空下除去溶剂，残余物用反相HOLC提纯。得到二硫化物R026D(244mg，91％)无色油状物。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ7.24m，7.17m，5.58t(J＝10.3Hz)，5.54dd(J＝8.7，16.6Hz)，5.39t(J＝10.4Hz)，5.33dd(J＝6.6，15.4Hz)，4.42m，4.21m，2.87s，3.55m，2.89m，2.72dd(J＝5.9，13.2Hz)，2.03m，1.98s，1.93m，1.71m，1.57oct(J＝6.7Hz)，1.42s，0.89d(J＝6.7Hz)，0.86d(J＝6.7H).
实施例25硫醇R027D的合成将正-Bu3P溶液(0.97mL，3.94mmol)于0℃滴加至二硫化物R026D(863mg，1.32mmol)于含水(3mL，～166mmol)的THF(30mL)中的溶液中。18分钟后反相HPLC分析(30分钟期间内，以5％乙腈-水中的0.15％TFA～乙腈中的0.15％TFA洗脱)表明起始物料完全耗尽。将反应混合物直接加载到制备反相HPLC柱上。然后提纯。得到硫醇R027D(681mg，92％)净油。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ7.25m，7.17m，5.58t(J＝10.4Hz)，5.52dd(J＝9.1，16.8Hz)，5.40(J＝10.4Hz)，5.29dd(J＝6.7，15.5Hz)，4.43m，4.03m，3.58q(J＝8.3Hz)，2.90m，2.71dd(J＝5.9，13.2Hz)，2.58m，2.03m，1.98s，1.91m，1.71m，1.58oct(J＝6.8Hz)，1.42s，0.89d(J＝6.7Hz)，0.86d(J＝6.8Hz).
实施例26化合物PD331的合成将N-BOC保护的硫醇R027D(681mg，1.2mmol)的CH2Cl2(10mL)和TFA(10mL)溶液于0℃搅拌55分钟。如上所述处理和提纯该混合物，得到纯的类似物PD331(354mg，80％)。
实施例27酰胺R028D的合成将酸R023D(80mg，0.169mmol)、HCL·MeNHOMe(20mg，0.203mmol)、EDC(49mg，0.254mmol)和NMM(19mL，0.169mmol)在3mL CH2Cl2中的混合物于环境温度下搅拌16小时。所得混合物用乙酸乙酯(3mL)和水(15mL)稀释，移至分液漏斗中并振摇。有机相用水洗涤，盐水干燥；Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物油用FC提纯，15％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到所需酰胺R028D(68mg，78％)无色油状物。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ7.25m，7.17m，5.60t(J＝10.2Hz)，5.56m，5.47m，5.40t(J＝10.4Hz)，4.77bm，4.08bm，3.30s，3.25(J＝6.1，11.6Hz)，3.10dd(J＝8.7，12.1Hz)，3.08s，2.76q(J＝8.1Hz)，2.66dd(J＝5.2，13.2Hz)，2.50d(J＝11.6Hz)，1.81s，1.77s，1.57oct(J＝6.9Hz)，1.45s，0.87d(J＝6.7Hz)，0.83d(J＝6.7Hz).
实施例28醛R029D的合成将氢化锂铝(6mg，0.16mmol)加至保持于0℃的酰胺R028D(68mg0.13mmol)的乙醚(5mL)溶液中，搅拌30分钟后，所得反应混合物用饱和酒石酸钾钠水溶液骤冷，再搅拌30分钟。相分离后用乙酸乙酯萃取水相。合并的有机相用盐水干燥、Na2SO4干燥，过滤并浓缩成粗产物醛R029D，该产物可直接在下一反应中应用。
实施例29胺R030D的合成将氰基氢硼化钠(41mg，0.195mmol)加至蛋氨酸对-硝基苄酯盐酸盐(64mg，0.195mmol)和粗产物醛R029D(≤0.13mmol)的乙醇(5mL)溶液中。所得混合物于环境温度下搅拌过夜，然后用乙酸乙酯和水稀释。有机相用盐水干燥Na2SO4干燥，过滤并浓缩得一粗产物油。FC提纯(20％乙酸乙酯-己烷洗脱)后，得到胺R030D(45mg，47％)白色固体。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ8.24d(J＝8.8Hz)，7.51d(J＝8.7Hz)，7.25t(J＝7.6Hz)，7.16t(J＝6.8Hz)，7.11d(J＝7.6Hz)，5.49m，5.42t(J＝10.4Hz)，5.25d(J＝13.3Hz)，5.23abq，5.18t(J＝10.3Hz)，3.37dd(J＝5.6，7.8Hz)，3.21dd(J＝5.9，11.6Hz)，2.83m，2.73q(J＝8.1Hz)，2.54m，2.40m，2.04s，1.89m，1.75s，1.54m，1.44s，0.88d(J＝6.4Hz)，0.86(J＝6.6Hz).
实施例30酯R031D的合成 在与制备上述PNB酯R024D相似的步骤中，使酸R023D(93mg，0.203mmol)和N-甲基蛋氨酸甲酯盐酸盐(36mg，0.203mmol)偶联，得到酯R031D(24mg，19％)黄色油状物。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ7.26m，7.18m，5.61m，5.48m，5.15dd(J＝4.4，10.4Hz)，4.64dt(J＝5.1，7.3Hz)，3.64s，3.26dd(J＝6.1，7.9Hz)，3.10dd(J＝10.0，13.3Hz)，2.75s，2.2m，2.11m，2.02s，1.6m，1.44s，0.88d(J＝6.9Hz)，0.86d(J＝8.1Hz).
实施例31化合物PD012 1H NMR(CD3OD)δ8.22d(J＝8Hz)，7.13-7.26m，6.02dd(J＝7.3，15.5Hz)，5.65dd(J＝8.7，15.3Hz)，5.50dd(J＝7.9，15.4Hz)，5.43ddd(J＝1.2，8.0，15.6Hz)，4.46m，3.82q(J＝7.3Hz)，2.98dd(J＝11.8，13.3Hz)，2.81dd(J＝6.4，15.3Hz)，2.75m，2.53t(J＝7.7Hz)，2.16ddd(J＝2.6，8.7，13.4Hz)，2.05m，1.98s，1.73m，0.85s.
实施例32化合物PD022 1H NMR(CD3OD)δ8.35d(J＝8Hz)，5.91dd(J＝8.1，15.5Hz)，5.57dd(J＝7.3，15.5Hz)，5.48dd(J＝8.9，15.4Hz)，5.42dd(J＝7.8，15.4Hz)，4.35dd(J＝5.3，8.7Hz)，3.84q(J＝7.1Hz)，2.80dd(J＝6.4，14.3Hz)，2.76dd(J＝6.1，14.1Hz)，2.6m，2.27m，2.1m，1.95m，1.7m，0.94d(J＝6.6Hz)，0.91d(J＝6.5Hz)，0.90d(J＝6.7Hz)，0.88d(J＝6.9Hz).
实施例33化合物PD032 1H NMR(CD3OD)δ8.29d(J＝8.0Hz)，5.92dd(J＝8.2，15.6Hz)，5.57dd(J＝7.6，15.5Hz)，5.46dd(J＝9.1，15.4Hz)，5.43dd(J＝8.1，15.5Hz)，4.99dt(J＝5.1，8.4Hz)，3.84q(J＝7.5Hz)，3.6-3.75m，3.52m，2.81dd(J＝6.4，14.0Hz)，2.74(J＝6.2，14.0Hz)，2.4-2.65m，2.06s，1.90m，1.71o(J＝6.6Hz)，0.91d(J＝6.4Hz)，0.90d(J＝5.9Hz)，0.89d(J＝6.6Hz)，0.86d(J＝6.8Hz).
实施例34化合物PD042 1H NMR(CD3OD)δ8.12d(J＝7.9Hz)，5.92dd(J＝8.1，15.5Hz)，5.57dd(J＝7.6，15.4Hz)，5.46dd(J＝9.4，14.9Hz)，5.43dd(J＝7.7，15.2Hz)，4.48m，3.84q(J＝7.3Hz)，2.81dd(J＝6.4，14.5Hz)，2.74dd(J＝6.1，14.5Hz)，2.59m，2.48m，2.06s，2.05m，1.90m，1.71o(J＝6.7Hz)，0.91d(J＝6.0Hz)，0.91(J＝6.5Hz)，0.90d(J＝6.1Hz)，0.87d(J＝6.7Hz).
实施例35化合物PD052 1H NMR(CD3OD)δ8.12d(J＝8.2Hz)，7.13-7.25m，5.52dd(J＝6.5，14.8Hz)，5.47dd(J＝7.1，15.2Hz)，5.40dd(J＝7.7，15.4Hz)，5.26dt(J＝7.2，14.3Hz)，4.44dt(J＝3.7，9.1Hz)，-3.30m，2.98dd(J＝9.3，13.3Hz)，2.73dd(J＝6.3，13.3Hz)，2.50(J＝7.2Hz)，2.42(J＝6.9Hz)，2.28(J＝7.0Hz)，-2.1m，1.98s，-1.32m，1.57o(J＝6.7Hz)，0.83d(J＝6.8Hz)，0.83d(J＝6.7Hz).
实施例36化合物PD062 1H NMR(CD3OD)δ8.26d(J＝8Hz)，7.05-7.3m，5.62dd(J＝8.0，14.1Hz)，5.55dd(J＝10.0，14.1Hz)，4.28m，3.71m，3.01m，2.78m，2.35m，2.23m，1.65-2.12m，0.99d(J＝7.2Hz).
实施例37化合物PD072 1H NMR(CD3OD)δ8.63d(J＝5.0Hz)，8.16t(J＝7.2Hz)，7.62d(J＝7.7Hz)，7.50m，5.92dd(J＝7.9，15.3Hz)，5.57dd(J＝7.6，15.3Hz)，5.47dd(J＝9.9，16.5Hz)，5.43dd(J＝8.1，15.5Hz)，5.02m，4.99d(J＝14.5Hz)，4.64d(J＝16.1Hz)，3.84m，3.32s，2.8-3.0m，2.09s，1.05m，1.70m，0.91d(J＝6.7Hz)，0.90d(J＝6.6Hz)，0.86d(J＝6.9Hz)，0.83d(J＝6.7Hz).
实施例38化合物PD082 1H NMR(CD3OD)δ8.07t(J＝5.2Hz)，5.50dd(J＝8.7，15.2Hz)，5.41dd(J＝9.1，15.3Hz)，3.63m，3.26m，3.06dd(J＝6.7，10.7Hz)，2.73dd(J＝9.3，10.5Hz)，2.47m，2.04s，2.00m，1.90m，1.6-1.8m，0.92d(J＝6.7Hz)，0.89d(J＝6.7Hz)，0.87d(J＝6.8Hz)，0.83d(J＝6.8Hz).
实施例39化合物PD092 1H NMR(CD3OD)δ8.54d(J＝7.7Hz)，5.92dd(J＝8.0，15.5Hz)，5.56dd(J＝7.5，15.4Hz)，5.46dd(J＝9.5，14.8Hz)，5.42dd(J＝8.2，15.4Hz)，4.54m，4.43dt(J＝1.9，9.0Hz)，4.13m，3.84q(J＝7.2Hz)，2.82dd(J＝6.4，14.5Hz)，2.74dd(J＝6.1，14.5Hz)，2.60q(J＝7.0Hz)，2.52m，2.23m，1.93m，1.70o(J＝6.7Hz)，0.96d(J＝6.6Hz)，0.92d(J＝6.5Hz)，0.90d(J＝6.4Hz)，0.90d(J＝6.8Hz).
实施例40化合物PD102 1H NMR(CD3OD)δ8.22d(J＝7.9Hz)，7.12-7.24m，5.61dd(J＝7.8，15.5Hz)，5.51dd(J＝7.8，15.5Hz)，4.33m，3.73m，3.36m，3.05m，2.77m，2.40m，1.69-2.35m，1.59q(J＝11.2Hz)，1.04d(J＝6.8Hz).
实施例41化合物PD112 1H NMR(CD3OD)δ8.11d，(J＝8.1Hz)，7.12-7.25m，5.54dd(J＝7.2，15.4Hz)，5.48dd(J＝7.4，15.4Hz)，5.43dd(J＝7.3，15.5Hz)，5.35dt(J＝15.7，6.3Hz)，4.43m，2.99dd(J＝9.4，13.3Hz)，2.74dd(J＝6.3，13.3Hz)，2.37-2.50m，2.28q(J＝6.6Hz)，-2.1m，1.98s，-1.73m，1.57o(J＝6.7Hz)，0.81d(J＝6.8Hz)，0.79d(J＝6.8Hz).
实施例42化合物PD122 1H NMR(CD3OD)δ8.20d(J＝7.9Hz)，5.84dd(J＝7.8，15.4Hz)，5.55t(J＝10.5Hz)，5.46t(J＝10.0Hz)，5.45dd(J＝7.1，16.1Hz)，4.55m，3.83q(J＝6.9Hz)，2.94m，2.80dd(J＝6.1，14.1Hz)，2.72dd(J＝6.1，14.0Hz)，2.52m，2.12m，2.07s，1.93m，1.63m，0.95d(J＝6.3Hz)，0.94d(J＝6.4Hz)，0.89d(J＝6.8Hz)，0.87d(J＝6.8Hz).
实施例43化合物PD132 1H NMR(CD3OD)δ8.51d(J＝8Hz)，5.91dd(J＝8，16Hz)，5.58dd(J＝8，16Hz)，5.47dd(J＝8，17Hz)，5.42dd(J＝8，16Hz)，4.57m，3.84q(J＝7Hz)，3.73s，3.17m，3.04m，2.96s，2.82dd(J＝6.4，14.0Hz)，2.74dd(J＝6.5，14.1Hz)，2.59m，2.34m，2.12m，1.92m，0.93d(J＝6.4Hz)，0.92d(J＝6.6Hz)，0.91d(J＝6.9Hz)，0.89d(J＝7.0Hz).
实施例44化合物PD142 1H NMR(CD3OD)δ8.34d(J＝8.1Hz)，6.05dd(J＝6.8，15.6Hz)，5.64(J＝8.8，15.3Hz)，5.46ddd(J＝1.2，7.7，16.1Hz)，5.42dd(J＝9.4，15.4Hz)，4.58m，3.81q(J＝6.8Hz)，2.81dd(J＝6.5，14.2Hz)，2.75dd(J＝6.3，14.2Hz)，2.55-2.65m，2.50dt(J＝13.5，7.9Hz)，2.14m，2.08s，1.94m，0.93s，0.91d(J＝6.4Hz)，0.90d(J＝6.5Hz).
实施例45化合物PD152 1H NMR(CD3OD)δ8.31d(J＝8.0Hz)，6.01dd(J＝8.6，15.5Hz)，5.65dd(J＝8.4，15.3Hz)，5.46dd(J＝9.0，15.5Hz)，5.42dd(J＝8.3，15.2Hz)，4.53m，3.85q(J＝6.7Hz)，2.81dd(J＝6.5，14.1Hz)，2.75dd(J＝6.1，14.1Hz)，2.51-2.61m，2.45dt(J＝13.4，7.9Hz)，2.1m，2.06s，0.93d(J＝6.6Hz)，0.90s，0.86d(J＝6.7Hz)(an epimer of PD142).(J＝6.7Hz)(PD142的一种差向异构体)。
实施例46化合物PD162 1H NMR(CD3OD)δ8.23d(J＝8.0Hz)，7.11-7.24m，5.43dd(J＝7.9，15.5Hz)，5.36dd(J＝7.3，15.3Hz)，5.33dd(J＝7.6，15.4Hz)，5.13dt(J＝14.5，7.2Hz)，4.52m，3.27q(J＝7.5Hz)，3.04dd(J＝6.7，13.6Hz)，2.73dd(J＝8.3，13.6Hz)，2.36-2.52m，2.24q(J＝7.0Hz)，2.09m，2.04s，-1.9m，1.53o(J＝6.7Hz)，0.79d(J＝6.7Hz)，0.788(J＝6.8Hz).
实施例47化合物PD172 1H NMR(CD3OD)δ8.38d(J＝7.6Hz)，5.87dd(J＝8.2，15.5Hz)，5.55dd(J＝7.4，15.5Hz)，5.45dd(J＝9.1，15.4Hz)，5.39dd(J＝7.8，15.2Hz)，4.51m，3.80m，3.60m，3.15m，3.00m，2.92s，2.78dd(J＝6.3，14.2Hz)，2.70dd(J＝5.9，14.1Hz)，2.56m，2.33m，2.09m，1.89m，1.68o(J＝6.7Hz)，0.89d(J＝5.8Hz)，0.88d(J＝6.7Hz)，0.85d(J＝5.5Hz)，0.85d(J＝6.8Hz).
实施例48化合物PD182 1H NMR(CD3OD)δ8.27d(J＝8.0Hz)，7.12-7.25m，5.90dd(J＝8.7，15.5Hz)，5.57dd(J＝7.7，15.4Hz)，5.48dd(J＝8.0，15.4Hz)，5.32dd(J＝7.8，15.4Hz)，4.49m，3.81q(J＝6.6Hz)，3.32dd(J＝8.1，15.7Hz)，2.68-2.82m，2.35-2.51m，2.1m，2.04s，1.90m，0.83s.
实施例49化合物PD192 1H NMR(CD3OD)δ8.70d(J＝5.3Hz)，8.39dt(J＝0.9，7.7Hz)，7.89d(J＝8.1Hz)，7.81t(J＝6.2Hz)，5.92dd(J＝8.4，15.6Hz)，5.56dd(J＝7.7，16.1Hz)，5.47dd(J＝9.8，16.2Hz)，5.42dd(J＝7.9，15.7Hz)，4.76d(J＝16.8Hz)，4.60d(J＝16.8Hz)，4.47dd(J＝5.3，9.1Hz)，3.84q(J＝7.4Hz)，2.80dd(J＝6.5，12.9Hz)，2.74dd(J＝6.1，12.9Hz)，2.42-2.66m，2.07s，1.94m，1.70o(J＝6.7Hz)，0.91d(J＝6.9Hz)，0.89d(J＝6.9Hz)，0.86d(J＝6.8Hz)，0.83d(J＝6.7Hz).
实施例50化合物PD202 1H NMR(CD3OD)δ8.08d(J＝8.3Hz)，5.92dd(J＝9.2，15.6Hz)，5.57dd(J＝7.3，15.5Hz)，5.49dd(J＝9.0，15.4Hz)，5.43dd(J＝8.0，15.2Hz)，4.46dd(J＝4.5，9.2Hz)，3.89dd(J＝5.0，11.1Hz)，-3.8m，3.76dd(J＝4.1，11.1Hz)，-3.65m，2.55-2.90m，1.95m，1.70m，0.95d(J＝6.5Hz)，0.91d(J＝6.7Hz)，0.90d(J＝6.2Hz)，0.89d(J＝6.1Hz).
实施例51化合物PD212 1H NMR(CD3OD)δ8.10d(J＝8.6Hz)，7.13-7.30m，5.79dd(J＝7.8，15.4Hz)，5.64t(J＝10.4Hz)，5.41dd(J＝8.1，15.2Hz)，5.38t(J＝10.6Hz)，4.43m，4.00q(J＝6.6Hz)，3.58dt(J＝5.8，9.2Hz)，3.10dd(J＝6.0，13.9Hz)，2.94m，2.70dd(J＝5.6，13.2Hz)，2.05m，1.98s，1.90m，1.70m，1.63o(J＝6.9Hz)，0.92d(J＝6.6Hz)，0.89(6.7Hz).
