专利名称：合并应用于女性避孕的具黄体酮拮抗作用和抗雌激素作用的化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及至少一种具黄体酮拮抗(PA)作用的化合物和至少一种具抗雌激素(AOE)作用的化合物的应用，它们分别以单个剂量单位内的非排卵抑制剂用以制备女性避孕药物。
按照本发明制备的药物在受孕抑制的基础上发挥其避孕作用，即抑制受精卵的着床于子宫粘膜，同时又不影响排卵以及月经周期。
全世界已将口服避孕的使用已延伸为一种不容忽视的社会因素。尤其是考虑到世界人口以前所未有的快速发展，进一步发展迄今行之有效的方法以控制生育势在必行。
近几年来一直讨论不仅在各种动物类也在人类使用竞争性黄体酮拮抗剂用于女性控制生育，正如以下所列举的文章中所引用的，尤其是列举使用RU486(11β-[4-(二甲基胺)苯基]-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮；EP-A-0057115)Collins等，利用RU486阻滞猴的自发性中-周期促性腺激素波动；一种黄体酮拮抗剂或兴奋剂。临床代谢杂志，631270-1276(1986)；Croxatto，H.B.等，Salvatierra 1990，周期性使用抗孕激素控制生育。第三届国际避孕研讨会，海德堡，1990年6月19-23日；Danford等，RU486对抑制排卵的避孕潜能。之III，对每周一次用药的初步观测。避孕，40195-200(1989)；Kekkonen等，Laehteoenmaeki P 1990用抗黄体酮制剂RU486和合成黄体制剂序列治疗以干扰排卵。生育绝育，534747(1990)；Puri等，bonnet猴性腺和垂体在月经周期的卵泡期对黄体酮拮抗剂ZK98 299的反应。避孕，39(2)227-243(1989)；Puri等，黄体酮拮抗剂ZK 98734((Z)-11β-[4-(二甲基胺)苯基]-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙烯基)雌-4，9-二烯-3-酮)的避孕潜能对bonnet猴卵泡增殖、排卵和黄体功能的影响，Moudgal等编(1990)。
黄体酮拮抗剂的避孕作用一方面因其抑制排卵作用，另一方面因其直接作用于内膜而发挥出来。
在此应提到能够发挥抑制排卵作用的一种竞争性黄体酮拮抗剂的剂量在很大的程度上依赖于该竞争性黄体酮拮抗剂本身RU486-型黄体酮拮抗剂为微量离解的化合物，可产生强烈的排卵抑制作用。
奥那司酮-型黄体酮拮抗剂则为内膜特异性(高度离解)的化合物，用高剂量时方能抑制排卵。用这种黄体酮拮抗剂长期治疗可致使子宫内膜发育迟缓，同时不影响卵巢和内膜的周期。子宫内膜内出现子宫内膜腺的退化和基质增厚，从而是受精卵的着巢受到抑制(受孕抑制)。
11β-芳基-或11β，19-亚芳基-取代的甾族化合物依其强烈的黄体酮拮抗剂以及糖皮质激素拮抗剂作用在药理学上各不相同。因此，RU486一方面用于治疗性诱导妊娠终止(与一种前列腺素合并使用的人类流产剂量为200-600mg；EP-A 0 139 608)，另一方面也通过其对糖皮质激素受体的拮抗作用用于治疗柯兴氏综合症。
用于女性生育控制的竞争性黄体酮拮抗剂的另一种应用方法为所谓的”LH+2”-治疗，由Swahn等[黄体早期用RU486给药对出血模型的影响，激素参数和子宫内膜，人类生殖，5(4)402-408(1990)]所提议，即女性月经周期中黄体生成激素(LH)上升后2天(一般在第14，15或16天)一次性用排卵抑制剂量单位的RU486给药(黄体避孕)。在月经周期的这一阶段，用RU486治疗不会导致影响周期。在月经周期的其它时期用药RU486时，若剂量超过1mg/天则导致经闭或中断出血。当然这种方法尚无实际意义，因为如何简单而准确地从时间上确定LH-峰一直是一个难题。
Glasier等[米非司酮(RU486)与高剂量雌激素和黄体酮相比较用于紧急性交后避孕，新英格兰医学杂志，3271041-1044(1992)]说明了RU486对性交后避孕的应用(紧急事后避孕)。该方法除显示较高的效应外，还有微量的副作用。该研究中有较高百分比例的妇女出现月经周期的延长。该效应原本归结于RU486的抑制排卵作用。
