N-取代的哌啶基双环苯甲酸酯衍生物的制作方法

专利名称：：N-取代的哌啶基双环苯甲酸酯衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的苯甲酸酯衍生物，含有所述新化合物的药物组合物，制备这些化合物和组合物的方法，它们作为药物的应用，特别是在治疗与结肠能动性减弱有关的病症方面的应用。在EP-0,389,037-A(公布于1990年9月26日)中，我们公开了具有刺激肠胃能动性性能的N-(3-羟基-4-哌啶基)(二氢苯并呋喃或二氢-2H-苯并吡喃)甲酰胺衍生物。在EP-0,445,862-A(公布于1991年9月11日)中，我们公开了也具有刺激肠胃能动性性能的N-(4-哌啶基)(二氢苯并呋喃或二氢-2H-苯并吡喃)甲酰胺衍生物。WO93/03725[史克必成(SmithKlineBeecham)](公布于1993年3月4日)中一般性地公开了用作5HT4受体拮抗剂的通式X-CO-Y-Z酯，其中X可以是取代的苯基，Y可以是氧，Z可以是取代的哌啶部分。WO94/08995[史克必成(SmithKlineBeecham)](公布于1994年4月28日)中一般性地公开了比如取代的7-苯并呋喃羧酸酯也具有5HT4拮抗活性。后两篇专利申请还详述了5HT4拮抗化合物在治疗应激性肠综合征(IBS)，特别是IBS腹泻方面的用途。我们意外地发现本发明新化合物表现出肠原动力活性。因此，本发明公开的化合物可用于治疗与肠，特别是结肠能动性减弱有关的疾病。本发明涉及下式的新的苯甲酸酯衍生物，及其N-氧化物形式、可药用的酸加成盐和立体化学异构体形式，其中R1是卤素或C1-6烷基磺酰氨基；A代表式-CH2-CH2-(a)，-CH2-CH2-CH2-(b)，-CH＝CH-(c)的二价基团，在基团(a)，(b)和(c)中，一或两个氢原子可以被C1-6烷基取代；R2是氢或C1-6烷氧基；L是式-Alk-R4(d)，-Alk-O-R5(e)，-Alk-NR6R7(f)的基团，Alk是C1-12烷二基；R4是氢；氰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C3-7环烷基；C1-6烷基亚磺酰基；C1-6烷基磺酰基；苯基或被卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基；四氢呋喃；二氧戊环；C1-6烷基取代的二氧戊环；二噁烷；C1-6烷基取代的二噁烷；吡啶；被卤素或C1-6烷基取代的吡啶；哒嗪；被一或两个选自卤素，C1-6烷基，羟基的取代基取代的哒嗪；或下式基团其中R8是氢或C1-6烷基；R5是氢；C1-6烷基；羟基C1-6烷基；C1-6烷基羰基；苯基或被至多3个选自卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代的苯基；R6是氢或C1-6烷基；R7是氢；C1-6烷基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；哒嗪，被一或两个选自卤素，C1-6烷基，羟基的取代基取代的哒嗪；吡嗪；被一或两个选自卤素，C1-6烷基，羟基的取代基取代的吡嗪。上述定义中所用卤素一般为氟，氯，溴和碘；C1-4烷基指有1-4个碳原子的直链和支链饱和烃基如甲基，乙基，丙基，丁基，1-甲基乙基，2-甲基丙基等等；C1-6烷基包括C1-4烷基和有5或6个碳原子的更高的同系物如2-甲基丁基，戊基，己基等等；C3-7环烷基一般为环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基；C1-12烷二基指含有1-12个碳原子的二价直链或支链烃基如1，2-乙烷二基，1，3-丙烷二基，1，4-丁烷二基，1，5-戊烷二基，1，6-己烷二基，1，7-庚烷二基，1，8-辛烷二基，1，9-壬烷二基，1，10-癸烷二基，1，11-十一烷二基，1，12-十二烷二基及其支链异构体。上述可药用酸加成盐包括式(I)化合物能够形成的治疗上有活性的无毒酸加成盐。该酸加成盐可通过用适当的酸处理碱形式方便地得到。适当的酸包括，例如无机酸如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸；硫酸，硝酸，磷酸，及类似酸；有机酸如乙酸，丙酸，羟乙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，环己烷氨基磺酸，水杨酸，对-氨基水杨酸，pamoic及类似酸。上述所用术语加成盐还包括式(I)化合物及其盐能够形成的溶剂化物。这种溶剂化物例如水合物，醇化物等。相反，用碱处理可将盐形式转化为游离碱形式。上述定义中所用术语“立体化学异构体形式”指式(I)化合物可能具有的所有异构体形式。除非另有叙述或说明，化学命名的化合物指所有可能的立体化学异构体形式的混合物。所说混合物包括基本分子结构的所有非对映异构体和对映体。