专利名称：新的烷氧芳基化合物，其制备方法和含有它们的药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的烷氧芳基化合物，其制备方法和含有它们的药用组合物。
近十年来，很多研究已证明褪黑激素(5-甲氧基-N-乙酰色胺)控制昼夜节律和内分泌功能的基本作用，而且已知说明并确定了褪黑激素的受体。
除了对昼夜节律性疾病(J.Neurosurg.，1985，63，pp321-341)和睡眠性疾病(Psychopharmacology，1990，100，pp222-226)具有有益的作用外，褪黑激素能(melatoninergic)系统的配体对中枢神经系统具有有利的药理学性质，尤其是抗焦虑性和抗精神活动性(Neuropharmacology of Pineal Secretions，1990，8(3-4)，PP264-272)和止痛性(Pharmacopsychiat.，1987，20，PP222-223)，和治疗帕金森病(J.Neurosurg.，1985，63，PP 321-341)和早老性痴呆(Brain Research，1990，528，PP 170-174)。这些化合物也已经显示出抗某些癌(Melatonin-Clinical Perspectives，Oxford Uni-versity Press，1988，Page 164-165)，抗排卵(Science，1987，227，PP 714-720)和抗糖尿病(Clinical Endocrinalogy，1986，24，PP 359-364)的活性。
因此，可以对褪黑激素能系统发挥作用的化合物是极好的药物，临床医生可用它们来治疗与褪黑激素能系统有关的病变并且尤其是以上提到的那些。
申请人公司已经发现具有新结构的新的烷氧芳基化合物，它们显示出与褪黑激素能受体极高的亲和力并且在体外和体内都显示出巨大的药理学和治疗学优点。
本发明尤其涉及式(I)化合物，其对映体和非对映体及其与可药用碱的加成盐。 其中-R1代表未取代或由选自烷基、羟基、烷氧基羰基和羧基的基团取代的(C1-C4)亚烷基链；-R2代表氢原子或烷基；-R3代表或者式R31基 其中n代表0或1-3的整数，X′代表硫或氧并且R5代表氢原子、未取代或取代的烷基、链烯基、链炔基、未取代或取代的环烷基或者未取代或取代的二环烷基烷基，或者式R32基 其中X′代表氧或硫原子，m代表0或1-3的整数并且R6代表氢、未取代或取代的烷基、链烯基或链炔基、已知当X为氧时，R6也可以代表未取代或取代的环烷基或未取代或取代的二环烷基烷基；-A代表选自烷基和A′基的基团，基中A′基选自取代的烷基、链烯基和链炔基，-R代表一基团，它选自未取代或取代的烷基、链烯基、链炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的环烷基烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的二芳基烷基，环烯基和环烯基烷基，-Y和与其连接的苯并环形成Y1基，它-或者代表选自萘，苯并呋喃、苯并噻吩和吲哚的基团，此时其中的A代表A′基，-或者代表萘基，此时其中的A代表烷基，Y′可有可无地部分氢化，应该理解，-与术语“烷基”有关的表达“取代的”意指该基团由一个或多个选自卤素、羟基和烷氧基的基团取代，-与术语“环烷基”、“环烷基烷基”和“二环烷基烷基”有关的表达“取代的”意指这些基团在环烷基部分由一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基、羟基和氧的基团取代，-与术语“芳基”、“芳基烷基”和“二芳基烷基”有关的表达“取代的”意指这些基团在芳环上由一个或多个选自卤素、烷基、由一个或多个卤素取代的烷基，烷氧基和羟基的基团取代，-术语“烷基”和“烷氧基”指含有1-6个碳原子的直链或支链基团，-术语“链烯基”和“链炔基”指含有2-6个碳原子的不饱和直链或支链基团，-术语“环烷基”指含有3-8个碳原子的饱和环基，-术语“环烯基”指含有3-8个碳原子的不饱和环基，-术语“芳基”指苯基或萘基。本发明特别涉及式(I)化合物，其中R1代表亚乙基链，式(I)化合物，其中R2代表氢原子，式(I)化合物，其中R3代表式R31基，式(I)化合物，其中R5代表烷基，式(I)化合物，其中R5代表环烷基，式(I)化合物，其中R3代表R32基，式(I)化合物，其中R6代表烷基，式(I)化合物，其中R6代表环烷基，式(I)化合物，其中X是氧原子，式(I)化合物，其中X是硫原子，式(I)化合物，其中X′是氧原子，式(I)化合物，其中X′是硫原子，式(I)化合物，其中A是烷基，
式(I)化合物，其甲A是A基，式(I)化合物，其中A′是链烯基，式(I)化合物，其中A′是链炔基，式(I)化合物，其中R是烷基，式(I)化合物，其中R是链烯基，式(I)化合物，其中R是链炔基，式(I)化合物，其中Y和与其连接的苯并环形成萘基，式(I)化合物，其中Y和与其连接的苯并环形成四氢化萘基，式(I)化合物，其中Y和与其连接的苯并环形成吲哚基，式(I)化合物，其中Y和与其连接的苯并环形成苯并呋喃或苯并噻吩基。本发明尤其涉及-式(I1)化合物 其中A，R，R1，R2和R3如式(I)中定义，-式(I2)化合物 其中A′，R，R1，R2和R3如式(I)定义，和式(I3)化合物 其中A，R，R1，R2和R3如式(I)定义。
例如，本发明涉及式(I4)化合物 其中A，R，R2和R3如式(I)定义，式(I5)化合物 其中A′，R，R2和R3如式(I)定义，和式(I6)化合物 其中A，R，R2和R3如式(I)定义。
式(I)中的烷基尤其可选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基和己基以及戊基和己基的骨架异构体，式(I)中的链烯基尤其可选自乙烯基，2-丙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基和己烯基及其双键位置引起的异构体，式(I)中的链炔基尤其可选自乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基和己炔基及其由三键位置引起的异构体，式(I)中的烷氧基尤其可选自甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基和己氧基，以及戊氧基和己氧基的骨架异构体，式(I)中的卤素尤其可选自溴，氯，氟和碘，式(I)中的环烷基尤其可选自环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。
