专利名称：混合药物组合物与另一试剂的装置和方法以及口服该药物制剂的方法
技术领域：
本发明涉及按照权利要求1的前序所说的一种装置，它可将优选是干的和颗粒状的药物组合物，与另一种试剂、优选是流体进行混合而配成一种制剂、优选是凝胶状制剂。
背景技术：
成为本发明基础的主要问题是涉及如何处置、储藏和服用须与另一种试剂混合的药物组合物，而这种试剂可能会对该组合物的稳定性起到页面影响，以及如何将两者制成适于活物(living being)特别是牲畜服用的制剂。
兽医界都知道，给马喂饮糊状的药物组合物制剂是用类似注射器的装置进行的。届时把注射器插入马嘴并把制剂排到舌根上。抽调的粘稠性质和放到马嘴后部会使马难受而吐出药剂。
在某些情况下，这样的制剂，例如药物组合物与稠度形成剂的混合物，只有很短时间的储藏稳定性。因此，这种制剂中的两种组分，在服用前必须互相隔离保存，直到离服用很短时间才将它们互相混合成要求的制剂。
现有很多办法，可解决那种组分储存和混合成不能久储的制剂的问题。
最普通的现有解决办法是US-A-3 340 873所公开的那种类型的注射器，它具有圆柱形的注射器身，内有一根滑动的柱塞。两种待混合的组分互相隔离放在用薄膜隔开的两个分区内。在离服用制剂很短时间时，薄膜被撕破或戳破，以使两个分区相通。然后摇晃装有混合物的注射器以形成均匀的制剂，此后打开盖子开通通道，靠推压柱塞而把内容物通过针管排出。
这种现有技术在多数情况下证明是满意并可靠的，而且可以例如用塑料注模法方便地、廉价地生产。
但是，这种注射器不适于服用凝胶，主要是因为带有针管。除此以外，还有一点是通常具有两个用橡胶或塑料薄膜隔离的分区的混合装置不能用于某些种类对水汽敏感的药物组合物。这类组合物的一个例子就是含有质子泵抑制剂(proton pump inhibitor)的组合物，如奥美拉唑(Omeprazole)，它在存在水汽的情况下若长期储存就会降解。在长期储存中通常会存在的通过橡胶或塑料薄膜的分子迁移现象就足以引起这类敏感组合物的降解。
因此，传统的两分区混合装置对这类组合物是不适用的。
丹麦专利说明书112893(1996年7月25日提交)公开了一种用来注射药物组合物的注射器，这种组合物是不能长时间储存在溶液中而不发生有害作用的。这种注射器基本上相当于标准注射器，主要区别在于装针管的孔是用薄膜封着的。组合物以干燥态装在注射器内。用双头注射针装在针管孔上，当要使用注射器时，针的一头就戳破薄膜。溶剂就通过针管吸入注射器中。然后摇晃注射器，配好的溶液再通过针管注射出去。
这种类型的注射器的缺点是，充注操作比较复杂，它需要装上一根两头注射用针管以便戳破薄膜。另外，当薄膜破裂后，混合室将开通空气，因此在摇晃时必须小心混合物通过针管漏出。再则，由于注射器特别是针管的通道窄小、流动阻力大，因此它不适用于粘性的、糊状或凝胶状的制剂。更有甚者，这种器械由于有针管，是不适于作药物口服用的。此外，这种注射器的生产成本也比较高。
本发明的目的本发明的目的，是要排除现有技术的缺点，提供出一种能在其中长期储存药物组合物，并能在临服用制剂以前方便迅速地往其中加入需要试剂的混合装置。在加入试剂后该装置还应能用力摇晃而不会漏出。另外，本发明的装置的生产成本还应比较低。
本发明的目的已经达到，提供了按照权利要求1的前序所说的装置，它包括权利要求1中特征部分所说的那些特征。
另外的独立权利要求限定了使用该装置混合药用制剂的方法，以及借助这种装置来服用混合制剂的方法。