更具体地，立体异构中心可能具有R-或S-构型；在二价环状(部分)饱和基团上的取代基可能有顺或反式构型。很显然，式(I)化合物的立体化学异构体形式将包括在本发明范围之内。一些式(I)化合物还可能存在互变异构体形式。尽管在上式中没有明显说明，但是这种异构体形式将包括在本发明范围之内。例如，其中R4为3-或6-羟基哒嗪，或其中R8是氢的式(g)或(h)基团时的式(I)化合物可能存在其相应的互变异构体形式。式(I)化合物的N-氧化物形式指式(I)化合物的一个或几个氮原子被氧化为所谓的N-氧化物的那些化合物，特别是其中哌啶上的氮原子被N-氧化的那些N-氧化物。R1优选卤素，特别是氯；R2优选氢或C1-4烷氧基，特别是氢或甲氧基，A优选式(a)或(b)的二价基团，当A是取代的时，优选甲基取代；当A是式(a)或(b)的二价基团时，双取代的二甲基是优选的，特别是在相邻氧原子的碳原子上；当L是式(d)基团时，R4优选为氢，氰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C3-7环烷基，C1-6烷基磺酰基，四氢呋喃，C1-6烷基取代的二氧戊环，吡啶，其中R8为C1-6烷基的式(g)基团，卤素和羟基取代的哒嗪；当L是式(e)基团时，R5优选氢，C1-6烷基，羟基C1-6烷基和卤素取代的苯基；当L是式(f)基团时，R6优选氢，R7优选氢，或C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基取代的哒嗪。优选化合物是其中R1为氯的式(I)化合物。进一步优选的化合物是其中R2为氢或甲氧基的式(I)化合物。更优选的化合物是其中A为式(a)或(b)二价基团的式(I)化合物。优选的式(I)化合物是4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃羧酸1-[(四氢-2-呋喃基)甲基]-4-哌啶基酯；5-氨基-6-氯-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-羧酸1-[(四氢-2-呋喃基)甲基]-4-哌啶基酯；4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃羧酸1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基酯；4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃羧酸1-[3-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)-4-哌啶基酯；4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃羧酸1-[3-(1-甲基乙氧基)丙基]-4-哌啶基酯；4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃羧酸1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-4-哌啶基酯；4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃羧酸1-[3-(3-氯-6-氧代-1(6H)-哒嗪基)丙基]-4-哌啶基酯；4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃羧酸1-(4-氧戊基)-4-哌啶基酯；4-[[(4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃基)羰基]氧]-1-哌啶丁酸乙酯；和4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃羧酸1-[2-(四氢-2-呋喃基)乙基]-4-哌啶基酯；其可能的立体化学异构体形式及其可药用酸加成盐。为了简化式(I)化合物及其某些起始原料和中间体的结构表达式，基团在后面将用符号D代表。在下面的制备中，反应产物可从反应混合物中分离，并且如果需要，根据现有技术中已知的一般方法进行纯化，例如，萃取，蒸馏，结晶，研制和色谱。式(I)化合物可通过用式(III)中间体，其中W1为适当的离去基团如卤素，例如氯，溴，或碘，或磺酰氧基，例如甲磺酰氧基，甲苯磺酰氧基及类似基团，N-烷基化式(II)的哌啶进行制备。根据本领域已知的N-烷基化方法可方便地用式(III)N-烷基化式(II)。式(I)化合物还可根据本领域已知方法将式(V)的羧酸或其功能衍生物，如酰卤，对称酸酐或混合酸酐或酯，优选活性酯，与式(IV)的醇形成酯进行制备。在反应过程中为了避免不需要的副反应，保护氨基或羟基(即不反应的羟基)是有利的。当酯化反应完成后除去所说氨基或羟基保护基。适宜的保护基包括容易除去的基团如C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基羰基，苯基甲基及类似保护基。