专利名称：新的有止喘作用的吡啶并[3，2-e]吡嗪酮及其制备方法
技术领域：
本发明涉及新的下式化合物 这里A表示CH2，NR3或O；X，Y和Z表示N或CR4，其中X，Y和Z至少有一个表示N。
R1可以表示H(但仅当A表示NR3时)；以及C1-C10烷基(也可任选带支链的)，它可被羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、C1-C6炔氧基、芳基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、杂芳基(任选取代的)、杂芳氧基(任选取代的)、氨基、取代的氨基一次或多次取代，也可被卤素、NO2、CN、C＝OR5或S(O)nR6(n从0到2)一次或多次取代；C1-C10烯基(也可任选带支链的)，它可被羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、C1-C6炔氧基、芳基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、杂芳基(任选取代的)、杂芳氧基(任选取代的)、氨基、取代的氨基一次或多次取代，也可被卤素、NO2、CN、C＝OR5或S(O)nR6(n从0到2)一次或多次取代；C1-C10炔基(也可任选带支链的)，它可被羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、C1-C6炔氧基、芳基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、杂芳基(任选取代的)、杂芳氧基(任选取代的)、氨基、取代的氨基一次或多次取代，也可被卤素、NO2、CN、C＝OR5或S(O)nR6(n从0到2)一次或多次取代；C5-C7环烷基，它可被羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、C1-C6炔氧基、芳基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、杂芳基(任选取代的)、杂芳氧基(任选取代的)、氨基、取代的氨基一次或多次取代，也可被卤素、NO2、CN、C＝OR5或S(O)nR(n从0到2)一次或多次取代。
R2可代表H；C1-C10烷基(也可任选带支链的)，它可被羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、C1-C6炔氧基、芳基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、杂芳基(任选取代的)、杂芳氧基(任选取代的)、氨基、取代的氨基一次或多次取代，也可被卤素、NO2、CN、C＝OR5或S(O)nR6(n从0到3)一次或多次取代；C1-C10烯基(也可任选带支链的)，它可被羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、C1-C6炔氧基、芳基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、杂芳基(任选取代的)、杂芳氧基(任选取代的)、氨基、取代的氨基一次或多次取代，也可被卤素、NO2、CH、C＝OR5或S(O)nR6(n从0到2)一次或多次取代；C1-C10炔基(也可任选带支链的)，它可被羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、C1-C6炔氧基、芳基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、杂芳基(任选取代的)、杂芳氧基(任选取代的)、氨基、取代的氨基一次或多次取代，也可被卤素、NO2、CN、C＝OR5或S(O)nR6(n从0到2)一次或多次取代；C5-C7环烷基，它可被羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、C1-C6炔氧基、芳基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、杂芳基(任选取代的)、杂芳氧基(任选取代的)、氨基、取代的氨基一次或多次取代，也可被卤素、NO2、CN、C＝OR5或S(O)nR6(n从0到2)一次或多次取代。
