专利名称：：胞壁酰肽化合物的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及眼病的治疗、特别是涉及治疗或预防可能与细菌性或病毒性眼部感染有关的角膜瘢痕形成。眼是较为复杂的器官且易受多种病毒的和细菌的感染，也易患非传感性疾病。例如包括由细菌、病毒、象衣原体属(Chlamydia)这样的其它微生物而引起的或者由过敏反应而引起的结膜感染所导致的结膜炎。角膜的病症包括可能由细菌如葡萄球菌(staphylococcus)、链球菌(streptococcus)、假单胞菌(pseudomonas)或肠杆菌(enterobacteria)而引起的或者由病毒如单纯疱疹病毒(Herpessimplex)引起的角膜炎。全身病毒性疾病如麻疹、流行性腮腺炎及水痘也可引起角膜炎但它也可能只是由眼的干涸而引起。某些眼病尤其是角膜炎、其它的角膜性疾病及眼睑的损伤或感染会导致角膜的瘢痕形成而影响视力以及限制眼睑的活动。多种眼病可用抗细菌剂或抗病毒剂医治，但尽管它们是有效的，仍可能导致角膜的瘢痕形成。据认为这可能是由于淋巴细胞的迁移及巨噬细胞进入角膜的结果。淋巴细胞和巨噬细胞的活动可包括细胞因子的分泌进而引起成纤维细胞的活化以致以不适当的方式释放胶原从而引起角膜的瘢痕形成。也可由其它机理引起瘢痕形成。不过，现在业已发现各种胞壁酰肽衍生物在治疗眼病方面很有用，尤其是可能有助于治疗或预防角膜的瘢痕形成。人们早已知道与细菌或从细菌细胞中提取的成分接触会引发免疫系统的非特异性刺激。有此活性的具体成分被鉴定为细胞壁的含糖肽类，对这类肽的进一步生化分析证明它们是细胞壁的肽聚糖成分。发现最小的有效合成分子是N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺(Merseretal，Biochem.Biophys.Res.Comm.661316(1975))。已报道了该化合物(现在常称为“原型胞壁酰二肽”或“原型MDP”)保护小鼠而防止细菌(克雷伯氏肺炎杆菌(Klebsiellapneumonia))感染的能力(Chedidetal.Proc.Natl.Acad.Sci.USA，74,2089(1977))。随后，合成出原型胞壁酰二肽的大量类似物，人们指出其中的某些可治疗免疫功能的恢复或免疫系统的非特异性刺激。这些类似物、连同原型MDP本身都是胞壁酰肽化合物。许多现有技术文献涉及将胞壁酰肽及其类似物用作佐剂，包括Azuma等人(Adv.ExpMed.Biol.319，253-263(1992))启示DMPs在用于增强重组或合成疫苗的抗原性方面是有效的免疫佐剂。Allison等(Semin.Immunol.2(5)369-374(1990))启示由合成的MDP类似物溶于角鲨烷-普卢兰尼克(Pluronic)聚合物乳液而构成的佐剂配方能激发细胞介导的免疫性及保护性同种型抗体并增强对各种抗原的响应。Burke，Rev.Infect.Dis.13，Suppl.11，pS906-911，Nov-Dec1991启示已发现MTP-PE特别适合作为单纯性疱疹病毒亚单位疫苗的佐剂。Allison等(Mol.Immunol.，28(3)，279-284(1991))涉及将MDP类似物与抗原用于激发对流行性感冒、肝炎B病毒、单纯疱疹病毒、慢病毒及肿瘤疫苗的细胞介导的免疫性。Brynestad等，J.Virol.，64(2)，680-685，(1990)涉及将得自单纯疱疹的肽偶联到脂肪酸载体上，在小鼠体内表现为免疫原性的提高，尤其是当掺入脂质体并伴有MDP类似物作为免疫调制剂时。Ishihara等，Vaccine，7(4)，309-313(1989)指出MDP-Lys在环磷酰胺治疗后的小鼠体内恢复对单纯疱疹病毒1-型感染的抗性。Ikeda等，AntiviralRes.，5(4)，207-215(1985)也启示MDP及MDP-Lys可提高对病毒感染的非特异性抗性。还有许多其它的文献揭示将各种胞壁酰肽衍生物用作佐剂。此外，现有技术中有些建议认为某些胞壁酰肽衍生物、尤其是MTP-PE可增强某些抗病毒剂的抗病毒活性。Gangemi等，J.Infect.Dis.，155(3)，510-517揭示MTP-PE可提高广谱抗病毒剂三氮唑核苷治疗的能力。脂质体胶囊化的MTP-PE使该效果变得尤为显著。但是，这些文献中均未启示胞壁酰肽化合物在治疗眼病方面尤为有用，现有技术中甚至有些建议认为胞壁酰二肽类似物的应用会对眼有害。例如，Lawrence等在Exp.EyeRes.，54(4)，105-107(1992)讨论了由MDP引起的炎症期间眼的前节片与血流之间解剂学屏障的破坏。Kufoy等(Exp.EyeRes.