岩藻肽的制作方法

专利名称：岩藻肽的制作方法
技术领域：
本发明涉及岩藻肽，其制备方法，其作为药物的应用，以及含该岩藻肽的药物制剂。
选择蛋白受体家族，通过内皮和血小板参与识别各种循环细胞，并对某些疾病，包括癌症、自身免疫絮乱、炎症、冠状动脉粥样硬化和血栓等起作用这一观点，已被广泛接受。已知该家族有三种成员L-选择蛋白、P-选择蛋白，和E-选择蛋白。
E-选择蛋白(也称为内皮白细胞粘附分子ELAM-1)是在内皮细胞中诱导表达的细胞表面蛋白。例如，其在血管内皮细胞上的产生，随相邻组织受到损伤或受到微生物感染而增加。E-选择蛋白识别唾液基Lewis x(SLex)，该唾液基是在中性白细胞和单核细胞上发现的细胞表面糖类配体，是通过必需的膜糖蛋白和/或糖脂，固定于细胞膜的外膜上。通过与E-选择蛋白结合，SLex介导白细胞和单核细胞结合于激活的血管内皮细胞上，这样这些白细胞可以扩散进损伤组织中。
但是，许多情况下，通过粘附于内皮细胞的白细胞补给出现反常且过剩，该结果会使组织损伤，而不是修复。
虽然SLex已被认为能用作消炎药，且为临床评价，其大规模合成已得到开发，但在急性症状情况下，该天然糖类只能以注射形式使用，因若口服将失活，且在血中其半衰期很短。
因此，需要一种可以影响配位体与选择蛋白结合，预防初期细胞粘附过程的化合物。
根据本发明，提供式1化合物
其中i)R是CH3，而R1是式(a1)或(a2)基团
其中m是2或3；n是2或3；M是阳离子；R2是氢，或至多20个碳原子的饱和或不饱和烃基，其ω位可任意带有甲酰基，或者C1-4醇的缩醛或C2-4二元醇的缩醛基，R3是H、-CH2OH、或-CH2CH2OH；和R4是H、C1-4烷基、CH2OH、-CH2CH2OH或-CH2CH2CH2OH，其先决条件是1)R3和R4之一是氢2)当R4是H时，R3是-CH2OH或-CH2CH2OH和3)当R3是H时，R4是CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH或-CH2CH2CH2OH；或者R1是式(b)基团
其中R5是
其中p是1或2；q是2或3；r是1或2；R6是H，NH2或-NHRx，其中Rx是氨基保护基；R7a是-CH2OH、-CH2CH2OH或-CH(OH)-CH2OH；R7b是H，或R7a和R7b各自为CH2OH；R11是H或-OH；R13是-(CH2)j-COOM或-SO3M，其中j是1、2或3M定义同上；(b4)中苯基的第二个羟基取代基可在任意一个间位上；或者R1是式(c)基团
其中R8是OM1、OR14、Rs-Rp或-NHRy，其中M1是阳离子，R14是饱和或不饱和烃基，Rs是间隔基，Rp是磷脂酰基，而Ry是饱和或不饱和亲脂基；R9是
其中s是1或2t是1或2v是2或3M、R6、R11和R13定义同上；R10a是-CH2OH、-CH2CH2OH、或-CH(OH)-CH2OHR10b是H，或者R10a和R10b各自为CH2OH；(c2)中苯基的第二个羟基取代基是在任意一个间位上，或者其中ii)R1是OH，而R是式(d)基团
其中w是1或2；R12a是-CH(OH)-(CH2)x-OH；R12b是H，或R12a和R12b各自独立地是-CH2OH或-CH2CH2OH；x是2或3；R6和M定义同上。
M可以是H+或者羧基或硫酸根的成盐阳离子，以保持式I化合物的水溶性，例如是单价的，或多价的1当量的阳离子，如锂、钠或钾之类的碱金属离子、钙或镁之类的碱土金属阳离子，以及锌、铁和铝离子及铵(NH4+)离子。M优选H+、Li+或Na+。优选该阳离子M是药物学上可接受的阳离子。如果该阳离子是多价的，则存在适当数量的式I分子或式I化合物与1个或多个乙酸根、氯离子、碳酸根等这类适当的阴离子同时存在的混合物。M1可独自为上面为M给定的定义之一，优选其与M相同。
若Rx是氨基保护基，其可以是“有机合成中的保护基”(T.W.Greene，J.Wiley & Sons NY，2nd ed.，Chapter 7，1991，及其中的参考文献)一书中所介绍的基团。优选药物学上可接受的氨基保护基，尤其是叔丁氧羰基或苄氧羰基。