通过将式(I)化合物的相互转化也可以制备式(I)化合物。其中L是式(f)，其中R7不是氢的式(I)化合物，即由式(I-f-2)代表的化合物可根据本领域已知反应方法通过其中R7是氢的式(I)化合物，即由式(I-f-1)代表的化合物与其中W2为适当的离去基团如卤素，例如氯，溴，或碘或磺酰氧基，例如甲磺酰氧基，甲苯磺酰氧基及类似离去基团的式(VI)试剂反应制备。其中L是式(d)，Alk是1，2-乙烷二基和R4是氰基的式(I)化合物可根据本领域已知反应方法通过中间体式(II)化合物与丙烯腈反应制备。其中L是式(e)，Alk是1，2-乙烷二基和R5是氢的式(I)化合物可根据本领域已知反应方法通过中间体式(II)化合物与环氧乙烷反应制备。其中L是式(f)，Alk是1，3-丙烷二基且R6和R7是氢的式(I)化合物可通过其中L是式(d)，Alk是1，2-乙烷二基和R4是氰基的式(I)化合物的氢化反应制备。也可以依照将三价氮转变成其N-氧化物的本领域已知方法将式(I)化合物转化成相应的N-氧化物形式。所说N-氧化反应通常是将式(I)的起始原料与适当的有机或无机过氧化物反应。适当的无机过氧化物包括，例如，过氧化氢，碱金属或碱土金属过氧化物如过氧化钠，过氧化钾；适当的有机过氧化物可以包括过氧酸，例如过氧化苯甲酸或卤素取代的过氧化苯甲酸如过氧化3-氯苯甲酸，过氧化链烷酸如过氧乙酸，烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢。适当的溶剂有，例如水，低级烷醇如乙醇等，烃如甲苯，酮如2-丁酮，卤化烃如二氯甲烷，以及这些溶剂的混合物。式(II)中间体可以根据本领域已知的制备酯的方法从适当被取代的式(VII)哌啶与式(V)中间体酸或其功能衍生物衍生，接着用本领域已知方法除去保护基P得到。P代表容易除去的保护基如C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基羰基，苯甲基等保护基。式(V)中间体酸的制备公开于EP-0,389,037-A。其中P1代表P和氢的式(VII’)中间体可以用本领域已知方法通过式(VIII)中间体的还原来制备。其中R2是C1-6烷氧基的式(VII’)中间体可以用还原剂，例如，取代的硼氢化物如三-仲丁基硼氢化锂和三-仲丁基硼氢化钾，取代的铝氢化物如三-叔丁氧基氢化铝锂等还原中间体式(VIII-a)来制备。上述式(VII’)中间体可用式(VII’-a)表示，并且R2和4-羟基有顺式构型。所说还原反应可以立体有择方式用立体化学纯试剂实现。运用本领域已知方法可以将式(I)化合物的顺和反非对映异构外消旋体或其它任何中间体拆分为它们的光学异构体，即顺(+)，顺(-)，反(+)和反(-)。非对映异构体可用物理分离方法如选择性结晶法和色谱技术如逆流分配计数器分离，而对映体可用对映体纯酸或它们的对映体纯衍生物对非对映异构体盐进行选择性结晶使其彼此分离。式(I)化合物及其式(II)中间体，N-氧化物形式，可药用盐和立体异构体形式具有很好的刺激肠道能动性性能。特别是本发明化合物表现出显著的提高小肠和大肠能动性效果。后一种性能由“豚鼠回肠同轴刺激”试验和“有意识狗的结肠能动性”试验结果得到证实。这两个试验将在下面描述。在“狗的Lidamidine试验”中一些化合物也表现出活性。由于它们有用的提高肠道能动性性能，本发明化合物可根据给药目的制成各种剂型。为了制备本发明药物组合物，有效量具体化合物以碱或酸加成盐形式作为活性成份与可药用载体结合成紧密混合物，所用载体可有很多种形式，这取决于给药所要采取的制剂形式。这些药物组合物最好是适于口服，肠道或胃肠外注射给药的单位剂量形式。例如，在制备用于口服剂型的组合物时，任何常规的药物载体都可以使用，如在制备口服液体制剂如悬浮液，糖浆，酏剂和溶液时可用水，甘醇，油，醇等等；或固体载体如在制备粉剂，丸剂，囊剂和片剂时可用淀粉，糖，高岭土，润滑剂，粘结剂，崩解剂等等。由于片剂和囊剂易于给药，所以它们在口服单位剂型中占很大比重，在这种情况下显然多采用固体药物载体。对于胃肠外用组合物，载体通常大部分是无菌水，但为了帮助溶解，组合物也可含有其它成份。例如，制备注射用溶液的载体包括盐水，葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合液。制备注射用悬浮液可用适当的液体载体，悬浮剂等等。对于适于经皮肤给药的组合物，其载体可任意包括渗透性提高剂和/或适当的润湿剂，任意与少量份额的适当天然添加剂混合，该添加剂对皮肤没有明显有害影响。所说添加剂可以促进对皮肤给药和/或可以有助于制备所要的组合物。这些组合物可以各种途径给药，例如做成皮肤贴剂膜，斑点剂，软膏。由于(I)和(II)的酸加成盐比相应的碱增加水中溶解性，因此显然它们更适于制成含水组合物。为易于均衡给药将上述药物组合物制成单位剂型是特别有利的。