实施例52化合物PD222 1H NMR(CD3OD)δ8.07d(J＝8Hz)，5.92dd(J＝8.0，15.1Hz)，5.56dd(J＝8.1，15.1Hz)，5.46m，4.36m，3.84q(J＝6.5Hz)，2.81dd(J＝7.2，14.4Hz)，2.74dd(J＝6.3，14.4Hz)，2.05s，1.94m，1.82m，1.58m，1.31s，0.91d(J＝6.4Hz)，0.90d(J＝6.4Hz)，0.89d(J＝6.3Hz).0.88d(J＝6.3Hz).
实施例53化合物PD301 1H NMR(CD3OD)δ7.24m，7.19m，5.75dd(J＝7.9，15.4Hz)，5.62t(J＝10.4Hz)，5.41t(J＝10.6Hz)，5.30dd(J＝7.6，15.6Hz)，4.29m，3.77q(J＝6.5Hz)，3.59q(J＝8.2Hz)，2.94m，2.75m，1.5-2.0m，0.93d(J＝6.7Hz)，0.89d(J＝6.7Hz).
实施例54化合物PD311 1H NMR(CD3OD)δ8.22d(J＝9.9Hz)，7.24m，7.18m，5.70dd(J＝7.2，16.6Hz)，5.67t(J＝11.1Hz)，5.36t(J＝11.1Hz)，5.08dd(J＝8.1，17.0Hz)，4.48m，3.71q(J＝6.8Hz)，3.56q(J＝6.8Hz)，3.05dd(J＝6.8，13.4Hz)，2.83q(J＝7.8Hz)，2.7m，2.47m，2.38m，2.07m，2.03s，1.90m，1.64oct(J＝4.4Hz)，0.90d(J＝6.6Hz)，0.86(J＝6.7Hz).
实施例55化合物PD321 1H NMR(CD3OD)δ8.11d(J＝8.2Hz)，7.26m，7.19m，5.99dd(J＝7.9，15.3Hz)，5.67t(J＝10.4Hz)，5.49dd(J＝8.6，15.6Hz)，5.42t(J＝10.6Hz)，4.64q(J＝8.4Hz)，4.45dd(J＝4.2，9.3Hz)，3.58dt(J＝6.6，9.4Hz)，3.39dd(J＝6.9，11.6Hz)，3.13dd(J＝9.9，11.6Hz)，2.96m，2.69dd(J＝6.2，13.4Hz)，2.5m，1.99s，1.95m，1.80s，1.79s，1.73m，1.66oct(J＝6.9Hz)，0.94d(J＝6.7Hz)，0.90d(J＝6.7Hz).
实施例56化合物PD341 1H NMR(CD3OD)δ8.23d(J＝7.7Hz)，5.89dd(J＝8.0，15.4Hz)，5.54dd(J＝7.5，15.2Hz)，5.45dd(J＝8.4，15.9Hz)，5.41dd(J＝8.0，15.7Hz)，4.52m，3.84q(J＝6.7Hz)，2.82dd(J＝6.4，13.9Hz)，2.75dd(J＝6.1，14.0Hz)，2.59m，2.53m，2.47m，2.12m，2.07s，1.94m，1.71m，1.48m，0.95d(J＝6.6Hz)，0.93d(J＝6.4Hz)，0.91d(J＝6.6Hz)，0.89d(J＝6.9Hz).
实施例57化合物PD351 1H NMR(CD3OD)δ8.36d(J＝7.6Hz)，7.25m，7.16m，5.89dd(J＝7.4，15.7Hz)，5.55dd(J＝6.8，15.5Hz)，5.45dd(J＝9.0，15.5Hz)，5.40dd(J＝7.4，15.5Hz)，4.48m，4.16q(J＝7.1Hz)，3.81q(J＝6.9Hz)，3.17pent.(J＝7.1Hz)，2.77d(J＝7.3Hz)，2.75dd(J＝6.8，15.0Hz)，2.68dd(J＝6.0，14.0Hz)，2.53m，2.45m，2.06s，1.89m，1.25t(J＝7.1Hz)，0.92(J＝6.6Hz)，0.83d(J＝6.7Hz).
实施例58化合物PD361 1H NMR(CD3OD)δ7.96d(J＝7Hz)，7.25m，7.20m，5.67dd(J＝8.3，15.9Hz)，5.61t(J＝10.6Hz)，5.40t(J＝10.6Hz)，5.19dd(J＝7.5，15.5Hz)，4.43m，3.5-3.8m，3.03m，2.85q(J＝8.1Hz)，2.72m，1.6m，0.91d(J＝6.7Hz)，0.88d(J＝6.8Hz).
实施例59化合物PD371 1H NMR(CD3OD)δ8.21d(J＝8.1Hz)，7.26m，7.18m，5.82dd(J＝7.7，15.4Hz)，5.65t(J＝10.4Hz)，5.40dd(J＝8.1 15.6Hz)，5.39t(J＝10.5Hz)，4.47dt(J＝3.3，6.6Hz)，4.00q(J＝7.3Hz)，3.65s，3.57dt(J＝5.7，9.6Hz)，3.07dd(J＝6.3，14.1Hz)，2.95m，2.70dd(J＝5.6，13.3Hz)，2.05m，1.97s，1.89m，1.69m，0.95d(J＝6.7Hz)，0.90(J＝6.8Hz).
实施例60化合物PD381 1H NMR(CD3OD)δ8.06d(J＝8.4Hz)，7.25m，7.18m，5.78dd(J＝7.8，15.5Hz)，5.64t(J＝10.2Hz)，5.41t(J＝10.5Hz)，5.34dd(J＝7.7，15.3Hz)，4.34q(J＝7.4Hz)，3.79q(J＝6.4Hz)，3.59q(J＝8.3Hz)，3.30d(J＝1.5Hz)，2.94m，2.78dd(J＝6.1，14.2Hz)，2.71dd(J＝5.9，13.6Hz)，1.65m，1.43m，1.12m，0.94d(J＝6.6Hz)，0.90d(J＝6.7Hz)，0.80d(J＝6.5Hz)，0.76d(J＝6.4Hz).
实施例61化合物PD391 1H NMR(CD3OD)δ8.25d(J＝7.7Hz)，7.25m，7.16m，5.89dd(J＝7.4，15.7Hz)，5.56dd(J＝6.8，15.5Hz)，5.46dd(J＝9.6，16.2Hz)，5.40dd(J＝8.0，15.6Hz)，4.48m，3.81q(J＝6.6Hz)，3.17pent，(J＝7.1Hz)，2.77d(J＝7.4Hz)，2.75dd(J＝6.8，16.0Hz)，2.68dd(J＝6.1，14.2Hz)，2.54m，2.46m，2.10m，2.07s，1.89m，0.92(J＝6.6Hz)，0.83d(J＝6.7Hz).
实施例62化合物PD401 1H NMR(CD3OD)δ8.26d(J＝7.9Hz)，7.23m，7.17m，5.81dd(J＝8.1，15.6Hz)，5.48m，5.32dd(J＝7.8，15.5Hz)，4.49m，3.80q(J＝6.9Hz)，3.06dd(J＝7.2，13.9Hz)，2.80ab m，2.71ab m，2.53m，2.46dd(J＝5.1，8.1Hz)，2.39m，2.37m，2.05s，1.89m，1.62oct(J＝6.5Hz)，0.83d(J＝6.2Hz).
实施例63化合物PD411 1H NMR(CD3OD)δ8.38d(J＝7.7Hz)，5.89dd(J＝8.2，15.3Hz)，5.53dd(J＝7.5，15.3Hz)，5.44dd(J＝9.4，14.8Hz)，5.40ddd(J＝0.8，8.2，15.1Hz)，4.54ddd(J＝3.1，6.4，12.2Hz)，3.83q(J＝6.7Hz)，3.70s，2.83dd(J＝7.6，13.9Hz)，2.74dd(J＝6.0，14.0Hz)，2.56m，2.45m，2.12m，2.06s，1.93m，1.71oct(J＝6.6Hz)，0.95d(J＝6.5Hz)，0.92d(J＝6.7Hz)，0.91d(J＝6.7Hz)，0.89d(J＝6.6Hz).
实施例64化合物PD421 1H NMR(CD3OD)δ8.36d(J＝7.0Hz)，7.25m，7.16m，5.93dd(J＝6.4，15.7Hz)，5.4m，4.54m，4.16q(J＝7.2Hz)，-3.8m 3.17m，2.80m，2.69m，2.54m，2.07s，0.83(J＝6.8Hz)，0.65d(J＝6.7Hz).
实施例65化合物PD431的合成 使用与上述将酯R024D转化为同系物PD331相同的方法，将胺R030D转化为类似物PD431。下面为其核磁共振特征值。1H NMR(CD3OD)δ5.60dd(J＝7.4，15.5Hz)，5.54t(J＝10.0Hz)，5.36t(J＝10.2Hz)，5.14dd(J＝7.4，15.4Hz)，3.79t(J＝6.1Hz)，3.11m，2.94m，2.86dd(J＝5.4，13.2Hz)，2.78q(J＝8.4Hz)，2.71dd(J＝6.0，14.2Hz)，2.63m，2.14m(J＝6.6Hz)，2.09s，1.66oct(J＝7.0Hz)，0.93d(J＝6.6Hz)，0.92d(J＝6.7Hz).
实施例66化合物PD441 1H NMR(CD3OD)δ8.24d(J＝8.2Hz)，8.17d(J＝8.2Hz)，7.21m，7.15m，5.87dd(J＝6.2，15.6Hz)，5.79dd(J＝6.9，15.6)，5.55m，5.43dd(J＝6.5，15.7Hz)，5.40dd(J＝7.3，9.0Hz)，5.33dd(J＝7.8，15.6Hz)，4.45m，3.78q(J＝6.6Hz)，3.76q(J＝6.6Hz)，3.28m，3.04dd(J＝7.2，13.5Hz)，2.96dd(J＝10.0，13.2Hz)，2.87m，2.73m，2.46m，2.39m，2.11m，2.03s，1.96s，1.08d(J＝6.8Hz)，1.05d(J＝6.9Hz).
实施例67化合物PD451的合成 使用与上述将酯R025D转化为同系物PD331相同的方法，将酯R031D转化为类似物PD451。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ7.27m，7.22m，5.84dd(J＝7.8，15.6Hz)，5.62t(J＝10.4Hz)，5.47t(J＝10.1Hz)，5.42dd(J＝7.0，15.0Hz)，5.03dd(J＝4.5，10.3Hz)，4.07dt(J＝5.4，9.4Hz)，3.83q(J＝6.9Hz)，3.63s，2.87s，2.00s，0.97d(J＝7.3Hz)，0.93d(J＝7.4Hz).
实施例68胺R001A将苯丙氨酸基(phenylalaniny)蛋氨酸甲酯的盐酸盐固体加至醛R020D(488mg，1.492mmol)的THF(20mL)溶液中。将该混合物于室温下搅拌15分钟至均匀。加入三乙酰氧基钠硼氢化物(1.392g，6.565mmol)，室温下搅拌该溶液16小时。用乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)稀释该反应混合物，分离两相。水相用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。合并乙酸乙酯萃取物，并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。粗产物用Fc(20gsio2)提纯(1∶3乙酸乙酯∶己烷)洗脱。得到胺R001A无色油状物(677mg，73％)1H NMR(CD3OD)δ7.2-7.3m，5.6br m，4.67m，5.28m，4.67br m，4.58dd(J＝4.6，8.8Hz)，3.69s，3.36dd(J＝5.5，7.9Hz)，3.23dd(J＝5.9，11.8Hz)，3.04dd(J＝5.4，13.7Hz)，2.81dd(J＝8.2，13.6Hz)，2.69dd(J＝4.6，10.9Hz)，2.34-2.45m，2.28m，2.07-2.10m，2.05s，1.94m，1.74(s×2，6H)，1.54sept(J＝6.8)，1.44s，0.85d(J＝6.8Hz)，0.82d(J＝6.9).
实施例69酸R002A将氢氧化锂(95mg，3.95mmol)的水(3mL)溶液加至胺R001A(245mg，0.395mmol)的二恶烷(3mL)溶液中。所得的混浊混合物于室温下搅拌15分钟，在此期间混合物变为均相。滴加0.1NHCl(40mL)使反应物骤冷，直至pH达到5.7。将该不溶液用氯仿(40mL)萃取4次。合并有机萃取物并用盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。所得残余物用反相HPLC提纯得到酸R002A白色固体(332mg，＞100％)1H NMR(CD3OD)δ7.27-7.37m，5.30br m，5.37br m，4.85br s，4.38dd(J＝4.4，9.3Hz)，4.08t(J＝7.3Hz)，3.35dd(J＝6.0，11.8Hz)，3.22d(J＝7.8Hz)，3.08dd(J＝4.6，12.2Hz)，2.83br s，2.66d(J＝12.0Hz)，2.41m，2.14-2.29m，2.09-2.14m，2.04s，1.96m，1.78s，1.76s，1.66br m，1.49br s，0.90d(J＝6.6Hz)，0.86br m.
实施例70二硫化物R003A将甲氧羰基亚磺酰氯(63mg，0.494mmol)加至保持于0℃的酸R002A(285mg，0.395mmol)的HOAC(10mL)，DMF(1.25mL)和水(0.625mL)溶液中。将该溶液搅拌4小时，在此期间使其逐渐升至室温。减压下蒸去全部易挥发成分，残余物用反相HPLC提纯制得R003A(237mg，78％)白色固体。1H NMR(CD3OD)δ7.24-7.37m，5.61dd(J＝6.4，15.4Hz)，5.44dd(J＝9.8，15.4Hz)，4.39dd(J＝4.4，9.4Hz)，4.21q，(J＝7.0Hz)，4.09dd(J＝6.3，8.4Hz)，3.92s，3.13-3.20m，2.85-3.02m，2.41m，2.21-2.27m，2.13m，2.04s，1.98m，1.66sep(J＝6.6Hz)，1.45s，0.90d(J＝6.7Hz)，0.86d(J＝6.8Hz).
实施例71硫醇R004A将三正丁基膦(310mg，1.535mmol)加至二硫化物R003A(237mg，0.307mmol)的THF(10mL)和水(1mL)溶液中。将该溶液于室温下搅拌2小时。减压下除去易挥发成份，残余物用反相HPLC提纯，得到硫醇R004A不纯黄色油状物(338mg，＞100％，被三正丁基膦污染)。1H NMR(CD3OD)δ8.67d(J＝8.6Hz)，7.27-7.36m，5.62dd(J＝6.2，15.2Hz)，5.39dd(J＝9.5，15.2Hz)，4.38brm，4.06m，3.21d(J＝7.5Hz)，3.11dd(J＝4.8，12.0Hz)，2.83t(J＝12.4Hz)，2.63-2.67br m，2.41m，2.19-2.31m，2.13m，2.04s，1.96m，1.66m，1.46s，0.90d(J＝6.7Hz)，0.85d(J＝6.8Hz).
实施例72化合物PA041 将TFA(5mL)加至粗产物N-BOC保护的硫醇R004A(338mg，0.037mmol)的二氯甲烷(0.5ml)和三乙硅烷(0.5mL)溶液中，该溶液在冰水浴中冷却。加料结束后，移开冷浴，将溶液于室温搅拌1小时。减压下除去全部易挥发成份，残余物用反相HPLC提纯。冷干后得到类似物PA041白色粉末(109mg，51％)。
1H NMR(CD3OD)δ7.27-7.36m，5.73dd(J＝8.7，15.5Hz)，5.67dd(J＝6.9，15.4Hz)，4.36dd(J＝4.4，9.4Hz)，4.13dd(J＝6.1，8.6Hz)，3.89q(J＝6.6Hz)，3.23dd(J＝5.9，13.6Hz)，3.19dd(J＝8.4，13.4Hz)，3.13dd(J＝5.3，12.4Hz)，3.00dd(J＝9.7，12.3Hz)，2.89dd(J＝6.0，14.0Hz)，2.83dd(J＝6.1，14.5Hz)，2.37m，2.21m，2.12m，2.03s，1.96m，1.77o(J＝5.7Hz)，0.95d(J＝6.8Hz)，0.90d(J＝6.8Hz).
实施例73二硫化物R005A将甲氧羰基亚磺酰氯177mg，0.605mmol)于0℃加至胺R001A)250mg，0.403mmol)的HOAC(8mL)，DMF(1mL)和水(0.5mL)溶液中。将溶液搅拌2小时，在此期间使其逐渐升至室温。减压除去所有易挥发成份，残余物用反相HPLC提纯，得到二硫化物(R005A)油状物(244mg、77％)1H NMR(CD3OD)δ7.23-7.37m，5.61dd(J＝6.6，15.7Hz)，5.44dd(J＝10.1，15.7Hz)，4.47dd(J＝4.5，9.0Hz)，4.21q(J＝6.7Hz)，4.08t(J＝7.2Hz)，3.92s，3.66s，3.09-3.20m，2.82-3.02m，2.41m，2.20-2.30m，2.09m，2.03s，1.93m，1.67m，1.45s，0.91d(J＝6.7Hz)，0.86d(J＝6.7Hz).
实施例74硫醇R006A将三正丁基膦(251mg，1.243mmol)加至二硫化物R005A(244mg，0.311mmol)的THF)(10mL)和水(1mL)溶液中。室温下搅拌该溶液2小时。减压除去所有易挥发成份，残余物用反相HPC提纯，得到硫醇R006A不纯天色油状物(235mg，＞100％)被三正丁基膦污染)。1H NMR(CD2OD)δ7.27-7.38m，5.62dd(J＝5.6，15.4Hz)，5.39dd(J＝10.2，15.4Hz)，4.46dd(J＝4.5，9.7Hz)，4.05-4.11m，3.67s，3.18-3.22m，3.07dd(J＝4.7，12.5Hz)，2.83t(J＝11.4Hz)，2.65d(J＝6.8Hz)，2.40m，2.20-2.30m，2.08m，2.03s，1.93m，1.67m，1.47s，0.90d(J＝6.7Hz)，0.86d(J＝6.8Hz).
实施例75化合物PA091 将TFA(10mL)加至冰水浴冷却的BOC保护的R006A粗产物(235mg，0.311mmol)的二氯甲烷)(1mL)和三乙硅烷(1mL)溶液中。加料结束后，移去冷浴，并在室温将溶液再搅拌3小时。减压除去全部易挥发成份，残余物用反相HPLC提纯。冻干后得到化合物PA091白色粉末(115mg，52％)1H NMR(CD3OD)δ7.26-7.37m，5.74dd(J＝8.7，15.5Hz)，5.67dd(J＝6.8，15.5Hz)，4.44dd(J＝4.6，9.3Hz)，4.13dd(J＝5.6，9.2Hz)，3.90q(J＝6.3Hz)，3.66s，3.24dd(J＝5.6，13.4Hz)，3.16dd(J＝9.3，13.4Hz)，3.09dd(J＝5.5，12.3Hz)，3.01dd(J＝9.5，12.2Hz)，2.89dd(J＝5.9，14.3Hz)，2.83dd(J＝6.2，14.3Hz)，2.37m，2.24m，2.04-2.12m，2.03s，1.93m，1.78o(J＝5.6Hz)，0.96d(J＝6.7Hz)，0.91d(J＝6.8Hz).