若式(a1)基团中R2是饱和或不饱和烃基时，它可以是C1-20烷基、C2-20烯基或C2-20链炔基。带有甲酰基的R2之实例包括2-氧代-乙基、3-氧代丙基、5-氧代-戊-3-烯基、8-氧代-辛基和10氧代-癸-4-烯基。如果R2是由C1-4醇或C2-4二元醇形成的烷基或烯基缩醛基时，它可以是由上述醛使用C1-4醇或C2-4二元醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇、仲丁醇、正丁醇、乙二醇、丙二醇、2，3-丁二醇、1，4-丁二醇或1，3-丁二醇)制备的任何缩醛。优选R2是氢。
式(a1)基团中，R4代表任何C1-4烷基，优选CH3。
若R8是Rs-Rp或NHRy，则所得式I化合物可以被用于，或者说适宜于用在脂质制剂中，作为脂质膜之部份，成为使用所述化合物之手段。间隔基团R8是将羰基连接到磷脂酰基的氧上之残基，例如烃残基。磷脂酰基是用饱和和/或不饱和脂肪酸(如肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、棕榈油酸或油酸)脂化的甘油磷酸酯。
Ry可以是任意含有功能基(如-CO-)或由该功能基断开的饱和或不饱和脂族残基，例如是以带有饱和或不饱和脂肪族残基的二羧酸二酯为基础的残基。Ry优选下式基团
其中X和Y各自独立地是C8-20烷基或C8-20链烯基，而Z是桥连基，例如聚乙烯氧基，优选聚(3-50，优选3-15)-乙烯氧基，或-C1-4亚烷基-CO-，或-亚苯基-CO基团。
式I化合物中，下面的定义属优选，无论是各条单独的，或任何各条相结合，次结合的情况均可1.R是CH3，而R1是式(a1)基团。
2.式(a1)基中，R2是H。
3.式(a1)基中，R3是H，而R4是-CH2OH。
4.式(a1)基中，R3是H，而R4是CH3。
5.R是CH3，而R1是式(b)基团。
6.式(b)基团中，R5是基团(b1)。
7.式(b1)基团中，R7a是CH2OH或CH(OH)-CH2OH而R7b是H。
8.基团(a2)和(b3)中，-OC1-4烷基优选为OCH3。
9.R是CH3，而R1是式(c)基团。
1O.式(c)基团中，R8是C1-6烷氧基，优选甲基或乙基。
11.式(c)基团中，R9是基团(c1)。
12.基团(c1)中，R10a是CH(OH)-CH2OH，而R10b是H。
13.式(c)基团中，R9是基团(c2)。
14.式(c2)基团中，R6是NH2。
15.R1是OH，而R是式(d)基团。
16.式(d)基团中，R12a是CH(OH)-(CH2)x-OH而R12b是氢。
式I化合物中，可能含有一个或多个不对称碳原子。除非有所说明外，应当理解为本发明包括所有不同的异构体形式，对映体和非对映异构体，以及其混合物，例如外消旋体。
式(a1)基团中，带有R3的不对称碳原子优选为下述构型
式(b1)基团中，若带有R7a和R7b的碳原子是不对称的(即R7b是H)，其优选有下述构型
该结构也同样适用于基团(c1)中带有R10a，而R10b是H的情况下的不对称碳原子。
基团(b2)和(c3)中，吡咯烷基部份优选下述构型
基团(b4)和(c2)中，带有取代的苄基部份的不对称碳原子，优选下述构型
式(c)基团优选下述立体化学式
式(d)基团中，若R12b是氢，带有R12a的不对称碳原子优选下述构型
本发明也包括生产式I化合物的方法。可用与已知方法类似之法来生产。例如通过除去以保护形式(例如氨基和/或羟基保护形式)存在于式I化合物中的至少一个保护基生产之。
保护形式的式I化合物，是其中存在于岩藻糖部份的羟基(或多个羟基)被加以保护的重要化合物。用于本发明中封闭或保护羟基的基团是本领域专业人员熟知的，假如需要，所述基团可优选用不至于明显破坏分子的其余部份之方法来除去，例如通过化学或酶促水解，温和条件下用化学还原剂处理，用紫外光照射，或催化加氢。利于应用的保护(封闭)羟基的基团是碳水化合物(糖)化学中，尤其是针对伯醇、仲醇及顺、反邻二醇的常用基团。