所以在WO 93/23020中说明了竞争性黄体酮拮抗剂以某一剂量可以用于女性生育控制，该剂量既低于流产剂量又低于排卵抑制剂量。在此涉及一种通常是每周也即多次规律性地给药的方式。
同样地，EP-A 0 219 447说明了在妇女月经周期的卵泡期、或者选择性地在黄体期于4天内每天用10-200mg剂量的黄体酮拮抗剂对于子宫内膜的不同状态所产生的影响。对内膜所引起的改变，基于着床时间可用于试管内授精。
Batista等[黄体酮拮抗剂RU486每日用药可抑制豚鼠在周期中着巢。美国妇产科学杂志，16582-86(1991)]也说明了RU486应用于女性生育控制，即以排卵抑制剂量每天(性交前直至整个周期)服用，可以抑制豚鼠着床。
Kawano等[RU486对子宫内膜糖代谢的影响。日本妇产科学杂志，411507-1511，(1989)]说明了在大鼠模型上以30mg/kg体重的剂量用RU486对子宫内膜的糖代谢所产生的影响，致使成功的卵着巢受到阻扰。当然给药时间是在妊娠的第2或4天。
激素控制着巢有种类依赖性。在迄今所有试验过的哺乳动物身上都必须在卵巢黄体酮的存在下才能成功地着巢。性交后切除卵巢的大鼠和小鼠，用黄体酮替代，在不给予雌激素时自然不会发生着巢(Finn CA，PorterDG 卵子的着巢[第6章]和着巢的控制和蜕落反应[第8章]；Finn和Porter编，子宫，电子科学，伦敦，57-73页；86-95)。如果给该动物种注射雌激素，则立即发生胚泡的着巢(延迟着巢模型)。这一观察说明在黄体酮存在时，卵巢雌激素可以诱发啮齿动物的着巢。众所周知在豚鼠和灵长目动物卵巢雌激素对于着巢并非必需。在交配后切除其卵巢的豚鼠，只是用黄体酮替代后(无辅助雌激素治疗)即可发生着巢(Deansley R在卵巢切除的豚鼠内阻滞胚胎发展和妊娠终止黄体酮缺乏和蜕膜萎陷；繁殖生殖杂志(J Reprod Fert)28241-247)。
高剂量的雌激素拮抗剂和雌激素均可抑制大鼠和小鼠的着巢(MartinL，Cox RJ，Emmens CW黄体酮和黄体酮拮抗剂对小鼠早期妊娠的影响的进一步研究，繁殖生殖杂志，5239-247；Singh MM KambojVP用抗雌激素治疗大鼠时的胚胎吸收关于黄体期着床雌激素分泌。内分泌学杂志，126444-50)。关于雌激素拮抗剂的着巢抑制作用兼雌激素部分作用(纳佛啶、星克罗曼、他莫昔芬)也有在豚鼠上试验的报道(Wisel MS，Datta JK，Saxena RN，国际生育杂志，39156-163)。尚未明确的是，以上所列举的雌激素拮抗剂的着巢抑制作用是否归因于拮抗作用或许兴奋作用，因为高剂量的雌激素在豚鼠也能抑制着巢。
雌激素拮抗剂(星克罗曼)应用于人类避孕同样也已有报道说明(Nittyanand S，Kamboj VP星克罗曼避孕效能和安全侧面观。计划生育国际学术会议，1992年11月5-8日，孟买，印度，日程安排和摘要)。自然在作用剂量下会出现未预料的副作用，它归因于雌激素拮抗剂的全身性作用。用雌激素拮抗剂长期治疗时可能出现的雌激素衍生物，起码限制了其规律性地应用于避孕。
最后，DE-A4213005叙及芳香酶抑制剂应用于雌性育龄灵长目动物的避孕，其剂量内雌性灵长目动物的月经周期不受到明显影响。芳香酶抑制剂抑制雌激素由其代谢前期的生物合成。达到避孕作用所需日剂量的最大值完全取决于所应用的芳香酶抑制剂种类。高效的芳香酶抑制剂其日剂量一般在0.05至约30mg之间。效能较低的芳香酶抑制剂的日剂量可以较高。
本发明的任务是，制备一种用于子宫内膜避孕(抑制子宫内膜受孕、性交后的应用、“需求丸”)的制剂，它不具备以上说列举的副作用，同时与将相应的单个成份分开用药时相比较，它具备较高的避孕安全性。
“需求丸”应理解为可口服应用的药物，优选在一次性及性交前需要时应用时，它即可抑制受孕。单独应用竞争性黄体酮拮抗剂制备这样一种药剂已在尚未公开的德国专利申请书P 44 38 820.9中说明。