实施例76甲胺R007A 将甲基碘(54mg，0.377mmol)加至胺R008A(226mg，0.343mmol)的DMF(5mL)溶液中。所得混合物于室温下搅拌1小时。将碳酸氢钠(32mg，0.377mmol)加入，所得悬浮液在室温下搅拌24小时。加入2％碳酸氢钠水溶液(50mL)并用乙酸乙酯(20ml)萃取该混合物4次。合并乙酸乙酯萃取物，盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去易挥发成份得到黄色油状残余物。FC(1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱)提纯。得到所需甲胺R007A(109mg，47％)无色油状物。1H NMR(CD3OD)δ7.19dd(J＝0.7，4.9Hz)，6.87-6.91m，5.30-5.72br m，4.84br m，4.47br m，3.71s，3.52br m，3.27-3.36m，2.90-3.12br m，3.09dd(J＝5.8，14.8Hz)，2.94s，2.64dd(J＝5.4，12.4Hz)，2.57d(J＝11.8Hz)，2.21-2.38br m，2.30s，2.11m，1.76s，1.75s，1.46s，0.87d(J＝5.9Hz)，0.83d(J＝6.5Hz).
实施例77化合物PA011 1H NMR(CD3OD)δ7.36dd(J＝1.2，4.9Hz)，6.99-7.02m，5.75dd(J＝9.2，15.5Hz)，5.65dd(J＝7.4，15.6Hz)，4.48dd(J＝5.0，8.8Hz)，4.11br t(J＝6.8Hz)，3.89dd(J＝6.1，13.3Hz)，3.73s，3.44d(J＝7.1Hz)，3.15dd(J＝5.6，12.4Hz)，2.91-3.05m，2.95s，2.87dd(J＝6.0，14.3Hz)，2.82dd(J＝6.2，14.3Hz)，2.33-2.43m，2.22m，1.79m，0.97d(J＝6.8Hz)，0.92d(J＝6.8).
实施例78化合物PA021 1H NMR(CD3OD)δ7.34dd(J＝2.1，4.1Hz)，6.99-7.01m，5.81dd(J＝9.4，15.6Hz)，5.67br m，4.43dd(J＝5.1，8.7Hz)，4.07br m，3.89dd(J＝6.4，13.4Hz)，3.71s，3.51br m，3.12-3.30br m，2.77-3.02br m，2.95s，2.49br，2.37m，2.21m，1.81m，0.97d(J＝6.8Hz)，0.92d(J＝6.8Hz).
实施例79化合物PA031 1H NMR(CD3OD)δ7.30dd(J＝1.7，4.0Hz)，6.96m，5.71dd(J＝9.5，15.4Hz)，5.60dd(J＝7.6，15.8Hz)，4.44dd(J＝4.4，9.1Hz)，3.98bm，3.86q(J＝6.5Hz)，3.45dd(J＝7.4，14.7Hz)，3.38dd(J＝6.4，14.8Hz)，3.07dd(J＝4.9，11.9Hz)，2.92bt(J＝10.7Hz)，2.85dd(J＝5.9，13.9Hz)，2.80dd(J＝5.9，13.9Hz)，2.47ddd(J＝5.1，8.0，13.1Hz)，2.34m，2.16m，2.07s，2.02m，1.76o(J＝6.4Hz)，0.96d(J＝6.7Hz)，0.92d(J＝6.8Hz).
实施例80化合物PA051 1H NMR(CD3OD)δ5.75dd(J＝9.2，15.5Hz)，5.65dd(J＝7.5，15.6Hz)，4.65dd(J＝4.4，9.8Hz)，3.89q(J＝6.6Hz)，3.76d(J＝4.8Hz)，3.08dd(J＝5.9，12.4Hz)，3.03dd(J＝8.5，12.5Hz)，2.87d(J＝6.2Hz)，2.64ddd(J＝5.2，7.9，13.1Hz)，2.54dt(J＝13.5，7.8Hz)，2.39m，2.24m，2.10s，2.03s，1.81o(J＝6.2Hz)，1.66m，1.39m，1.03d(J＝6.9Hz)，0.99d(J＝7.5Hz)，0.97d(J＝6.9Hz)，0.91d(J＝6.8Hz).
实施例81化合物PA061 1H NMR(CD3OD)δ5.73dd(J＝9.2，15.6Hz)，5.64(dd J＝7.9，16.0Hz)，4.65dd(J＝4.2，9.8Hz)，3.89q(J＝6.5Hz)，3.73d(J＝5.4Hz)，3.07m，2.87d(J＝6.1Hz)，2.65ddd(J＝5.1，7.6，12.7Hz)，2.56dt(J＝13.3，7.7Hz)，2.40m，2.28m，2.11s，2.05m，1.82o(J＝6.2Hz)，1.18d(J＝6.9Hz)，1.07d(J＝6.8Hz)，0.99(J＝6.7Hz)，0.93d(J＝6.8Hz).
实施例82化合物PA071 1H NMR(CD3OD)δ7.31m，6.96-7.00m，5.80dd(J＝9.4，15.5Hz)，5.65dd(J＝7.6，15.4Hz)，4.40dd(J＝4.5，9.1Hz)，4.06br m，3.88dd(J＝6.4，13.5Hz)，3.45-3.57m，3.10-3.27m，2.72-2.89m，2.79br s，2.41-2.47m，2.33m，2.13m，2.05s，2.00m，1.77m，0.95d(J＝6.8Hz)，0.91d(J＝6.8Hz).
实施例83化合物PA081 1H NMR(CD3OD)δ7.31dd(J＝2.6，3.7Hz)，6.97m，5.71dd(J＝9.2，15.4Hz)，5.63dd(J＝7.3，15.4Hz)，4.51dd(J＝4.6，9.2Hz)，4.06bm，3.87q(J＝6.4Hz)，3.70s，3.43m，3.09dd(J＝5.1，11.9Hz)，2.98bt(J＝10.9Hz)，2.87dd(J＝6.2，14.3Hz)，2.81dd(J＝6.6，14.7Hz)，2.47ddd(J＝5.4，7.7，13.1Hz)，2.35m，2.13m，2.06s，2.00m，1.78o(J＝6.3Hz)，0.99d(J＝7.5Hz)，0.93d(J＝6.8Hz).
实施例84化合物PA101 1H NMR(CD3OD)δ5.73dd(J＝9.2，15.5Hz)，5.63dd(J＝8.0，15.5Hz)，4.70dd(J＝4.4，9.7Hz)，3.89q(J＝6.5Hz)，3.73s，3.73d(J-4Hz)，3.05m，2.87d(J＝6.1Hz)，2.64ddd(J＝5.3，7.6，12.9Hz)，2.55dt(J＝14.4，7.2Hz)，2.40m，2.25m，2.10s，2.04m，1.82o(J＝6.2Hz)，1.17d(J＝6.9Hz)，1.07d(J＝6.8Hz)，0.99d(J＝6.7Hz)，0.93d(J＝6.8Hz).
实施例85化合物PA111 1H NMR(CD3OD)δ7.34dd(J＝2.3，4.0Hz)，6.97-7.01m，5.74dd(J＝9.3，15.5Hz)，5.65dd(J＝7.5，15.6Hz)，4.39dd(J＝4.9，8.4Hz)，4.08br t(J＝7.0Hz)，3.88dd(J＝6.2，13.3Hz)，3.41-3.49m，3.16dd(J＝5.4，12.3Hz)，2.95-3.11m，2.95s，2.87dd(J＝5.9，14.3Hz)，2.81dd(J＝6.2，14.3Hz)，2.45-2.19m，1.78m，0.96d(J＝6.7Hz)，0.91d(J＝6.8Hz).
实施例86化合物PA121 1H NMR(CD3OD)δ7.32dd(J＝1.6，4.6Hz)，6.97-7.01m，5.80dd(J＝9.4，15.6Hz)，5.65dd(J＝7.7，15.6Hz)，4.35dd(J＝5.0，8.5Hz)，4.05br m，3.88dd(J＝6.3，13.4Hz)，3.46-3.56m，3.11-3.30br m，2.78-3.03m，2.95s，2.35-2.48m，2.23m，1.78m，0.96d(J＝6.7Hz)，0.91d(J＝6.8Hz).
实施例87化合物PA131 1H NMR(CD3OD)δ7.34dd(J＝1.4，4.9Hz)，6.97-7.00m，5.81dd(J＝9.4，15.6Hz)，5.70dd(J＝7.3，15.8Hz)，4.45dd(J＝4.7，9.3Hz)，4.16br m，3.89dd(J＝6.3，13.4Hz)，3.69s，3.54br d(J＝6.5Hz)，3.29br，2.88br s，2.80-2.89m，2.51br，2.42m，2.28m，2.10m，2.04s，1.97m，1.78m，0.97d(J＝6.8Hz)，0.92d(J＝6.8Hz).
实施例88化合物PA141 1H NMR(CD3OD)δ5.75dd(J＝9.2，15.6Hz)，5.66dd(J＝7.4，15.5Hz)，4.71dd(J＝4.4，9.8Hz)，3.89q(J＝6.5Hz)，3.80d(J＝4.7Hz)，3.73s，3.06d(J＝7.2Hz)，2.88dd(J＝6.1，14.2Hz)，2.84dd(J＝6.2，14.1Hz)，2.63ddd(J＝5.4，7.6，13.0Hz)，2.54dt(J＝13.6，7.6Hz)，2.41m，2.20m，2.09s，2.02m，1.81o(J＝6.3Hz)，1.66m，1.36m，1.02d(J＝6.9Hz)，0.99d(J＝7.0Hz)，0.96d(J＝6.6Hz)，0.91d(J＝6.8Hz).
实施例89溴代烯烃R002E将氢化钠(250mg，10.4mmol)加至氩气氛，环境温度下的L-(-)-α-羟基-β-苯基丙酸甲酯(3.6g，20mmol)和1，3-二溴丙烯(8.24g，41mmol)的CH3CN(60mL)溶液中。在第2，6和20小时时再分批加入氢化钠(650mg，27mmol)。TLC(1∶4乙酸乙酯∶己烷)表明最后一次添加氢化钠后5小时时起始物料全部耗尽。用盐水骤冷所得棕色混合物，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水干燥、MgSO4干燥并蒸发，得到5.7g粗产物。FC(1∶9乙酸乙酯∶己烷洗脱)提纯，得到所需溴代烯烃R002E(3.68g，62％)，该产物为顺式反式烯烃比约为1∶1的混合物。通过更彻底的色谱分离可将烯烃异构体分开。衍生自所需溴代烯烃产物消去时的少量炔也被分离出来(136mg，3％)。1H NMR(CDCl3)δcis isomer7.31-7.22m，6.24m，6.13m，4.23m，4.13-4.09m，3.74s，3.1-2.9m.1H NMR(CDCl3)δtrans isomer7.33-7.21m，6.20-6.10m，4.1-4.0m，3.80dd(J＝5.6，13.2Hz)，3.73s，3.09-2.95m.1H NMR(CDCl3)δalkyne7.31-7.21m，4.38dd(J＝5.1，7.6Hz)，4.26dd(J＝2.4，16.1Hz)，4.15dd(J＝2.4，16.1Hz)，3.72s，3.1-3.0m，2.39t(J＝2.4Hz).
实施例90醇R003E将反式异构体含量稍多的溴代烯烃R002E(顺∶反二2∶3)(2.533g，4.7mmol)、醛R015D(3.9g，15.9mmol)的混合物和搅拌棒置于250mL烧瓶中，于室温下的真空线路上干燥2小时，然后将其放置在氩气氛中。用CaH2所蒸馏过的Dmso(130mL)经套管于氩气压力下加入。混合物被置于干箱内，然后在搅拌下加入CrCl2(9g，73mmol)和Ni(COD)2(90mg，0.32mmol)。所得混合物再搅拌3天；然后用氯化铵溶液骤冷，乙酸乙酯(6×150mL)萃取。萃取物用氯化铵溶液洗涤，MgSO4干燥并蒸发，得到5.95g粗产物。FC(1∶3乙酸乙酯∶己烷洗脱)提纯得到所需醇R003E(2.51g，64％)，该产物为1∶2.3的非对映体混合物。
所有的非对映体仿佛都含有反式烯烃。此外，不论起始溴代烯烃构型如何，均得到相近的反式产物混合物。1H NMR(CDCl3)δ7.3-7.2m，5.7-5.6m，4.45br m，4.34br m，4.15-4.0m，3.85m，3.72s and 3.71s(ratio 12.3)，3.07-2.99m，2.86m，1.78s and 1.76s，1.50s and 1.46s.
实施例91三氟乙酸酯R004E室温下将三氟乙酸酐(5.56g，26.5mmol)和三乙胺(3.96g，39.2mmol)加至醇R003E(2.40g，5.16mmol)的CH2Cl2(80mL)搅拌溶液中。将该混合物搅拌3～4小时，然后用盐水骤冷，蒸去CH2Cl2，并在乙酸乙酯和水之间分配。分出有机相并用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物(5.6g)。FC(1∶3乙酸乙酯∶己烷洗脱)提纯得到三氟乙酸酯R004E(2.53g，87％)的醇非对映体混合物。1H NMR(CDCl3)δ7.3-7.2m，5.83m，5.72m，5.65m，4.55br m，4.2-4.0m，3.85br m，3.73s and 3.70s(比值1/2.3)，3.11-2.95m，2.75m，1.76-1.63m，1.47s and 1.45s.
实施例92酯R005E将氰化亚铜(1.84g，20.5mmol)和搅拌棒用热风器于真空下加热10分钟。将所蒸馏的THF(150mL)用注射器加入，所得悬浮液冷却至-60℃。注入2M i-PrMgCl的乙醚溶液(18mL，36mmol)并将混合物搅拌10分钟。然后以冰/水浴代替干冰浴。再继续搅拌1.5小时，在此期间反应物变得很黑。
将上面制得的混合物冷却至-78℃，并在6分钟内向其中滴加溶于所蒸馏THF(20mL)中的三氟乙酸酯R004E(2.26g，4.03mmol)。20分钟后用饱和氯化铵水溶液使其骤冷，并用乙酸乙酯萃取。MgSO4干燥有机萃取物后，过滤并蒸去溶剂，得到粗产物2.1g。FC(8％乙酸乙酯∶己烷洗脱)提纯得到所需酯R005E(1.638g，50％)，该产物用HPLC测定为93∶7的非对映体混合物。1H NMR(CDCl3)δ7.27-7.20m，5.6dd(J＝7.3，15.1Hz)，5.42m，4.75br s，4.0dd(J＝4.8，8.2Hz)，3.71s，3.58dd(J＝6.2，9.0Hz)，3.25-3.15m)，3.0-2.9m，2.51m，2.05m，1.77s，1.70m，1.45s，0.79d(J＝7.2Hz)，0.77d(J＝6.9Hz).
实施例93酸R006E将0.78M的LiOH溶液(19mL，14.4mmol)于室温搅拌下加至甲酯R005E(694mg，1.41mmol)的二噁烷(20mL)溶液中。将该混合物搅拌过夜，直至TLC确认起始原料已耗尽。用0.5N HCl酸化溶液并用乙酸乙酯萃取。MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩成粗产物。得到FC(1∶4甲醇∶乙酸乙酯洗脱)提纯后的所需酸R006E(646mg，96％)。1H NMR(CDCl3)δ7.25-7.15m，5.55m，5.33dd(J＝9.1，15.0Hz)，4.65br m，3.92m，3.66m，3.21m，3.19-3.03m，2.84m，2.40m，1.97m，1.72s，1.71s，1.51m，1.41s，0.74d(J＝6.6Hz)，0.71d(J＝6.7Hz).
实施例94叔丁基酯R007E将酸R006E(66mg，0.14mmol)，蛋氨酸叔丁酯盐酸盐(40.6mg，0.17mmol)，EDC(45mg，0.23mmol)HOBT(21.7mg，0.16mmol)和搅拌捧置于烧瓶中，并于真空下干燥15分钟，然后用注射器加入DMF(4.5mL)和N-甲基吗啉(19.2mg，0.19mmol)。所得混合物搅拌18小时，然后在乙酸乙酯和盐水间分配。依次用盐水、pH2磷酸盐缓冲液和水洗涤有机相。MgSO4干燥有机萃取物，过滤并浓缩，得到浅黄色油状物(110mg)。FC(3∶7乙酸乙酯∶己烷洗脱)提纯后得到定量所需叔丁酯R007E。1H NMR(CDCl3)δ7.23-7.13m，6.95d(J＝7.8Hz)，5.65dd(J＝7.1，14.7Hz)，5.45br m，4.78br m，4.48m，3.93dd(J＝3.4，6.3Hz)，3.54dd(J＝5.4，8.6Hz)，3.34dd(J＝6.9，8.9Hz)，3.22dd(J＝5.9，11.4Hz)，3.10dd(J＝3.4，13.9Hz)，2.89dd(J＝6.7，13.9Hz)，2.55d(J＝11.5Hz)，2.03s，1.9-1.6m，1.85-1.50m，1.75s，1.45s和1.43s，0.86-0.71m.
实施例95二硫化物R008E将甲氧羰基亚磺酰氯(11.7mg，0.093mmol)加至0℃的叔丁酯R007E(47.2mg，0.071mg)的20∶2∶1 HOAC∶DMF∶H2O(1.2mL)溶液中。使混合物升至室温，然后搅拌1小时。真空除去所有溶剂，粗残余物用反相制备HPLC提纯，得到所需二硫化物R008E(41.5mg，81％)。1H NMR(CDCl3)δ7.3-7.2m，7.06d(J＝7.8Hz)，5.58-5.41m，5.18br m，4.54m，4.51br m，3.99dd(J＝3.5，7.0Hz)，3.89s，3.54dd(J＝5.0，9.2Hz)，3.40m，3.14dd(J＝3.4，14.1Hz)，3.01br m，2.91dd(J＝7.1，14.1Hz)，2.20-1.90m，2.04s，1.90-1.65m，1.46s，0.82d(J＝6.8Hz)，0.79d(J＝6.7Hz).
实施例96硫醇R009E将三正丁基膦(81.2mg，0.040mmol)，加至二硫化物R008E(33mg，0.046mmol)的THF(0.8mL)和水(27mg，1.48mmol)溶液中。室温下搅拌2小时，将混合物蒸干，再溶于CH3CN(2.5mL)中，反相制备HPLC提纯，得到所需硫醇R009E(25.7mg，89％)。1H NMR(CDCl3)δ7.34-7.14m，6.99d(J＝8.3Hz)，5.47dd(J＝8.6，15.4Hz)，5.34dd(J＝5.5，15.4Hz)，4.93d(J＝8.6Hz)，4.51m，4.31br m，3.95dd(J＝3.5，6.7Hz)，3.52dd(J＝4.9，9.2Hz)，3.38m，3.12dd(J＝3.4，13.9Hz)，2.89dd(J＝6.8，14.0Hz)，2.69-2.67m，2.20-1.90m，2.12s，1.81m，1.66m，1.45br s，0.82d(J＝6.9Hz)，0.80d(J＝8.5Hz).
实施例97化合物PE011 1H NMR(CD3OD)δ7.98d(J＝8.1Hz)，7.18-7.28m，5.84dd(J＝9.5，15.9Hz)，5.47dd(J＝7.9，15.5Hz)，4.61m，4.02dd(J＝4.4，7.0Hz)，3.82q(J＝6.7Hz)，3.72s，3.61dd(J＝4.7，9.3Hz)，3.45dd(J＝6.9，9.2Hz)，3.06dd(J＝4.2，14.0Hz)，2.79dd(J＝6.0，14.1Hz)，2.70dd(J＝6.3，14.1Hz)，2.26m，2.14m，2.03s，1.91m，1.73o(J＝6.7Hz)，0.87d(J＝6.9Hz)，0.84d(J＝6.7Hz).