，50(2)，198-195(1990))也研究了MDP对血液与眼房水的屏障的调制，而Waters等(Infect.Immun.，51(3)，816-825(1986))指出MDP引起兔眼内的炎症。因此，人们认为胞壁酰二肽对眼会产生有害作用，而预计其衍生物效果也可能一样。然而，现在业已发现在治疗眼病的某方法中有未曾预料的益处，该方法包括将有效量的胞壁酰肽衍生物施用给患眼病的病人。本发明的第一个方面是提出胞壁酰肽化合物在制备用于治疗眼疾或眼病的药剂方面的应用。“胞壁酰肽化合物”一词对于本领域技术人员来说有清楚的含义。特别地，它是指含一个或多个糖基的化合物，其中至少有一个糖基将总会是被至少一个或多个(且通常是两个或多个)氨基酸残基取代的胞壁酸基。胞壁酰肽化合物可以是能增强哺乳动物的细胞抗原性响应的肽聚糖及是原型胞壁酰二肽(MDP)或其类似物或衍生物。可以用到胞壁酰肽化合物的眼病包括结膜炎；角膜的病症如角膜炎；眼睑的病症；眼的干涸及眼的损伤。业已发现胞壁酰肽化合物在治疗特别是由病毒、细菌或衣原体感染引起的、如角膜炎及角膜葡萄膜炎这样的疾病方面尤为有用。角膜炎的一种较为常见的形式是由单纯疱疹引起的、被称为疱疹基质性角膜炎。疱疹角膜葡萄膜炎也可能由单纯疱疹病毒引起，而业已证实胞壁酰肽化合物在治疗这两类疾病方面尤为有效。尤为惊人的是，胞壁酰肽化合物在治疗角膜葡萄膜炎方面很有用，因为如上述讨论的、人们认为原型胞壁酰肽会引起葡萄膜炎。胞壁酰肽化合物在治疗如疱疹基质性角膜炎的疾病方面的有用性其原因之一在于它们可作为有效的抗病毒剂。不过，另一个益处在于它们可预防或降低常伴随该疾病而出现的角膜的瘢痕形成的程度。业已发现若施药给患疱疹基质性角膜炎的病人，胞壁酰肽化合物有助于消散包含的基质并提高视力好转的速度。胞壁酰肽化合物具有该惊人而有益的效果其机理还未完全弄清楚。一种意见认为它可能产生于该类化合物的抗病毒效果，因为更迅速地消除病毒感染的细胞可缩短感染期，于是减小瘢痕形成的可能性。另一种理论认为胞壁酰肽化合物可降低炎性细胞因子的活性因而可抑制成纤维细胞的刺激及瘢痕组织的沉积。但不管这两种理论正确与否均不影响本发明的效果。因此，胞壁酰肽衍生物也将在治疗或预防与眼病有关的角膜瘢痕形成的方法中很有用，该方法包括将有效量的胞壁酰肽化合物施药给患眼病的病人。本发明的第二个方面是提出胞壁酰肽化合物在制备用于治疗或预防与眼病有关的角膜瘢痕形成的药剂中的应用。胞壁酰肽化合物的应用将有助于治疗有可能形成瘢痕的任何眼病，但上述眼病是指其中胞壁酰肽化合物尤为有用于预防瘢痕形成的那类眼病。由于其预防各种眼病的瘢痕形成的能力，当胞壁酰肽化合物与可用于治疗该类疾病、但不能像胞壁酰肽化合物那样可减轻或预防瘢痕形成的第二种药物组合使用时，则特别有效。本发明的第三个方面是提出含胞壁酰二肽和第二种药物、作为组合制剂的产物，可同时、分别或相继用于治疗眼疾或眼病。第二种药物可以是在治疗眼病方面有用的任何物质这类物质是眼科领域技术人员熟知的，它包括抗病毒剂、抗细菌剂、类固醇及非类固醇抗炎药物。本发明第三方面尤为适用的疾病是本发明的第一和第二个方面涉及的前述疾病。因此可看出，本发明在用于治疗眼病的方法中也将很有用，该方法包括施药有效量的、与有效量的第二种药物组合的胞壁酰肽化合物给患有眼病的病人。如上所述，第二种药物可选自抗病毒剂、抗细菌剂、类固醇及非类固醇抗炎药物。特别适合于本发明的该方面的药剂包括阿昔洛韦、碘苷、氯霉素、金霉素、夫西地酸、庆大霉素、新霉素、氧氟沙星、多粘菌素(polymixin)、四环素、妥布霉素、倍他米松、氯倍他松、地塞米松、氟米龙(fluormethiolone)、氢化可的松、泼尼松龙及氟比洛芬。其中，阿昔洛韦及碘苷是优选的。在本发明中有用的许多胞壁酰肽化合物属于通式I其中R1表示氢原子或C1-C22酰基；R2表示氢原子或C1-C22酰基；R3表示氢原子或C1-C6烷基；R4表示C1-C21烷基或者C6或C10芳基；R5表示氢原子；以及R表示氨基酸残基或由2～6个氨基酸残基构成的线型肽，其中至少有一个残基被亲油基任意取代；适合于R1及R2的优选酰基是C1-C5的酰基例如乙酰基；应知道酰基中碳的计数不包括羰基部分。适合于R3的优选烷基是C1-C4的烷基如甲基和乙基。适合于R4的优选烷基是C1-C6的烷基，特别是C1-C4的烷基如甲基或乙基；苯基是优选芳基。R优选表示单、二或三肽。近端的肽残基(或者唯一的肽残基，如果只有一个的话)优选是L-氨基酸的残基。实例包括L-丙氨酰L-色氨酰L-缬氨酰L-赖氨酰L-亮氨酰L-鸟氨酰L-异亮氨酰L-精氨酰L-α-氨基丁酰L-组氨酰L-丝氨酰L-谷氨酰L-苏氨酰L-谷氨酰氨酰L-甲硫氨酰L-天冬氨酰L-半胱氨酰L-天冬酰胺酰L-苯丙氨酰L-脯氨酰L-酪氨酰L-羟脯氨酰L-丙氨酰是优选的，L-苏氨酰也一样。