说明书和权利要求书中所说的“单位剂型”指物理上离散的适合作单位剂量的单元，每个单元含有预先计算的能产生预期治疗效果量的活性成份及所要求的药物载体。这种单位剂型的实例有片剂(包括裸和包衣片剂)，囊剂，丸剂，粉包，糯米纸囊剂，注射液或悬浮液，一茶匙或一大汤匙量的制剂等，以及它们的多倍形式。由于本发明化合物能刺激肠道系统能动性，特别是它们能促进结肠能动性，因此它们可用于调整和改善患有与能动性紊乱有关的综合症如小肠和大肠自身的蠕动减弱或与延缓胃空的综合症。关于本发明化合物的利用，本发明提供了治疗温血动物所患肠道系统能动性疾病如便秘，假梗阻，肠弛缓，手术后肠弛缓，应激性肠综合征(IBS)，药物引起的通运(transit)延迟，特别是损伤的结肠通运的方法。该方法包括给温血动物系统地使用刺激肠道有效量的式(I)化合物，其N-氧化物，可药用酸加成盐或可能的立体异构体。因此，本发明提供了式(I)化合物作为药物的用途，特别是将本发明化合物用于制备治疗包括结肠能动性减弱在内的疾病的药物。一般，预期的治疗有效量是从约0.001mg/kg到约10mg/kg体重，优选约0.02-5mg/kg。治疗方法还包括每天2-4次服用活性组分。下列实施例是为了说明本发明所有方面，而不是限制本发明的范围。下文中的“THF”代表四氢呋喃，“DIPE”二异丙醚。实验部分A.中间体的制备实施例1a)将3-甲氧基-1-(苯甲基)-4-哌啶酮(4.4g)的THF溶液冷却至-75℃。滴加三仲丁基硼氢化锂并将反应混合物在-70℃搅拌2小时。在室温滴加10％乙酸(100ml)。蒸发有机溶剂。用NH4OH碱化水相剩余物，然后用DIPE萃取两次。用水洗涤分离的有机相，用MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。用短柱硅胶色谱纯化剩余物(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH95/5升至98/2)，得到1.3g(29.4％)顺-3-甲氧基-1-(苯甲基)-4-哌啶醇(中间体1)。b)将中间体(1)(11.5g)和甲醇(150ml)在常压和室温下用2g10％钯-炭催化剂氢化。当计算量的氢气被吸收后，滤除催化剂并蒸发滤液。剩余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂CHCl3/(CH3OH/NH3)85/15)。收集纯馏分并蒸发洗脱液，得到3.6g(53％)顺-3-甲氧基-4-哌啶醇为油状物质(中间体2)。c)将二碳酸双(1，1’-二甲基乙基)酯(65.5g)的CHCl3(100ml)溶液滴加到中间体(2)(34g)的CHCl3(350ml)溶液中，并将反应混合物在室温搅拌3小时。依次用水、氨水和水洗涤反应混合物。用MgSO4干燥分离的有机相，过滤并蒸发溶剂。剩余物(79g)用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3升至95/5)。收集纯馏分并蒸发溶剂，得到58g(±)顺-4-羟基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸-1，1-二甲基乙基酯(96.4％粗剩余物)(中间体3)。d)将氢化钠(6.2g)加到中间体(3)(30g)的THF(1000ml)溶液中。搅拌混合物并在氮气流下回流3小时，然后冷却(溶液I)。将1，1’-羰基双-1H-咪唑(21g)加到4-氨基-5-氯-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯并呋喃羧酸(31.4g)的乙腈(1000ml)溶液中，并在室温搅拌该混合物2小时。蒸发溶剂。将剩余物溶解在THF(1000ml)中，得到溶液II。在室温将溶液(II)倒入溶液(I)并将反应混合物在室温搅拌2小时。蒸发溶剂。将剩余物分配在CH2Cl2和H2O中。分离有机相并用CH2Cl2萃取水相两次。用MgSO4干燥分离的有机相，过滤并蒸发溶剂。剩余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH98/2)。收集所需馏分并蒸发溶剂，得到50g(±)顺-4-[[(4-氨基-5-氯-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯并呋喃基)羰基]氧基]-3-甲氧基-1-哌啶羧酸-1，1-二甲基乙基酯(85％)(中间体4)。e)将中间体(4)(50g)的THF(600ml)和盐酸(60ml)的混合物搅拌并回流30分钟。冷却反应混合物并用NH4OH碱化。用THF萃取分离的水相。蒸发萃取相并用硅胶柱色谱纯化剩余物(洗脱剂CH2Cl2/(CH3OH/NH3)93/7)。收集纯的馏分并蒸发溶剂。将剩余物在沸腾的DIPE中搅拌。冷却混合物并滤出所得沉淀，溶解在2-丙醇中并用乙二酸(0.6g)将其转化为乙二酸盐(1∶1)。