式(I)中的环烯基尤其可选自环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基和环辛烯基，并且式(I)中的亚烷基尤其可选自亚甲基，亚乙基，1，3-亚丙基，1，4-亚丁基，1，5-亚戊基和1，6-亚己基。
作为实例并且是非限定的，所述可用来与本发明化合物形成加成盐的可药用碱包括钠、钾、钙或铝的氢氧化物，碱金属或碱土金属的碳酸盐以及有机碱如三乙胺、苄胺，二乙醇胺，叔丁胺，二环己胺和精氨酸。
本发明涉及制备式(I)化合物的方法，它包括将式(II)化合物 其中R1，R2和R3以及Y如式(I)定义，与式(III/a)化合物反应A-Z (III/a)其中A具有与式(I)相同的定义并且Z代表离去基团，例如卤原子或甲苯磺酰基，得到式(IV)化合物 其中A，R1，R2，R3和Y如上定义，该式(IV)化合物在回流下进行重排反应，得到式(V)化合物 其中A，R1，R2，R3和Y如上定义，然后用R如式(I)定义的式R基团将式(V)化合物烷基化，得到式(I)化合物 其中A，R，R1，R2，R3和Y如上定义，如果需要，式(I)化合物可以-按照一种或多种选自结晶、硅胶色谱法、提取、过滤和通过活性炭或树脂的纯化方法来纯化，-如果适宜，以纯品或混合物的形式分离成它们可能的对映体或非对映异构体，-或与可药用碱成盐。
例如，借助于式(III/b)化合物或二烃基硫酸盐，可以用R基将式(V)化合物烷基化R-Z′ (III/b)其中R具有与式(I)相同的定义并且Z′代表离去基团，例如卤原子或甲苯磺酰基。
本发明也涉及制备式(I/a)化合物(式(I)化合物的特例)的方法 其中Y，R，R1，R2和R3如或(I)定义，且A1为烷基，该方法包括式(I/b)化合物的氢化 其中Y，R，R1，R2和R3如上并且A2为链烯基。
通过相应的式(I)化合物(其中Y和与其连接的苯并环形成萘基)的氢化可得到式(I)化合物(I)(其中Y和与其连接的苯并环形成二或四氢化萘基)。
本发明也涉及制备式(I)化合物的方法，它包括将式(VI)化合物 其中A，R，R1，R2和Y如式(I)定义，a)与式(VII)的酰基氯或与相应的酸酐(混合的或对称的)反应 其中n和R5如式(I)定义，b)或者与式(VIII)的异(硫)氰酸酯反应X＝C＝N－(CH2)m－R6(VIII)其中X，m和R6如式(I)定义，分别得到a)式(I/c)化合物 其中A，R，Y，R1，R2、R5和n如上定义，或b)式(I/d)化合物 其中A，R，Y，R1，R2，R6，X和m如上定义，式(I/c)化合物可能与硫化剂如Lawesson′s剂反应，得到式(I/e)化合物 其中A，R，Y，R1，R2，R5和m如上定义，式(I/c)、(I/d)和(I/e)化合物形成式(I)化合物的基团，如果需要，可以将式(I)化合物-按照一种或多种选自结晶、硅胶色谱法、提取、过滤和通过活性炭或树脂的纯化方法来纯化，-如果适宜，以纯品或混合物的形式分离为其可能的对映体或非对映异构体，-或与可药用碱成盐。
上述方法中使用的起始物质或者通过商业渠道购得，或者在本领域内是已知的，或者对本领域技术人员而言，按照文献中公知的方法是容易得到的。对于通式(II)化合物而言，专利EP447,285和专利申请EP530,087中的描述是更具体的参考，引入本文供参考。
式(I)化合物具有药理学性质，它对于临床医生是非常有益的。
本发明的化合物和含有它们的药用组合物在褪黑激素能系统的疾病和与褪黑激素能系统有关的疾病的治疗中已证明是有用的。
事实上，本发明化合物的药理学研究表明它们是无毒的，它们具有极高的选择性褪黑激素受体亲和性，并且就中枢神经系统而言，它们具有明显的活性，尤其对睡眠障碍病的治疗性，抗焦虑，抗精神活动和止痛性，并且注意到与微循环有关的性质，这使得本发明化合物可能用于治疗紧张，睡眠障碍病，焦虑，季节性抑郁症，心血管病变，由于反射滞后(jet lag)引起的失眠症和疲劳症，精神分裂症，惊恐发作，忧郁症，饮食紊乱症，肥胖，银屑病，精神病，癫痫，帕金森病，老年性痴呆，各种与正常或病变衰老有关的疾病，偏头痛(migrane)，记忆丧失，早老性痴呆和脑循环性疾病。在活性的另一方面，本发明化合物显示出具有抑制排卵和免疫调节性并且它们可用于抗癌治疗中。
优选地，本发明化合物用于治疗季节性抑郁症，睡眠障碍病，心血管病变，由反射滞后引起的失眠症和疲劳症，饮食紊乱症和肥胖。
例如，化合物将用于治疗季节性抑郁症和睡眠障碍症。
本发明的另一对象是药用组合物，它包括式(I)产物或一种它们与药用碱形成的适宜的加成盐，和一种或多种可药用赋形剂。
尤其提到的是，本发明药用组合物包括适于口服，非肠道、鼻腔、经皮或透皮，肠道，舌下(perlingual)，眼或呼吸给药的制剂，并且尤其是单一的或糖包衣的片剂，舌下片剂，分包散剂，药包剂，明胶胶囊剂，glossettes，锭剂，栓剂，霜剂，软膏剂，皮肤冻胶剂和可饮用或可注射的小药瓶剂。
根据病人的年龄和体重，给药途径，治疗适应症或可能与治疗有关的性质改变剂量并且其范围为每24小时0.1mg-1g，分1或2次给予，并且优选1-100mg，例如1-10mg。
下列实施例用于说明本发明，但不以任何方式限定本发明。制剂1N-〔2-(7-羟基-萘-1-基〕乙基〕乙酰胺步骤A2-(7-羟基-萘-1-基〕乙胺氢溴酸盐 步骤A反应物2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺盐酸盐58mmol(13.8g)47％HBr水溶液 390mmol(46cm3)方法将乙胺盐酸盐和47％HBr溶液引入250cm3圆底烧瓶中。将混合物回流5小时。冷却后过滤反应混合物。特性分子量(C12H14BrNO)268.16g外观白色固体熔点174-175℃Rf0.72，洗脱剂甲醇/28％氨水(4/1)产率80％