肽近端的第二个氨基酸优选是D-构型。它优选是酸性的且可以是D-谷氨酸或D-天冬氨酸或者是其单、二或混合的C1-C22(优选是C1-C6)烷基酯、酰胺或C1-C4烷基酰胺。“混合的”表示一个羧基被酰胺化而另一个被酯化。D-异谷氨酰胺及D-谷氨酸酯是优选的。该链近端的第三个氨基酸残基、如果有一个的话，优选是L-构型，如上述近端氨基酸残基所示。L-丙氨酰及L-赖氨酰是优选的。氨基酸残基或线型肽被至少一个亲油基任选取代。该亲油基可以是C10-C22酰基如硬脂酰或二(C10-C22酰基)-sn-甘油基-3’-羟基-磷酰氧基(phospheryloxy)，其中例如每个C10-C22酰基可以是棕榈酰基。该亲油基可选择地(另外或者可存在多于一个取代基)为C1-C10酯基，如C2-C6酯基例如丁基酯。属于通式I的胞壁酰二肽的实例包括muroctasin，又称为MDP-Lys(L18)(N2-(N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺酰)-N6-硬脂酰-L-赖氨酸)；MTP-PE(N-乙酰基-胞壁酰-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺酰-L-丙氨酰-α-(1’，2’-二棕榈酰-sn-甘油基-3’-羟基-磷酰氧基(phosphoryloxy)乙基酰胺一钠)；莫拉丁酯(N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-D-谷氨酰胺-α-N-丁基酯)；以及t-MDP(N-乙酰胞壁酰基-L-苏氨酰-D-异谷氨酰胺)。EP-A-0021367及US-A-4317771公开了muroctasin的制备。EP-A-0025495公开了MTP-PE的制备。Lefrancier等，J.Med，Chem.，2587(1982)叙述了莫拉丁酯的制备。t-MDP可按本技术中已知方法制备。给出胞壁酰肽化合物的详细制备方法的专利申请通常包括BE-A-0834753、BE-A-0834754、BE-A-0847103、BE-A-0849214、DE-A-2710455、DE-A-2922533、DE-A-2747379、DE-A-2912865、FR-A-2355505、FR-A-2358159、FR-A-2375249、EP-A-0004512、EP-A-0002677、JP-A-54063016、JP-A-54073729、JP-A-55019236、US-A-4082735及US-A-4082736。(原型胞壁酰二肽的制备被公开于DE-A-2450355及US-A-4235771)。该说明书所参考的所有文献均并入此处作参考。不是所有的本发明中有用的胞壁酰二肽属于通式I.许多属于通式II，它代表用于本发明的很大一类优选的化合物其中R表示氨基酸残基或由2～6个氨基酸残基构成的线型肽，其中至少有一个残基被亲油基任意取代；且n为1或2。优选的R如上述有关通式I所述的那样。肽R对应于原型MDP(L-Ala-D-isoGln)中的肽是特别优选的。另外，在另一个优选实施方案中，R可表示L-Ala-D-Glu。n的优选值是1。通式II的化合物被公开于US-A-4395399且该文献中所优选的在本发明中也同样是优选的。此外，本发明中R基可如上述那样被亲油取代。用于本发明的最优选的化合物之一属于通式II且为N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺(GMDP)，其结构如下该化合物(US-A-4395399中的化合物II)又被称为(glycopin)，在前苏联已进行于临床应用的准许所要求的临床前毒性试验及药物动力学研究。由LD50试验测定的小鼠急性毒性为7g/kg。该值说明此化合物的毒性比muroctasin几乎低一个数量级，后者的小鼠LD50值为625mg/kg。尽管GMDP的致热程度充分低到适合于本发明的应用，但为了不妨碍对其在其它效用方面的临床估价，在某些场合中用更低致热性的类似物较好。