R3代表H或C1-C6烷基。
R4代表H；C1-C6烷基(任选带支链的)；卤素。
R5代表H；C1-C6烷基(任选带支链的)；苯基；OH；C1-C6烷氧基(任选带支链的)；芳氧基(任选取代的)；氨基(任选取代的)。
R6代表H；C1-C6烷基；芳基(任选取代的)；OH；C1-C6烷氧基；芳氧基(任选取代的)；氨基(任选取代的)。
本发明还涉及式I化合物的生理上可接受的盐、式I化合物的制备方法以及它们的药学应用。
欧洲专利申请0 400 583涉及如下通式的亚氨基喹喔啉类以及它们的氮杂类似物 其中A代表一个N原子或CH，B和D代表一个N原子或CH或一个取代的C原子，基团R、R1、R2代表H或各类有机取代基。据说这些化合物具有增强收缩力的脉管扩张效率。
此外，Indian Journal of Chemistry，Volume 10，1972，pages 344-350特别叙述了下式化合物的制备 R＝-(CH2)nNR1R2，这里基团R可以是3-二甲氨基丙基-(1)，2-吗啉代乙基-(1)，2-吡咯烷乙基-(1)或2-二甲氨基乙基-(1)。没给出药理学效应。
欧洲专利申请0584487涉及如下通式的4，5-二氢-4-氧代-吡咯并[1，2-a]-喹喔啉类以及它们的氮杂类似物 其中基团R1，R2，R3和R4代表多种有机取代基。据说这些化合物具有抗过敏、止喘、抗焦虑、降血压和血管舒张的效果，还有增强收缩力的作用，原因基于选择性PDEIII抑制。
专利申请WO(PCT)9320077涉及下列通式的咪唑并喹喔啉酮
其中A代表环中有2或3个氮原子的五元杂环，R1可以是NO2或CF3，而X代表各种至多带4个原子的、部分含N的链。
据说这些化合物可作为谷氨酸受体拮抗剂，它们起影响精神的和抗局部缺血的作用。
日本专利申请JP 06 128 261和JP 06 128 262涉及如下通式化合物的制备 其中基团R1、R2、R3和R4代表各类有机取代基。
没给出药理学效果。
欧洲专利申请0 623 620涉及下列通式的化合物的制备
其中A代表稠合的芳环或芳杂环，R1代表取代的氨基。所述化合物部分地具有5HT3-拮抗效应。
欧洲专利申请0518530涉及下列通式化合物的制备 式中R1，R2和R3代表各种有机取代基，A1到A5代表C或N，它们中至少有2个代表N。这些化合物是兴奋性氨基酸的受体的拮抗剂。已公开的德国专利申请DE4329970涉及下列通式化合物的制备 式中A代表有1-5个碳原子的饱和或不饱和亚烷基，R1，R2，R3，R4和R5代表各种有机取代基，R6代表含羰基的官能团。这些化合物被描述为兴奋性氨基酸的受体的拮抗剂。
本发明描述了专利权利要求中提出的化合物。本发明的新化合物都有药理活性，尤其还有强的止喘和抗过敏效果，此效果基于选择性PDE IV/V抑制。
本发明的一个目的在于提出一种新的化合物，它有可贵的药理特性。
本发明还涉及专利权利要求中所述的新化合物的制备方法及其应用。
式I的那些化合物含不对称C原子，通常以外消旋物的形式出现，可用人们原本熟知的方法例如用旋光酸将其分离成旋光异构体。然而，也可以一开始就用旋光起始物，然后制得相应的旋光化合物或非对映化合物。式I的化合物含不对称C原子，因而本发明的化合物有D型、L型和D，L混合物，以及含几个不对称C原子的情形中的非对映体。依反应条件及起始物质而定，式I的化合物可以制成游离化合物或它们的盐的形式。制得的盐可用人们原本熟知的方法转变为游离碱，如用碱或离子交换剂，或用无机或有机酸将其转变为游离酸。从式I的化合物制得的盐，是通过使式I的化合物与无机或有机酸、或者与无机或有机碱反应而得到的，所用的无机或有机酸、碱都适合于形成治疗用盐。
本发明的化合物适用于配制药制剂。药物制剂可以含一种或多种本发明的化合物。常规的生理上可接受的稀释剂、载体和辅助物质可用来配制药物制剂或药用形式。