重结晶溶剂乙酸乙酯/己烷(1-3)红外光谱分析3240-3460 cm-1ν OH3040-3100 cm-1ν C＝C扭转2950-3060 cm-1ν CH2480-2720 cm-1ν NH3+NMR光谱分析(80MHz，d6-DMSO，δ)3.0-3.4ppm未溶解峰4H H2，H37.0-7.9ppm未溶解峰6H 芳香 H8.1ppm单一峰 3H H49.8ppm单一峰 1H H1元素分析％C ％H ％N计算值 53.75 5.26 5.22实测值；53.84 5.30 5.32步骤BN-〔2-(7-羟基-萘-1-基)乙基〕乙酰胺 步骤B反应物2-(7-羟基萘-1-基)乙胺氢溴酸盐3.8mmol(1.02g)碳酸钠 8.5mmol(0.90g)乙酰氯 3.8mmol(0.30g)方法在50cm3烧瓶中，将碳酸钠溶解在5cm3水中并在搅拌下加入氢溴酸。将20cm3乙酸乙酯加到得到的悬浮液中并随后滴加乙酰氯。搅拌30分钟(溶液澄清)。相继用水、1N HCl水溶液、水提取有机相直到洗涤液为中性。用硫酸镁干燥有机相，过滤并在减压下干燥。特性分子量(C14H15NO)229.27g外观白色固体熔点125-126℃Rf0.32，洗脱剂丙酮/甲苯/环己烷(4/4/2)产率60％重结晶溶剂水红外光谱分析3340cm-1ν OH2980cm-1ν CH1640cm-1ν CO酰胺NMR光谱分析(80MHz，CDCl3，δ)2.0 ppm单一峰3H H53.2 ppm三重峰2H H2 J2-3＝7.1Hz3.6 ppm多重峰2H H35.8 ppm信号 1H H47.0-7.9 ppm未溶解峰 6H 芳香 H9.8 ppm 单一峰1H H1元素分析％C ％H％N计算值73.346.596.11实测值72.996.576.29制剂2-10用类似于制剂1所述的方法进行合成，但使用适宜的酰基氯或适宜的酸酐，得到下列制剂制剂2N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕甲酰胺制剂3N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕丙酰胺制剂4N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕丁酰胺制剂5N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕戊酰胺制剂6N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕己酰胺制剂7N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕庚酰胺制剂8N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕环丙烷甲酰胺(cyclo-propane Carboxamide)制剂9 N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕环丁烷甲酰胺制剂10N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕三氟乙酰胺制剂11N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕碘乙酰胺制剂12N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕-N′-甲脲通过将2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺盐酸盐与异氰酸甲酯反应得到标题化合物。制剂13-30按照制剂12进行合成，但使用适宜的异(硫)氰酸酯，得到下列化合物制剂13N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕脲制剂14N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕-N′-乙脲制剂15N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕-N′-丙脲制剂16N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕-N′-丁脲制剂17N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕-N′-戊脲制剂18N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕-N′-己脲制剂19N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕-N′-环丙脲制剂20N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕-N′-环丁脲制剂21N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕-N′-环己脲制剂22N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕-硫脲制剂23N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕-N′-甲硫脲制剂24N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕-N′-乙硫脲制剂25N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕-N′-丙硫脲制剂26N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕-N′-丁硫脲制剂27N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕-N′-戊硫脲制剂28N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕-N′-己硫脲制剂29N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕-N′-异丙基硫脲制剂30N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕-N′-异丁基硫脲制剂31N-〔2-(5-羟基吲哚-3-)乙基〕乙酰胺(J.Med.Chem.