完成该任务的途径是，至少一种具备黄体酮拮抗(PA)作用的化合物和至少一种具备雌激素拮抗剂(AOE)作用的化合物，分别以在单个剂量单位中的非排卵抑制剂量，共同用于制备女性避孕的药物。
另外还发现黄体酮拮抗剂和雌激素拮抗剂组合剂可以协同抑制子宫内膜增殖和分化，致使在组合物相应的剂量下单个成份的抗生育作用增强，或者，为了获得与分开应用时单个成份的可比作用，可以将组合物中单个成份的剂量相应地降低。
药物，它包含至少一种具备黄体酮拮抗作用的化合物和至少一种具备雌激素拮抗作用的化合物，它尤其适用于引产和妊娠终止以及治疗妇科疾患、以及至少一种具备黄体酮拮抗作用的化合物和至少一种具备雌激素拮抗作用的化合物在制备上述药物中的应用，均为EP-A 0 310 541的对象。
用于性交后避孕的药物组合物，它包含一种竞争性黄体酮拮抗剂(黄体激素拮抗剂)以及一种黄体激素-和雌激素合成阻滞剂，已在美国专利4,670,426中说明。可应用的竞争性黄体酮拮抗剂的典型代表为醋酸肤轻松、去炎舒松、带有一个环状16，17-乙缩醛、由丙酮和11β-[4-(二甲基胺基)苯基]-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮而得的甾类(RU 38 486)和当量的衍生物。典型的含量为20和50mg之间。黄体激素-和雌激素合成阻滞剂的实例为氨基导眠能、4β，17α-二甲基-17β-羟基-3-氧代-4α，5-环氧-5α-雄烷-2α-腈、20，25-重氮胆固醇和具有相当活性的化合物，并且其剂量为300至1000mg。按照美国专利4,670,426，在性交后的第一个星期内应尽可能早地连续3天服用该组合物；最好是将用药延续2至6天。阻滞着床从而避孕是通过合并应用该组合物的二种成份时产生的协同作用而发挥效应的，并且其成功率为90％甚至更高。
另外还发现除黄体激素拮抗剂(竞争性黄体酮拮抗剂)以外，单纯的雌激素拮抗剂例如7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(ICI 182780)也可以抑制豚鼠的着巢。这一结果表明不同于迄今为止的观点的是，雌激素也对豚鼠的着巢起着重要作用。
此外还发现在豚鼠着巢期前后(性交后1-7天)用黄体酮拮抗剂和雌激素拮抗剂结合治疗，可令人惊异地产生协同效应。这一观察表明在该动物种类中，雌激素产生于胚泡中。人类也存在类似的情况。
本发明的重要优点还在于有效成分的低剂量，一方面是通过协同作用尽可能地降低单一治疗所需要的作用剂量，另一方面是应用低的非抑制排卵的剂量。这样，女性的月经周期不会在其周期上受到扰乱(例如由排卵抑制物质如RU 486可以引起的)，并且组织器官也不会因为不必要的大量使用竞争性黄体酮拮抗剂以及雌激素拮抗剂而增加负担。这种黄体酮拮抗剂/雌激素拮抗剂-组合剂的应用提供了更加安全的避孕，也即有规律地服用这样一种药物(3至7天内每天有规律地服用)可抑制胚泡的着床而不影响周期。此外，与周期中的服药日无关，性交前按照需要一次性的服药(“需求丸”)以及性交后的处理增加了避孕安全性。
通过降低雌激素拮抗剂的剂量，不必考虑雌激素的缺少。这样可以达到雌激素拮抗剂的子宫内膜选择性作用，并且避免因雌激素缺少对其它器官例如骨的不良作用。
二种组合成份在新的药物中的重量比可以在较大范围内变化。即可以使用同等量的PA和AOE，也可以过量使用二种成份中的任意一种。PA和AOE被合并地、分别地、同时一般以重量比为50∶1至1∶50、优选25∶1至1∶25、尤其是10∶1至1∶10地应用。优选PA和AOE合并于一个剂量单位内给药。
二种组合成份每天一次或间歇性也每3-6天一次贯穿整个周期给药。也可以不考虑所处的月经周期的时间，在性交前(按照需要；“需求丸”)或性交后一次性地使用。如果性交前使用，则黄体酮拮抗剂的剂量较高，当然低于排卵抑制剂量。
作为竞争性黄体酮拮抗剂，可以考虑所有的化合物，它们竞争性地阻滞黄体酮作用于黄体激素受体(黄体酮受体)而同时又没有自身的黄体激素的激活；阻滞可以是通过所给的物质本身或其代谢产物所引起。