按本发明，式I的化合物是在无机或有机碱催化剂存在下、由下式化合物与R1-Hal(Hal＝卤素)(其中R1具有所给含义)的反应而制备的 式中X，Y，Z，A和R2具有所给含义。反应可在无溶剂下或在适当的溶剂或分散剂中进行。可考虑使用的溶剂或分散剂例如有芳烃如苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯；低级脂族酮如丙酮、丁酮、二乙酮；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷；亚砜如二甲亚砜；三元酰胺如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四甲基脲、六甲基磷酰胺、N-甲基吡咯烷酮；卤代烃如氯苯、二氯苯、四氯化碳；低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇以及所述试剂的混合物，也可选择与水的混合物。反应进行的温度在20和200℃之间，优选50到130℃。在起始化合物R1-Hal的情形中，优选Hal表示氯、溴或碘。
优选反应在酸结合剂存在下进行，酸结合剂如碱金属碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾)，碱金属乙酸盐，碱金属氢氧化物或三元碱(三乙胺、吡啶)。式II的起始化合物最好是用它们的金属盐。尤其是使用碱金属盐。例如，可与下列试剂反应来制备其碱金属盐相应的碱金属氢化物、氨基碱金属、碱金属的醇盐，或者也可用溶剂(低级醇、芳烃、三元酰胺)中的碱金属，或者与水化碱金属(如NaOH)反应。
按照本发明，式I的化合物也可通过式III的化合物与R2-Hal(Hal＝卤素)(R2具有所给出的含义)、在无机或有机碱催化剂存在下进行反应来制备
其中A、X、Y、Z和R1具有所给出的含义。反应可在无溶剂存在下，或在合适的溶剂或分散剂中进行。可参考使用的溶剂或分散剂例如有芳烃如苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯；低级脂族酮如丙酮、丁酮、二乙酮；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷；亚砜如二甲亚砜；三元酰胺如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四甲基脲、六甲基磷酰胺、N-甲基吡咯烷酮；卤代烃如氯苯、二氯苯、四氯化碳；低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇以及所述试剂的混合物，也可选择与水的混合物。反应进行的温度在20和200℃之间，优选50到130℃。
在起始化合物R2-Hal的情形中，Hal最好是表示氯、溴和碘。反应最好在酸结合剂存在下进行，酸结合剂如碱金属碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾)、碱金属乙酸盐、碱金属氢化物、碱金属氢氧化物或三元碱(三乙胺、吡啶)。式III的起始化合物最好是用它们的金属盐，碱金属盐尤为适合。例如，可与下列试剂反应来制备其碱金属盐相应的碱金属氢化物、氨基碱金属、碱金属的醇盐，或者也可用溶剂(低级醇、芳烃、三元酰胺)中的碱金属，或者与水化碱金属(如NaOH)反应。
新的吡啶并[3，2-e]吡嗪酮可用无机或有机酸或碱在水或有机溶剂中转变成相应的盐。
本发明的式I化合物及其盐都有生物活性。
本发明的化合物，对磷酸二酯酶同功酶IV和V呈现强的体外抑制(作用)，并对由组胺感染的(豚鼠)气管有强烈影响，还对体内气喘病例[如豚鼠气喘的晚期反应(嗜曙红细胞增多)]有良好疗效。
方法
磷酸二酯酶活性的测定磷酸二酯酶(PDE)的活性的测定方法是对Thompson等人描述的方法(Thompson，W.J.；Appleman，M.M.，Assay of cyclic nu-cleotide phoshodiesterase and resolution of multiple molecular forms ofthe enzyme.Adv.Cycl.Nucl.Res.10 69-92(1979))作了些改动(Bauer，A.C.；Schwabe，U.，An improved assay of cyclic 3’，5’-nu-cleotide phosphodiesterase with QAE Sephadex A-25.Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.311 193-198(1980))。