煮沸混合物，冷却并滤出所得沉淀然后干燥，得到16g(±)4-氨基-5-氯-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯并呋喃羧酸-顺-3-甲氧基-4-哌啶基酯乙二酸盐(1∶1)(33％)；mp.193.2℃(中间体5)。用类似方法还可以制备4-氨基-5-氯-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯并呋喃羧酸4-哌啶酯；mp.161.0℃(中间体6)。(±)4-氨基-5-氯-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯并呋喃羧酸-顺-3-甲氧基-4-哌啶基酯；(中间体7)4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃羧酸4-哌啶酯；mp.161.0℃(中间体8)。B.最终化合物的制备实施例2将1-[3-(1-甲基乙氧基)丙基]-4-哌啶醇(2.5g)和N，N-二甲基-4-吡啶胺(2g)的二氯甲烷(100ml)溶液在室温搅拌。加入4-(乙酰氨基)-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃酰氯(2.7g)，并在室温搅拌反应混合物72小时。蒸发溶剂，剩余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH95/5)。收集所需馏分并蒸发溶剂。将3.2g剩余物溶解于THF(100ml)并用盐酸(10ml)处理。搅拌反应混合物，并回流2小时。冷却混合物，用NH4OH碱化。蒸发有机溶剂并用CH2Cl2萃取水相两次。分离的有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。剩余物经短柱硅胶色谱纯化(洗脱剂CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)。收集所需馏分并蒸发溶剂。剩余物(2.9g)经高效液相色谱纯化(洗脱剂CH2Cl2/(CH3OH/NH3)/CH3OH97/1/2)。收集纯馏分并蒸发溶剂。剩余物溶解于2-丙醇，并用HCl/2-丙醇转化成盐酸盐(1∶1)。煮沸混合物，然后冷却。滤出沉淀并干燥(真空；80℃)，得到0.50g4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃羧酸1-[3-(1-甲基乙氧基)丙基]-4-哌啶基酯单盐酸盐(12％)；mp.208.6℃(化合物4)。实施例3将中间体(8)(3g)，2-(3-氯丙基)-2-甲基-1，3-二氧戊环(2.5g)，碳酸钠(2.1g)和碘化钾(催化量)的4-甲基-2-戊酮(150ml)混合物搅拌并回流过夜。冷却混合物，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。剩余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂CH2Cl2升至CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)。收集纯馏分并蒸发溶剂。剩余物在沸腾的DIPE中搅拌，冷却，搅拌，过滤，从CH3CN/DIPE重结晶。滤出沉淀并干燥，得到1.00g4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃羧酸1-[3-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)丙基]-4-哌啶基酯(24％)；mp.128.1℃(化合物6)。实施例4将中间体(5)(10g)和2-丙烯腈(2ml)的2-丙醇(150ml)混合物搅拌并回流过夜。再加入2-丙烯腈(1ml)，搅拌反应混合物并回流20小时。蒸发溶剂。剩余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)。收集纯馏分并蒸发溶剂。剩余物在沸腾的DIPE中搅拌，冷却，搅拌，滤出产生的沉淀并干燥(真空；80℃)，得到10.7g(±)-顺-4-氨基-5-氯-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯并呋喃羧酸1-(2-氰基乙基)-3-甲氧基-4-哌啶基酯(94％)；mp.180.3℃(化合物27)。实施例5.在室温下将环氧乙烷气体鼓入中间体(6)(3.3g)的甲醇(80ml)溶液3小时，保持温度在30℃以下。蒸发溶剂，剩余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂CH2Cl2/(CH3OH/NH3)93/7)。收集纯馏分并蒸发溶剂。