按照本发明，竞争性黄体酮拮抗剂优选子宫内膜特异性的(离解的)化合物，它至多只能有较弱的抗排卵作用。也可以应用非离解的黄体酮拮抗剂，这时其剂量应在排卵抑制剂量以下。例如可以考虑以下类甾醇11β-[4-(二甲基胺基)苯基]-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮(RU 38 486)，11β-[4-(二甲基胺基)苯基[-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)-18a-同雌-4，9-二烯-3-酮和11β-[4-(二甲基胺基)苯基]-17αβ-羟基-17aα-(1-丙炔基)-17a-同雌-4，9，16-三烯-3-酮(所有的来自EP-A 00 57 115)，17α-乙炔基-17β-羟基-11β-(4-甲氧基苯基)-雌-4，9-二烯-3-酮(类甾醇37(1981)，361-382)，11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮(EP-A 0190 759)，4’，5’-二氢-11β-[4-(二甲基胺基)苯基]-6β-甲基螺旋[雌-4，9-二烯-17β，2’(3’H)-呋喃]-3-酮，
4’，5’-二氢-11β-[4-(二甲基胺基)苯基]-7β-甲基螺旋[雌-4，9-二烯-17β，2’(3’H)-呋喃]-3-酮，11β-(4-乙酰基苯基)-19，24-二降-17，23-环氧-17α-胆-4，9，20-三烯-3-酮(所有的来自US-A 4,386,085)，以及EP-A 0 277 676中所说明的11β-芳基-14β-雌二烯和-三烯、19，11β-搭桥的类甾醇、它为EP-A-0 283 428的主题、由EP-A-0 289 073得出的11β-芳基-6-烷基(以及6-链烯基或6-链炔基)-雌二烯和-孕二烯和由EP-A-0321 101得出的11β-芳基-7-甲基(以及7-乙基)-雌二烯以及由EP-A-0 404283已知的10β-H-类甾醇，例如(Z)-11β-[4-(二甲基胺基)苯基]-17α-(3-羟基-1-丙烯基)雌-4-烯-17β-醇。
此外，按照本发明可应用的竞争性黄体酮拮抗剂的典型代表例如为11β-[4-(二甲基胺基)苯基]-17α-羟基-17β-(3-羟基丙基)-13α-雌-4，9-二烯-3-酮(EP-A-0 1290 499)；(Z)-11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙烯基)雌-4，9-二烯-3-酮(EP-A-0 190 759)；(Z)-6’-(4-氰基苯基)-9，11α-二氢-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙烯基)-4’H-萘[3’，2’，1’10，9，11 ]雌-4，9(11)-二烯-3-酮和(Z)-9，11α-二氢-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙烯基)-6’-(3-吡啶基)-4’H-萘[3’，2’，1’10，9，11 ]雌-4，9(11)-二烯-3-酮17α-羟基-17β-(3-羟基丙基)-11β-[4-(1-甲基乙烯基)苯基]-13α-雌-4，9-二烯-3-酮(ZK 131 535)11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17α-羟基-17β-(3-羟基丙基)-13α-雌-4，9-二烯-3-酮(ZK 131 695)(Z)-11β-[4-(二甲基胺基)苯基]-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙烯基)雌-4-烯-3-酮(E)-1β-[H4-[[(乙酰氧)亚氨基[甲基]苯基]-17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)雌-4，9-二烯-3-酮(E)-11β-[4-[[[(乙氧基羰基)氧]亚氨基[甲基]苯基]-17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)雌-4，9-二烯-3-酮后者所列举的PAs为这样一些离解类型即在其一定的阈限剂量内，可以观察到子宫内膜的改变而排卵(中央作用)未被抑制。排卵抑制剂量和流产剂量的商(离解因数)可以作为离解的尺度。离解的PAs在本发明的范围内为优选的。