实施例98化合物PE021 将硫酸R009E(13mg，0.0208mmol)于真空下干燥，然后于0℃氩气氛下加入TFA(0.76mL)和Et3SiH(0.24mL)。将该混合物搅拌3小时，然后蒸干，溶于CH3CN(2mL)中，并用反相制备HPLC提纯，得到纯的类似物PE021(10.6mg，84％)。1H NMR(CD3OD)δ7.85d(J＝8.1Hz)，7.15-7.28m，5.85dd(J＝9.1，15.4Hz)，5.47dd(J＝7.7，15.5Hz)，4.56dd(J＝4.6，8.2Hz)，4.02dd(J＝4.1，7.1Hz)，3.81q(J＝3.81Hz)，3.61dd(J＝4.6，9.3Hz)，3.47dd(J＝6.8，9.3Hz)，3.08dd(J＝4.0，14.0Hz)，2.92dd(J＝7.2，14.1Hz)，2.78dd(J＝6.0，14.2Hz)，2.69dd(J＝6.4，14.2Hz)，2.27m，2.03s，1.90m，1.73o(J＝6.8Hz)，0.87d(J＝6.8Hz)，0.84d(J＝6.7Hz).
实施例99化合物PE031 1H NMR(CD3OD)δ7.95d(J＝8.0Hz)，7.20-7.30m，5.85dd(J＝9.2，15.6Hz)，5.47dd(J＝7.8，15.4Hz)，4.56m，4.04dd(J＝4.2，7.0Hz)，3.82q(J＝6.6Hz)，3.63dd(J＝4.7，9.3Hz)，3.47dd(J＝7.0，9.3Hz)，3.09dd(J＝4.1，14.1Hz)，2.96m，2.93s，2.76-2.84m，2.70dd(J＝6.3，14.1Hz)，2.32m，2.11m，1.73o(J＝5.8Hz)，0.87d(J＝6.9Hz)，0.84d(J＝6.7Hz).
实施例100化合物PE041 将CD3OD中的少量样品PE201(3.0mg，0.0051mmol)置于室温下的工作台上，由环境氧进行氧化。蒸发溶液，并用反相制备HPLC提纯，得到类似物PE041(1.18mg，40％)。1H NMR(CD3OD)δ7.18-7.28m，5.94dd(J＝9.1，15.5Hz)，5.53dd(J＝7.6，15.6Hz)，4.51dd(J＝4.6，8.0Hz)，4.05q(J＝7.1Hz)，3.98dd(J＝4.0，7.2Hz)，3.56dd(J＝4.4，9.4Hz)，3.50dd(J＝5.8，9.3Hz)，3.06m，2.91dd(J＝7.2，14.0Hz)，2.30ddd(J＝5.3，8.6，13.9Hz)，2.22dd(J＝8.0，13.2Hz)，2.06m，2.03s，1.91m，1.76o(J＝6.8Hz)，0.86d(J＝6.8Hz)，0.81d(J＝6.7Hz).MS(FAB；M/Z，相对强度)937(P+1，100)。
实施例101化合物PE051 1H NMR(CD3OD)δ8.12d(J＝8.1Hz)，7.19-7.29m，5.71dd(J＝9.2，15.6Hz)，5.45dd(J＝7.7，15.6Hz)，4.61m，4.00dd(J＝4.7，7.3Hz)，3.81q(J＝6.7Hz)，3.71s，3.52dd(J＝7.7，15.6Hz)，3.44dd(J＝5.5，9.1Hz)，3.04dd(J＝4.5，13.9Hz)，2.91dd(J＝7.4，13.9Hz)，2.81dd(J＝7.0，14.2Hz)，2.76dd(J＝7.2，13.2Hz)，2.29m，2.04s，1.92m，1.77o(J＝6.5Hz)，0.91d(J＝6.8Hz)，0.81d(J＝6.8Hz).
实施例102化合物PE061 1H NMR(CD3OD)δ8.07d(J＝8.1Hz)，7.20-7.30m，5.84dd(J＝9.2，16.5Hz)，5.47dd(J＝7.8，15.5Hz)，4.59m，4.04dd(J＝4.4，7.0Hz)，3.82q(J＝6.6Hz)，3.74s，3.63dd(J＝4.8，9.3Hz)，3.46dd(J＝6.9，9.2Hz)，3.08dd(J＝4.3，14.1Hz)，2.93s，2.77-2.84m，2.71dd(J＝6.1，14.0Hz)，2.30m，-2.1m，1.74o(J＝6.7Hz)，0.87d(J＝6.9Hz)，0.84d(J＝6.8Hz).
实施例103溴化物R001T将三苯膦(2.30g，8.78mmol)于5℃加至四溴化碳(2.96g，8.92mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中。搅拌反应物10分钟，在此期间反应物变成黑黄色。然后将醇R019D(1.281g，3.89mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液滴入，此后反应混合物颜色变得很浅。将反应物于室温再搅拌30分钟，此时TLC(30％乙酸乙酯∶己烷洗脱)表明未能完全转化为产物。再加入三苯膦(1.08g，4.12mmol)和四溴化碳(1.41g，4.25mmol)以保证完全转化，混合物的颜色又变为黑黄色。搅拌过夜后，用水洗涤反应混合物，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，FC(5％乙酸乙酯∶己烷洗脱)提纯，得到溴化物R001T(1.438mg，92％)无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ5.69dd(J＝7.2，15.2Hz)，5.48bs，4.84bs，3.47dd(J＝5.3，9.9Hz)，3.40dd(J＝7.1，9.9Hz)，3.29dd(J＝6.0，11.7Hz)，2.60d(J＝11.7Hz)，2.14m，1.82m，1.46s，0.92d(J＝6.7Hz)，0.88d(J＝6.7Hz).
实施例104硫代乙酸酯R002T将硫代乙酸钾(146mg，1.28mmol)加至溴化物R001T(251mg，0.64mmol)的DMF(1mL)溶液中。室温下搅拌1小时后，TLC(30％乙酸乙酯∶己烷洗脱)观测到完全转化为产物。真空浓缩反应物，FC(5％乙酸乙酯∶己烷洗脱)提纯，得到硫代乙酸酯R002T(272mg，100％)黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ5.62dd(J＝6.8，14.0Hz)，5.38bs，4.8bs，3.26dd(J＝5.7，12.0Hz)，3.09dd(J＝5.3，13.4Hz)，2.78dd(J＝9.6，13.9Hz)，2.56d(J＝13.4Hz)，2.30s，1.98m，1.76s，1.44s，0.91d(J＝6.7Hz)，0.87d(J＝6.7Hz).
实施例105硫醇R003T将火焰加热干燥的碳酸钾(170mg，0.6mmol)加至硫代乙酸酯R002T(124mg，0.3mmol)的甲醇(2mL)溶液中，该甲醇用氩气除氧，将该反应物于室温搅拌10分钟。用0.1N HCl将反应物酸化为pH2.0，并用乙酸乙酯萃取。TLC(以20％乙酸乙酯-己烷洗脱)表明无二硫化物形成。合并的有机萃取物用盐水洗涤，Na2SO4干燥并真空浓缩，粗产物用FC(2％乙酸乙酯∶己烷洗脱)提纯，得到游离态的硫醇R003T(79mg，72％)无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ5.66dd(J＝6.8，15.3Hz)，5.37bm，4.86bs，3.29dd(J＝6.1，11.7Hz)，2.60d(J＝11.4Hz)，2.51m，1.95m，1.76s，1.45s，0.90d(J＝6.7Hz)，0.86d(J＝6.7Hz).
实施例106甲磺酸酯R008T将三乙胺(0.616ml，4.42mmol)于0℃加至2-(S)-羟基-3-苯基丙酸甲酯(0.5g，2.76mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中，然后滴加甲磺酰氯(0.32mL，4.14mmol)。10分钟后，使反应物升至室温。TLC(以10％乙醚∶CH2Cl2洗脱)表明完全转化为产物。将反应物在饱和NH4Cl水溶液(100mL)和CH2Cl2(100mL)之间分配，然后用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物用FC(以10％乙酸乙酯∶己烷洗脱)提纯，得到所需甲磺酸酯R008T(614mg，86％)无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.2-7.4m，5.17dd(J＝4.2，8.9Hz)，3.80s，3.30dd(J＝4.1，14.4Hz)，3.13dd(J＝8.9，14.4Hz)，2.77s.
实施例107甲酯R004T将火焰加热干燥的碳酸钾(138mg，1.0mmol)加至硫醇R003T(168mg，0.502mmol)和甲磺酸酯R008T(260mg，1.0mmol)于用氩气脱氧的甲醇(5mL)中的溶液中，反应物于室温搅拌0.5小时。TLC(30％乙酸乙酯∶己烷洗脱)表明起始硫醇R003T完全消失。加入0.1NHCl溶液使反应物骤冷，乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，Na2SO4干燥及真空浓缩。所得粗产物用FC(以5％乙酸乙酯∶己烷洗脱)提纯，得到甲酯R004T(96mg，39％)无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.18-7.30m，5.63dd(J＝6.8，15.2Hz)，5.38bs，4.79bs，3.67s，3.66s，3.48m，3.25m，3.18m，2.94m，2.71m，2.57m，2.0m，1.58s，1.44s，0.85m.
实施例108酸R005T将氢氧化锂(45mg，1.89mmol)的水(1mL)溶液加至甲酯R004T(96mg，0.189mmol)的二噁烷(1mL)溶液中，使反应物剧然搅拌过夜。TLC(以30％乙酸乙酯∶己烷洗脱)表明起始甲酯完全消失。将反应物用0.1N HCl酸化至pH2.0，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥及真空浓缩，得到酸R005T(98mg，100％)净油。粗产物不用进一步提纯即可直接用于下一反应中。1H NMR(CDCl3)δ7.20-7.30m，5.55dd(J＝6.3，15.2Hz)，5.35bm，4.87bm，3.45m，3.23m，3.18m，2.92m，2.68m，2.56m，1.97bm，1.76s，1.65m，1.45s，0.86d(J＝6.7Hz)，0.83d(J＝6.8Hz).
实施例109甲酯R006T将酸R005T(98mg，198μmol)、蛋氨酸甲酯盐酸盐(48mg，238μmol)，EDC(57mg，297μmol)，HOBT(28mg，208μmol)，和NMM(23μl，208μmol)的DMF(2ml)溶液于室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，水(50mL)，pH7.2磷酸缓冲液(50mL)及盐水(50mL)洗涤两次。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到甲酯R006T(106mg，78％)无色油状物。粗产物毋需进一步提纯即可直接用于下一反应1H NMR(CDCl3)δ7.18-7.30m，7.20m，5.6m，5.34bm，4.8bs，4.66m，3.73s，3.72s，3.55m，3.43t(J＝7Hz)，3.23m，3.02dd(J＝7.5Hz)，2.92m，2.66td(J＝13.5，5Hz)，2.54m，2.46m，2.32m，2.05s，2.03s，1.76s，1.44s，0.83m.
实施例110二硫化物R007T将甲氧羰基亚磺酰氯(8.4μL，93.56μmol)于0℃滴加至噻唑烷R006T(61mg，95.47μmol)的乙酸(1mL)，DMF(0.1mL)和水(0.05mL)溶液中。于0℃搅拌25分钟后，再在室温搅拌5分钟，反相HPLC(于30分钟内以5％乙腈-水中的0.15％TFA-乙腈中的0.15％TFA洗脱)表明起始物料R006T完全消失。反应物于真空中浓缩并用反相制备HPLC提纯，得到无色油状二硫化物R007T(59mg，90％)。1H NMR(CDCl3)δ7.20-7.28m，5.44m，5.38bm，5.17bm，4.66m，4.39bm，3.90s，3.73s，3.55q(J＝6.5Hz)，3.42t(J＝10Hz)，3.26m，3.02m，2.91q(J＝8Hz)，2.67m，2.49m，2.33m，2.05s，2.03s，1.93m，1.67m，1.45s，0.854d(J＝6.7Hz)，0.847d(J＝6.7Hz)，0.812d(J＝6.7Hz)，0.802d(J＝6.8Hz).
实施例111化合物PT011 将三正丁基膦(0.107mL，0.428mmol)加至二硫化物R007T(59mg，85.63mmol)的THF(2mL)和水(0.1mL)溶液中，于室温搅拌该反应物0.5小时。反相HPLC(以5％乙腈-水中的0.15％TFA-乙腈中的0.15％TFA于30分钟期间内洗脱)表明完全转化为产物。将反应物真空浓缩，粗产物溶于Et3SiH(1mL)中。加入TFA(3mL)并于室温搅拌反应物0.5小时。反相HPLC(以5％乙腈-水中的0.15％TFA-乙腈中的0.15％TFA于30分钟期间内洗脱)表明完全转化为产物。真空浓缩反应物，并用反相制备HPLC提纯。一次色谱分离后，最后的产物仍含有残余量的三正丁基膦，因此必须进行第二次提纯。从乙腈∶水(2∶0)中冻干后得到化合物PT011(8.1mg，15％)的非对映体白色固体。1H NMR(CD3OD)δ7.17-7.28m，5.71dd(J＝9.2，15.4Hz)，5.43dd(J＝7.8，15.7Hz)，4.50m，3.83q(J＝6.8Hz)，3.70s，3.64s，3.6m，3.16dd(J＝8.5，13.8Hz)，3.02dd(J＝10.6，13.2Hz)，2.65-2.95m，2.61dd(J＝9.4，11.9Hz)，2.47m，2.39m，2.1m，2.05s，1.97s，1.95m，1.75m，0.96d(J＝6.8Hz)，0.94d(J＝6.9Hz)，0.92d(J＝6.9Hz)，0.89d(J＝6.8Hz).
实施例112甲酯R002M将5-甲酰基水杨酸(50.67g，305.0mmol)于室温溶于MeOH(1.0L)，向其中加入浓硫酸(10mL)，将反应物溶液于氮气氛下回流加热24小时。使溶液冷至室温，然后浓缩得到一湿固体。向该固体中加水(200mL)，MeOH(10mL)和水EtOAc(600mL)。进行相分离，依次用H2O(200mL)、饱和NaHCO3(3×200mL)，H2O(200mL)和饱和NaCl(2×200mL)洗涤EtOAc相。然后将EtOAc用MgSO4干燥，经K2CO3过滤并浓缩得到一固体。将该固体用热MeOH/H2O(1∶1体积比，各1.0L)重结晶，得到浅棕黄色针状结晶，将其过滤收集，MeOH/H2O(1∶1体积比)洗涤，真空干燥，得到35.31g(64％)酯R002M，该酯为具有强烈冬青油(wintergreen)气味的黄褐色针状结晶。(Piscopo，等Farmaco，1991，46669-676)。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ11.38s，9.88s，8.38d(J＝2.2Hz)，8.00dd(J＝2.1，8.7Hz)，7.10d(J＝8.6Hz)，和4.10s.
实施例113triflate R003M将酯R002M(35.31g，196.0mmol)溶于室温氮气氛下的无水吡啶(150mL)中，将所得溶液于0℃冰水浴中冷却。将Triflic酸酐(39.0mL，232mmol)在15-20分钟内加入。将反应物溶液于0℃搅拌3小时，然后移去冷浴，再将反应物搅拌3小时。反应物溶液用Et2O(1000mL)稀释，并依次用H2O(2×200mL)，10％HCl(3×150mL)，H2O(150mL)和饱和NaCl(2×150mL)洗涤。合并的水相用Et2O(2×200mL)反萃取，并依次用10％HCl(200mL)，H2O(100mL)和饱和NaCl(100mL)洗涤该Et2O萃取液。合并的Et2O相用MgSO4/K2CO3干燥，过滤并浓缩，得到棕色液体，将其用FC(EtOAc/己烷洗脱)提纯，得到45.49g(74％))triflate R003M淡黄色液体，将其放置固化。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ10.09s，8.61d(J＝2.2Hz)，8.17dd(J＝2.3，8.4Hz)，7.50d(J＝8.5Hz)，和4.02s.19F{1H}NMR(CDCl3，CFCl3＝0.0ppm)δ-73.8s.
实施例114醛R004M于室温氩气氛下，将triflate R003M(46.90g，150.2mmol)、苯硼酸(benzenebornonic acid)(40.42g，331.5mmol)，K2CO3(31.34g，226.8mmol)和Pd(CH2Ph)(Cl)(PPh3)2(3.4753g，4,5874mmol)溶于无水甲苯(1000mL)中。所得溶液加热至100℃保持4小时，然后使其冷至室温。反应混合物用CELITE过滤，并用EtOAc冲洗该CELITE.滤液浓缩至约100～200mL，加入600mL EtOAc。依次用H2O(200mL)，饱和NaHCO3(200mL)，0.01N HCl(200mL)，pH7.2磷酸盐缓冲液(200mL)及饱和NaCl溶液(200mL)洗涤该溶液；MgSO4及脱色炭干燥；过滤并蒸发得到桔黄色油泥。FC(以EtOAc/己烷洗脱)提纯得到34.80g(96％)酯R004M无色粘稠液体。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ10.09s，8.33d(J＝1.8Hz)，8.05dd(J＝1.9，7.9Hz)，7.57d(J＝7.9Hz)，7.39-7.47(m，3H)，7.32-7.36(m，2H)，和3.70(s，3H).
实施例115化合物R005M将1.0M KOt-Bu/THF溶液(20.0mL，20.0mmol)用注射器加至冷至0℃的(甲氧甲基)三苯基磷氯化物(5.8071g，16.940mmol)的THF(80mL)悬浮液中。所得橙色溶液于0℃搅拌5分钟，再在室温下搅拌1小时，然后冷至0℃。将醛R004M(3.2413g，13.491mmol)的THF(10.0mL)溶液用注射器加入。所得黄色反应物溶液于室温下搅拌过夜。将该溶液用EtOAc(100mL)稀释；依次用pH7.2磷酸盐缓冲液(2×50mL)，H2O(50mL)和饱和NaCl(2×50mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到一液体。FC提纯得到2.6216g(72％)中间体R005M无色液体(1.4∶1反式∶顺式)。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ7.96d(J＝1.9Hz)，7.76dd(J＝1.9，9.0Hz)，7.67d(J＝1.9Hz)，7.26-7.41(m，5H)，7.15d(J＝13.0Hz)，6.22d(J＝7.0Hz)，5.85d(J＝13.0Hz)，5.27d(J＝7.0Hz)，3.82s(顺式异构体)，3.72s(反式异构体)，3.63s，和3.63s。
实施例116化合物R006M将中间体R005M(0.582g，2.168mmol)溶于1，4-二噁烷(28mL)和H2O(6mL)中，并加入对-甲苯磺酸(0.081g，0.4258mmol)。将该溶液加热至65℃保持12小时。然后加热至75℃保持5小时，最后于85℃保持8小时。使反应物溶液冷至室温，EtOAc(150mL)稀释，依次用pH7.2磷酸盐缓冲液(50mL)，H2O(50mL)，和饱和NaCl(50mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥溶液，过滤并浓缩，得到粘稠液体，将其用FC提纯(以EtOAc/己烷洗脱)，得到0.376g(68％)中间体R006M无色粘稠液体。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3δ9.82t(J＝2.1Hz)，7.70s，7.26-7.43(m，7H)，3.80d(J＝2.0Hz)，和3.64(s，3H).