反应混合物含40mM Tris-HCL(pH 7.4)，5mM MgCl2，0.5μM cAMP或cGMP，[3H]cAMP或[3H]cGMP(约20，000cpm/test)及其它用于记录单个同功酶的组分(见下面)。最终容积为200μl。待测物质溶于DMSO中制成储备液。反应混合物中的DMSO浓度不高于1％(V/V)。PDE的活性在该DMSO浓度下不受影响。在37℃下预先保温5分钟后，加入底物(cAMP或cGMP)开始反应。试样在37℃下再保温15分钟。加入50μl 0.2N HCl终止反应。接着将试样置于冰中再经过10分钟。与25μl 5′-核苷酸酶(Cro-talus atrox)在37℃下保温10分钟后，将试样加入QAE Sephadex A-25柱(Econor columns，Bio-Rad)中。柱子用2ml 30mM的甲酸铵(pH6.0)洗脱。用闪烁照相术记录各级分的放射性。
PDEIV(cAMP-专一的)活性的测定是按Schudt等人描述的方法(Schudt C.；Winter S.；Forderkurz S.；Hatzelmann A；UII richV.，Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neu-trophil functions and levels of cAMP and Ca.Naunyn-Schmiedeberg’Arch.Pharmacol.344，682-690(1991))。所描述的方法是在人多形核白细胞的胞质溶胶中(进行测定)。底物是cAMP。motapizon，一种特异性PDEIII抑制剂(1μM)的加入能完全抑制PDEIII的活性，PDEIII产生于可能的溶解血栓的杂质。
PDE V(cGMP特异性的)从人血小板中分离出来(Schudt C.；Winder S.；Müller B.；Ukena D.；Zardaverine as a selective inhibitorof phosphodiesterase iso-enzymes.Biochem.Pharmacol.42，153-162(1991))。cGMP被用作底物。
组胺对气管预收缩的影响豚鼠在麻醉时放血。剥离贴近组织的气管并切割成五等份(至少有3个气管环宽)。将气管悬浮于盛有营养液(Krebs-Henseleit)的浴中。可以用压力换能器来测气管的收缩强度。悬浮之后，使适应15分钟。然后用异丙基肾上腺素(1×10-7mol/l)使气管完全松弛。再冲洗浴液缸。用乙酰甲胆碱(10×10-5mol/l)诱发收缩最大值。再次冲洗浴液缸。接着加入组胺(1×104mol/l)。约10分钟后达收缩最大值。然后加入更高浓度的测试物质于浴液中。测定收缩-诱发结果相对于未处理的对照组的百分率。用回归测定仪计算平均收缩-诱发浓度。为检验器官的机能，再向浴液中加入异丙基肾上腺素，看器官是否仍能松驰。
测定豚鼠的气喘晚期反应(嗜曙红细胞增多)雄性豚鼠(250-300g，Pirbright white，Charles River Wiga)用皮下注射卵白蛋白(10μg＋100mg Al(OH)3)的方法使其有效致敏，并在2周后加强。加强(10μg＋100mg Al(OH)3)一周后，将豚鼠置于喷雾0.5％卵白蛋白溶液的气溶胶中20秒。24小时后，用过量的戊巴比妥死杀豚鼠，用2×5ml NaCl溶液对死豚鼠进行支气管肺泡的灌洗(BAL)。收集灌洗液并进行10分钟的离心分离。细胞沉淀悬浮于1ml的生理盐水中。用Becton-Dickinson嗜曙红细胞试剂盒在计数室中显微计数嗜曙红细胞。计数每只豚鼠的嗜曙红细胞，然后计算每组试样的平均值。对用物质处理后的试样组，嗜曙红细胞的抑制可按下式计算(A－C)－(B－C)/(A－C)×100＝抑制％A＝受卵白蛋白激发的未经处理对照组的嗜曙红细胞数B＝受卵白蛋白激发并用物质处理的组的嗜曙红细胞数C＝未受卵白蛋白激发的对照组的嗜曙红细胞数在变应原激发p.o.(在1％methocel中)或i.p.(在0.5％methocel中)2小时前、使用处理用物质。在变应原激发2小时前，对照组接受1％methocel p.o.或0.5％methoceli.p.