例如，适宜的保护羟基的基团可以是乙酰基、三氯乙酰基、苯氧羰基、苄氧羰基、二苯甲氧羰基、三苯甲氧羰基和2，2，2-三氯乙氧羰基之类的酰基；是甲氧甲基和苄氧甲基、烯丙基、苄基、对甲氧苄基、对硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基或是三(C1-C6)烷基硅烷基(如三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、异丙基二甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、甲基二异丙基硅烷基或甲基二叔丁基硅烷基)、叔丁基二苯基硅烷基、三芳基硅烷基[如三苯基硅烷基、三(对二甲苯基)硅烷基]、或三芳烷基硅烷基(如三苄基硅烷基)之类的三有机硅烷基等醚基。这些例子和其它适宜的羟基保护基，例如保护1、2，或1、3-二羟基的保护基，又如任意取代的亚甲基缩醛或亚乙基缩醛之类的环醚基，以及其形成和除去的方法是本领域已知的，例如参阅“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，Second ed.，(T.W.Greene and P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons，New York，1991，Chapter 2)一书，及其中的参考文献。
将R6是NHRx的式I化合物除去氨基保护基团Rx，也可转换成R6是NH2的式I化合物。
如此获得的式I化合物可以以游离的或其盐的形式回收。
用作初始原料的，R是CH3，而R1是式(a)基团的保护形式之式I化合物，可以按下述反应路线1合成
反应路线1
X是羟基保护基，如上面所示。R′是离去基团，比如氨基保护基，例如Boc或Fmoc。为了获得带有所希望之构型的式I化合物，优选采用的初始原料为特定的对映体。
用作初始原料，R是CH3，R1是式(b)基团的式I保护形式化合物，可以按下述反应路线2制备
反应路线2
Ry是离去基团，例如卤素，优选F。步骤ii是还原反应，它欲包括还原叠氮基的已知还原法，例如与膦(如三苯基膦)或氢化物(如氢化铝锂)的反应。步骤iii是生成酰胺键的偶联反应，例如在肽化学领域中是已知的。化合物II可以从例如保护形式的ASP-Ser-OH，Glu-Ser-OH，Glu-(α-羟甲基)Ser-OH(如化合物10)中挑选。步骤iii也可以包括与保护形式的适当氨基酸偶联，接着再与反应路线I所述的二元酸衍生物反应。
R是CH3，而R1是式(c)基团的保护形式式I化合物，可按下述反应路线3制备
反应路线3
R8a是C1-6烷基。Ra是氨基保护基。化合物IV可以从例如保护形式的2-氨基-3，4-二羟基丁酸，α-羟甲基丝氨酸，或Glu-Tyr-OH中挑选，如(2S，3R)-N-Boc-2-氨基-4苄甲氧基-3-羟基丁酸。R9aCO是化合物IV的氨基酸残基(可用二元酸残基任意构成氨基酸残基)。步骤i)和ii)是按标准方法进行的酰胺键偶联反应。步骤ii)也可以包括与保护形式的适当氨基酸的偶联反应，接着再与二元酸衍生物反应，如反应路线1所述。步骤ii)还可进一步包括将-COOR8a转换成-COR8，例如转换成酸、酸的盐、亲脂性的酯或亲脂性的酰氨，如实例44和45所述的。化合物III可以以任一对映体的形式，或以其混合物的形式使用。上述方案3描述R是CH3，R1是式(c)基团，带有优选构型的式I化合物之制备方法。
用作初始原料，R1是OH、R是式(d)基团(其中R12a是CH(OH)-(CH2)x-OH)的保护形式式I化合物可如下述反应路线4制备之反应路线4
在岩藻糖部份，优选二个相邻的X基团(羟基保护基)连为一体，形成
上述反应可以类似的已知方法进行，如下面实例所述。没有具体介绍的初始原料之生产法，则所述化合物是已知的或可用类似的本领域已知和实践过的方法来制备。
下面的实施例是本发明的举例说明。所有温度是℃。
采用下面的缩写AC＝-COCH3BD＝苄基