实施例117化合物R008M将R007M(L-半胱氨酸甲酯盐酸盐)(25.7009g，149.7372mmol)的水(200mL)溶液冷却至0℃，加入NaHCO3(13.01g，154.9mmol)和K2CO3(21.85g，158.1mmol)。然后滴加光气(20％(重量)/甲苯溶液，105mL，203mmol)。所得溶液于0℃剧烈搅拌约2小时。相分离后蒸发水相得到一白色粒状固体。将该固体用CH2Cl2(4×100mL)萃取。合并的CH2Cl2萃取物用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到17.6776g(73％)中间体R008M无色液体，将其于-20℃放置固化。另一种合成方法参见E.Falb等，Synth.Commun.，23(20)2839-44(1993)中所述。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ6.35br s，4.45ddd(J＝0.7，5.2，8.2Hz)，3.83s，3.72dd(J＝8.2，11.4Hz)，和3.64dd(J＝5.0，11.4Hz).
实施例118化合物R009M将中间体R008M(17.6776g，109.68mmol)于0℃溶于无水EtOH(200mL)中。N2气氛下分批加入NaBH4(6.0938g，161.08mmol)。所得溶液于0℃搅拌1.5小时，然后使其升至室温。加入NH4Cl饱和水溶液(30mL)使反应物骤冷，然后剧烈搅拌30分钟。过滤混合物，浓缩滤液得到17.6188g(121％)中间体R009M浆。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ3.89-3.95m，3.49-3.63m，和3.28dd(J＝5.6，11.1Hz).
实施例119化合物R010M将中间体R009M(17.62g，132.31mmol)于0℃与无水吡啶(55mL)放于一处，N2气氛下分批加入TsCl(35.4g，185.7mmol)。所得溶液于0℃搅拌4小时，然后在室温搅拌2.5小时。真空下除去吡啶得到稠的淤渣，将其用CH2Cl2(250mL)稀释，用2N HCl水溶液(4×50mL，1×100mL)洗涤。合并的含水洗涤液用CH2Cl2(2×50mL)反萃取。合并的CH2Cl2相用H2O(100mL)和饱和NaCl(100mL)洗涤、MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到浅棕色固体。将该固体溶于CH2Cl2(近100mL)中，加入己烷(近300mL)。将将溶液浓缩成近100mL，沉淀出固体。过滤收集该固体，己烷洗涤，真空干燥得到28.1163g(74％，以中间体R008M计收率90％)中间体R010M褐色固体。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ7.80d(J＝8.2Hz)，7.39d(J＝8.2Hz)，6.20br s，4.09-4.15m，3.98-4.03m，3.52-3.56m，3.13dd(J＝4.3，11.5Hz)，和2.47s.
实施例120化合物R011M将中间体R010M(27.8043g，96.761mmol)，碘化钠(64.0g，427mmol)和NaHCO3(0.420g，4.99mmol)溶于丙酮(400mL)中。所得溶液于N2气氛下回流加热12小时。将该溶液冷至室温并过滤。蒸发滤液，将残余物溶于EtOAc(300mL)和H2O(100mL)中。相分离后，用饱和Na2SO3(2×75mL)和饱和NaCl(100mL)洗涤EtOAc相。合并的水相用EtOAc(2×100mL)反萃取。合并这些EtOAc萃取物并用饱和NaCl(50mL)洗涤。合并的EtOAc用MgSO4干燥(加入脱色炭)，过滤并蒸发，得到褐色固体(22.8106g，97％)，将其用FC(以EtOAc/己烷洗脱)提纯，得到17.2634g(74％)中间体R011M白色晶状固体。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ6.51br s，4.05-4.10m，3.61dd(J＝7.5，11.4Hz)，和3.24-3.37m.
实施例121化合物R012M将中间体R011M(16.2294g，66.7712mmol)，三苯膦(88.27g，336.5mmol)和DMF(30mL)放置在一起，并加热至100℃保持42小时。冷至室温后，真空除去DMF得到半固体残余物。将该残余物用Et2O反复洗涤以除去三苯膦，然后用FC(以MeOH/CHCl3洗脱)提纯得到米色固体，将其于80℃真空干燥得到28.55g(85％)中间体RO12M褐色固体。下面为其核磁共振特征值，1H NMR(CD3OD/D2O)δ7.74-7.95m，4.81br s，4.39-4.46m，3.83-4.02m，3.49-3.54m，and2.98dd(J＝3.6，8.1Hz).13C{1H}NMR(CD3OD/D2O)δ178.3，137.5，135.4d(J＝10.2Hz)，132.5d(J＝12.7Hz)，119.4d(J＝86.9Hz)，52.0，37.9d(J＝7.3Hz)，和28.7d(J＝52.1Hz).31P{1H}NMR(CD3OD/D2O)δ24.0(s).[α]58924=+18.39]]>(C＝0.0255，MeOH).C22H21INOPS理论值C，52.29；H，4.19；I，25.11；N，2.77；S，6.34.实测值C，52.30；H，4.20；I，25.81；N，2.81；S，6.26.
实施例122化合物R013M将中间体R012M(0.7720g，1.5277mmol)悬浮于无水THF(7mL)中，并将其冷却至约-42℃。用注射器向该溶液中加入己烷中的正丁基锂(0.600mL，1.52mmol)，然后加入THF中的LiHMDS(1.52mL，1.52mmol)。所得桔红色溶液于-42℃搅拌1小时。用注射器将中间体R006M(0.3755g，1.4767mmol)的THF(2mL)溶液加入，然后用THF(2×0.5mL)冲洗注射器。将反应混合物于-42℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌1.75小时。将反应物用5mL饱和NH4Cl骤冷，然后用EtOAc(150mL)和H2O(50mL)稀释。相分离后依次用pH7.2磷酸盐缓冲液(50mL)和饱和NaCl(2×50mL)洗涤EtOAc相，MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到一橙色油状物。FC(以EtOAc/己烷洗脱)提纯得到0.1589g顺式中间体R013M和0.2341g反式中间体R013M无色油状物。下面为其核磁共振特征值化合物P013M顺式1H NMR(CDCl3)δ7.60s，7.26-7.42m，5.92br s，5.87dt(J＝7.8，10.5Hz)，5.70app t(J＝9.9Hz)，4.86app q(J＝8.2Hz，1H)，3.63s，3.50-3.60m，3.46dd(J＝7.0，10.8Hz)，和3.24dd(J＝8.5，10.8Hz).化合物R013M反式1H NMR(CDCl3)δ7.82s，7.18-7.41m，6.30br s，5.92dt(J＝7.2，14.3Hz)，5.59dd(J＝7.5，15.2Hz)，4.37q(J＝7.4Hz)，3.61s，3.47dd(J＝7.3，11.0Hz)，3.44br d(J＝6.4Hz)，和3.17dd(J＝7.5，10.9Hz).
实施例123化合物R014M将反式中间体R013M(0.2341g，0.6623mmol)，BOC2O(0.1765g，0.8087mmol)和DMAP(0.0088g，0.072mmol)加入THF(4.0mL)中，并于室温搅拌3小时。用EtOAc(70mL)稀释反应物溶液，依次用H2O(2×25mL)和饱和NaCl(2×25mL)洗涤，MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一油状物。FC(以EtOAc/己烷洗脱)提纯得到0.2352g(78％)中间体R014M无色油状物。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ7.62d(J＝1.6Hz)，7.21-7.57m，5.94dt(J＝7.3，14.6Hz)，5.79dd(J＝6.9，15.3Hz)，4.97t(J＝7.2Hz)，3.60-3.68m，3.63s，3.48d(J＝6.7Hz)，2.92dd(J＝1.4，11.0Hz)，和1.43s.
实施例124化合物R015M将中间体R014M(1,8280g，4.030mmol)溶于MeOH中，将CsHCO3(0.797g，4.110mmol)和Cs2CO3(0.2638g，0.810mmol)加入。所得溶液于室温下搅拌18小时。再加入Cs2CO3(0.3787g，1.162mmol)，继续搅拌27小时。反应物溶液用EtOAc(350mL)稀释，依次用0.01N HCl(150mL)，H2O(100mL)，pH7.2磷酸盐缓冲液(100mL)和饱和NaCl(2×100mL)洗涤，MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到一粘稠液体。该液体用THF(15mL)和H2O(5mL)稀释，然后加入正丁基膦(2.0mL，8.027mmol)。所得溶液于室温搅拌近2个小时。真空下除去易挥发成份，残余物用FC(以EtOAc/己烷洗脱)提纯，得到0.8216g(48％)中间体R015M油性泡沫。1H NMR(CDCl3)δ7.64d(J＝1.5Hz)，7.26-7.41m，5.85ddt(J＝1.4，6.8，15.5Hz)，5.47dd(J＝5.6，15.4Hz)，4.91brs，4.40br s，3.63s，3.47d(J＝6.7Hz)，2.66-2.81m，1.44s，和1.35dd(J＝7.6，9.4Hz).
实施例125化合物R016M将中间体R015M(0.3710g，0.8677mmol)和三苯甲醇(0.5655g，2.1722mmol)一起于0℃溶于无水Et2O中。向其中加入BF3·OEt2(0.215mL，1.748mmol)，将溶液于0℃搅拌1小时。以Et2O(70mL)稀释该溶液，依次用饱和NaHCO3(25mL)，H2O(25mL)和饱和NaCl(2×25mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到一固体。FC(以EtoOAc/己烷洗脱)提纯得到0.4687g(81％)中间体R016M固体/泡沫。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ7.60d(J＝1.6Hz)，7.18-7.42m，5.67ddt(J＝0.8，7.2，15.3Hz)，5.37dd(J＝5.5，15.3Hz)，4.61br s，4.19br s，3.60s，3.39d(J＝6.7Hz)，2.32-2.48m，和1.41s.
实施例126化合物R017M将中间体R016M(0.4687g，0.7007mmol)溶于MeOH(15.0mL)中。向所得溶液中加入LiOH(0.3985g，16.6388mmol)和H2O(3.0mL)得到一乳状液。将该溶液加热至60℃保持12小时，然后使其冷却至室温。反应物溶液用1N KHSO4(25mL)酸化至pH约为2，并用EtOAc(70mL)和H2O(25mL)稀释。相分离，然后用饱和NaCl(2×30mL)洗涤EtOAc相，MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一油状物。用CH2Cl2/己烷蒸发得到0.4300g(93％)中间体R017M无色固体。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ7.56s，7.08-7.38m，5.58-5.66m，5.33dd(J＝6.6，15.3Hz，4.80br s，3.94br s，3.37d(J＝6.7Hz)，2.40dd(J＝7.7，12.1Hz)，2.17dd(J＝6.2，12.2Hz)和1.41s.
实施例127化合物R018M将中间体R017M(0.0740g，0.1128mmol)，L-蛋氨酸PNB酯盐酸盐(0.0436g，0.1359mmol)，CMC(0.0823g，0.1943mmol)，HOBT(0.0156g，0.1154mmol)，NMM(0.013mL，0.1182mmol)和DMF(1.0mL)合并，并将所得溶液于室温搅拌72小时。反应物溶液用EtOAc(75mL)稀释，依次用H2O(2×25mL)，pH7.2磷酸盐缓冲液(25mL)，H2O(25mL)和饱和NaCl(2×25mL)洗涤；MgSO4干燥，过滤并蒸发得到一油状物。用CH2Cl2/己烷蒸发得到0.104g(100％)中间体R018M固体。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ8.22d(J＝8.7Hz)，7.18-7.48m，5.87d(J＝7.6Hz)，5.65ddt(J＝0.7，7.2，15.3Hz)，5.38dd(J＝5.5，15.2Hz)，5.17q(J＝12.6Hz)，4.63-4.73m，4.61br s，4.18br s，3.38d(J＝6.8Hz)，2.30-2.48m，1.88-2.05m，1.96s，1.68-1.78m，和1.41s.
实施例128化合物R019M将中间体R018M(0.1040g，0.1128mmol)于室温下溶于THF(6.0mL)中，向其中加入Na2S·9H2O(0.5898g，2.4557mmol)的水(2.0mL)溶液。所得溶液于室温剧烈搅拌2.5小时，用TFA(0.400mL)使反应物骤冷并进行蒸发。残余物溶于MeOH，过滤、并用RP HPLC提纯，得到0.0633g(71％)中间体R019无色固体。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CD30D)δ7.17-7.44m，5.87d(J＝7.6Hz)，5.61dt(J＝7.2，14.3Hz)，5.33dd(J＝6.5，15.3Hz)，4.46-4.50m，3.94br s，3.37d(J＝6.6Hz)，2.40dd(J＝7.6，12.22Hz)，2.10-2.22m，1.92-2.06m，1.99s，1.72-1.82m，和1.40s.
实施例129化合物PM061
使中间体R019M(0.0633g，0.08043mmol)和三异丙基硅烷(0.400mL，1.9525mmol)(或三乙基硅烷)合并，向其中加入TFA(1.5mL)。2小时后蒸发该反应混合物得到一固体残余物，然后将其溶于MeOH，过滤并用RP HPLC提纯，得到0.371g化合物PM061(TFA盐)。将化合物PM061溶于MeOH(或CH3CN)(10mL)中，向其中加入1N HCl(0.400mL)。蒸发再经H2O/CH3CN冻干，得到0.0273g(71％)化合物PM061(HCl盐)无色固体，下面为其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ7.30-7.44m，6.14dt(J＝7.2，14.4Hz)，5.57dd(J＝8.0，15.4Hz)，4.46br dd(J＝3.5，9.6Hz)，3.87q(J＝6.8Hz)，3.55d(J＝6.5Hz)，2.86dd(J＝6.2，14.2Hz)，2.77dd(J＝6.4，14.2Hz)，2.04-2.12m，1.92-2.00m，1.99s，和1.70-1.80m.
实施例130化合物R020M将中间体R017M(0.0570g，0.0869mmol)，N，O-二甲羟胺盐酸盐(0.0178g，0.1825mmol)，CMC(0.0588g，0.1388mmol)，HOBT(0.0136g，0.1006mmol)，NMM(0.011mL，0.1000mmol)和DMF(1.0mL)合并，得到溶液于室温下搅拌过夜(约16小时)。反应物溶液用EtOAc(70mL)稀释；依次用水(2×30mL)，pH7.2磷酸盐缓冲液(30mL)，H2O(30mL)和饱和NaCl(30mL)洗涤，MgSO4干燥，过滤并蒸发得到一油状物。FC(以EtOAc/己烷洗脱)提纯得到0.0504g(83％)中间体R020M白色固体。(注该化合物于室温下在1H NMR中显示出内旋异构现象)。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ7.18-7.45m，5.64-5.72m，5.37dd(J＝5.4，15.6Hz)，4.60br s，4.18br s，3.49br s，3.38d(J＝6.7Hz)，3.20br s，3.08br s，2.63br s，2.30-2.48m，和1.42s.
实施例131化合物R021M将中间体R020M(0.0504g，0.07211mmol)于0℃氩气氛下溶于Et2O(4mL)中，将LiAlH4(0.0062g，0.163mmol)迅速加至溶液中。30分钟后于0℃加入MeOH(0.5mL)使反应物骤冷。向该溶液中加入饱和酒石酸钾钠水溶液(1mL)，所得混合物于室温剧烈搅拌1小时。用CELITE过滤混合物，滤液用EtOAc(70mL)稀释，依次用水(2×25mL)和饱和NaCl(2×25mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到0.0420g(91％)中间体R021M油状物。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ9.96s，7.81d(J＝1.7Hz)，7.19-7.50m，5.67dt(J＝7.6，15.2Hz)，5.39dd(J＝5.6，15.3Hz)，4.61br s，4.18br s，3.42d(J＝6.8Hz)，2.32-2.48m，和1.41s.
实施例132化合物R022M将中间体R021M(0.0420g，0.06564mmol)，L-蛋氨酸甲酯盐酸盐(0.0436g，0.1359mmol)EtOH(0.5mL)和DMF合并。向该溶液中加入Na(CN)BH3(0.0160g，0.2546mmol)，所得混合物于氩气氛室温下搅拌6小时。反应物溶液用EtOAc(70mL)稀释，依次用H2O(2×30mL)，pH7.2磷酸盐缓冲液(30mL)，H2O(30mL)和饱和NaCl(2×30mL)洗涤，MgSO4干燥，过滤并蒸发得到一油状物。FC(以EtOAc/己烷洗脱)提纯得到0.0400g(77％)中间体R022M无色油状物。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ7.09-7.43m，5.69ddt(J＝1.2，7.0，14.0Hz)，5.39dd(J＝5.5，15.3Hz)，4.67br s，4.22br s，3.68d(J＝12.4Hz)，3.60s，3.56d(J＝12.4Hz)，3.37d(J＝6.9Hz)，3.27-3.30m，2.45-2.58m，2.32-2.48m，2.04s，1.70-1.91m，和1.41s.
实施例133化合物R023M将中间体R022M(0.0221g，0.0281mmol)溶于MeOH(6.0mL)，1，4-二噁烷(1.5mL)和H2O(2.0mL)中，将LiOH(0.0212g，O.8852mmol)加至该溶液中，然后于室温将其搅拌24小时。反应物溶液用TFA(0.070mL)酸化，蒸去易挥发成份得到约0.0249g(100％)中间体R023M固体泡沫。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ7.13-7.47m，5.58-5.62m，5.30dd(J＝6.4，15.3Hz)，4.15-4.26m，3.90-3.95br m，3.72-3.75m，2.35-2.47m，2.14-2.19m，1.92-2.05m，1.92s，和1.36s.
实施例134化合物PM121 将中间体R023M(约0.0249g，0.02808mmol)和三乙硅烷(0.140mL，0.8765mmol)合并，向其中加入TFA(1.5mL)。40分钟后将反应混合物用CH3CN稀释，并用RP HPLC提纯，得到0.0174g化合物PM121(2TFA盐)，然后将其溶于CH3CN(10mL)中，并向其间加入1N HCl(0.150mL)。蒸发，并经H2O/CH3CN冻干，得到0.0110g(78％)化合物PM121(2HCl盐)无色固体，下面为其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ7.59s，7.33-7.52m，6.17dt(J＝7.2，14.4Hz)，5.63dd(J＝8.0，15.4Hz)，4.34br s，3.87-3.92m，3.59d(J＝6.0Hz)，2.89dd(J＝6.3，14.2Hz)，2.81dd(J＝6.4，14.1Hz)，2.46-2.56m，2.01-2.15m，和2.03s.
实施例135化合物R025M(方程式.1)
将中间体R024M(0.465g，2.43mmol)于氩气氛下溶于THF(28mL)中，向其中加入5％Pd/CaCO3(0.094g，0.94mmol，约0.05mmol Pd)。将该溶液于H2室温下搅拌30分钟。反应物溶液用EtOAc稀释，经CELITE过滤。蒸发得到0.427g中间体R025M(91％)无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ10.01s，8.37d(J＝1.8Hz)，7.95d(J＝1.7，8.0Hz)，7.46d(J＝7.9Hz)，3.94s，3.07q(J＝7.5Hz)，和3.64t(J＝7.6Hz).
实施例136化合物R027M(方程式.2) N2气氛下将中间体R026M(0.827g，2.300mmol)和TsNHNH2(6.521g，35.081mmol)溶于DME(60mL)中，将所得溶液加热至80℃，并在6.5小时期间内向其中滴加NaOAC·3H2O(6.293g，46.246mmol)的H2O(30mL)溶液。使该混合物冷至室温，H2O(70mL)稀释，CH2Cl2(3×60mL)萃取。合并的CH2Cl2相用饱和NaCl(50mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到一油状物FC(以乙酸乙酯/己烷洗脱)提纯，得到0.538g(65％)R027M无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.56-7.58m，7.22-7.37m，7.07dd(J＝1.4，4.9Hz)，5.74br s 1H，3.85-3.91m，3.72s，3.47dd(J＝7.1，10.9Hz)，3.11dd(J＝7.2，10.9Hz)，2.72br t(J＝6.8Hz)，和1.66-1.73m.