剩余物在沸腾的DIPE中搅拌，冷却至室温，滤出沉淀并干燥(真空；80℃)，得到1.66g4-氨基-5-氯-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯并呋喃羧酸1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基酯(45％)；mp.166.3℃(化合物21)。实施例6将化合物(6)(2g)的THF(50ml)和盐酸(5ml)的混合物搅拌和回流30分钟。冷却反应混合物并用NH4OH碱化。用THF萃取分离的水相，蒸发合并的有机相。剩余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)。收集纯馏分并蒸发溶剂。剩余物在沸腾的DIPE中搅拌，滤出沉淀并干燥，然后进一步经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH90/10)。收集纯馏分并蒸发溶剂，得到0.90g4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃羧酸1-(4-氧戊基)-4-哌啶基酯(47％)；mp.104.8℃(化合物8)。实施例7将化合物(9)(8.5g)的THF(500ml)混合物用催化剂Raney镍(催化量)氢化。加入H2(2当量)后滤除催化剂并蒸发滤液。剩余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)。收集纯馏分并蒸发溶剂。剩余物在沸腾的DIPE中搅拌，然后冷却，滤出产生的沉淀并干燥，得到5.2g(±)-顺-4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃羧酸1-(2-氨基乙基)-3-甲氧基-4-哌啶基酯(61％)；mp.133.9℃(化合物11)。实施例8将化合物(11)(4g)，2-氯-3-甲基吡嗪(2.8g)和N，N-二乙基乙胺(2.8ml)的混合物在120℃搅拌24小时。冷却混合物并将其溶解于CH2Cl2，有机溶液用硅胶柱色谱纯化两次(洗脱剂CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集纯馏分并蒸发溶剂。剩余物在沸腾的DIPE中搅拌，然后冷却，滤出产生的沉淀并干燥，得到0.53g(±)-顺-4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃羧酸3-甲氧基-1-[2-[(3-甲基-2-吡嗪基)氨基]乙基]-4-哌啶基酯(11.5％)；mp.124.1℃(化合物12)。实施例9将化合物(38)(4.5g)，2-氯-3-甲基吡嗪(3.3g)和N，N-二乙基乙胺(2.1ml)的混合物在120℃搅拌20小时。冷却混合物并用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集所需馏分并蒸发溶剂。剩余物重新用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH90/10)。收集纯馏分并蒸发溶剂。在DIPE中固化剩余物。滤出沉淀并干燥，得到2.10g4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃羧酸1-[2-[(3-甲基-2-吡嗪基)氨基]乙基]-4-哌啶基酯(38％)；mp.108.6℃(化合物39)。表1-3列出的化合物是用上述实施例之一类似的方法制备的。表1</tables>表1(续)表2</tables></tables>表2(续)</tables>表2(续)表3</tables>表3(续)</tables>C.药理实施例实施例10豚鼠回肠同轴刺激用断头方法将两种性别的DunkinHartley豚鼠(体重±500g)杀死。取出回肠，用温的氧化Krebs-Henseleit溶液清洗。将有一克预载的4.5cm长无两端的完好无损的豚鼠回肠段垂直悬挂在100mlKrebs-Henseleit溶液(37.5℃)中，然后用95％O2和5％CO2混合气体充气。用两个铂电极对整个长度的回肠段进行反腔壁(transmural)刺激，阳极穿过回肠腔，阴极放入浴液。制品用可编程激发器发出的单矩形激波(stimili)[1毫秒；0.1Hz；次极大(submaximal)响应(电流达到最大响应的80％)]刺激。等长测量收缩情况。在30分钟稳定期间将这些回肠重新拉伸到2g张力，以便得到稳定状态的1g张力。在开始电刺激之前首先给出乙酰胆碱的累积剂量响应曲线。用超极大电流开始电刺激，以确定抽痛反应的最大幅度。当这些响应达到稳定时发出能得到80％最大响应的次极大刺激，直到抽痛响应保持至少15分钟后将试验化合物单剂量加到浴液中。将试验化合物给药5分钟后的抽痛响应的幅度与试验化合物给药前的幅度比较。编号为1，4，6-8，14-16，32-36，39，46和50的化合物表现为浓度为3×10-9M时抽痛响应的幅度增加5％以上。