列举的PAs并非仅限于此；在所列举发表的文章中所描述的其它竞争性黄体酮拮抗剂以及未在此列举发表的文章中的类似物质也同样合适。最近还公开了非类甾醇的、在黄体酮受体上作为拮抗剂起作用的化合物(WO-A93/21145)，它们也可以用于本发明的目的。
竞争性黄体酮拮抗剂的给药方式例如可以是区域的、局部的、肠内的、经皮的或者胃肠外的。用于优选的口服给药方式应考虑尤其是片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂、混悬剂或溶剂，它们可以普通方式用盖伦氏制剂中常用的辅料和载体物质制备。适于区域性的或局部的使用方式应考虑例如阴道栓剂、阴道胶冻剂、着巢体、阴道环、子宫内的自由释放系统(IUDs)或者经皮系统例如皮肤膏药贴。
一个剂量单位包含约0.25至50mg的11β-[4-(二甲基胺基)苯基]-17α-羟基-17β-(3-羟基丙基)-13α-雌-4，9-二烯-3-酮或者一个生物当量剂量的另外一种竞争性黄体酮拮抗剂。由豚鼠的着床抑制试验获得(交配后处理日1-7)当量剂量。
如果按照本发明制备的药物制剂的给药方式为植入体、阴道环、IUD或者经皮系统，则该给药系统要这样制成，使得它每天释放的竞争性黄体酮拮抗剂的剂量在0.25至50mg的范围内。
按照本发明竞争性黄体酮拮抗剂的给药剂量可以在相应的黄体酮拮抗剂的非排卵抑制剂量范围内以及非致流产剂量范围内。
按照本发明，作为抗雌激素作用的化合物应首先考虑雌激素拮抗剂(竞争性抗雌激素制剂)。按照本发明，雌激素拮抗剂可以由类甾醇衍生或者为非类甾醇化合物。按照本发明，雌激素拮抗剂只能为这样一些化合物，即它们应尽可能选择性地起作用，也即它们主要地只是抑制雌激素的作用和/或降低其浓度。
雌激素拮抗剂通过排挤受体上的雌激素而起作用。
作为雌激素拮抗剂，可以考虑具有受体上竞争性抗雌激素作用的所有常用化合物。它们可以大致以同等的剂量使用，如在商场上可获得的雌激素拮抗剂，这就是说他莫昔芬的每日剂量约为5-100mg或者生物当量剂量的其它一种雌激素拮抗剂。
作为非类甾醇雌激素拮抗剂举例如下(Z)-N，N-二甲基-2-[4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]乙烷胺(他莫昔芬)、1-[2-[4-(3，4-二氢-6-甲氧基-2-苯基-1-萘烷基)苯氧基]乙基]吡咯烷-氢氯化物(纳佛啶)、α-[4-[2-(二乙胺基)乙氧基]苯基]-4-甲氧基-α-苯基苯乙醇(Mer-25)、[6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-苯并噻吩基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲烷酮-氢氯化物(Raloxifen)、(3R-反)-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃(星克罗曼)、1，1，2-三苯基-丁-1-烯类型的其它化合物、尤其是二乙酸3，3′-(2-苯基-1-丁烯-1-内鎓盐)双[酚]酯]癌症研究，临床肿瘤学期刊(1986)112，119-124页]。
此外，以下类甾醇雌激素拮抗剂还可供考虑17α-乙炔基-11α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇和16β-乙基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，N-丁基-11-(3，17β-二羟雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-N-甲基十一烷酸酰胺和7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚硫酰基[壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇。