实施例137碘代烯烃R028M在氩气氛0℃下将所蒸馏的THF(10mL)加至CrCl2(300mg，2.43mmol)中。将醛R004M(97.3mg，0.405mmol)和碘仿(322.5mg，0.819mmol)于所蒸馏THF(5mL)中的溶液滴加至CrCl2溶液中，所得混合物于0℃搅拌3.5小时。TLC表明起始物料完全耗尽，并转化为新的较小极性的产物。将pH7.0磷酸盐缓冲浓缩液(10mL)加入，并使混合物升至室温。向其中加入饱和NH4Cl水溶液(10mL)并将混合物搅拌10分钟。所得悬浮液经CELITE过滤，滤饼用乙酸乙酯多次充分清洗。所得混合物再用乙酸乙酯继续稀释，振摇，滗出水相。有机相再用水洗涤，盐水干燥，MgSO4干燥，过滤并浓缩成棕色残余物(200.3mg)。FC(以15％乙酸乙酯-己烷洗脱)提纯后得到的纯碘代烯烃R028M浅黄色固体(145.8mg，99％)。1H NMR(CDCl3)δ7.75d(J＝1.7Hz)，7.48d(J＝15.1Hz)，7.3-7.4m，6.98d(J＝15.0Hz)，3.54s.
实施例138醇R029M将CrCl2(240mg，1953mmol)迅速加至干箱内搅拌下的醛R015D(252.7mg，1.03mmol)和碘代烯烃R028M(119.1mg，0.327mmol)的DMSO(3mL)溶液中。随后将Ni(COD)2(3mg，6.011mmol)加至上述混合物中，所得悬浮液于环境温度下搅拌6小时。将反应物从干箱中移出，加入饱和NH4Cl水溶液(30mL)使其骤冷，加入CH2Cl2(50mL)并将两相混合物高速搅拌15分钟。将所得两个均相移至分液漏斗中并进行分离。水相用CH2Cl2萃取两次，合并的有机萃取物用水洗涤两次，MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物(345.5mg)。制备TLC(以20％乙酸乙酯∶己烷洗脱)提纯后，得到所需的醇R029M的非对映体混合物透明油状物(67.2mg，47％)。醇R029M的NMR数据由于NMR时标上大范围的内旋异构现象而复杂化。1H NMR(CDCl3)δ7.83d(J＝9.3Hz)，7.82d(J＝8.7Hz)，7.54d(J＝8.0Hz)，7.54d(J＝7.9Hz)，7.26-7.39m，6.70d(J＝15.8Hz)，6.67(J＝15.5Hz)，6.40b dd(J＝2.3，13.7Hz)，6.33dd(J＝7.4，15.9Hz)，3.63s，3.18m，3.03d(J＝12.1Hz)，2.81d(J＝12.2Hz)，1.84m，1.80s，1.78s，1.52s，1.42s.
实施例139三氟乙酸酯R030M将过量的三乙胺(0.189mL，1.356mmol)和三氟乙酸酐(0.096mL，0.680mmol)加至醇R029M(65.5mg，0.135mmol)于所蒸馏CH2Cl(5.0mL)中的溶液中。20分钟后，将反应混合物用乙醚稀释，pH7.0磷酸盐缓冲液浓缩物洗涤两次，0.1N HCl洗涤1次，MgSO4干燥，过滤并浓缩得一粗产物油(65.1mg)。用制备TLC(以20％乙酸乙酯∶己烷洗脱)提纯得到不纯三氟乙酸酯R030M(Rf＝0.54，39.6mg，50％)和回收的R029M(Rf＝0.12，18.1mg，27％)。
实施例140酯R031M将2MiPrMgCl的THF溶液(0.332mL，0.663mmol)缓慢滴至于-40℃快速搅拌下的CuCN(29.7mg，0.332mmol)于所蒸馏的THF(3.0mL)中的悬浮液中。加料结束后使混合物升至0℃，再搅拌40分钟。然后再将所得黑色溶液重新冷却至-78℃。将会有一些水解了的醇的三氟乙酸酯R030M(39mg，～0.067mmol)的THF(1mL)不纯溶液于-78℃滴加至上述制得的黑色溶液中。将所得混合物搅拌30分钟，然后加入饱和NH4Cl水溶液(2mL)使其骤冷，将其升至室温，加入NH4OH(1mL)和乙醚(20mL)。搅拌15分钟后分出两相。滗出有机相并用水和pH7.0磷酸盐缓冲浓缩液洗涤，MgSO4干燥，过滤并浓缩得一净油(32.5mg)。制备TLC(以10％乙酸乙酯∶己烷洗脱)提纯后，得到纯的酯R031M(99mg，29％)。
醇R029M的NMR数据由于NMR时标上大范围的内旋异构现象而复杂化。内旋异构体(i，ii)可于-60℃明显区分开来。1H NMR(CDCl3)，-60℃δ7.63sδ7.57s，7.26-7.43m，5.87dd(i，J＝10.2，14.7Hz)，5.74dd(i，J＝8.9，14.9Hz)，5.68dd(ii，J＝7.2，15.0Hz)，5.61dd(ii，J＝9.6，14.5Hz)，4.83(i，m)，4.67(ii，m)，3.69s，3.66，3.24t(ii，J＝6.0Hz)，3.19t(i，J＝5.9Hz)，2.85t(ii，J＝9.6Hz)，2.79t(i，J＝10.1Hz)，2.52d(J＝11.7Hz)，1.92br m，1.82s，1.73s，1.70s，1.46s，1.35s，0.99d(J＝5.8Hz)，0.90d(J＝5.9Hz)，0.72d(J＝6.0Hz)，0.68d(J＝6.0Hz).
实施例141化合物PM011 化合物PM011按照与图示VIII中描述的相同方法制备，只是在步骤3中用4-甲氧基苯硼酸和DMF代替苯硼酸和甲苯，在步骤11中以L-蛋氨酸甲酯盐酸盐代替L-蛋氨酸PNB酯盐酸盐，随后的Na2S·9H2O步骤用LiOH/MeOH/H2O水解代替。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ7.34-7.41m，6.98d(J＝8.7Hz)，6.16dt(J＝7.1，14.2Hz)，5.59dd(J＝8.0，15.4Hz)，4.49-4.52m，3.89q(J＝7.0Hz)，3.85s，3.56d(J＝6.9Hz)，2.88dd(J＝6.2，14.1Hz)，2.79dd(J＝6.4，14.2Hz)，2.06-2.19m，1.94-2.01m，2.01s，和1.72-1.84m.
实施例142化合物PM012 化合物PM012按照与图示VIII所述相同的方法制备。但是在步骤3中使用四乙烯基锡(与DMF中的LiCl)代替苯硼酸，在步骤11中用L-蛋氨酸叔丁酯盐酸盐代替L-蛋氨酸PNB酯盐酸盐，并略去后面的Na2S·9H2O步骤。1H NMR(CD3OD)δ8.66d(J＝7.6Hz)，7.61-7.64m，7.14-7.36m，7.01dd(J＝11.0，17.5Hz)，6.07-6.12m，5.77d(J＝17.4Hz)，5.49-5.55m，5.29d(J＝11.7Hz)，4.71-4.75m，3.85q(J＝7.3Hz)，3.49-3.59m，2.51-2.90m，2.13-2.24m，2.11s，和1.98-2.11m.
实施例143化合物PM021 化合物PM021按照与图示VIII所述相同的方法制备，只是在步骤3中用3-噻吩硼酸(thiopheneboronic acid)代替苯硼酸，在步骤11中用L-蛋氨酸叔丁酯盐酸盐代替L-蛋氨酸PNB酯盐酸盐，略去随后的Na2S·9H2O步骤。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CD3)D)δ7.45-7.53m，7.37-7.39m，7.24d(J＝4.8Hz)，6.15dt(J＝7.2，14.4Hz)，5.58dd(J＝8.0，15.4Hz)，4.59br dd(J＝4.0，9.5Hz)，3.88q(J＝6.8JHz)，3.56d(J＝6.5Hz)，2.87dd(J＝6.0，13.8Hz)，2.79dd(J＝6.2，14.1Hz)，2.29-2.35m，2.18-2.25m，2.03-2.12m，2.06s，和d1.82-1.91m.
实施例144化合物PM022 将化合物PM152暴露于空气中，并用RP HPLC提纯即可制得化合物PM022。1H NMR(CD3OD)δ7.21-7.43m，7.11dd(J＝1.3，4.0Hz)，6.94dd(J＝3.4，5.1Hz)，6.82d(J＝2.9Hz)，5.99dt(J＝7.2，14.4Hz)，5.48dd(J＝8.3，15.4Hz)，4.75dd(J＝4.7，9.1Hz)，3.99q(J＝7.3Hz)，3.44d(J＝5.7Hz)，3.39-3.50m，3.22dd(J＝9.2，14.9Hz)，和3.01d(J＝6.5Hz).
实施例145化合物PM031 将中间体R022M(约0.0176g，0.02236mmol)和三乙硅烷(0.050mL，0.3130mmol)合并，于0℃加入TFA。约2小时后，用CH3CN稀释该反应混合物，并用RP HPLC提纯，得到0.0156g化合物PM031(2TFA盐)。将化合物PM031溶于CH3CN(10mL)中，将1H HCl(0.150mL)加至该溶液中。蒸发，并经H2O/CH3CN冻干，得到0.0114g(98％)化合物PM031(2HCl盐)无色固体。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ7.69s，7.34-7.65m，6.20dt，(J＝7.3，14.6Hz)，5.66dd(J＝8.0，15.4Hz)，4.33m，3.96t(J＝6.3Hz)，3.87q(J＝6.9Hz)，3.64s，3.57d(J＝6.7Hz)，2.86dd(J＝6.3，14.1Hz)，2.78dd(J＝6.4，14.1Hz)，2.41-2.51m，2.05q(J＝6.9Hz)，和1.99s.
实施例146化合物PM032 按照与图示VIII中所述相同的方法制备化合物PM032，只是在步骤3中用3-噻吩硼酸(thiopheneboronic acid)代替苯硼酸，用L-蛋氨酸砜甲酯(L-methionine sulfbne methyl ester)盐酸盐代替步骤11中的L-蛋氨酸PNB酯盐酸盐，并略去随后的Na2S·9H2O步骤。此外，在图示VIII的步骤6和7之间加入二酰亚胺加氢步骤。下面为其核磁共振特征值(参见方程式2)1H NMR(CD3OD)δ7.34-7.48m，7.20dd(J＝1.4，4.9Hz)，4.58dd(J＝4.8，9.4，1H)，3.74s，2.93s，2.86-2.99m，2.68-2.81m，2.25-2.34m，1.98-2.14m，和1.68-1.76m.
实施例147化合物PM041 按照与图示VIII中所述相同的方法制备化合物PM041，只是用L-蛋氨酸甲酯盐酸盐代替L-蛋氨酸PNB酯盐酸盐与R017M合并，并略去后面的Na2S·9H2O步骤。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ8.40d，(J＝7.7Hz)，7.32-7.42m，6.14dt(J＝7.2，14.5Hz)，5.57dd(J＝8.1，15.4Hz)，4.47-4.53m，3.87app q(J＝6.9Hz)，3.69s，3.56d(J＝6.6Hz)，2.86dd(J＝6.2，14.2Hz，2.77dd(J＝6.4，14.2Hz)，2.05-2.15m，1.88-2.00m，1.98s，和1.68-180m.
实施例148化合物PM042
按照与图示VIII中所述相同的方法制备化合物PM042，只是在步骤3中用3，5-二(三氟甲基)苯硼酸代替苯硼酸，在步骤11中用L-蛋氨酸叔丁酯盐酸盐代替L-蛋氨酸PNB酯盐酸盐，并略去后面的Na2S·9H2O步骤。1H NMR(CD3OD)δ8.59d(J＝7.5Hz)，7.93s，7.42-7.48m，6.14dt(J＝7.2，14.4Hz，5.58dd(J＝8.0，15.4Hz)，4.47-4.51m，3.87q(J＝6.9Hz)，3.59d(J＝6.6Hz)，2.85dd(J＝6.1，14.0Hz)，2.77dd(J＝6.3，14.2Hz)，2.06-2.24m，1.99s，1.95-2.05m，和1.76-1.86m.19F{1H}NMR(CDCl3，CFCl3＝0.0ppm)δ-62.5(s).
实施例149化合物PM051 按照与图示VIII中所述相同的方法制备化合物PM051，只是用L-谷氨酰胺叔丁酯盐酸盐代替L-蛋氨酸PNB酯盐酸盐，并略去后面的Na2S·9H2O步骤。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ7.30-7.43m，6.13dt(J＝7.2，14.4Hz)，5.57dd(J＝8.1，15.4Hz)，4.32-4.35m，3.86app q(J＝6.8Hz)，3.55d(J＝6.6Hz)，2.85dd(J＝6.3，14.1Hz)，2.77dd(J＝6.3，14.2Hz)，和1.77-2.06m.
实施例150化合物PM052 按照与图示VIII中所述相同的方法制备化合物PM052，只是在步骤3中用2-呋喃硼酸(2-furanboronic acid)代替苯硼酸，在步骤11中用L-蛋氨酸叔丁酯盐酸盐代替L-蛋氨酸PNB酯盐酸盐，并略去后面的Na2S·9H2O步骤。可按照Thompson等人J.Org.Chem，495237-5243(1984)所述方法制备2-呋喃硼酸。1H NMR(CD3OD)δ8.72d(J＝7.7Hz)，7.68d(J＝8.0Hz)，7.55d(J＝1.5Hz)，7.29-7.37m，6.73d(J＝3.3Hz)，6.48dd(J＝1.8，3.3Hz)，6.11dt(J＝7.1，14.2Hz)，5.54dd(J＝8.2，15.4Hz)，4.72-4.75m，3.85q(J＝6.8Hz)，3.52d(J＝6.5Hz)，2.85dd(J＝6.2，14.2Hz)，2.75dd(J＝6.5，14.3Hz)，2.41-2.63m，2.16-2.21m，2.09s，和1.94-2.08m.
实施例151化合物PM062 按照在实施例175中制备化合物PM212相同的方法制备化合物PM062，只是图示VIII步骤12(Na2S·9H2O步骤，在PM212制备中略去)被LiOH/MeOH/H2O水解代替。1H NMR(CD3OD)δ7.26-7.33m，6.12dt(J＝7.1，14.2Hz)，5.53dd(J＝8.1，15.4Hz)，4.74-4.76m，3.86q(J＝6.7Hz)，3.50d(J＝6.5Hz)，2.57-2.98m，2.21-2.30m，2.14s，2.01-2.14m，和1.22t(J＝7.6Hz).
实施例152化合物PM071 化合物PM071按照与图示VIII中所述相同的方法制备，只是在步骤3中用4-三氟甲基苯硼酸代替苯硼酸，在步骤11中用L-蛋氨酸叔丁酯盐酸盐代替L-蛋氨酸PNB酯盐酸盐，并略去后面的Na2S·9H2O步骤。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ7.58-7.68m，7.38-7.45m，6.14dt(J＝7.1，14.2Hz)，5.57dd(J＝7.7，15.0Hz)，4.50-4.52m，3.82-3.90m，3.57d(J＝6.4Hz)，2.85dd(J＝5.9，13.9Hz)，2.76dd(J＝6.1，14.1Hz)，2.18-2.30m，1.94-2.12m，2.00s，和1.78-1.86m.19F{1H}NMR(CDCl3，CFCl3＝0.0ppm)δ-62.3s.
实施例153化合物PM072 化合物PM072按照与图示VIII中所述相同的方法制备，只是在步骤3中用3-噻吩硼酸代替苯硼酸，在步骤11中用L-蛋氨酸砜异丁基酯盐酸盐代替L-蛋氨酸PNB酯盐酸盐，并略去后面Na2S·9H2O步骤。1H NMR(CD3OD)δ8.65d(J＝7.8Hz)，7.36-7.56m，7.24d(J＝1.3，4.9Hz)，6.15dt(J＝7.2，14.5Hz)，5.59dd(J＝8.0，15.4Hz)，4.58-4.63m，3.98d(J＝6.6Hz)，3.89q(J＝6.9Hz)，3.57d(J＝6.5Hz)，2.95s，2.70-3.00m，2.29-2.37m，1.96-2.10m，和0.99d(J＝6.7Hz).
实施例154化合物PM081 治疗用化合物PM081按照与图示VIII中所述相同的方法制备，只是在步骤11中用L-蛋氨酰胺盐酸盐代替L-蛋氨酸PNB酯盐酸盐，并略去随后的Na2S·9H2O步骤。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ7.34-7.44m，6.16dt(J＝7.2，14.3Hz)，5.60dd(J＝8.0，15.4Hz)，4.40-4.44m，3.89q(J＝6.8Hz)，3.58d(J＝7.0Hz)，2.88dd(J＝6.3，14.2Hz)，2.79dd(J＝6.4，14.2Hz)，2.00-2.14m，2.03s，1.85-1.94m，和1.66-1.75m.
实施例155化合物PM082 化合物PM082按照与图示VIII所述相同的方法制备，只是在步骤3中用1-萘硼酸(1-naphthaleneboroic acid)代替苯硼酸，在步骤11中用L-蛋氨酸叔丁酯盐酸盐代替L-蛋氨酸PNB酯盐酸盐，并略去后面Na2S·9H2O步骤。(注该化合物于室温下于1H NMR中显示出内旋异构现象)。1H NMR(CD3OD)δ7.85-7.92m，7.19-7.64m，6.19dt(J＝7.2，14.5Hz)，5.60-5.67m，4.24dd(J＝3.6，8.9Hz)，4.18dd(J＝4.1，8.7Hz)，3.87-3.91m，3.62d(J＝6.6Hz)，2.88dd(J＝6.3，13.8Hz)，2.79dd(J＝6.3，14.1Hz)，1.81s，1.76s，和1.19-1.81m.
实施例156化合物PM091 化合物PM091按照与图示VIII中所述相同的方法制备，只是以L-丝氨酸叔丁酯叔丁基醚(L-serine t-butyl ester t-butyl ether)盐酸盐代替L-蛋氨酸PNB酯盐酸盐与R017M合并，并略去随后的Na2S·9H2O步骤。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ7.33-7.60m，6.18dt(J＝7.2，14.5Hz)，5.56dd(J＝8.0，15.4Hz)，4.49-4.51m，3.90app q(J＝6.9Hz)，3.84dd(J＝4.8，11.1Hz)，3.67dd(J＝4.1，11.1Hz)，3.59d(J＝6.5Hz)，2.89dd(J＝6.1，14.2Hz)，和2.79dd(J＝6.4，14.2Hz).
实施例157化合物PM092
化合物PM092按照与图示VIII所述相同的方法制备，只是在步骤3中用3-噻吩硼酸代替苯硼酸，在步骤11中用L-3-(2-噻吩基)丙氨酸甲酯盐酸盐代替L-蛋氨酸PNB酯盐酸盐；并略去后面Na2S·9H2O步骤。1H NMR(CD3OD)δ7.30-7.47m，7.24m，7.13dd(J＝1.2，4.9Hz)，6.97dd(J＝3.5，5.1Hz)，6.83m，6.14dt(J＝7.2，14.5Hz)，5.56dd(J＝7.7，15.4Hz)，4.79-4.82m，3.88q(J＝6.7Hz)，3.76s，3.54d(J＝6.2Hz)，3.19-3.42m，2.88dd(J＝6.1，14.1Hz)，和2.78dd(J＝6.3，14.2Hz).