实施例11有意识狗的结肠能动性在全身麻醉和灭菌预防情况下将等长力学传感器植入体重为7-17kg的雌性beagle狗体内。为了研究结肠能动性，将传感器缝合在距离回肠盲肠阀(盲端口)8，16，24和32cm处。让狗至少恢复两星期。±20小时的禁食之后开始实验，禁食期间可以随便喂水。实验期间，由于有遥测(无线)系统，狗在圈内随意走动受到监视。狗圈是用特殊房间建成，其玻璃只允许光从一个方向透过，即观察者可以看见狗而狗看不见观察者。通过这个系统可以观察狗的行为变化和测定排粪次数。传感器的信息以数字形式由一个小的特殊构造的传输盒子送出。这个盒子被放在狗穿的衣服中。通过每个狗圈上方的麦克风将信号传输到中央计算机系统。这个试验的参数之一是狗的粪便。在试验化合物给药后前3小时期间，要注意观察狗是否排粪和何时排粪。本发明化合物诱导试验动物在最初3小时排粪。D.组合物实施例下列制剂例举了适用于根据本发明对温血动物系统和局部给药的单位剂量形式的具体药物组合物。在所有这些实施例中的“活性成份”(A.I.)系指式(I)化合物，及其N-氧化物形式，可药用酸加成盐或立体化学异构体形式。实施例12口服溶液将9g4-羟基苯甲酸甲酯和1g4-羟基苯甲酸丙酯溶解于4L沸腾的纯水中。在3L该溶液中先溶解10g2，3-二羟基丁二酸，然后溶解20gA.I.。将所得溶液与前面剩下的溶液合并，然后加入12L1，2，3-丙三醇和3L70％山梨糖醇溶液。将40g糖精钠溶解于0.5L水中，然后加入2ml覆盆子和2ml鹅莓香精。将所得溶液与前面的溶液混合，加水至20L体积，得到每茶匙(5ml)含5mgA.I.的口服溶液。将所得溶液装入适当容器。实施例13囊剂将20gA.I.，6g月桂基硫酸钠，56g淀粉，56g乳糖，0.8g二氧化硅胶体和1.2g硬脂酸镁一起剧烈搅拌。随后将所得混合物装入1000个适当硬度的明胶胶囊中，每个含有20mgA.I.。实施例14膜衣片剂片芯的制备将100gA.I.，570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混合，然后用5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯吡咯烷酮的约200ml水溶液润湿。将湿粉末混合物过筛，干燥并再次过筛。加入100g微晶纤维素和15g氢化植物油。将其整个混合均匀并压制成片，得到10,000粒片剂，每个含有10mgA.I.。包衣在10g甲基纤维素的75ml变性乙醇溶液中加入5g乙基纤维素的150ml二氯甲烷溶液，然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml1，2，3-丙三醇。将10g聚乙二醇熔化并溶解于75ml二氯甲烷。将后一种溶液加到前一种溶液中，然后加入2.5g硬脂酸镁，5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓色悬浮液，并整个混合均匀。在包衣设备上用所得混合物包裹片芯。实施例15注射液将1.8g4-羟基苯甲酸甲酯和0.2g4-羟基苯甲酸丙酯溶解于约0.5L注射用沸水。冷却至约50℃后搅拌的同时加入4g乳酸，0.05g丙二醇和4gA.I.。将溶液冷却至室温，然后补充注射用水至1L体积，得到4mg/ml的A.I.溶液。用过滤法(U.S.P.XVIIp.811)给溶液灭菌，并装入无菌容器中。实施例16栓剂将3gA.I.溶解于3g2，3-二羟基-丁二酸的25ml聚乙二醇400溶液。将12g表面活性剂和补充到300g的甘油三酯一起熔化，然后将后者混合物与前一种溶液充分混合。将所得混合物倒入37-38℃模具，形成每粒含30mgA.I.的100粒栓剂。权利要求1.下式化合物，及其N-氧化物形式，可药用的酸加成盐或立体化学异构体形式，其中R1是卤素或C1-6烷基磺酰氨基；A代表式-CH2-CH2-(a)，-CH2-CH2-CH2-(b)，-CH＝CH-(c)的二价基团，在基团(a)，(b)和(c)中，一或两个氢原子可以被C1-6烷基取代；R2是氢或C1-6烷氧基；L是式-Alk-R4(d)，-Alk-O-R5(e)，-Alk-NR6R7(f)的基团，Alk是C1-12烷二基；R4是氢；氰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C3-7环烷基；C1-6烷基亚磺酰基；C1-6烷基磺酰基；苯基或被卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基；四氢呋喃；二氧戊环；C1-6烷基取代的二氧戊环；二噁烷；C1-6烷基取代的二噁烷；吡啶；被卤素或C1-6烷基取代的吡啶；哒嗪；被一或两个选自卤素，C1-6烷基，羟基的取代基取代的哒嗪；或下式基团其中R8是氢或C1-6烷基；R5是氢；C1-6烷基；羟基C1-6烷基；C1-6烷基羰基；苯基或被至多3个选自卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代的苯基；R6是氢或C1-6烷基；R7是氢；C1-6烷基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；哒嗪，被一或两个选自卤素，C1-6烷基，羟基的取代基取代的哒嗪；吡嗪；被一或两个选自卤素，C1-6烷基，羟基的取代基取代的吡嗪。