这种类似物是可获得的，且为N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-D-谷氨酸(GMDP-A)，它是US-A-4395399中的化合物III，其结构如下属于通式II的其它优选化合物包括N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-L-异谷氨酰胺(GMDP-LL)，其结构为N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-D-谷氨酰胺正丁基酯(GMDP-OBu)，其结构如下N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺酰-L-赖氨酸(GMDP-Lys)，其结构如下Nα-[N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺酰]-N∈-硬脂酰-L-赖氨酸(GMDP-Lys(st))，其结构为其它有用的化合物包括Nα-[N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰基-胞壁酰基-L-丙氨酰-γ-D-谷氨酰]-N∈-硬脂酰-L-赖氨酸，其结构为N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-D-谷氨酸二苄基酯，其结构为N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-N-甲基-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺，其结构为N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-(β1-4)-N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-双-(L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺)，其结构为N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-(β1-4)-N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-双-(L-丙氨酰-D-谷氨酸)，其结构为N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-(β1-4)-N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-双-(L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺酰-L-赖氨酸)，其结构为N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-(β1-4)-N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-双-[L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺酰-N∈-硬脂酰-L-赖氨酸]N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺1-金刚烷基酯，其结构为L-苏氨酰-N∈-[N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-γ-D-异谷氨酰胺酰]-L-赖氨酰-L-脯氨酰-L-精氨酸，其结构为N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰基-胞壁酰-L-丙氨酰-γ-D-异谷氨酰胺酰-L-苏氨酰-L-赖氨酰-L-脯氨酰-L-精氨酸，其结构为N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-α-D-谷氨酰-L-赖氨酰-L-苏氨酰-N∈-硬脂酰-L-赖氨酰-L-脯氨酰-L-精氨酸，其结构为N∈-[N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰基-胞壁酰-L-丙氨酰-γ-D-异谷氨酰胺酰]-L-赖氨酰-L-组氨酰-L-甘氨酰胺，其结构为N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺酰-L-谷氨酰-L-色氨酸，其结构为N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺酰-∈-氨基己酰-L-谷氨酰-色氨酸，其结构为Nα-[N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰基-胞壁酰-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺酰]-N∈-硬脂酰-L-赖氨酰-L-谷氨酰-L-色氨酸，其结构为N-乙酰胞壁酰基-L-苏氨酰-D-异谷氨酰胺，其结构为N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-D-谷氨酰胺正丁基酯，其结构为在上述结构中，用到下列缩写Bzl-苄基；Me-甲基Ahx-∈-氨基己酰最优选的化合物是GMDP，然后是GMDP-A和莫拉丁酯。