实施例158化合物PM101 用顺式R013M代替反式R013M，按照图示VIII所示制备化合物PM101。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ7.30-7.44m，6.08dt(J＝5.3，15.3Hz)，5.50app tt(J＝1.3，10.3Hz)，4.45-4.49m，4.35dt(J＝4.5，13.0Hz)，3.64app d(J＝7.5Hz)，2.74-2.86m，2.04-2.12m，1.92-2.00m，1.99s，和1.68-1.80m.
实施例159化合物PM102 化合物PM102按照与图示VIII中所述相同的方法制备，只是在步骤1中用3-羧基苯甲醛代替5-甲酰基水杨酸，略去步骤2和3。在步骤11中用L-蛋氨酸叔丁酯盐酸盐代替L-蛋氨酸PNB酯盐酸盐，略去后面Na2S·9H2O步骤。1H NMR(CD3OD)δ7.73-7.76m，7.44-7.47m，6.15dt(J＝7.3，14.6Hz)，5.57dd(J＝8.0，15.4Hz)，4.80br dd(J＝4.6，9.5Hz)，3.89q(J＝6.8Hz，1H)，3.57d(J＝6.7Hz)，2.88dd(J＝6.1，14.2Hz)，2.79dd(J＝6.3，14.1Hz)，2.53-2.74m，2.22-2.33m，2.13s，和2.03-2.20m.
实施例160化合物PM111 化合物PM111按照图示VIII所述相同的方法制备，只是在步骤3中用3-三氟甲基苯硼酸代替苯硼酸，在步骤11中用L-蛋氨酸甲酯盐酸盐代替L-蛋氨酸PNB酯盐酸盐，后面的Na2S·9H2O步骤用LiOH/MeOH/H2O水解代替。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ7.57-7.68m，7.39-7.45m，6.14dt(J＝7.7，15.3Hz)，5.58dd(J＝8.0，15.4Hz)，4.46-4.48m，3.87q(J＝7.4Hz)，3.58d(J＝6.5Hz)，2.86dd(J＝6.2，14.2Hz)，2.77dd(J＝6.4，14.2Hz)，1.92-2.18m，1.99s，和1.72-1.82m.
实施例161化合物PM112 化合物PM112按照与图示VIII所示相同方法制备，只是在步骤3中以四甲基锡(与DMF中的LiCl)代替苯硼酸，在步骤11中以L-蛋氨酸叔丁酯盐酸盐代替L-蛋氨酸PNB酯盐酸盐，并略去后面Na2S·9H2O步骤。1H NMR(CD3OD)δ8.58d(J＝7.7Hz)，7.18-7.28m，6.09dt(J＝7.2，14.4Hz)，5.50dd(J＝8.0，15.4Hz)，4.73br dd(J＝4.5，9.6Hz)，3.84q(J＝6.8Hz)，3.47d，(J＝6.4Hz)，2.83dd(J＝6.2，14.2Hz)，2.74dd(J＝6.4，14.1Hz)，2.48-2.69m，2.38s，2.18-2.28m，2.11s，和1.99-2.10m.
实施例162化合物PM122 化合物PM122按照与图示VIII所示相同的方法制备，只是用硫酸二甲酯烷基化代替步骤2，略去步骤3，在步骤11中以L-蛋氨酸叔丁酯盐酸盐代替L-蛋氨酸PNB酯盐酸盐，略去后面Na2S·9H2O步骤。1H NMR(CD3OD)δ7.80d(J＝2.2Hz)，7.41dd(J＝2.1，8.4Hz)，7.15d(J＝8.4Hz)，6.12dt(J＝7.2，14.4Hz)，5.53dd(J＝8.0，15.4Hz)，4.81dd(J＝4.9，7.6Hz)，4.01s，3.85-3.96m，3.48d(J＝6.6Hz)，2.87dd(J＝6.1，14.1Hz)，2.77dd(J＝6.4，14.1Hz)，2.58-2.63m，2.25-2.32m，2.12s，和2.10-2.20m.
实施例163化合物PM131 化合物PM131按照与图示VIII所示相同的方法制备，只是以L-亮氨酸PNB酯盐酸盐代替L-蛋氨酸PNB酯盐酸盐与R017M合并，其余步骤同图示VIII所示。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ8.25d(J＝7.7Hz)，7.31-7.41m，6.14dt(J＝7.0，15.2Hz)，5.57dd(J＝8.0，15.4Hz)，4.31-4.35m，4.15q(J＝7.1Hz)，3.85ap q(J＝5.3Hz)，3.55d(J＝6.6Hz)，2.86dd(J＝6.2，14.2Hz)，2.76dd(J＝6.4，14.2Hz)，1.28-1.46m，1.05-1.12m，0.79d(J＝6.6Hz)，和0.76d(J＝6.5Hz).
实施例164化合物PM132 化合物PM132按照与图示VIII所示相同的方法，只是在步骤3中用3-噻吩硼酸代替苯硼酸，在步骤11中用L-蛋氨酸甲酯盐酸盐代替L-蛋氨酸PNB酯盐酸盐，并略去后面Na2S·9H2O步骤。此外，在步骤6与7之间插入二酰亚胺加氢步骤(参见方程式2)。1H NMR(CD3OD)δ7.25-7.45m，7.19dd(J＝1.6，4.8Hz)，4.59dd(J＝4.4，9.6，1H)，2.89dd(J＝4.6，14.7Hz)，2.72-2.75m，2.71dd(J＝6.4，14.7Hz)，2.25-2.32m，2.14-2.22m，2.03s，1.97-2.06m，和d1.69-1.87m.
实施例165化合物PM141 将化合物PM041盐酸盐(0,0320g，0.06464mmol)溶于MeOH(16mL)和H2O(6mL)中，向其中加入LiOH(0.0312g，1.3027mmol)。所得溶液于室温搅拌24小时，用TFA(0.110mL)使其骤冷，蒸发。残余物用RP HPLC提纯，得到0.0276g(78％)治疗用化合物PM141(2TFA盐)。下面为其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ7.31-7.41m，6.09dt(J＝7.2，14.4Hz)，5.55dd(J＝8.3，15.4Hz)，4.46-4.49m，4.06q(J＝7.3Hz)，3.50d(J＝6.7Hz)，3.06d(J＝7.2Hz)，2.07-2.15m，1.92-2.00m，1.98s，和d1.71-1.79m.
实施例166化合物PM142 化合物PM142按照与图示VIII所示相同的方法制备，只是用2-甲氧基苯硼酸代替步骤3中的苯硼酸，在步骤11中以L-蛋氨酸叔丁酯盐酸盐代替L-蛋氨酸PNB酯盐酸盐，并略去后面Na2S·9H2O步骤。2-甲氧基苯硼酸按照Thompson等人，J.Org.Chem，495237-5243(1984)和Eggers等人，Inorg.Chem.，6160-161(1967)所述方法制备。1H NMR(CD3OD)δ7.44-7.48m，7.32-7.39m，7.20-7.24m，6.08-7.03m，6.14dt(J＝7.2，14.4Hz)，5.58dd(J＝8.1，15.4Hz)，4.43-4.47m，3.87q(J＝6.6Hz)，3.74s，3.55d(J＝6.4Hz)，2.86dd(J＝6.1，14.2Hz)，2.76dd(J＝6.4，14.0Hz)，1.99s，1.98-2.16m，1.89-1.94m，和1.65-1.70m.
实施例167化合物PM151 化合物PM041按照与图示VIII所示相同的方法制备，只是用L-蛋氨酸乙酯盐酸盐代替L-蛋氨酸PNB酯盐酸盐与R017M合并，并略去后面Na2S·9H2O步骤，下面为其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ8.39d(J＝7.7Hz)，7.31-7.41m，6.13dt(J＝7.2，15.2Hz)，5.57dd(J＝8.0，15.4Hz)，4.45-4.50m，4.15q，(J＝7.1Hz)，3.86app q，(J＝6.8Hz)，3.55d(J＝6.7Hz)，2.85dd(J＝6.3，14.1Hz)，2.77dd(J＝6.3，14.1Hz)，2.05-2.15m，1.88-2.00m，1.98s，1.69-1.81m，和1.25t(J＝7.1Hz).
实施例168化合物PM152 化合物PM152按照与图示VIII所示相同的方法制备，只是用3-噻吩硼酸代替步骤3中的苯硼酸，在步骤11中以L-3-(2-噻吩基)丙氨酸甲酯盐酸盐代替L-蛋氨酸PNB酯盐酸盐，用LiOH/MeOH/H2O水解代替后面Na2S·9H2O步骤。1H NMR(CD3OD)δ7.25-7.46m，7.12dd(J＝1.8，4.5Hz)，6.97dd，(J＝3.5，5.1Hz)，6.86d(J＝2.7Hz)，6.15dt(J＝7.2，14.4Hz)，5.56dd(J＝7.9，15.4Hz)，4.79dd(J＝4.6，9.2Hz)，3.89q(J＝6.8Hz)，3.53d(J＝6.5Hz)，3.45dd(J＝4.7，15.0Hz)，3.25dd(J＝9.2，14.9Hz)，2.88dd(J＝6.1，14.2Hz)，和2.79dd(J＝6.4，14.1Hz).
实施例169化合物PM161 化合物PM161按照与图示VIII所示的相同的方法制备，只是用L-蛋氨酸砜甲酯盐酸盐代替步骤11中的L-蛋氨酸PNB酯盐酸盐与R017M结合，并用LiOH/MeOH/H2O水解代替后面的Na2S·9H2O下面为其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ7.37-7.46m，6.16dt(J＝7.2，14.4Hz)，5.61dd(J＝8.1，15.4Hz)，4.49 br dd(J＝4.5，9.5Hz)，3.89q(J＝6.8Hz)，3.58d(J＝6.7Hz)，2.90s，2.74-2.90m，2.52-2.59m，2.23-2.32m，和1.95-2.03m.
实施例170化合物PM162 化合物PM162按照与图示VIII中所示相同的方法制备，只是在步骤3中用3-噻吩硼酸代替苯硼酸，在步骤11中用L-蛋氨酸叔丁酯盐酸盐代替L-蛋氨酸PNB酯盐酸盐。并略去随后的Na2S·9H2O步骤，此外，在图示VIII的步骤6与7之间加入一个二酰亚胺的加氢步骤(参见方程式2)1H NMR(CD3OD)δ8.47d(J＝7.7Hz)，7.37-7.47m，7.23dd(J＝1.9，4.3Hz)，4.57-4.62m，2.91dd(J＝4.5，14.7Hz)，2.71-2.86m，2.28-2.35m，2.17-2.25m，2.06s，2.04-2.12m，和1.70-1.91m.
实施例171化合物PM172
化合物PM172按照图示VIII中所示的相同的方法制备，只是在步骤11中用L-苯丙氨酸叔丁酯盐酸盐代替L-蛋氨酸PNB酯盐酸盐，并略去随后的Na2S·9H2O步骤。1H NMR(CD3OD)δ8.41d(J＝7.9Hz)，7.17-7.48m，6.14dt(J＝7.1，14.2Hz)，5.58dd(J＝8.0，15.4Hz)，4.72br dd(J＝5.1，9.4Hz)，3.88q(J＝6.8Hz，1H)，3.54d(J＝6.5Hz)，3.17dd(J＝5.0，13.9Hz)，2.86-2.95m，和2.79dd(J＝6.4，14.2Hz).
实施例172化合物PM182 化合物PM182按照与图示VIII所示的相同的方法制备，只是在步骤3中用2-噻吩硼酸代替苯硼酸，在步骤11中用L-蛋氨酸叔丁酯盐酸盐代替L-蛋氨酸PNB酯盐酸盐，并略去随后的Na2S·9H2O步骤。1H NMR(CD3OD)δ7.30-7.50m，7.21d(J＝2.6Hz)，7.08d(J＝3.6，5.0Hz)，6.15dt(J＝7.2，14.3Hz)，5.58dd(J＝8.0，15.4Hz)，4.61br m，3.89q(J＝6.9Hz)，3.56d(J＝6.4Hz)，2.88dd(J＝6.2，14.2Hz)，2.79dd(J＝6.4，14.2Hz)，2.29-2.36m，2.17-2.25m，2.06s，2.05-2.14m，和1.79-1.90m.
实施例173化合物PM192 化合物PM192按照与图示VIII所示的相同的方法制备，只是在步骤3中用3-噻吩硼酸代替苯硼酸，在步骤11中用L-蛋氨酸甲酯盐酸盐代替L-蛋氨酸PNB酯盐酸盐，且后面的Na2S·9H2O被略去。1H NMR(CD3OD)δ7.33-7.48m，7.22dd(J＝2.0，4.4Hz)6.16dt(J＝7.2，15.4Hz)，5.59dd(J＝8.1，15.4Hz)，4.59-4.65m，3.89q(J＝6.9Hz)，3.75s，3.57d，(J＝6.3Hz)，2.88dd(J＝6.7，13.8Hz)，2.80dd(J＝6.3，14.1Hz)，2.28-2.35m，2.18-2.25m，2.06s，2.00-2.11m，和1.81-1.90m.
实施例174化合物PM202 化合物PM202按照与图示VIII所示的相同的方法制备，只是在步骤3中用3-噻吩硼酸代替苯硼酸，在步骤11中用L-蛋氨酸砜甲酯盐酸盐代替L-蛋氨酸PNB酯盐酸盐，并略去后面的Na2S·9H2O步骤。1H NMR(CD3OD)δ7.35-7.50m，7.23dd(J＝1.1，4.8Hz)，6.15dt(J＝7.2，14.3Hz)，5.59dd(J＝8.0，15.4Hz)，4.61br dd(J＝4.7，9.4Hz)，3.89br q(J＝6.6，13.6Hz)，3.77s，3.56d(J＝6.5Hz)2.95s，2.76-3.01m，2.28-2.37m，和2.01-2.11m.
实施例175化合物PM212 化合物PM212按照图示VIII中所示的相同的方法制备，只是在步骤3中用四乙烯基锡(与DMF中的LiCl)代替苯硼酸，然后是催化加氢步骤(参见方程式1)，和在步骤11中用L-蛋氨酸甲酯盐酸盐代替L-蛋氨酸PNB酯盐酸盐，并略去面后的Na2S·9H2O步骤。1H NMR(CD3OD)δ8.76d(J＝7.5Hz)，7.24-7.36m，6.13dt(J＝7.1，14.3Hz)，5.54dd(J＝8.1，15.4Hz)，4.76-4.81m，3.87q(J＝6.8Hz)，3.79s，3.50d(J＝6.3Hz)，2.56-2.89m，2.18-2.26m，2.13s，2.01-2.13m，和1.22t(J＝7.6Hz).