当要用来服用制剂时，首先要除去在储藏时给内装药物的管腔防止水汽的包装或封头。然后加入要与装在管腔内的组合物混合的液剂，该液剂被有弹性的密封件隔离开管腔。然后柱塞被向排出的相反方向移动，引起封闭管腔的膨胀，从而在管腔中造成真空。管腔的界限是由柱塞、管的侧壁和密封盖划定的。一开始，密封件两面的压力差还太低，不足以使它挠曲，但当插塞继续外移，管腔内的真空度逐渐加大，就使密封件变形，松开它与管壁的接触，从而就连通了管腔。于是液剂就被吸入管腔。当要求数量的液剂流入管腔后，弹性密封件也就弹回它的平衡状态，这时就摇晃该装置直到制剂可被服用。在临服用以前，管腔上的密封盖被取下，就可把该装置插入例如马的嘴内。这时推压柱塞就可把装置的内容物排出。
优选实施方案描述现在，将把本发明的优选实施方案参照附图用实例来描述，附图有
图1为本发明第一优选实施方案的轴向断面图；图2放大示出图1中划圈的部分；图3是图1中沿III-III线的横断面图；图4是另一实施方案的轴向断面图，它比图1-3稍有改动；图5放大示出图4中划圈的部分；图6是图4中沿VI-VI线的断面图；图7放大示出图4中实施方案的稍有改动的部分；图8是本发明又一实施方案的轴向断面图；图9是图8中沿IX-IX线的断面图；图10是放大示出图8中划圈的部分；图11公开了图8-10的实施方案的小改动。
如图1所示，本发明第一优选实施方案的类似注射器的装置包括有一根管状细长圆柱形的中空体2，它的两端都是开启的。图1中的下端是排出端4。柱塞6通过开启的上端10插入。围绕上端有一个凸缘或抓手部分13，它基本上与中空体2的纵向相垂直地伸展。排出端4被一个可取下的盖子12所密闭，盖子上有凹槽14，凹槽的直径相当于中空体2的侧壁8的直径。凹槽14做成一定深度，以使圆柱体下端4与中空体2的内腔之间具有气密性的封口。盖子12具有径向伸展的凸耳16，以便在排出制剂时方便地取下盖子12。
从图2可以最清楚地看出，柱塞6包括18和20两部分平辐板状的支托设施18和薄而有弹性的盘状密封件20；支托设施在直径方向伸展，与中空体2的轴线垂直，密封件在放松时(不加外力时)的大小做得能与中空体2的内壁8密封接触，从而把密封件20两边的空间互相隔离开来。盘20的中心装有插塞22，插塞上部有一个可压缩的鼓形端部24，而支托板18上则有一个其直径小于鼓形端部24的中心孔26。插塞22的柄28与支托板18的厚度相适配，以使插塞22能被揿入中心孔26中，从而使盘20紧贴支托板18。
柱塞6与插棒30做成一个整体。插棒的外直径稍小于中空体2的内直径，以使插棒30能在中空体内滑动。插棒30是管形的，它的环形端部32与支托板18是做成一体的，端部32的端面与支托板18的端面(图1中的下表面)齐平。插棒30的开启端40上装有径向伸展的抓手23。
弹性盘20是用弹性材料制成的，当受到足够大的外力时它会倾斜，而当撤去外力时它会恢复到原来状态。当盖子12或其它封头盖住排出端4时，就由盖12或其它封头、弹性盘20和中空体20的内壁围成一个密闭的管腔38，由于柱塞6可以轴向移动，因此管腔的容积是可变的。当弹性盘20被揿入中心孔26后，它就抵紧支托板18和插棒30的环形端部。因此弹性盘20的圆环形边部34就被支托板18和环形端部32顶住而不能向上弯曲。但是，边部34是可以向下弯曲的。当向下弯曲时，边部34就会松开它与中空体2的内壁8的密封接触，从而在内壁8上开出一个弹性盘20上下两面之间的通道。就这样，弹性盘20的作用就象一个止逆阀。
必须指出，可用任何方法把弹性盘20装配到插棒30上。例如可用钥匙孔接头。这时，就可在插棒30的端部做一个能夹住钥匙的孔，然后，密封盘20的插塞就被送入钥匙孔的较宽的孔内，随后被推入钥匙孔的狭缝中。另一种装配方法是，可在弹性盘20的中心做一个柄，然后把柄导入插棒30下端的孔中，然后把柄的端部加热到软化的温度，压平在孔上，形成类似铆接的接头。