属于通式II的葡糖胺基-胞壁酰二肽可按US-A-4395399中公开的方法较低造价地及较大量地制备。公开的制备方法基于提取并纯化得自溶壁微球菌(Micrococcuslysodecticus)的二糖成分，随后使其通过化学键连接到例如按通常的肽化学方法合成的二肽中。不过，该二糖也同样可利用标准的糖化学方法通过化学合成而得。本发明的胞壁酰肽化合物的功效已由口服而得以证实。此时的制剂是含药物上可接受的赋形剂即乳糖、淀粉、聚维酮、硬脂酸镁及滑石的片剂。需要的话，可将胞壁酰肽化合物配制成控释和/或缓释的药剂。胃溶衣是另一种可选的方式。确切的口服剂量必须遵照临床医师或内科医师的意见。在此条件下，日口服剂量以每天0.1～50mg(或每单位剂量)是可接受的，0.5～50mg是优选的。认为最佳日剂量为1～20mg。此外，服药的延续期间是可变的。延续期间当然在一定程度上取决于剂量水平，即较低的剂量导致需要较长的剂量延续时间。一般而言，剂量的延续期间在1～60天的范围内，优选是1～30天，最优选是1～14天。还有，不必每天都服药，文中的实施例2给出GMDP的疗法为头三天中每天一次，下一个三天中不服用GMDP，再下一个三天中每天一次。也可用其它的变化形式，例如隔天服药。由于胞壁酰肽化合物旨在用于治疗眼病，所以也可以将其制成对眼的局部施药制剂。这种制剂一般含有同类制剂常见的药物上可接受的赋形剂等等。由于这类制剂是新型的制剂，因为本发明的第四个方面是提出一种包括胞壁酰肽化合物及药物上可接受的赋形剂或载体的药剂；其特点在于该组合物被配制成对眼局部施药的制剂。若配制成对眼局部施药的制剂，则组合物可包括药物上可接受的眼用软膏或乳油中的一或多种胞壁酰肽。此外，该制剂可制成滴剂形式，其中可含有适当的、本技术中常见的及技术人员熟知的缓冲剂及防腐剂。用于局部施药的准确剂量是必须遵照临床医师或内科医师的意见。在此条件下，局部用组合物的日剂量以0.1～100mg/天(或每单位剂量)是可接受的，以0.5mg～50mg/天(或每单位剂量)是优选的。最佳的日剂量为1～20mg。本发明现在可由下列非限定性实施例及附图而得以阐述，其中图1是反映胞壁酰肽化合物GMDP与安慰剂对于消除眼疱疹感染症状的疗效的对照图。图2是反映胞壁酰肽化合物GMDP与安慰剂对于患有树状角膜炎的病人的上皮愈合的疗效的对照图。图3是反映胞壁酰肽化合物GMDP与安慰剂对于患有疱疹基质性角膜炎的病人临床症状的完全消除的疗效对照图。实施例1GMDP在治疗眼疱疹方面的应用本研究实施于患有疱疹眼病的病人。年龄在16～60岁之间的25名病人参加了本研究。其中有16名男性及9名女性病人(表1)。将病人分为两组第1组是基质损伤的树状疱疹角膜炎(DK)患者(13名病人)，而第2组是疱疹角膜葡萄膜炎(KU)患者(12名病人)。患基质损伤的树状角膜炎的病人的感染伴随包括眼睑及眼球的结膜、角膜内以“分支”的形式存在上皮及表面基质层的溃疡、病灶周的基质渗入。对于某些病人，可观察到后弹性层炎及虹膜炎的症状。在开始试验前，患角膜葡萄膜炎的病人的主要症状是基质炎，伴有眼血管膜的浮肿、渗入及发炎。疾病的严重程度在14～21分之间。开始研究时配给对照组及GMDP组病人的临床分数归纳于表1中。该研究用安慰剂作对照、双盲的且病人要么接受达10天的1mgGMDP/天、要么接受同样量的安慰剂药片。所有参加该研究的病人还接受与疾病的严重程度及临床形式相称的局部及全身的治疗。在进入研究前，先进行下列程序收集病史资料、临床检验、量体温、取血样进行临床分析(血红蛋白、全细胞计数、ESR)、从受感染的眼的结膜取样进行细菌学分析。对眼的检查包括视力敏度的测试、用荧光素染色后对眼的活组织显微镜检查、眼内的检查、用Maklokov’s眼压计进行眼内压测试以及如果由于眼病的缘故而不能作上述测试，则采用触诊法检查。免疫学检查包括从受感染的眼的结膜采集刮出物、从受感染的及未感染的眼内取泪液样、血液样本。在完成全部临床和免疫学检验程序之后(入院的第1和第2天)，让病人进入试验并开始给药。在治疗和观察期间，每天监护病人的治疗状况并量取体温，并对眼进行荧光素染色后的活组织显微镜检查。每3天测试视力敏度及眼压。给完测试中的药3～4天后重复进行血液学检查及免疫学检查。根据指征对结膜囊中内含物进行细菌学分析并作其它附加检查。对眼病严重性的评价为了评价疾病严重性，采用三点系统对临床症状记分严重-3，中度-2，轻度-1。疾病的每种症状按分数评价而确定炎症的总体程度。除了视力敏度分数外，每天还记录每位病人的临床分数。