，1994，37，PP 2828-2830)制剂32N-〔2-(5-羟基苯并呋喃-3-基)乙基〕乙酰胺制剂33N-〔2-(5-羟基苯并噻吩-3-基)乙基〕乙酰胺(J.Med.Chem.，1970，13，PP 1205-1208)实施例1N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺 步骤AN-〔2-(7-烯丙氧基萘-1-基)乙基〕乙酰胺 步骤A反应物N-〔2-(7-羟基萘-1-基)乙基〕乙酰胺20mmol(5g)碳酸钾 50mmol(6.91g)烯丙基溴30mmol(3.63g)方法将制剂1得到的化合物溶解在100cm3无水丙酮中。加入碳酸钾并在回流下将反应混合物搅拌30分钟。滴加烯丙基溴。让反应物回流并搅拌3小时。冷却后，过滤反应混合物并在减压下干燥滤液，通过柱层析法纯化得到的油。特性分子量(C17H19NO2)269.33g外观油状物Rf0.19，洗脱剂丙酮/甲苯/环己烷(2/3/5)产率87％.红外光谱分析3260 cm-1νNH酰胺2920-2840cm-1νCH1635 cm-1νCO酰胺1590 cm-1νC＝CNMR光谱分析(300MHz，CDCl3，δ)1.90 ppm 单一峰3H Hg3.20 ppm 三重峰2H He Je-d＝7.0Hz3.60 ppm 多重峰2H Hd4.70 ppm 双重峰2H Hc Jc-b＝5.3Hz5.30 ppm 双重峰1H Hacis Ja-b＝10.5Hz5.50 ppm 双重峰1H Hatrans Ja-b＝17.3Hz5.60 ppm 信号 1H Hf6.15 ppm 多重峰1H Hb7.15 ppm 双双峰1H H6 J邻位＝8.9Hz；J间位＝2.3Hz7.18-7.22 ppm 未溶解峰 2H H2，37.40 ppm 双重峰1H H8 J间位＝2.3Hz7.65 ppm 多重峰1H H47.75 ppm 双重峰1H H5 J邻位＝8.9Hz元素分析％C ％H ％N计算值 75.80 7.11 5.20实测值 75.75 7.15 5.20步骤BN-〔2-(7-羟基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺 步骤B反应物N-〔2-(7-烯丙氧基萘-1-基)乙基〕乙酰胺7.4mmol(2g)N，N-二甲苯胺 7.4mmol(10cm3)方法将N-〔2-(7-烯丙氧基萘-1-基)乙基〕乙酰胺溶解在N，N-二甲苯胺中并让反应混合物回流(200℃)2小时。冷却后加入20cm3乙醚并且用10％氢氧化钠水溶液、再用水提取有机相。然后用6N HCl水溶液酸化水相并搅拌几分钟。滤出得到的沉淀。特性分子量(N17H19NO2)269.33g外观淡黄色固体熔点157-159℃Rf0.38，洗脱剂丙酮/甲苯/环己烷(4/4/2)产率84％重结晶溶剂环己烷红外光谱分析；3280 cm-1νNH酰胺2860-3000cm-1νCH1600 cm-1νCO酰胺NMR光谱分析(300MHz，d6-DMSO，δ)1.83 ppm单峰 3H Hh3.20 ppm信号 2H He3.25 ppm信号 2H Hf3.90 ppm信号 2H Hd4.65 ppm 双重峰 1H Hb反式 Jb-c＝17.2Hz4.95 ppm 重峰1H Hb顺式 Jb-c＝8.8Hz6.05 ppm 多重峰 1H Hc7.14-7.23 未溶解峰 3H H2，3，67.64-7.68 未溶解峰2H H4，58.08 ppm 信号1H Hg9.60 ppm 单峰1H Ha，在D2O中可变元素分析％C％H ％N计算值75.817.115.20实测值75.727.095.31步骤CN-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺 步骤C反应物N-〔2-(7-羟基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺4×10-3mol(1g)10％氢氧化钠水溶液 0.08mol(32cm3)硫酸二甲酯 0.08mol(7.6cm3)方法在50℃下，将N-〔2-(7-羟基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺溶解在氢氧化钠水溶液中。10分钟后停止加热并在搅拌下让反应混合物冷却，然后滴加硫酸二甲酯。用3×20cm3的乙醚提取水相并用10％碳酸钾水溶液，再用水洗涤有机相直到洗涤液为中性。经MgSO4干燥有机相，过滤并真空蒸发。特性摩尔质量(C18H21NO2)283.37g/mol外观灰白色固体熔点98-99℃Rf0.38，洗脱剂丙酮/甲苯/环己烷(4/4/2)产率81％重结晶溶剂甲苯/环己烷(1/5)红外光谱分析；3260和3060 cm-1νNH酰胺3000-2820 cm-1νCH1630 cm-1νCO酰胺1610和1590 cm-1νC＝C1250 cm-1νCH3ONMR光谱分析(300MHz，CDCl3，δ)1.94 ppm 单峰 3H Hh3.37 ppm 三重峰 2H He Je-f＝7.1Hz3.54 ppm 重峰 2H Hf3.94 ppm 单峰 3H Ha3.98 ppm 双重峰 2H Hd Jd-c＝4.6Hz4.73 ppm 双重峰 1H Hb反式 Jb-c＝17.3Hz5.02 ppm 双重峰 1H Hb顺式 Jb-c＝10.2Hz5.50 ppm 信号1H Hg6.15 ppm 多重峰 1H Hc7.21-7.33 ppm 未溶解峰3H H2，3，67.69 ppm 双重峰 1H H4 J邻位＝7.4Hz7.79 ppm 重峰1H H5 J邻位＝9.0Hz元素分析％C ％H ％N计算值 76.30 7.47 4.94实测值 76.51 7.64 