如上所述，也可从图1-3看出，插棒30是管形的而且底部是开放的，底部通常是用弹性盘20密封的。插棒的内腔36和盘20组成一个充注腔，用以存放要和管腔内存放的组合物相混合的液剂。
本装置第一实施方案的功能下面将用实施例来说明。本装置适宜的组合物已在WO/SE94/25070中加以描述。在下例中，药物组合物是由活性物质的小珠，例如包有肠溶衣的奥美拉唑(Omeprazole)丸与胶凝剂如合成生物聚合胶、瓜耳胶、刺槐豆胶、黄蓍树胶、改良的纤维素衍生物等混合而成，晚些时候还要往这干组分的混合物中加入液剂、如水，以使形成粘性的凝胶体。使用本发明所定义的装置将不限于与奥美拉唑相关的使用。
包有肠溶衣的奥美拉唑丸与胶凝剂的混合物以适宜的剂量被放入管腔38内。可有选择地加入缓冲剂或pH调节剂如柠檬羧，以防以后在组合物中加水后包有肠溶衣的小珠过早地溶解。这一操作可用两种办法进行，一种是柱塞6放在中空体2内的适当位置，而把盖子12取下，然后通过下端4往里放药，一种是盖子12盖在下端4上而把柱塞6取出，然后通过上部的孔10往里放药。混合物的数量或容积可在一定的限度内任选，因为柱塞6可沿轴向移动，因此管腔36的容积是可变的。药物组合物放好后即可分别在端部4盖上盖子12或其它封头，或者把柱塞6插入中空体2。
应当指出，空心插棒30在有利状态下应担当起要加入到管腔38中去的液剂的计量装置的任务。它应是透明的并优选画有刻度线，使要加的液剂可以用本装置准确测量出来。多余的液剂可在插棒30移动并打开进入管腔38的通路以前从插棒30内倒出。这样，由于插棒20的特别设计而带有了测量手段，因此无需任何附加设备、单靠注射器本身，就可对要加的液剂进行非常准确的测量。
从胶凝剂的吸湿性和要求时间长达数年的观点来看，对药物组合物来说，储存在管腔内时必须保护不受水汽渗透，否则水汽就会在胶凝剂中积聚，在长期储存中或早或迟会引起奥美拉唑的降解。因此，在放入药品后，该装置应封闭在不透水汽的封装容器内，优选具有铝制的阻水层，但其它能满足同样目的的材料当然也是可以设想的。在封装容器内封入催干剂，优选用装在小袋中的，用来进一步防水是适当的。如果不用上述包装，在插棒30的开启端40的顶部加上用类似材料做的不透气的封头或封盖，也就可以满足要求。这时可在封头或封盖中加入催干剂，以吸收任何渗透进来的湿气。这样，本装置就可储存数年直到使用。
当使用时，将装置从不透水汽的包装中取出或取下管形插棒30顶部的封头。然后往插棒30的管形腔内注入要加到管腔38内的混合物中去的适量的水，加到要求的高度(用刻度或高度标线标示)。然后柱塞6往上移动，因此在管腔38内造成真空。在位移了足够距离后，其中的真空度就强到能使弹性盘20向下倾斜的程度，弹性盘20的圆周边缘34就松开它与内壁8的密封接触，这样就从空腔36开通了进入管腔38的通道，因此存在插棒30的空腔36内的水就会被吸入管腔38。当水输送过去后，弹性盘20就会回复到它的平衡状态，此后即可摇晃本装置，直到形成含有有奥美拉唑丸的粘性凝胶为止。在摇晃时，弹性盘20会防止混合物漏入空腔36。混合物在服用前只能在装置内储存很短时间。在临服用时把盖子12取下，把装置放到要服用制剂的地方。然后就推压插棒30排出制剂。
插棒30的轴向长度，以全部压进后能把所有制剂都从装置中排出为最方便。弹性盘20优选具有平整的表面，以便全部排出组合物，从而避免任何剩余物、药丸或凝胶留在孔中或缝中，如果盘上有缝隙，就可能发生这种事。
可用能撕去或弄破的封头来代替塑料盖12来密封管腔38。
图4展示图1-3的实施方案的轻微变型。它的管形插棒30a的底端不是开放着，而是有两个相对的纵向剖切槽42，它从插棒30a的底部延伸到插棒30a高度的约一半处，从而使插棒30a的内腔36a与弹性盘20a的上部边缘相通。在底部中心包括有一个孔26a，该孔的作用与图1的实施方案中的孔26相似。插棒30的底部是圆形的，它支撑着弹性盘20a的中部。