Boc＝叔丁氧羰基Fmoc＝9-芴基甲氧羰基DAST-三氟化二乙氨基硫EDCI＝1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐EDAC＝1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)-碳化二亚胺DMF＝二甲基甲酰胺HOBT＝1-羟基苯并三唑TFA＝三氟乙酸实施例1
在钯/碳催化剂上与氢气反应而使化合物6去保护基，然后用甲醇钠处理，得到化合物7钠盐。1H NMR(500MHz，D2O)δ1.16(d，J＝6.3Hz，3H)，1.75-1.92(m，4H)，2.35(m，1H)，3.20(m，1H)，3.43(m，1H)，3.55(dd，J＝6.0，12.0Hz，1H)，3.67(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，3.73(m，2H)，2.84-4.02(m，4H)；13C NMR(125MHz，D2O)δ16.6，21.6，24.5，34.3，35.4，37.5，56.5，63.4，68.2，68.7，70.8，71.9，72.6，74.4，166.8，172.5，177.0；电子喷射质谱m/z 423〔(MH)+，C17H31O10N2的计算值为423〕。
用作原料的化合物6可制备如下a)将岩藻糖四乙酸酯，在无水乙腈中，于室温下与烯丙基三甲基硅烷和三氟化硼醚合物反应，得到化合物2(α∶β之比大于10∶1)见Kozikowsky，A.P.和Sorgi，K.L.Tetrahedron Lett.(1983)，241563
b)于三苯基膦存在下，将化合物2与臭氧反应而分解。然后将所产生的醛不经分离，直接在乙酸铵存在下，于钯/碳催化剂上与氢气反应，进行还原氨化，得到带有2-氨基-乙基的相应岩藻糖四乙酸酯(化合物3)。c)将上面获得的化合物3，于1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐溶液中与(1S，2R)-2-N-Boc-氨基-4-苄氧基-3-羟基丁酸(根据Wong等人，在Tetrahedron Lett，1995，36，4081中所述，将甘氨酸和O-苄基糖醛通过苏氨酸醛缩酶催化而制备)进行偶联反应，形成酰胺化合物5，
d)用乙酸乙酯在酸性溶液中(4N HCl)处理以除去化合物5上的保护基。将该脱保护产物不经分离直接与戊二酸酐(在三乙胺缓冲液中)反应，得到化合物6。
采用与上面实施例1类似之方法，可以制备下式化合物
其中R1、R2、n和m有下述表1所示之定义。
表I实施例 R1R2n m2CH2OH H 2 33CH3H 1 34H CH2OH 1 35a CH3H 1 25b CH2CH2OH H 1 25c CH2CH2OH H 1 3采用与实例1相似之方法，但使用适当的原料，获得实例6化合物
实施例7
将化合物11(122mg，0.12mmol)溶于甲醇中(2ml)、加入Pd(OH)2/C(20mg)，将该混合物在氢气(latm)中搅拌12小时。通过硅藻土滤出催化剂，并用硅胶层析(CHCl3/甲醇3∶1)和生物胶P2层析(H2O)将产物提纯。纯化后获得化合物12。
1H NMR(500MHz，D2O)δ1.48(d，3H，J＝7.0Hz，H-6)，1.47-1.74(m，4H)，1.74(s，9H)，2.00-2.11(m，3H)，2.47(m，1H)，3.64(s，1H，H-4)，3.76(m，1H)，3.97-4.25(m，6H，H-2，H-3，H-5)，4.65-4.74(m，2H)，5.31(d，1H，J＝3.5Hz，H-1).13C NMR(125 MHz，D2O)δ15.80，23.73，24.51，28.18，30.18，31.60，39.68，49.47，53.42，55.89，55.99，62.39，67.12，68.42，70.08，72.39，94.38，94.65，170.9，171.1，174.7，178.1.HRMS计算值C24H41N3O12Cs(M+Cs+)696.1745，实测值696.1717用作初始原料的化合物11制备如下a)