其它实施方案从上述描述中，本领域技术人员能够很容易地确认本发明的必要特征，而不脱离本发明的主旨和范围，而且可以将本发明做出各种改变和改进以使其适应各种用途和条件，因此其它实施方案也在本发明范围内。
权利要求
1.下式化合物或其可药用盐 其中R1是H、NHR8或NR8R9，此处R8是H、C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧基羰基或任何其它氨基保护基团，R9是C1-6烷基、C1-6酰基或C2-14烷氧羰基；或者，当与R7相连时，是一个含有少于50个碳原子的双官能有机部分；R2是H、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)，或(C3-10杂芳基)(C0-6烷基)；R3是H、C1-6烷基、或(C6-40芳基)(C0-6烷基)；R4是C3-16环烷基、(C3-16杂环基)-(C0-6烷基)、(C6-12芳基)(C0-6烷基)、(C3-16杂芳基)(C0-6烷基)、R5(CH-)(C＝O)R6、R5(CH-)(C＝S)R6、R5(CH-)(CH2)R6、R5(CH2-)，或者是任何其它的氨基保护基，此处R5是C1-6烷基、(C3-10杂环基)(C0-6烷基)、(C3-10杂芳基)(C1-6烷基)、羟甲基、-(CH2)n-A-(CH2)m-CH3、-(CH2)n(C＝O)NH2、或者-(CH2)n(C＝O)NH(CH2)mCH3(此处A是O、S、SO或SO2，n是0、1、2或3，和m是0、1或2)，或者是任何其它天然存在的氨基酸侧链；和R6是H、NH2、NHOH、C3-16杂环基、C3-16杂芳基、NHR10、NR10R11、OR12、NR10OR11、或NHOR13，或者是任何其它的羧基保护基团，此处每个R10和R11各自独立地是C1-6烷基、(C3-16杂环基)(C0-6烷基)，C2-14酰氧羰基、(C3-16杂芳基)(C0-6烷基)、或是任何其它氨基保护基，R12是H、C1-6烷基、(C1-12酰基)氧(C1-12烷基)、(C1-12烷基)氧(C1-12烷基)，或C2-14烷氧羰基，或是任何其它羟基-或羧基-保护基，且R13是氢、C1-6烷基、或(C6-40芳基)(C0-6烷基)；X是＝O、＝S，或两个单独键连的H；Y选自下述五式 此处R14是H、卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-12烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6酰基、C6-41芳基、C3-40杂环基、C3-40杂芳基、C1-12烷基磺酰氧基、C1-12卤代烷基磺酰氧基、C6-40芳基磺酰氧基或C6-41芳氧基； 此处R15是H、卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-12烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6酰基、C6-41芳基、C3-40杂环基、C3-40杂芳基、C1-12烷基磺酰氧基、C1-12卤代烷基磺酰氧基、C6-40芳基磺酰氧基、或者C6-41芳氧基； 此处R16是H、卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-12烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6酰基、C6-41芳基、C3-40杂环基、C3-40杂芳基、C1-12烷基磺酰氧基、C1-12卤代烷基磺酰氧基、C6-40芳基磺酰氧基，或者C6-41芳氧基； 此处R17是氢、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、(C3-10杂芳基)(C0-6烷基)，或者(C3-10杂环基)(C0-6烷基)；和 此处R18是氢、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、(C3-10杂环基)(C0-6烷基)，或者(C3-10杂芳基)(C0-6烷基)，和Z是O、S、SO、SO2，或NR19，此处R19是H、C1-6烷基、C1-6酰基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、C3-10杂环基、C3-10杂芳基、(C3-10杂芳基)(C0-6烷基)，或者是C2-14烷氧羰基；或者其中R18和NR19相连形成一个双官能的C6-40芳基，双官能C3-12杂环基、或者是双官能的C3-12杂芳基；且R7是低于50个碳原子的有机部分，或者，当与R1相连时，是一个少于50个碳原子的双官能有机部分。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，具有下述结构式 其中R1是H、NHR8或NR8R9，其中R8是氢、C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基或任何其它的氨基保护基团，及R9是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基，或当与R7相连时，是一个双官能的硫羟保护基；且R7是H；硫羟保护基，或者，当与R9相连时，是一个双官能的硫羟保护基；或者是在上述通式(II)中列出的部分，其中R7被去除，所述化合物是对称二硫化物二聚体或不对称的二硫化物。
3.权利要求2的化合物，具备下述通式 其中R1是NHR8或NR8R9，其中R8是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基、或任何其它氨基保护基，及R9是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基，或者，当与R7相连时，是一个双官能的硫羟保护基；R6是H、NH2、NHOH、C3-10杂环基、C3-10杂芳基、NHR10、NR10R11、OR12、NR10OR11、NHOR13，或其它羧基保护基(其中R10和R11各自独立地是C1-6烷基、(C3-16杂环基)-(C0-6烷基)、C2-14烷氧羰基、或(C3-16杂芳基)-(C1-6烷基))，R12是C1-6烷基、(C1-12酰基)氧(C1-12烷基)、(C1-12烷基)氧(C1-12烷基)、或C2-14烷氧羰基，及R13是H、C1-6烷基、或(C6-40芳基)(C0-6烷基)；R7是硫羟保护基、或当与R9相连时，是一个双官能的硫羟保护基；或是上述通式(III)中列出的部分，其中R7被去除，所述化合物是对称的二硫化物二聚体或不对称的二硫化物。
4.具有下述通式的化合物或其可药用盐 其中R21是H、NH2、NHR28或NR28R29，其中R28和R29各自独立地是C1-6烷基、C1-6酰基、或C2-14烷氧羰基；R22是H、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)，或(C3-10杂芳基)(C0-6烷基)；R23是H、C1-8烷基、或(C6-40芳基)(C0-6烷基)；R24是C3-16环烷基、(C6-12芳基)(C0-6烷基)、(C3-16杂环基)(C0-6烷基)、(C3-10杂芳基)(C0-6烷基)、R25(CH-)(C＝O)R26、R25(CH-)(C＝S)R26、R25(CH-)(CH)2R26、或R25(CH2-)，其中R25是C1-6烷基、(C6-12芳基)(C0-6烷基)、(C3-10杂环基)-(C0-6烷基)、(C3-10杂芳基)(C0-6烷基)、羟甲基、-(CH2)n-A4-(CH2)m-CH3、-(CH2)n(C＝O)NH2、或-(CH2)n(C＝O)NH(CH2)mCH3(其中A4是O、S、SO、或SO2，n是0、1、2或3，和m是0、1或2)，或其它任何天然存在的氨基酸侧链；且R26是H、NH2、NHOH、C3-16杂环基、C3-16杂芳基、NHR30、NR30R31、OR32、NR30OR31、或NHOR33，其中每个R30和R31各自独立地是C1-6烷基、(C6-12芳基)(C0-6烷基)、(C3-16杂环基)(C0-6烷基)、C2-14烷氧羰基、或(C3-16杂芳基)(C0-6烷基)、R32是H、C1-6烷基、(C1-12酰基)氧(C1-12烷基)，(C1-12烷基)氧(C1-12烷基)，或C2-14烷氧羰基；及R33是H、C1-6烷基、或(C6-40芳基)(C0-6烷基)；X4是＝O、＝S，或两个单独键连的H；Y4选自下述五个通式 其中R34是H、卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-12烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6酰基、C6-41芳基、C3-40杂环基、C3-40杂芳基、C1-12烷基磺酰氧基、C1-12卤代烷基磺酰氧基、C6-40芳基磺酰氧基、或C6-41芳氧基； 其中R35是H、卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-12烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6酰基、C6-41芳基、C3-40杂环基、C3-40杂芳基、C1-12烷基磺酰氧基、C1-12卤代烷基磺酰氧基、C6-40芳基磺酰氧基、或C6-41芳氧基； 其中R36是H、卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-12烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6酰基、C6-41芳基、C3-40杂环基、C3-40杂芳基、C1-12烷基磺酰氧基、C1-12卤代烷基磺酰氧基、C6-40芳基磺酰氧基、或C6-41芳氧基； 其中R37是H、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、或(C3-10杂芳基)(C0-6烷基)、(C3-10杂环基)(C0-6烷基)；和 其中R38是H、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、(C3-10杂环基)(C0-6烷基)、或(C3-10杂芳基)(C0-6烷基)；且Z4是O、S、SO、SO2，或NR39，其中R39是H、C1-6烷基、C1-6酰基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、(C3-12杂环基)(C0-6烷基)、(C3-10杂芳基)(C0-6烷基)、或C2-14烷氧羰基；或者其中的R38和NR39相连形成一个双官能的C6-40芳基、双官能的C3-12杂环基，或双官能的C3-12杂芳基；且R27是H；硫羟保护基；或者在上述通式(IV)中列出的部分，其中R27被去除，所述化合物是对称的二硫化物二聚体或不对称的二硫化物。
5.权利要求4的化合物，具有下述通式 其中R21是H、NH2或NHR28，其中R28是C1-6烷基、C1-6酰基、或C2-14烷氧羰基；R23是H或甲基；R24是R25(CH-)(C＝O)R26、R25(CH-)(C＝S)R26，或R25(CH-)；且Y4选自下述三式 和 其中Z4是O、S、或NR39，其中R39是H、C1-6烷基、或C1-6酰基；或其中R38和NR39相连形成一个双官能的C6-40芳基，双官能的C3-12杂环基，或者是双官能的C3-12杂芳基。
6.权利要求4的化合物，具有下述通式 其中R21是NH2或NHR28，R28是C1-6烷基、C1-6酰基、或C2-14烷氧羰基；R22是H或C1-8烷基；R24是C3-16杂环基、C3-16杂芳基、R25(CH-)(C＝O)R26，或R25(CH-)(C＝S)R26，其中R25是C1-6烷基、羟甲基、-(CH2)n-A4-(CH2)m-CH3、-(CH2)n(C＝O)NH2、或-(CH2)n(C＝O)NH(CH2)mCH3(其中A4是O、S、SO、或SO2，n是0、1或2，和m是0或1)，或者是任何其它天然存在的氨基酸侧链，且R32是H、C1-6烷基、或(C1-12酰基)氧(C1-12烷基)；且Y4选自下述三式 and 其中Z4是O、S、或NR39，其中R39是H、C1-6烷基、或C1-6酰基；或者其中R38和NR39相连形成双官能的C6-40芳基，双官能的C3-12杂环基，或者是一个双官能的C3-12杂芳基。
7.具有下述结构的化合物 其中X7是O或S；Rw是H、C1-8烷基、C1-8酰基、或C2-14烷氧羰基；每个Rx、Ry和Rz各自独立地是C1-12烷基、C3-12环烷基、C6-20芳基、(C6-20芳基)-(C1-12烷基)、或(C1-12烷基)(C6-20芳基)；A-是一个反离子。
8.具有下述通式的化合物 其中R41是H、NH2、NHR42，或NR42R43，其中R42是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基、或任何其它的氨基保护基，和R43是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基或，当与R47相连时，是一个双官能的硫羟保护基；L8是卤素、羟基、C1-12烷氧基、C1-12烷基磺酰氧基、C6-20芳基磺酰氧基、C1-12酰氧基、C1-12氨基甲酰基、或任何其它被活化的离去基团；A8是＝O、＝S、或两个单独键连的H；R46是H、NH2、NHOH、C3-10杂环基、C3-10杂芳基、NHR44、NR44R45、OR48、NR44OR45、NHOR49，或者是任何其它的羧基保护基，其中每个R44和R45各自独立地是C1-6烷基、(C6-12芳基)(C0-6烷基)、(C3-16杂环基)(C0-6烷基)、(C3-16杂芳基)(C0-6烷基)、或者C2-14烷氧羰基，R48是H、C1-6烷基、(C1-12酰基)氧(C1-12烷基)、(C1-12烷基)氧(C1-12烷基)，或者是任何其它的羧基-或羟基-保护基，且R49是H、或C1-6烷基，前提条件是，当A8是两个单独键连的H时，同时与A8和R46键连的C原子应与R46的N或O原子相连；以及R47是H；硫羟保护基，或当与R43相连时，是一个双官能的硫羟-保护基；或者是在上述通式(VIII)中所示部分。其中R47被去除，所述化合物是对称的二硫化物二聚体或不对称的二硫化物。
9.权利要求8的化合物，其中R41是H、NH2、NHR42，或NR42R43，其中R42是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基、或任何其它氨基保护基，及R43是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基，或当与R47相连时，是一个双官能的硫羟保护基；L8是卤素、羟基、C1-7烷氧基、C1-7烷基磺酰氧基、C6-12芳基磺酰氧基、C1-12酰氧基、或C1-12氨基甲酰基、或者任何其它被活化离去基团；R46是H、NH2、NHOH、C3-10杂环基、C3-10杂芳基、NHR44、NR44R45、OR48、NR44OR45、NHOR49。或任何其它羧基保护基，其中每个R44和R45各自独立地是C1-6烷基、(C6-10芳基)(C0-3烷基)、(C3-10杂环基)(C0-3烷基)、或(C3-10杂芳基)(C0-3烷基)、R48是H、C1-6烷基、(C1-7酰基)氧(C1-6烷基)、(C1-6烷基)氧(C1-6烷基)，或者是任何其它的羧基-或羟基-保护基，且R49是H、或C1-6烷基，前提条件是当A8是两个单独键连的H时，同时与A8和R46键连的碳原子应与R46的O或N原子键连；及R47是H、硫羟保护基或当与R43相连时，是一个双官能的硫羟保护基；或是前述通式VIII中所示部分，其中的R47被去除；所述化合物是对称的二硫化物二聚体或不对称的二硫化物。
10.具有下述通式的化合物 其中R51是H、NHR53，或NR53R54，其中R53是H、C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基、或者是任何其它的氨基保护基，且R54是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基，或者当与R57相连时，是一个双官能的硫羟保护基；R52是H、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)，或(C3-10杂芳基)(C0-6烷基)；T9选自下述四式 和 其中L9是卤素、羟基、C1-12烷氧基、C1-12烷基磺酰氧基、C6-20芳基磺酰氧基、C1-12酰氧基、C1-12氨基甲酰基、或者是任何其它被活化的离去基团；A9是＝O、＝S，或两个单独键连的H；R56是H、NH2、NHOH、C3-10杂环基、C3-10杂芳基、NHR55、NR55R58、OR59、NR55OR58、NHOR60，或任何其它的羧基保护基，其中每个R55和R58各自独立地是C1-6烷基、(C6-12芳基)(C0-6烷基)、(C3-16杂环基)(C0-6烷基)、(C3-16杂芳基)(C0-6烷基)、或C2-14烷氧羰基，R59是H、C1-6烷基、(C1-12酰基)氧(C1-12烷基)，或(C1-12烷基)氧(C1-12烷基)，且R60是H或C1-6烷基，前提条件是，当A9是两个单独键连的H时，选择的R56应使得同时与A9和R56键连的碳原子与R56的氮或氧原子相连；R61是H、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、或(C3-10杂芳基)(C0-6烷基)；且R57是H；硫羟保护基或，当与R54相连时，是双官能硫羟保护基；或是上述通式(IX)中所示部分，其中的R57被去除，所述化合物是对称的二硫化物二聚体或不对称的二硫化物。
11.权利要求10的化合物其中R51是H、NHR53，或NR53R54，其中R53是H、C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基、或任何其它氨基保护基，且R54是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基或，当与R57相连时，是一个双官能的硫羟保护基；R52是H、C1-8烷基、(C6-10芳基)(C0-3烷基)，或者(C3-10杂芳基)(C0-3烷基)；其中L9是卤素、羟基、C1-7烷氧基、C1-6烷基磺酰氧基、C6-10芳基磺酰氧基、C1-7酰氧基、C1-7氨基甲酰基、或任何其它被活化的离去基团；R56是H、NH2、NHOH、C3-8杂环基、C3-8杂芳基、NHR55、NR55R58、OR59、NR55OR58、NHOR60，或任何其它的羧基保护基，其中每个R55和R58各自独立地是C1-6烷基、(C6-10芳基)(C0-3烷基)、(C3-10杂环基)(C0-3烷基)、或(C3-10杂芳基)(C0-3烷基)、R59是H、C1-6烷基、(C1-7酰基)氧(C1-7烷基)，(C1-7烷基)氧(C1-7烷基)，或C2-14烷氧羰基；且R60是H或C1-6烷基，前提条件是，当A9是两个单独键连的H时，选择的R56应使得同时与A9和R56键连的碳原子与R56的氮原子或氧原子键连；R61是H、C1-8烷基、(C6-20芳基)(C0-3烷基)、或(C3-10杂芳基)(C0-3烷基)；且R57是H；硫羟保护基或，当与R54相连时，是一个双官能硫羟保护基；或是去除了其中的R57的前述式(IX)中所示部分，所示化合物是对称的二硫化物二聚体。
12.具有下述结构式的化合物 其中T10选自下述三式 和 其中L10是卤素、C1-12烷氧基、C1-12烷基磺酰氧基、C6-20芳基磺酰氧基、C1-12酰氧基、C1-12氨基甲酰基，或任何其它被活化的离去基团；R65是H、NH2、NHR67，或NR67R68，其中R67是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基或任何其它氨基保护基，及R68是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基或，当与R64相连时，是一个双官能的硫羟保护基；R64是H；硫羟保护基或，当与R68相连时，是一个双官能的硫羟保护基；或者是上述去除了R64的通式(X)中所示部分，所述化合物是对称的二硫化物二聚体或不对称的二硫化物；R66是H、C1-8烷基、(C6-40芳基)-(C0-6烷基)、或(C3-10杂芳基)(C0-6烷基)；R63是H、NH2、NHOH、C3-10杂环基、C3-10杂芳基、NHR69、NR69R70、OR71、NR69OR70、NHOR72、或任何其它的羧基保护基，其中每个R69和R70各自独立地是C1-6烷基、(C3-16杂环基)-(C0-6烷基)、或(C3-16杂芳基)(C0-6烷基)，R71是H、C1-6烷基、(C1-12酰基)氧(C1-12烷基)、或(C1-12烷基)氧(C1-12烷基)，及R72是H或C1-6烷基；前提条件是，当A10是两个单独键连的H时，选择的R63应使得同时与A10和R63键连的碳原子与R63的氮原子或氧原子相键连；A10是O、S或两个单独键连的H；和R62是H、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、(C3-10杂环基)(C0-6烷基)或(C3-10杂芳基)(C0-6烷基)；且Z10是O、S、SO、SO2或NR73，其中R73是H、C1-6烷基、C1-6酰基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、(C3-10杂芳基)(C0-6烷基)，或C2-14烷氧羰基。
13.权利要求12的化合物其中L10是卤素、C1-7烷氧基、C1-7烷基磺酰氧基、C6-10芳基磺酰氧基、C1-7酰氧基、C1-7氨基甲酰基，或任何其它被活化的离去基团；R65是H、NH2、NHR67，或NR67R68，其中R67是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基或任何其它氨基保护基，及R68是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基或，当与R64相连时，是双官能的硫羟保护基；R64是H；硫羟保护基或，当与R68相连时，是一个双官能的硫羟保护基；或是其中R64被去除的前述通式(X)中所示部分，所述化合物是对称的二硫化物二聚体或不对称的二硫化物；R66是H、C1-8烷基、(C6-20芳基)-(C0-3烷基)、或(C3-10杂芳基)(C0-3烷基)；R63是H、NH2、NHOH、C3-10杂环基、C3-10杂芳基、NHR69、NR69R70、OR71、NR69OR70、NHOR72、或任何其它的羧基保护基，其中每个R69和R70各自独立地是C1-6烷基、(C3-10杂环基)-(C0-3烷基)、或(C3-10杂芳基)(C0-3烷基)，R71是H、C1-6烷基、(C1-7酰基)氧(C1-6烷基)、或(C1-6烷基)氧(C1-6烷基)，和R72是H或C1-6烷基；前提条件是，当A10是两个单独键连的H时，选择的R63应使同时与A10和R63键连的碳原子与R63的氮或氧原子键连；且R62是H、C1-8烷基、(C6-20芳基)(C0-3烷基)、(C3-10杂环基)(C0-3烷基)或(C3-10杂芳基)(C0-3烷基)；且Z10是O、S、SO、SO2，或NR73，其中R73是H、C1-6烷基、C1-6酰基、(C6-20芳基)(C0-3烷基)、(C3-10杂芳基)(C0-3烷基)，或C2-14烷氧羰基。
14.具有下述通式的化合物 其中T11选自H-(C＝O)-，H-(C＝O)-CH(R76)-， 和 其中R75是H、NH2、NHOH、C3-16杂环基、C3-16杂芳基、NHR81、NR81R82、OR83、NR81OR82、NHOR84或任何其它的羧基保护基，其中每个R81和R82各自独立地是C1-6烷基、(C6-12芳基)(C0-6烷基)、(C3-16杂环基)(C0-6烷基)、或(C3-16杂芳基)(C-6烷基)，R83是H、C1-6烷基、(C1-12酰基)氧(C1-12烷基)、或(C1-12烷基)氧(C1-12烷基)，且R84是H、或C1-6烷基；R76是H、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、或(C3-10杂芳基)(C0-6烷基)；R77是H；硫羟保护基或，当与R80相连时，是一个双官能的硫羟保护基，或是前述除去其中R77的通式(XI)中所示部分，所述化合物是对称的二硫化物二聚体或不对称的二硫化物；R78是H、NH2、NHR79、或NR79R80，其中R79是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基或任何其它的氨基保护基，且R80是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基或，当与R77相连时，是一个双官能的硫羟保护基；L11是卤素、C1-12烷基磺酰氧基、C6-20芳基磺酰氧基、C2-12烷羰氧基、或任何其它被活化的离去基团；Y11选自下述三式 其中R85是H、卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-12烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6酰基、C6-41芳基、C3-40杂环基、C3-40杂芳基、C1-12烷基磺酰氧基、C1-12卤代烷基磺酰氧基、C6-40芳基磺酰氧基，或C6-41芳氧基； 其中R86是H、卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-12烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6酰基、C6-41芳基、C3-40杂环基、C3-40杂芳基、C1-12烷基磺酰氧基、C1-12卤代烷基磺酰氧基、C6-40芳基磺酰氧基，或C6-41芳氧基；和 其中R87是H、卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-12烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6酰基、C6-41芳基、C3-40杂环基、C3-40杂芳基、C1-12烷基磺酰氧基、C1-12卤代烷基磺酰氧基、C6-40芳基磺酰氧基，或C6-41芳氧基；且A11是O、S或两个单独键连的H。
15.权利要求14的化合物其中R75是H、NH2、NHOH、(C3-10杂环基)(C0-3烷基)、(C3-10杂芳基)(C0-3烷基)、NHR81、NR81R82、OR83、NR81OR82、NHOR84或任何其它的羧基保护基，其中每个R81和R82各自独立地是C1-6烷基、(C6-10芳基)(C0-3烷基)、(C3-10杂环基)(C0-3烷基)、或(C3-10杂芳基)(C0-3烷基)，R83是H、C1-6烷基、(C1-7酰基)氧(C1-6烷基)、或(C1-6烷基)氧(C1-6烷基)，且R84是H、或C1-6烷基；R76是H、C1-8烷基、(C6-20芳基)(C0-3烷基)、或(C3-10杂芳基)(C0-3烷基)；R77是H；硫羟保护基或，当与R80相连时，是一个双官能的硫羟保护基；或是其中R77被去除的上述式(XI)中所示部分，所述化合物是对称的二硫化物二聚体；R78是H、NH2、NHR79、或NR79R80，其中R79是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基或任何其它的氨基保护基，且R80是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基或，当与R77相连时，是一个双官能的硫羟保护基；L11是卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰氧基、C6-10芳基磺酰氧基、C1-7酰氧基、C1-7氨基甲酰基、或任何其它被活化的离去基团；且R85是H、卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-7烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6酰基、C6-20芳基、C3-16杂环基、C3-16杂芳基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6卤代烷基磺酰氧基、C6-20芳基磺酰氧基、或C6-20芳氧基。
全文摘要
用于治疗与RAS有关的人体癌症，及由法呢基化牻牛儿基牻牛儿基蛋白质间介的其它病症的肽模拟物；及其合成中间体。
文档编号A61K31/381GK1151156SQ95192916
公开日1997年6月4日 申请日期1995年3月15日 优先权日1994年3月15日
发明者M·D·路易斯, J·J·科瓦齐克, A·E·克里斯塔克, E·M·哈林顿, X·N·C·盛, H·杨, A·M·加西亚, I·菱沼, T·长沙, K·吉松 申请人:卫材株式会社