2.权利要求1的化合物，其中R4是氢；氰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基亚磺酰基；C1-6烷基磺酰基；苯基或被卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基；四氢呋喃；二氧戊环；C1-6烷基取代的二氧戊环；二噁烷；C1-6烷基取代的二噁烷；吡啶；被卤素或C1-6烷基取代的吡啶；哒嗪；被一或两个选自卤素，C1-6烷基，羟基的取代基取代的哒嗪；或下式基团其中R8是氢或C1-6烷基。3.权利要求1的化合物，其中R1是氯。4.权利要求1的化合物，其中R2是氢或甲氧基。5.权利要求1的化合物，其中化合物选自4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃羧酸1-[(四氢-2-呋喃基)甲基]-4-哌啶基酯；5-氨基-6-氯-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-羧酸1-[(四氢-2-呋喃基)甲基]-4-哌啶基酯；4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃羧酸1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基酯；4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃羧酸1-[3-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)-4-哌啶基酯；4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃羧酸1-[3-(1-甲基乙氧基)丙基]-4-哌啶基酯；4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃羧酸1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-4-哌啶基酯；4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃羧酸1-[3-(3-氯-6-氧代-1(6H)-哒嗪基)丙基]-4-哌啶基酯；4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃羧酸1-(4-氧戊基)-4-哌啶基酯；4-[[(4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃基)羰基]氧]-1-哌啶丁酸乙酯；和4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃羧酸1-[2-(四氢-2-呋喃基)乙基]-4-哌啶基酯；及其立体化学异构体形式或可药用酸加成盐。6.一种药物组合物，含有有效治疗量的权利要求1化合物和可药用载体。7.一种制备权利要求6药物组合物的方法，包括将权利要求1化合物与可药用载体紧密混合。8.权利要求1的化合物被用作药物。9.权利要求1化合物用于制备治疗涉及结肠能动性减弱的肠道疾病药物的用途。10.式(VII’-a)中间体，其中R2是C1-6烷氧基，P1是氢或易于除去的保护基，如C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基羰基，苯基甲基等保护基，其中R2和羟基有顺式构型，或其对映体。(VII’-2)R2是C1-6烷氧基12.一种制备权利要求1化合物的方法，其中包括a)式(II)哌啶用式(III)中间体N-烷基化，其中L同权利要求1中定义，W1是适当的离去基团，D是下式基团其中R1，R2和A同权利要求1中定义；b)式(IV)醇与式(V)羧酸或其功能衍生物如酰卤，对称或混合酐或酯反应，其中R1，R2和A同权利要求1中定义；以及任意通过功能团转化反应将式(I)化合物彼此转变；而且，如果需要，将式，(I)化合物转变为有治疗活性的无毒酸加成盐，或者相反，用碱将酸加成盐转变成游离碱的形式；及/或制备其立体化学异构体形式。全文摘要本发明涉及新的具有式(I)苯甲酸酯衍生物，其N-氧化物形式及其盐和立体化学异构体形式，其中R文档编号A61K31/4525GK1166171SQ95195300公开日1997年11月26日申请日期1995年9月19日优先权日1994年9月27日发明者G·H·P·范达埃勒,J·P·R·M·A·博斯曼斯,F·M·A·范·顿·凯巴斯申请人:詹森药业有限公司