按照本发明，在各种情况下优选这样一些雌激素拮抗剂，即其作用特别强并且尽可能选择性地作用于子宫内膜(例如他莫昔芬、纳佛啶、7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚硫酰基]壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇)。
在卵巢切除的、雌二醇替代的大鼠上测得子宫内膜选择性作用的阈限剂量。有丝分裂激活作为参数(增殖标记PCNA)。雌激素拮抗剂在某一剂量时只作用于子宫，也即抑制因雌激素诱导的子宫内膜增殖，该剂量也可作为阈限剂量。
作为雌激素拮抗剂，按照本发明，还可以应用以与黄体酮拮抗剂结合形式的芳香酶抑制剂。芳香酶抑制剂抑制雌激素由其前体的合成。芳香酶抑制剂的实例为Atamestan＝1-甲基雄烷-1，4-二烯-3，17-二酮(DE-A 33 22285)、Pentrozol＝5-[环戊内鎓盐(1H-咪唑-1-基)甲基]-2-噻吩腈(EP-A 0411 735)或者4-(5，6，7，8-四氢咪唑[1，5-α]吡啶-5-基)苄腈-单氢氯化物(癌症研究，48，834-838页，1988)。较之芳香酶抑制剂，在各种情况下均应优选应用雌激素拮抗剂，因为雌激素拮抗剂不影响血清雌激素浓度，因此可以避免扰乱周期。
一个AOE-剂量单位含有0.01-100mg他莫昔芬或者一个生物当量剂量的其它一种抗雌激素作用的化合物。
其剂型可以类似于黄体酮拮抗剂的剂型。
黄体酮拮抗剂-和抗雌激素作用的化合物的给药方式可以是例如区域的、局部的、肠内的或胃肠外的。
黄体酮拮抗剂和抗雌激素优选应用于共同的剂量单位中。
以下实施例用以进一步说明本发明实施例110.0mg11β-[4-(二甲基胺基)苯基]-17α-羟基-17β-(3-羟基丙基)-13α-雌-4，9-二烯-3-酮140.5mg乳糖69.5mg淀粉2.5mg聚乙烯吡咯烷酮2.0mgAerosil胶0.5mg硬脂酸镁225.0mg片剂的总重量实施例220.0mg他莫昔芬(具部分兴奋作用的抗雌激素)50.0mg11β-[4-(二甲基胺基)苯基]-17α-羟基-17β-(3-羟基丙基)-13α-雌-4，9-二烯-3-酮105.0mg乳糖40.0mg淀粉2.5mg聚-N-乙烯吡咯烷酮252.0mgAerosil胶0.5mg硬脂酸镁220.0mg片剂的总重量，该片剂通常是在压片机上生产。必要时也可以将按照本发明的有效成分与以上说列举的辅料的各个半量分开压成双层片剂。实施例35.0mg7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚硫酰基)壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(纯抗雌激素)50.0mg 11β-[4-(二甲基胺基)苯基]-17α-羟基-17β-(3-羟基丙基)-13α-雌-4，9-二烯-3-酮110.0mg乳糖50.0mg淀粉2.5mg聚-N-乙烯吡咯烷酮252.0mgAerosil胶0.5mg硬脂酸镁220.0mg片剂的总重量，该片剂通常是在压片机上生产。必要时也可以将按照本发明的有效成分与以上说列举的辅料的各个半量分开压成双层片剂。实施例40.5mg11β-[4-(二甲基胺基)苯基]-17α-羟基-17β-(3-羟基丙基)-13α-雌-4，9-二烯-3-酮0.2mg7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚硫酰基)-壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，1 7β-二醇(纯抗雌激素)159.5mg乳糖54.8mg淀粉2.5mg聚-N-乙烯吡咯烷酮252.0mgAerosi1胶0.5mg硬脂酸镁220.0mg片剂的总重量，该片剂通常是在压片机上生产。必要时也可以将按照本发明的有效成分与以上说列举的辅料的各个半量分开压成双层片剂。实施例5一种油性溶液组合物100.0mg他莫昔芬343.4mg蓖麻油608.6mg苯甲酸苄酯1052.0mg＝1ml该溶液装于安瓿内。实施例65.0mg11β-[4-(二甲基胺基)苯基]-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮(RU-38486)10.0mg(Z)-N，N-二甲基-2-[4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]乙胺