5.21实施例2-14按照实施例1进行合成，但用适宜的基团代替羟基官能团，得到下列实施例化合物实施例2N-〔2-(7-乙氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺实施例3N-〔2-(7-丙氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺熔点130-131℃实施例4N-〔2-(7-丁氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺实施例5N-〔2-(7-戊氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺实施例6N-〔2-(7-己氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺实施例7N-〔2-(7-环丙基甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺实施例8N-〔2-(7-环己氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺实施例9N-〔2-(7-烯丙氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺实施例10N-〔2-(7-乙烯氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺实施例11N-〔2-(7-炔丙氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺实施例12N-〔2-(7-苄氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺实施例13N-〔2-(7-二苯甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺实施例14N-〔2-(7-环己烯-3-基氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺实施例15-46按照实施例1进行合成，但用适宜的制剂，得到下列实施例化合物实施例15N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕甲酰胺实施例16N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕丙酰胺熔点90-92℃实施例17N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕丁酰胺熔点75-77℃实施例18N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕戊酰胺熔点60-62℃实施例19N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕己酰胺实施例20N-〔2-(7-氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕庚酰胺实施例21N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕环丙烷-甲酰胺熔点112-114℃实施例22N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕环丁烷-甲酰胺熔点92-96℃实施例23N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕三氟乙酰胺实施例24N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕碘乙酰胺实施例25N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕-N′-甲脲实施例26N-2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕脲实施例27N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕-N′-乙脲实施例28N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕-N′-丙脲实施例29N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕-N′-丁脲实施例30N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕-N′-戊脲实施例31N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕-N′-己脲实施例32N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕-N′-环丙基脲实施例33N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕-N′-环丁基脲实施例34N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕-N′-环己基脲实施例35N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕硫脲实施例36N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕-N′-甲硫脲实施例37N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕-N′-乙硫脲实施例38N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕-N′-丙硫脲实施例39N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕-N′-丁硫脲实施例40N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕-N′-戊硫脲实施例41N