药物的安全性及耐受性该评价基于临床检查结果，包括对病人的主观观察、对过敏性副反应的控制、内部器官状况的客观信息、体温、血液学结果。根据下列准则来判断临床功效(1)上皮病痛的程度及完成角膜的上皮形成所需的时间(2)虹膜炎症状的消失(3)基质渗入的消除(4)炎性病变过程中的并发症及其特征(5)视力敏度的变化结果(i)安全性及耐受性未观察到对药的主观抱怨及副反应。保持通常的健康状况，未见发热、临床血液检验中未观察到明显变化。(ii)功效及活性表2中将两组中用药物治疗的及安慰治疗的病人的临床结果进行了对比。至于大多数参数，GMDP治疗组中观察到更迅速的治愈趋势、尤其是当DK与KU结果合并时。但是，这些结果从统计学上来说并不明显。对于某些参数而言，用GMDP治疗的KU组病人并未观察到炎症的良好消退。这些结果看来好象因其中的某位病人康复得相当慢而受影响。发现药物治疗组比安慰治疗组的视力敏度提高得远为迅速。患DK的病人及那些患KU的均是如此。临床参数的进展与时间的关系如图1～2所示。图中也观察到GMDP治疗组更为迅速的治愈趋势。结论i)临床试验表明GMDP对患树状疱疹角膜炎的病人的治疗有独特的优点。ii)免疫学检验结果并未表明与研究中的药物应表现的效果有何一致趋向。然而，在服用GMDP的病人组中更清晰地查出淋巴细胞对HSV的反应性的消失。根据对受感染的眼睛的结膜中出现HSV抗原的检测，也发现服用GMDP的病人有一定的优越性。iii)观察到下列因素对GMDP及安慰剂的良好的耐受性、没有过敏性副反应也没有总的治疗状况的变化；体温和临床血液指数的变化。表1-对照组及GMDP治疗组的主要特性</tables>表2-结果的总结<p>实施例2GMDP在治疗疱疹基质性角膜炎方面的应用用大体上类似于实施例1中所述的方法进行第2个临床试验。该研究中共包括60名患疱疹基质性角膜炎的病人，且随机地(两组各30人)接受GMDP药片或实为安慰剂的治疗。剂量为每天20mgGMDP，且按下列程序给药前3天中每天一次GMDP或安慰剂，接着停3天(不服用GMDP/安慰剂)，然后的3天中每天一次GMDP或安慰剂。此外，病人同时还接受适于常规医术的治疗(抗病毒阿昔洛韦、抗生素等等)。采用检查下列参数的记分方式评价治疗效果涉及的基质(浅层的、深层的、角膜浮肿、后弹性层炎)，角膜的溃疡形成(点状、片状)，眼内包含物(沉着物、眼前房积脓(hypopion)、虹膜炎)，充血(结膜的及角膜周的)。结果表明，GMDP治疗促使多数临床症状的消退并促进视力敏度的改善。例如，安慰剂组中涉及的基质消退达50％的平均时间是7.3天而GMDP组中则为5.8天；完全消退的平均时间分别为14.9天和10.6天。达完全消失的时间过程示于图3。对于接连的时间点上发病率消失的分析(卡方检验)表明在8～14天(包括端点)，显然(p＜0.05)接受GMDP的病人病症消失的人数比安慰剂组的多。GMDP治疗组的视力敏度在第10天平均达0.60，而安慰剂组的只有0.49。权利要求1.胞壁酰肽化合物在制备用于治疗眼疾或眼病的药剂方面的应用。2.胞壁酰肽化合物在制备用于治疗或预防与眼疾或眼病有关的角膜瘢痕形成的药剂方面的应用。3.含胞壁酰二肽和第二种药物、作为组合制剂的产品，同时，分别或相继在治疗眼疾或眼病中应用。4.权利要求3中所要求的产品，其中第二种药物是抗病毒剂、抗细菌剂、类固醇或非类固醇抗炎药。5.权利要求4中所要求的产品，其中第二种药物是阿昔洛韦、碘苷、氯霉素、金霉素、夫西地酸、庆大霉素、新霉素、氧氟沙星、多粘菌素(Polymixin)、四环素、妥布霉素、倍他米松、氯倍他松、地塞米松、氟米龙(fluormethiolone)、氢化可的松、泼尼松龙或氟比洛芬。6.权利要求5中所要求的产品，其中第二种药物是阿昔洛韦或碘苷。7.权利要求1或权利要求2所要求的应用或权利要求3～6中任一项所要求的产品，其中的眼疾或眼病是结膜炎、角膜的病症如角膜炎、眼睑的病症、眼的干涸或眼损伤。8.权利要求7中所要求的应用或产品，其中的疾病是疱疹基质性角膜炎。9.权利要求1～8中任一项所要求的应用或产品，其中的胞壁酰肽化合物是通式I的化合物其中R1表示氢原子或C1-C22酰基；R2表示氢原子或C1-C22酰基；R3表示氢原子或C1-C6烷基；R4表示C1-C21烷基或者C6或C10芳基；R5表示氢原子；以及R表示氨基酸残基或由2～6个氨基酸残基构成的线型肽，其中至少有一个残基被亲油基任意取代。10.如权利要求9中所要求的应用或产品，其中通式I的化合物具有任意的或全部的或任意可共存组合的下列取代基R1及R2各自独立地表示C1-C5酰基如乙酰基；R3表示C1-C4烷基如甲基或乙基；R4表示C1-C6烷基、尤其是C1-C4烷基，如甲基或乙基，或者为苯基；R表示单、二或三肽。11.