图4中实施方案的另一项变动是，密封件20′a与插棒30′a做成一体，密封件20′a是一个环形弹性圈构成，见图7。该实施方案的优点是，在制造插棒30′a和密封件20′a时只要求一次操作。
前述实施方案的另一项变动(图8-10)是，插棒30b的上部是管状的，其下部46有一段是十字形的，这可从图9清楚地看出。因此，下部是由两块纵向伸展而互相垂直的板片48、50构成的，它们从插棒的底部延伸到插棒30b的高度的约一半处。从管形段44向下延伸十字形段46，它包括具有恒定断面的第一部分，用它提供足够的刚度和抵住内壁8的导向作用，下一部分56则向下朝底部成锥形，这一部分本身还包括环形凸缘60，用以支撑弹性盘20b，并防止它向上挠曲。底部还包括一个孔62，弹性盘20b的鼓形端部24b就揿入这个孔中(见图10)。
图8-10实施方案的一个变型示于图11。也象图7中那样，弹性密封件34′b与插棒30b做成一体，它具有径向伸展的环形凸缘60′，凸缘用一圈较薄的弹性边缘34′b加长，弹性边缘则与中空体2的内壁8密封接触。
在图8-11的实施方案中，要加的水仍象以前一样通过插棒30b的开启端40注入，但与前述实施方案不同的是，水不是存在插棒的下部管形部分中，而是沿着十字形段上升至一定的高度。在此方案中，十字形段上应画上彩色线以标示容积水平。在这种实施方案中，插棒必须是不透明的，而且可做成适当的颜色。
应该理解，所有这些实施方案的作用机制都是相似的。一种液剂，优选是水被注入插棒30的上端40，然后沿管孔流下到达弹性密封件的上表面。密封件阻止水进入管腔38。然后插棒被向后移动，从而在管腔38内造成真空。水的重量和真空的联合作用会使密封件向下挠曲，这样，水就被吸入管腔38。当水从弹性密封件上部消失而进入管腔时，该密封件会返回它原先的平衡状态，并把管腔38密封起来。
上述解决办法提供了不同的优点。如果密封件是分开的结构零件，就在材料的选择上提供了极大的自由。密封件的材料可选择为具有最佳密封性和弹性性能的，而插棒的材料可选择为能提供足够刚度和对密封件的支撑力的。如果插棒和密封件做成一体，那么材料的选择必须兼顾插棒所要求的刚度和密封件所需要的弹性和柔性。但是，这后一种解决办法在生产成本方面具有优点。
应当进一步指出，在这两种实施方案中，所有的部件都可用聚合材料来制作，例如可用聚乙烯、聚丙烯、聚酯、合成橡胶、聚碳酸酯、橡胶或聚硅酮等并用传统的廉价方法如注模法来制造。再则，所有零件的结构都很简单并易于装配。其结果是，本装置可以以低成本来生产。
在本发明的上述诸实施方案中，盖子12上设有一个径向伸出的凸耳16，它伸展在盖子12的一部分圆周上，形成一个抓手的部分，以便于取下盖子。应当认识到，抓手部分可做成任何适当的形状。例如，可以是卵形的，也可以由沿盖子全部周边伸展的凸缘来构成。
本装置特别适合于给动物、特别是马口服药物组合物使用，特别是含有质子泵抑制剂的配方如奥美拉唑的水成凝胶或类似的组合物。但是，本领域的技术人员很清楚，本装置并不限于在这一领域内使用，因为它可用来混合多种药物组合物和其它的液剂，并可给不同种类的活体、包括人作口服、直肠用或任何其它适当的用药方式使用。
还应指出，药物组合物一词，在这一运用的意义上说，并不单纯意味着药物，它还包括有益的制剂，例如必需营养素就可涵盖在这一词语之内。
权利要求