(他莫昔芬；具有部分兴奋作用的抗雌激素)140.0mg乳糖60.5mg淀粉2.5mg聚-N-乙烯吡咯烷酮252.0mgAerosil胶220.0mg片剂的总重量，该片剂通常是在压片机上生产。必要时也可以将按照本发明的有效成分与以上说列举的辅料的各个半量分开压成双层片剂。药理学观察试验1本试验是在健康的具正常周期的豚鼠上进行的。于交配后第一天开始处理。用赋形剂(苯甲酸苄酯/蓖麻油)以及他莫昔芬以0.3、1、3mg/天/动物的剂量或者一种起黄体酮拮抗剂作用的化合物奥那司酮(0.3、1.0、3.0mg/天/动物)分别单独地、或者二种化合物的组合物对动物处理6天。药物皮下给药。交配后第12天的着巢部位数目作为参数。
治疗6天后，二种成份(AG 0.3、1mg/AOE约0.3、1mg)的阈限剂量的组合作用效果明显增强(在1mg AG+1mg AOE和1mg AG+0.3mgAOE的情况下，100％着巢抑制)(
图1)。在治疗8天后，二种成份的协同作用更明显增强。
试验2本试验是在健康的具正常周期的豚鼠上进行的。治疗于交配后第一天开始。用赋形剂(苯甲酸苄酯/蓖麻油)以及他莫昔芬/抗黄体激素以0.3、1、3mg/天/动物的剂量或者起黄体酮拮抗剂作用的化合物(Z)-11β-[4-(二甲基胺基)苯基]-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙烯基)雌-4-烯-3-酮分别单独地、或者二种化合物的组合物对动物组(n＝6/组)处理6天。药物皮下给药。第12天未受孕动物的数目作为参数。
(0.3mg(Z)-11β-[ 4-(二甲基胺基)苯基]-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙烯基)雌-4-烯-3-酮(ZK 137.136)+0.3mg AOE)阈限剂量的组合作用效果明显增强(约80％避孕，图2)。
试验3本试验在健康的具正常周期的豚鼠上进行2个周期的处理时间。在第二个周期交配。
奥那司酮的剂量0.1、0.25、0.5、1.0和3.0mg每天皮下注射他莫昔芬的剂量0.1、0.25、0.5、1.0、3.0和10.0mg每天皮下注射仅仅边缘作用的单个剂量(奥那司酮0.5mg；他莫昔芬0.5mg)组合有明显的作用增强(协同增效)。只是应用按照本发明的组合物可以完全避免受孕。在所列举的他莫昔芬的剂量范围(0.1-10.0mg/动物)内，不能完全达到受孕抑制。曾观察到妊娠率为30％(10.0mg)和90％至100％(＜1.0mg)。即使用高剂量的奥那司酮治疗后，有时也会出现妊娠。
用奥那司酮和他莫昔芬(各1.0mg)组合剂处理后，在各种情况下都能观察到完全的受孕抑制。100％的受孕抑制意味着完全地避免妊娠。
他莫昔芬和奥那司酮的剂量较低(＜1.0mg)时，它们单独地不会产生作用或只产生边缘作用，所有动物受孕抑制率在为80％至100％。
权利要求
1.至少一种具有黄体酮拮抗剂(PA)作用的化合物和至少一种具有抗雌激素(AOE)作用的化合物的应用，它们分别以在单个剂量单位内的非排卵抑制剂量用于制备用于女性避孕的药物。
2.按照权利要求1的至少一种竞争性黄体酮拮抗剂和一种抗雌激素的应用，用于制备以一次性用药的剂量单位、用于性交后女性避孕的药物。
3.按照权利要求1的至少一种竞争性黄体酮拮抗剂和一种抗雌激素的应用，用于制备以一次性用药的剂量单位、用于需要时女性避孕的药物，其使用可以不考虑月经周期的时间。