例如，根据实施方案1可得下列结果PDEIV-抑制(体外)IC50＝0.1μmol/lPDEV-抑制(体外)IC50＝0.095μmol/l组胺预收缩的气管IC50＝0.7μmol/l卵白蛋白引起的嗜曙红细胞增加(豚鼠)1mg/kg i.p.74％抑制。
实施方案从式II的化合物制备式I的化合物的实施例实施例11-乙基-8-甲氧基-3-甲基-5-丙基-咪唑并[1，5-a]吡啶并[3，2-e]-吡嗪酮变化形式A10g(0.038mol)1-乙基-8-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1，5-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪酮，在搅拌下溶于200ml二甲基甲酰胺。在20℃、搅拌下，分批地加入3g(0.095mol)NaH(80％)。搅拌混合物2小时后，在15分钟内滴加8.5g(0.07mol)正丙基溴。所得溶液于搅拌下，在加热至70-80℃保持2小时；然后再加热8小时至100℃。冷却到20℃后，真空抽除溶剂。析出的粗产物先在约50℃下用150ml水洗出，然后在环己烷中重结晶。
产率8.5g(理论产率的73％)熔点136-137℃变化形式B10g(0.038mol)1-乙基-8-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1，5-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪酮，在搅拌下溶于200ml二甲基乙酰胺。在20℃、搅拌下，分批地加入3g(0.095mol)NaH(80％)。搅拌混合物2小时后，在15分钟内滴加8.5g(0.07mol)的正丙基溴。所得溶液在20-25℃下，再搅拌15小时。然后真空脱去溶剂。析出的粗产物按变化形式A中所述那样纯化。
产率8.1g(理论值的70％)熔点135-137℃变化形式C10g(0.038mol)1-乙基-8-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1，5-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪酮，溶于80ml二甲基甲酰胺中的6.9g(0.05mol)无水K2CO3，在搅拌下加热至120℃。然后在15分钟内滴加8.5g(0.07mol)的正丙基溴。该反应混合物于120-130℃下搅拌7小时。冷却后抽吸出无机盐，抽真空除去滤液中的溶剂。混合物在环己烷中重结晶以纯化析出的粗产品。
产率8.0g(理论值的69％)熔点135-137℃式I的各种其它化合物，可按实施例给出的变化形式来制备。下面列出其它实施例
<p>由式III化合物制备式I化合物的实施例实施例308-环戊氧基-1-乙基-3-甲基-5-丙基-咪唑并[1，5-a]吡啶并[3，2-e]-吡嗪酮变化形式A3.2g(0.011mol)1-乙基-8-羟基-3-甲基-咪唑并[1，5-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪酮，在搅拌下溶于60ml二甲基甲酰胺。在20℃下，分批地加入0.9g(0.03mol)NaH(80％)。该混合物搅拌2小时后，在15分钟内滴加2.1g(0.02mol)环戊基氯。所得溶液在搅拌下加热2小时至70-80℃，然后再加热8小时至100℃。冷却到20℃后，抽真空除去溶剂。析出的粗产物先在约50℃下用50ml水洗出，然后在乙酸乙酯中重结晶。
产率3.0g(理论值的77％)熔点138-140℃变化形式B3.2g(0.011mol)1-乙基-8-羟基-3-甲基-咪唑并[1，5-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪酮，在搅拌下溶于60ml二甲基甲酰胺。在20℃、搅拌下加入0.9g(0.03mol)NaH(80％)。将该混合物搅拌2小时后，于15分钟内滴加2.1g(0.02mol)环戊基氯。所得溶液在20-25℃下再搅拌15小时。然后抽真空脱去溶剂。粗产物的纯化按变化形式A中所述方法进行。
收率2.7g(理论值的70％)熔点138-140℃式I的其它各种化合物，可按实施例所给出的变化形式来制备，下面列出其它实施例
权利要求
1.新的下式吡啶并[3，2-e]吡嗪酮 这里A表示CH2，NR3或O；X，Y和Z表示N或CR4，其中X，Y和Z至少有一个表示N。R1可以表示H(但仅当A表示NR3时)；以及C1-C10烷基(也可任选带支链的)，它可被羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、C1-C6炔氧基、芳基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、杂芳基(任选取代的)、杂芳氧基(任选取代的)、氨基、取代的氨基一次或多次取代，也可被卤素、NO2、CN、C＝OR5或S(O)nR6(n从0到2)一次或多次取代；C1-C10烯基(也可任选带支链的)，它可被羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、C1-C6炔氧基、芳基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、杂芳基(任选取代的)、杂芳氧基(任选取代的)、氨基、取代的氨基一次或多次取代，也可被卤素、NO2、CN、C＝OR5或S(O)nR6(n从0到2)一次或