1.一种能将优选是干的和颗粒状的药物的组合物，与另一种试剂、优选是液剂进行混合而配成一种制剂、优选是凝胶或类似制剂，并能随后将该制剂给活体、例如畜类或人类服用的装置，该装置包括中空体(2)、柱塞(6、6a、6′a、6b、6′b)和推动器(30、30a、30b)，中空体上有排出口(4)，排出口被一个可取下的密封盖(12)密封着；柱塞插在中空体(2)中，可以移动，并与中空体的内壁(8)密封接触；推动器与柱塞(6、6a、6′a、6b、6′b)相连结，以便使柱塞在中空体(2)内移动；柱塞、中空体和可取下的密封盖限定着放组合物用的管腔的界限；本装置的特征在于，柱塞(6、6a、6′a、6b、6′b)包括有密封件(20、20a、20′a、20b、20′b)，密封件上有弹性的边缘部分(34、34a、34′a、34b、34′b)与中空体(2)的内壁(8)密封接触，该边缘部分的一面对着管腔(38)，从而把管腔与弹性边缘部分的另一面分隔开来，该边缘部分被支撑成只能向一个方向挠曲足够的程度来松开它与中空体(2)的内壁(8)的密封接触，以便在柱塞向离开管腔(38)的方向移动后在管腔(38)和边缘部分另一面之间建立起通道。
2.权利要求1的装置，其特征在于，推动器是一根管形插棒(30、30a、30b)，在它底部至少开有一个通孔。
3.权利要求2的装置，其特征在于，插棒(30、30a、30b)具有一块沿直径伸展的支托板(18)，支托板(18)的侧边和管形插棒(30)的内壁划定了通孔的限界。
4.权利要求3的装置，其特征在于，支托板(18)上有一个中心孔(26)，该孔适宜于把弹性密封件(20)可拆式地连结到插棒(30)上，该密封件是圆形的并至少伸展到管形插棒的外壁处。
5.权利要求2的装置，其特征在于，管形插棒(30a)具有封闭的底部和从底部向上的两个轴向剖切槽(42)。
6.权利要求5的装置，其特征在于，弹性密封件是一个可拆式地连结在插棒底部的圆盘(20a)。
7.权利要求6的装置，其特征在于，弹性密封件与管形插棒(30′a)做成一体，并包括一个环形弹性圈(34′a)，它从插棒底部径向伸展到中空体(2)的内壁(8)上。
8.权利要求2-7中任一项的装置，其特征在于，管形插棒(30、30a、30′a)上包括有测量要加的液剂容积用的设施。
9.权利要求8的装置，其特征在于，管形插棒(30、30a、30′a)上有要加的液剂的液面刻度。
10.权利要求8或9的装置，其特征在于，管形插棒(30、30a、30′a)是透明的。
11.权利要求2的装置，其特征在于，插棒(30b)包括管形的第一部分(44)，它连结着十字形断面的第二部分(46)。
12.权利要求11的装置，其特征在于，所说的第二部分(46)向插棒(30b)的底部成锥形。
13.权利要求11或12的装置，其特征在于，插棒的平板底部有一个中心孔(62)，该孔适宜于把弹性密封件(20b)可拆式连结到插棒(30b)上，该密封件是圆形的，并伸展到中空体(2)的内壁上。
14.权利要求11或12的装置，其特征在于，该密封件与插棒(30b)做成一体，并包括一个环形弹性圈(34′b)，它从插棒底部径向伸展到中空体(2)的内壁(8)上。
15.权利要求11-14中任一项的装置，其特征在于，该十字形的第二部分(46)上包括有测量要加的液剂容积用的设施。
16.权利要求15的装置，其特征在于，该第二部分(46)上有要加的液剂的液面刻度。
17.权利要求16的装置，其特征在于，该液面刻度是彩色线。
18.权利要求11-17中任一项的设备，其特征在于，该第二部分(46)是着了色的。
19.权利要求2-18中任一项的装置，其特征在于，管形插棒(30、30a、30b)包括一个远离柱塞(6)的开口端(40)，该端被用防水汽的封头封闭着。
20.权利要求1-19中任一项的装置，其特征在于，该封盖是可取下的盖子(12)。