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕-N′-己硫脲实施例42N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕-N′-异丙基硫脲实施例43N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕-N′-异丁基硫脲实施例44N-〔2-(5-甲氧基-4-烯丙基吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺实施例45N-〔2-(5-甲氧基-4-烯丙基苯并呋喃-3-基)乙基〕乙酰胺实施例46N-〔2-(5-甲氧基-4-烯丙基苯并噻吩-3-基)乙基〕乙酰胺实施例47-54按照实施例1进行合成，但使用适宜的式(III/a)反应物，得到下列实施例化合物实施例47N-〔2-(7-甲氧基-8-乙烯基萘-1-基)乙基〕乙酰胺实施例48N-〔2-(7-甲氧基-8-(丙-1-烯-1-基)萘-1-基)乙基〕乙酰胺实施例49N-〔2-(7-甲氧基-8-异丙烯基萘-1-基)乙基〕乙酰胺实施例50N-〔2-(7-甲氧基-8-(丁-2-烯-1-基)萘-1-基)乙基〕乙酰胺实施例51N-〔2-(7-甲氧基-8-(丁-3-烯-1-基)萘-1-基)乙基〕乙酰胺实施例52N-〔2-(7-甲氧基-8-(戊-4-烯-1-基)萘-1-基)乙基〕乙酰胺实施例53N-〔2-(7-甲氧基-8-(己-5-烯-1-基)萘-1-基)乙基〕乙酰胺实施例54N-〔2-(7-甲氧基-8-炔丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺实施例55N-〔2-(7-甲氧基-8-丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺 反应物N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺0.8g(2.8×10-3mol)98％肼 0.41cm3(8.4×10-3mol)硫酸铜0.05g(2.8×10-4mol)95°乙醇20cm3方法将N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺(实施例1)引入含20cm3乙醇的100cm3两颈烧瓶中并且向反应混合物中通入空气(含O2)泡。在搅拌下和在空气中加入肼和硫酸铜。将反应混合物搅拌48小时。将反应混合物过滤并将滤液蒸发。将残渣溶解在20cm3乙醚中并用2N HCl水溶液，再用水洗涤有机相直到洗涤液为中性。经CaCl2干燥有机相，过滤并蒸发。特性摩尔质量(C18H23NO2)285.39g/mol外观白色固体熔点103-105℃Rf0.39，洗脱剂丙酮/甲苯/环己烷(4/4/2)产率45％重结晶溶剂乙醇/水(3/1)红外光谱分析3300和3030cm-1νNH酰胺3000-2820 cm-1νCH1660 cm-1νCO酰胺1600和1590cm-1νC＝C1250 cm-1νCH3ONMR光谱分析 (80MHz，CDCl3，δ)1.00 ppm三重峰 3H Hb Jb-c＝6.80Hz1.60 ppm多重峰 2H Hc1.95 ppm单峰3H Hh3.00-3.65 ppm未溶解峰6H He，d，f3.95 ppm单峰3H Ha5.40 ppm信号1H Hg7.20-7.35 ppm未溶解峰3H H2，3，67.60-7.80 ppm未溶解峰2H H4，5元素分析％C ％H％N计算值 75.768.124.91实测值 75.728.024.91实施例56-60按照实施例55进行合成，但由适宜的实施例化合物开始，得到下列实施例化合物实施例56N-〔2-(7-甲氧基-8-乙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺实施例57N-〔2-(7-甲氧基-8-异丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺实施例58N-〔2-(7-甲氧基-8-丁基萘-1-基)乙基〕乙酰胺实施例59N-〔2-(7-甲氧基-8-戊基萘-1-基)乙基〕乙酰胺实施例60N-〔2-(7-甲氧基-8-己基萘-1-基)乙基〕乙酰胺实施例61N-〔2-(7-甲氧基-8-丙基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)乙基〕乙酰胺 反应物N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺1g(3.5×10-3mol)Pd/C 1g95°乙醇 20cm3方法将N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺(实施例1)溶解在乙醇中，加入含钯炭(Pd/C)并在H2下，在一大气压和室温下搅拌反应混合物。3小时后反应完成，将反应混合物过滤并将滤液蒸发。将得到的固体重结晶。特性摩尔质量(C18H27NO2)289.42g/mol外观白色固体熔点110-112℃Rf0.15，洗脱剂丙酮/甲苯/环己烷(2/3/5)产率87％重结晶溶剂乙醇/水(1/5)红外光谱分析3260 and 3080cm-1 νNH酰胺3000-2820cm-1 νCH1640 cm-1 νCO酰胺1250 cm-1 νCH3ONMR光谱分析(80MHz，CDCl3，δ)1.00 ppm 三重峰3H Hb Jb-c＝7.30Hz1.20-1.90 ppm 未溶解峰 8H Hc，e，2 and 32.00 ppm 单峰 3H Hh2.20-2.60 ppm 未溶解峰 1H H12.60-3.10 ppm 未溶解峰 4H Hd，43.20-3.55 ppm 未溶解峰 2H Hf3.80 ppm 单峰 3H Ha5.45 ppm 信号 1H Hg6.65 ppm 双重峰1H H6 J6-5＝8.70Hz6.90 ppm 双重峰3H H5 J5-6＝8.70Hz元素分析％C％H％N计算值74.709.404.84实测值74.769.684.97药理学研究实施例A急性毒性的研究试验组8只小鼠(26###2g)，口服给药后进行急性毒性评定。在治疗后的第一天和两周内的每天，以一定的间隔观察动物。评定LD50，即引起50％动物死亡。