权利要求1～10中任一项所要求的应用或产品，其中的胞壁酰肽化合物是muroctasin，又称为MDP-Lys(L18)(N2-(N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺酰)-N6-硬酯酰-L-赖氨酸)；MTP-PE(N-乙酰基-胞壁酰-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺酰-L-丙氨酰-2-(1’，2’-二棕榈酰-sn-甘油基-3’-羟基-磷酰氧基)乙基酰胺一钠)；MDP-OBu(N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺-正丁基酯)；莫拉丁酯(N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-D-谷氨酰胺-α-N-丁基酯)；或t-MDP(N-乙酰胞壁酰基-L-苏氨酰-D-异谷氨酰胺)。12.权利要求1～8中任一项所要求的应用或产品，其中的胞壁酰肽化合物符合通式II其中R表示氨基酸残基或由2～6个氨基酸残基构成的线型肽、其中至少有一个残基被亲油基任意取代；且n是1或2。13.权利要求12中所要求的应用或产品，其中的n是1。14.权利要求12或13中所要求的应用或产品，其中近端的氨基酸残基是L-氨基酸的残基。15.权利要求14中所要求的应用或产品，其中的近端氨基酸残基(或唯一的氨基酸残基，如果只有一个的话)是L-丙氨酸的残基。16.权利要求12～15中任一项所要求的应用或产品，其中从肽近端算起的第2个氨基酸残基，如果存在的话，是D-构型的。17.如权利要求16中所要求的应用或产品，其中所述的第2个氨基酸残基是D-谷氨酸或D-天冬氨酸或其单、二或混合的C1-C22(优选是C1-C6)烷基酯、酰胺或C1-C4烷基酰胺的残基。18.权利要求15、16或17中所要求的应用或产品，其中所述的第2个氨基酸残基是D-异谷氨酰胺酰基或D-谷氨酰基。19.权利要求12～18中任一项所要求的应用或产品，其中从肽近端算起的第3个氨基酸残基，如果存在的话，是L-构型的。20.权利要求19中所要求的应用或产品，其中的第3个氨基酸残基是L-丙氨酰基或L-赖氨酰基。21.权利要求12～20中任一项所要求的应用或产品，其中的氨基酸残基或线型肽被至少一个亲油基任意取代。22.权利要求12中所要求的应用或产品，其中的化合物是N-乙酰基-葡糖胺基-N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺(GMDP)。23.权利要求12中所要求的应用或产品，其中的化合物是N-乙酰基-葡糖胺基-N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-D-谷氨酸(GMDP-A)；N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-D-谷氨酰胺正丁基酯(GMDP-OBu)；N-[Nα-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺酰]-N∈-硬脂酰-L-赖氨酸(GMDP-Lys(St))；Nα-[N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-γ-D-谷氨酰]-N∈-硬脂酰-L-赖氨酸(GMDPA-Lys(St))；N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-D-谷氨酸二苄基酯(GMDPA(OBzl)2)；N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-N-甲基-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺(Me-GMDP)；N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-(β1-4)-N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-双-(L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺)((GMDP)2)；N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-(β1-4)-N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-双-(L-丙氨酰-D-谷氨酸)((GMDPA)2)；N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