21.权利要求1-19中任一项的装置，其特征在于，该封盖(12)是可弄破或撕去的封盖。
22.前述任一项权利要求的装置，其特征在于，管腔(38)内预先放入了药物组合物，该装置被包封在防水汽的密封容器内，该容器至少包括一层阻水层。
23.权利要求22的装置，其特征在于，该至少一层的阻水层用的是铝层。
24.权利要求22或23的装置，其特征在于，密封容器内放有催干剂。
25.前述任一项权利要求的装置，其特征在于，所说的药物组合物是由含有质子泵抑制剂的、包有肠溶衣的丸剂例如奥美拉唑丸与干的胶凝剂混合而构成的。
26.一种制备药物制剂的方法，它在给活体服用前很短时间，把优选是干的和颗粒状的药物组合物，与一种试剂、优选是液剂进行混合，它包括下列具体步骤a)将该组合物装入本装置的管腔38内，本装置包括中空体(2)和柱塞(6)，柱塞可在中空体内移动并与中空体(2)的内壁密封接合，以此界定管腔(38)的可动端壁，柱塞(6)上包括有密封件(20)，密封件上有弹性的边缘部分(34)与中空体(2)的内壁(8)密封接触，把管腔(38)与边缘部分的另一面分隔开来，边缘部分(34)能够挠曲而使管腔(38)和边缘部分(34)的另一面之间连通起来；b)用封盖(12)将管腔封闭起来；c)给装药的管腔(38)加上不透水汽的封头；d)将该装置储存起来直到使用时为止；e)除去管腔(38)上的不透水汽的封头；f)移动柱塞(6)使管腔(38)内发生扩大，从而引起柱塞的边缘部分(34)开启，在管腔(38)和边缘部分另一面之间建立起通道，因此液剂就被输入管腔(38)。g)需要的话就摇晃该装置，直到制剂形成为止；h)当要服用该制剂时，取下封盖(12)，给管腔(38)提供一个排出孔，移动柱塞(6)将制剂向该孔排出。
27.权利要求26的方法，其特征在于，(c)步骤中所说的往管腔(38)中加的封头是借助于把该装置封入防水汽的容器中来实现的，该容器至少包括一层阻水层。
28.权利要求27的方法，其特征在于，所说的至少一层的阻水层是铝层。
29.权利要求26-28的方法，其特征在于，所说的药物组合物是由包有肠溶衣的质子泵抑制剂例如奥美拉唑丸与干的胶凝剂混合而构成的，而所说的优选液剂是水。
30.一种给活体口服药用制剂的方法，它是用权利要求1-25中任一项的装置，把优选是干的和颗粒状的组合物与优选的液剂加以混合而实现的。
31.权利要求30的方法，其特征在于，活体是畜类，例如马。
32.权利要求31的方法，其特征在于，本装置是被插入马嘴中紧挨第一个前磨牙的地方，制剂是被放在舌根上。
全文摘要
一种装置,它用来混合储存在装置的管腔(38)中的药物组合物和要加的液剂,使之成为服用的制剂,混合是在服用前很短时间进行的。该装置须能摇晃而不泄漏。该装置包括中空体(2)和柱塞(6)。中空体的排出口(4)用可取下的封盖(12)密封住。柱塞包括有一个弹性密封件(20),密封件具有圆形边缘与中空体的内壁(8)密封接触。柱塞(6)、中空体(2)和可取下的封盖(12)界定管腔(38)。柱塞(6)上连接有中空插棒(30),用以在中空体(2)内移动柱塞,该插棒至少有一个孔用以连通插棒内腔和弹性密封件(20)的上表面。弹性密封件(20)被柱塞(6)支撑着,以使它只能向下挠曲。在弹性密封件(20)的上表面和下表面之间存在预定的压力差时,弹性密封件就会向下挠曲,在中空体的内壁(8)上打开进入管腔(38)的通道,这样,液剂就流入管腔(38)中。
文档编号A61J3/00GK1183057SQ96193658
公开日1998年5月27日 申请日期1996年4月23日 优先权日1995年5月3日
发明者S·阿伦特奥, H·格拉德, T·克斯, M·鲁登 申请人:阿斯特拉公司