试验产物的LD50大于1000mg·kg-1，表明本发明化合物是低毒性的。实施例B与褪黑激素受体结合的研究B1)羊pars tuberalis细胞的研究按照关于羊pars tuberalis细胞的常规技术来研究本发明化合物与褪黑激素受体的结合。事实上，哺乳动物腺垂体的pars tuber-alis的特点是具有高密度的褪黑激素受体(Journal of Neuroen-docrinology，Vol.(1)，pp 1-4(1989))。原始记录1)准备羊pars tuberalis膜并用作饱和剂量试验的靶组织以便测定与2-〔125I〕碘褪黑激素的结合力和亲和力。
2)在关于2-碘褪黑激素的竞争性结合试验中，用含有各种试验化合物的羊pars tuberalis膜作为靶组织。
每个试验重复三次并试验每种化合物不同的浓度范围。
结果经统计学处理后，可用于测定试验化合物的结合亲和力。结果结果表明，本发明化合物具有与褪黑激素受体很强的亲和力，因为其结合物的离解常数为10-11M。
B2)鸡脑细胞膜的研究(Gallus Domesticus)使用的动物为12天大的鸡(Gallus domesticus)。在出生后1300-1700小时内将鸡杀死。迅速取出脑在-200℃冷冻，再在-80℃下冷冻。按照Yuan和Pang描述的方法(Journal of En-docrinology，128，475-482页，1991)制备膜。在25℃下，在pH7.4的缓冲液中，在膜存在下将2-〔125I〕碘褪黑激素孵育60分钟。在该过程结束时，将膜悬浮液过滤(Whatman GF/C)。用Beckman###LS6000液相闪烁计数器测定滤液中保留的放射性。
所用产品为-2-〔125I〕碘褪黑激素-褪黑激素-通用产品-新分子在最初的筛选中，在2个浓度(10-7和10-5M)下对分子进行试验。每个结果都是3个独立测定的平均值。用最初筛选后保留下的活性分子进行其功能(IC50)的定量测定。在10种不同浓度下进行测定。
本发明化合物具有很强的褪黑激素受体亲和力。实施例C四板试验试验组小鼠10只，通过食管给予本发明产物。一组给予阿拉伯胶糖浆。给予试验产物后30分钟后，将动物放到隔离室内，隔离室地板包含四块金属板。当动物每次从一块金属板通过到另一块金属板时，给予适度的电击(0.35mA)。记录每分钟内小鼠从一块金属板到另一块金属板的转移数目。给药后，本发明化合物明显增加小鼠从一块板到另一块板的转换数目，证明本发明化合物具有抗焦虑活性。实施例D本发明化合物对小鼠运动活性昼夜节律的作用在通过白天/夜晚交替的方式控制大数数生理、生化和行为昼夜节律中涉及褪黑激素，这使得建立药理模型来研究褪黑激素能配体成为可能。
试验分子对很多参数并且尤其对运动活性的昼夜节律(它代表可信赖的内源性生物钟活性的标志)的作用。
在该研究中，评估这些分子对特定试验模型(即放在暂时隔离室(持久性黑暗)中的小鼠)的作用。原始记录雄性Long Evans鼠，一个月大小，在实验室从出生开始，以每24小时光照12小时的光照周期(LD 1212)照射。
适应2-3周后，将它们放到与记录系统连接并安装有车轮的笼子中，以便检测运动活性的状态并由此监测昼夜(LD)或24小时(DD)节律。
当记录的节律证实通过光照周期LD1212可恒定地控制节律时，将小鼠放在持久性黑暗中(DD)。
2-3周后，当明显建立了空白型小鼠时(节律反映内源性生物钟)，每天给予小鼠试验分子。
通过产生明显的活动节律进行观察-由光照节律引起的活动节律的控制，-在持久黑暗中节律控制的消失，-每天给予分子的节律控制；暂时的或持久的作用。
计算机程序可用于-测定活动的持续时间和强度，空白型和治疗期间动物节律的周期，-通过光谱分析，可有选择地证明生理节律和非生理节律(例如ultradian)部分的存在。结果显然，本发明化合物可能通过褪黑激素能系统，产生对昼夜节律的强有力的作用。实施例E抗心律失常性原始记录(RefLawson J.w.等人，J.Pharmacol.Expert.Therap.，160，22-31，1968)试验组小鼠3只，在通过暴露于氯仿中麻醉前，经腹膜给予试验物质。然后观察动物15分钟。两只动物没有任何心律失常和心率超过200跳/分钟的记录(空白对照鼠400-480跳/分钟)，这至少表明试验物质具有明显的保护作用。实施例F血小板聚集抑制剂原始记录(RefBertele V等人，Science，220，517-519，1983ibid，Eur.J.Parmacol，85，331-333，1982)在富含血小板的兔子血浆中，测定本发明化合物(100###g/ml)抑制由花生四烯酸钠(50###g/ml)引起的不可逆性血小板聚集的能力。
抑制聚集的最大值大于50％表明本发明化合物具有明显的抑制活性。
该体外试验表明，本发明化合物是治疗心血管疾病、尤其是血栓的良好的选择药。实施例G延长出血时间原始记录
(RefDjana E.等人，Thrombosis Research，15，191-197，1979 Butler K.D.等人，Thromb.Haemostasis，47 46-49，1982)试验组小鼠5只，在标准化地切下每个尾巴末端(0.5mm)前1小时，口服给予试验化合物(100mg/kg)。
立即将小鼠垂直悬挂起来，将其尾巴浸于含37℃等渗盐溶液的试管中2cm长。
然后测定在15秒内停止出血需要的时间。
与对照组相比，出血时间延长50％以上，被认为本发明化合物明显延长出血时间。
该体内试验证实了本发明化合物由于延长出血时间可用于治疗心血管病变的作用。实施例H低压缺氧试验原始记录(RefGotti B.和Depoortere H.Circ.Cerebrale，Congres de cir-culation Cerebrale〔Cerebral circulation congress〕，Toulouse，105-107，1979)试验组小鼠3只，在将其放在20cm Hg低压室之前30分钟，经腹膜给予试验化合物(100mg/kg)。