多次取代；C1-C10炔基(也可任选带支链的)，它可被羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、C1-C6炔氧基、芳基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、杂芳基(任选取代的)、杂芳氧基(任选取代的)、氨基、取代的氨基一次或多次取代，也可被卤素、NO2、CN、C＝OR5或S(O)nR6(n从0到2)一次或多次取代；C5-C7环烷基，它可被羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、C1-C6炔氧基、芳基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、杂芳基(任选取代的)、杂芳氧基(任选取代的)、氨基、取代的氨基一次或多次取代，也可被卤素、NO2、CN、C＝OR5或S(O)nR(n从0到2)一次或多次取代。R2可代表H；C1-C10烷基(也可任选带支链的)，它可被羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、C1-C6炔氧基、芳基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、杂芳基(任选取代的)、杂芳氧基(任选取代的)、氨基、取代的氨基一次或多次取代，也可被卤素、NO2、CN、C＝OR5或S(O)nR6(n从0到3)一次或多次取代；C1-C10烯基(也可任选带支链的)，它可被羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、C1-C6炔氧基、芳基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、杂芳基(任选取代的)、杂芳氧基(任选取代的)、氨基、取代的氨基一次或多次取代，也可被卤素、NO2、CH、C＝OR5或S(O)nR6(n从0到2)一次或多次取代；C1-C10炔基(也可任选带支链的)，它可被羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、C1-C6炔氧基、芳基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、杂芳基(任选取代的)、杂芳氧基(任选取代的)、氨基、取代的氨基一次或多次取代，也可被卤素、NO2、CN、C＝OR5或S(O)nR6(n从0到2)一次或多次取代；C5-C7环烷基，它可被羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、C1-C6炔氧基、芳基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、杂芳基(任选取代的)、杂芳氧基(任选取代的)、氨基、取代的氨基一次或多次取代，也可被卤素、NO2、CN、C＝OR5或S(O)nR6(n从0到2)一次或多次取代。R3代表H或C1-C6烷基。R4代表H；C1-C6烷基(任选带支链的)；卤素。R5代表H；C1-C6烷基(任选带支链的)；苯基；OH；C1-C6烷氧基(任选带支链的)；芳氧基(任选取代的)；氨基(任选取代的)。R6代表H；C1-C6烷基；芳基(任选取代的)；OH；C1-C6烷氧基；芳氧基(任选取代的)；氨基(任选取代的)。及其生理上可接受的盐。
2.一种制备新的式I吡啶并[3，2-e]吡嗪酮的方法，这里A、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5和R6具有权利要求1中给出的含义，其特征在于下式化合物 这里X、Y、Z、A和R2具有权利要求1中给出的含义，与R1-Hal(Hal＝卤素)在无机或有机碱催化剂存在下反应，这里R1具有权利要求1所述的含义。
3.一种制备新的式I吡啶并[3，2-e]吡嗪酮的方法，这里A、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5和R6具有权利要求1中所述的含义，其特征在于下式化合物 这里A、X、Y、Z和R1具有权利要求1中给出的含义，与R2-Hal(Hal＝卤素)在无机或有机碱催化剂存在下，这里R2具有权利要求1中所述的含义。
4.一种根据前述一项或多项权利要求的方法，其特征在于式I的基本化合物被转化为盐。
5.一种根据前述一项或多项权利要求的方法，其特征在于式I的酸式化合物可转变为盐。
6.式I的化合物用作有止喘和抗过敏作用的治疗活性物质。
7.含一种或数种权利要求1的式I化合物、以及常规的生理上可接受的载体和/或稀释剂或辅助性物质的药物。
8.一种制备根据权利要求7的药物的方法，其特征在于，式I的一到数种化合物与常规的药物载体和/或稀释剂或其它辅助性物质一起加工成药物制剂或配制成治疗上应用的形式。
9.根据权利要求1的通式I化合物和/或根据权利要求7和8的药物制剂自身、或彼此组合、或与载体物质和/或稀释剂或其它辅助性物质组合用作具有止喘和抗过敏效果的制剂。
全文摘要
本发明涉及新的吡啶并[3，2-e]吡嗪酮，它们的制备方法及其药学应用。该化合物具有止喘和抗过敏效果。
文档编号A61K31/495GK1140173SQ96103169
公开日1997年1月15日 申请日期1996年3月22日 优先权日1995年3月24日
发明者N·霍夫根, T·布克尼尔, U·阿克特拉斯图刻曼, S·泽兰伊, B·库兹刻 申请人:Asta药物股份公司