-(β1-4)-N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-双-(L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺酰-L-赖氨酸)((GMDP-Lys)2)；N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-(β1-4)-N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-双-[L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺酰-N∈-硬脂酰-L-赖氨酸]([GMDP-Lys(St)]2)；N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺1-金刚烷基酯(GMDP-Ad)；L-苏氨酰-N∈-[N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-γ-D-异谷氨酰胺酰]-L-赖氨酰-L-脯氨酰-L-精氨酸(GMDP-特夫素E)；N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰基-胞壁酰-L-丙氨酰-γ-D-异谷氨酰胺酰-L-苏氨酰-L-赖氨酰-L-脯氨酰-L-精氨酸(GMDP-特夫素A)；N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-α-D-谷氨酰-L-赖氨酰-L-苏氨酰-N∈-硬脂酰-L-赖氨酰-L-脯氨酰-L-精氨酸(GMDPA-亲油特夫素)；N∈-[N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰基-胞壁酰-L-丙氨酰-γ-D-异谷氨酰胺酰]-L-赖氨酰-L-组氨酰-L-甘氨酰胺(GMDPA-法氏囊肽)；N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺酰-L-谷氨酰-L-色氨酸(GMDP-thymogenI)；N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺酰-∈-氨基己酰-L-谷氨酰-L-色氨酸(GMDP-thymogenII)；Nα-[N-乙酰基-D-葡糖胺基-(β1-4)-N-乙酰基-胞壁酰-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺酰]-N∈-硬脂酰-L-赖氨酰-L-谷氨酰-L-色氨酸(GMDP-thymogenIII)；N-乙酰胞壁酰基-L-苏氨酰-D-异谷氨酰胺(Thr-MDP)；或N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-D-谷氨酰胺正丁基酯(莫拉丁酯)。24.用于治疗眼病的方法，该方法包括对患眼病的病人用有效量的胞壁酰肽衍生物给药。25.用于治疗或预防与眼疾有关的角膜瘢痕形成的方法，该方法包括对患眼疾的病人用有效量的胞壁酰肽化合物给物。26.用于治疗眼病的方法，该方法包括对患眼病的病人用结合有有效量的第二种药物的有效量的胞壁酰肽化合物给药。27.权利要求24～26中任一项所要求的方法，其中给药的胞壁酰肽化合物是GMDP。28.权利要求27中所要求的方法，其中每天给药的GMDP为0.1～50mg。29.权利要求28中所要求的方法，其中每天给药的GMDP为0.5～50mg。30.权利要求29中所要求的方法，其中每天给药的GMDP为1～20mg。31.权利要求24～30中任一项所要求的方法，其中给药持续时间为1～60天。32.权利要求31中所要求的方法，其中给药的持续期间为1～30天。33.权利要求32中所要求的方法，其中给药的持续期间为1～14天。34.权利要求24～30中任一项所要求的方法，其中的化合物按下列方法给药(i)前三天给药；(ii)中间三天不给药；(iii)最后三天给药。全文摘要发现如GMDP的某些胞壁酰肽衍生物在治疗眼病如疱疹角膜类和疱疹角膜葡萄膜炎(keratouvetis)方面尤为有用。该类胞壁酰肽衍生物特别适用于减轻或预防如角膜炎的疾病而引起的角膜瘢痕形成。除了用其它药物治疗外也可用胞壁酰肽化合物治疗。文档编号A61K38/14GK1162920SQ95195819公开日1997年10月22日申请日期1995年9月20日优先权日1995年9月20日发明者R·阿斯顿,I·迈桥克,T·M·阿德罗诺娃申请人:英国佩普技术有限公司