与用溶媒治疗的对照组相比，存活时间延长100％以上并且对中枢神经系统具有抑制作用，这表明本发明化合物具有脑保护性。实施例I药用组合物片剂1000片，剂量为含5mg N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基)乙酰胺 5g小麦淀粉 20g玉米淀粉 20g乳糖 30g硬脂酸镁 2g二氧化硅 1g羟丙基纤维素 2g
权利要求
1.式(I)化合物，其对映体和非对映异构体，及其与可药用碱的加成盐 其中-R1代表未取代或由选自烷基、羟基、烷氧基羰基和羧基的基团取代的(C1-C4)亚烷基链；-R2代表氢原子或烷基；-R3代表或者式R31基 其中n代表0或1-3的整数，X代表硫或氧并且R5代表氢原子、未取代或取代的烷基、链烯基、链炔基、未取代或取代的环烷基或者未取代或取代的二环烷基烷基，或者式R32基 其中X′代表氧或硫原子，m代表0或1-3的整数并且R6代表氢、未取代或取代的烷基、链烯基或链炔基、已知当X′为氧时，R6也可以代表未取代或取代的环烷基或者未取代或取代的二环烷基烷基；-A代表选自烷基和A′基的基团，基中A′基选自取代的烷基、链烯基和链炔基，-R代表一基团，它选自未取代或取代的烷基、链烯基、链炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的环烷基烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的二芳基烷基、环烯基和环烯基烷基，-Y和与其连接的苯并环形成Y1基，它-或者代表选自萘、苯并呋喃、苯并噻吩和吲哚的基团，此时其中A代表A′基，-或者代表萘基，此时其中A代表烷基，Y1可有可无地部分氢化，应该理解，-与术语“烷基”有关的表达“取代的”意指该基团由一个或多个选自卤素、羟基和烷氧基的基团取代，-与术语“环烷基”、“环烷基烷基”和“二环烷基烷基”有关的表达“取代的”意指这些基团在环烷基部分由一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基、羟基和氧的基团取代，-与术语“芳基”、“芳基烷基”和“二芳基烷基”有关的表达“取代的”意指这些基团在芳环上由一个或多个选自卤素、烷基、由一个或多个卤素取代的烷基、烷氧基和羟基的基团取代，-术语“烷基”和“烷氧基”指含1-6个碳原子的直链或支链基团，-术语“链烯基”和“链炔基”指含2-6个碳原子的不饱和直链或支链基团，-术语“环烷基”指含3-8个碳原子的饱和环基，-术语“环烯基”指含3-8个碳原子的不饱和环基，-术语“芳基”指苯基或萘基。
2.权利要求1的化合物，该化合物为N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺。
3.权利要求1的化合物，该化合物为N-〔2-(7-甲氧基-8-丙基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)乙基〕乙酰胺及其对映体。
4.权利要求1的化合物，该化合物为N-〔2-(7-甲氧基-8-丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺。
5.权利要求1的化合物，该化合物为N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕丁酰胺。
6.权利要求1的化合物，该化合物为N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕环丙烷甲酰胺。
7.权利要求1的化合物，该化合物为N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕环丁烷甲酰胺。
8.制备权利要求1中式(I)化合物的方法，它包括将式(II)化合物 其中R1，R2和R3以及Y如权利要求1中定义，和式(III/a)化合物反应A-Z (III/a)其中A具有与权利要求1相同的定义并且Z代表离去基团，例如卤原子或甲苯磺酰基，得到式(IV)化合物 其中A，R1，R2，R3和Y如上定义，在回流下，该式(IV)化合物进行重排反应，得到式(V)化合物 其中A，R1，R2，R3和Y如上定义，再用R如权利要求1中定义的式R基团将该式(V)化合物烷基化，得到式(I)化合物 其中A，R，R1，R2，R3和Y如上定义，如果需要，可以将该式(I)化合物-按照一种或多种选自结晶、硅胶色谱法、提取、过滤和通过活性炭或树脂的纯化方法来纯化，-如果适宜，以纯品或混合物的形式分离成其可能的对映体或非对映异构体，-或与可药用碱成盐。
9.制备式(I/a)化合物的方法，式(I/a)化合物是权利要求1中式(I)化合物的特例 其中Y，R，R1，R2和R3如权利要求1中定义并且A1为烷基，该方法包括将式(I/b)化合物氢化 其中Y，R，R1，R2和R3如上并且A2为链烯基。
10.制备权利要求1中式(I)化合物的方法，它包括将式(VI)化合物 其中A，R，R1，R2和Y如权利要求1定义a)与式(VII)酰基氯或相应的酸酐(混合的或对称的)反应 其中n和R5如权利要求1中定义，b)或者与式(VIII)异(硫)氰酸酯反应X＝C＝N－(CH2)m－R6(VIII)其中X、m和R6如权利要求1中定义，分别得到a)式(I/c)化合物 其中A，R，Y，R1，R2，R5和n如上定义，式b)式(I/d)化合物 其中A，R，Y，R1，R2，R6，X和m如上定义，式(I/c)化合物可能与硫化剂反应，得到式(I/e)化合物 其中A，R，Y，R1，R2，R5和m如上定义，式(I/c)，(I/d)和(I/e)化合物形成式(I)化合物，如果需要，可将权利要求1中式(I)化合物-按照一种或多种选自结晶、硅胶色谱法、提取、过滤和通过活性炭或树脂的纯化方法来纯化，-如果适宜，以纯品或混合物的形式分离成其可能的对映体或非对映异构体，-或与可药用硅成盐。
11.含权利要求1中式(I)化合物合或其与可药用碱的一种加成盐，和一种或多种可药用赋形剂的药用组合物。
12.权利要求11中的组合物，它可用于治疗褪黑激素能系统的疾病。
全文摘要
式(I)化合物其中A，R，Y，R
文档编号A61P25/28GK1145896SQ96107790
公开日1997年3月26日 申请日期1996年5月30日 优先权日1995年5月31日
发明者D·莱西厄, P·德普罗伊斯, V·莱克勒克, P·德拉格兰奇, P·伦纳德 申请人:阿迪尔公司