4.按照权利要求1-3的应用，其特征为竞争性黄体酮拮抗剂选自下列化合物11β-[4-(二甲基胺基)苯基]-17α-羟基-17β-(3-羟基丙基)-13α-雌-4，9-二烯-3-酮，(Z)-11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙烯基)雌-4，9-二烯-3-酮，(Z)-6’-(4-氰基苯基)-9，11α-二氢-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙烯基)-4’H-萘[3’，2’，1’10，9，11 ]雌-4，9(11)-二烯-3-酮，(Z)-9，11α-二氢-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙烯基)-6’-(3-吡啶)-4’片-萘[3’，2’，1’10，9，11 ]雌-4，9(11)-二烯-3-酮，17α-羟基-17β-(3-羟基丙基)-11β-[4-(1-甲基乙烯基)苯基]-13α-雌-4，9-二烯-3-酮，11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17α-羟基-17β-(3-羟基丙基)-13α-雌-4，9-二烯-3-酮，(Z)-11β-[4-(二甲基胺基)苯基]-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙烯基)雌-4-烯-3-酮，(E)-11β-4-[[(乙酰氧)亚氨基]甲基]苯基]-17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)雌-4，9-二烯-3-酮，(E)-11β-[4-[[[(乙氧基羰基)氧]亚氨基[甲基]苯基]-17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)雌-4，9-二烯-3-酮。
5.按照权利要求1-4之一的应用，其特征为具抗雌激素作用的化合物为一种雌激素拮抗剂。
6.按照权利要求5的应用，其特征为雌激素拮抗剂选自下列化合物(Z)-N，N-二甲基-2-[4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]乙胺，1-[2-[4-(3，4-二氢-6-甲氧基-2-苯基-1-萘烷基)苯氧基]乙基]吡咯烷-氢氯化物，[6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-苯并噻吩基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲烷酮-氢氯化物(Raloxifen)、N-丁基-11-(3，17β-二羟基雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-N-甲基十一烷酸酰胺、7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚硫酰基1-壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇。
7.按照权利要求1-3之一的应用，将(Z)-11β-[4-(二甲基胺基)苯基]-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙烯基)雌-4-烯-3-酮用作PA和将(Z)-N，N-二甲基-2-[4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]乙胺用作为AOE。
8.按照权利要求1-3之一的应用，其特征为药剂中的竞争性黄体酮拮抗剂和抗雌激素以区域的、局部的、肠内的、或者胃肠外的给药方式给药。
全文摘要
本发明叙述了至少一种具有黄体酮拮抗剂(PA)作用的化合物和至少一种具有抗雌激素(AOE)作用的化合物的应用,分别以单个剂量单位内的非排卵抑制剂量,用于制备用于女性避孕的药物。
文档编号A61P15/18GK1171051SQ95197051
公开日1998年1月21日 申请日期1995年12月23日 优先权日1994年12月23日
发明者K·切瓦里茨, K·斯托克曼 申请人:舍林股份公司