将2，3，4-三-O-苄基-L-岩藻吡喃糖，于0°溶解于无水二氯甲烷中，并将DAST(1.06g，0.0066mol)滴加入。将混合物于0°搅拌30分钟后，加入水使反应骤停。用二氯甲烷提取水溶液，并将有机层合并，以MgSO4干燥并过滤。蒸发溶剂，不经提纯即将该氟化物用于糖基化反应。0°下，将4分子筛，氯化锡(II)(1.67g，0.0088mol)和高氯化银(1.82g，0.0088mol)加入到该氟化物的无水二氯甲烷(20ml)溶液中。将该混合物搅拌5分钟，并加入(R，R)叠氮环己醇(0.93g，0.0066mol)。反应物升温至室温并搅拌6小时，用硅藻土过滤之后，将滤液浓缩，并用硅胶层析提纯(己烷/乙酸乙酯8∶1)。获得化合物8，为清彻油状物。b)
将化合物8(1.3g，2.33mmol)溶于四氢呋喃(10ml，含1％水)中，并加入三苯基膦(638mg，2.56mmol)。于室温下搅拌该混合物5小时。蒸走溶剂后，在硅胶柱中，以CHCl3/甲醇(50∶1-30∶1)层析提纯残留物。得到化合物9，为糖浆状。c)
将O-苄基-N-Boc-L-天冬氨酸溶于无水二氯甲烷中，加入EDAC(640.3mg，3.34mnol)和N-羟基琥珀酰亚胺(384.4mg，3.34mmol)。于4°下将该混合物搅拌12小时，并蒸出溶剂。经硅胶层析提纯(乙酸乙酯/己烷1∶1.5-1∶1)获得O-苄基-N-Boc-天冬氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯。
将O-苄基-N-Boc-天冬氨酸N-琥珀酰亚胺酯(603mg，1.44mmol，和O-苄基-丝氨酸(281mg，1.44mmol)溶于DMF(2ml)中，加入Et3N(1ml)。于室温下搅拌该混合物1小时。蒸走溶剂并经硅胶层析(CHCl3)后得到产物10。d)，于室温下，将酸10(141mg，0.29mmol)，EDAC(81mg，0.42mmol)和HOBT(57mg，0.42mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中并搅拌5分钟。然后加入化合物9(148mg，0.56mmol)。将该混合物于室温下搅拌3小时，蒸走溶剂，将残留物加于硅胶柱(己烷/乙酸乙酯1.5→1∶1)上，获得化合物11，为糖浆状。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.20(d，3H，J＝6.5Hz，H-6)，1.08-1.60(m，4H)，1.44(s，9H)，1.73(m，1H)，1.94(m，3H)，2.71(m，1H)，3.05(m，1H)，3.65(dd，1H，J＝3.5，9.5Hz)，3.76(m，1H，H-4)，3.89(dd，1H，J＝3.0，9.5Hz)，3.98(dd，1H，J＝2.5，10.0Hz，H-3)，4.04(dd，1H，J＝3.5，10.0Hz，H-2)，4.10(m，1H，H-5)，4.44(m，1H)，4.61(m，1H)，4.68(m，1H)，4.95(d，1H，J＝3.5Hz，H-1)，4.45-5.17(m，10H)，5.68(m，1H)，7.33(m，25H).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ16.72，23.34，23.82，28.20，36.29，36.59，50.42，50.65，52.45，52.58，52.82，66.69，66.72，66.78，69.26，73.09，73.18，74.80，75.98，75.98，77.73，79.35，94.52，128.0(m)，135.2，135.3，137.5，183.6，139.0，155.3，169.6，170.2，170.6，171.9.HRMS计算值C59H71N3O12Cs(M+Cs+)1146.4092，实测值1146.4035。
采用与上述实施例7类似之方法，使用适当原料，可制备下式化合物
其中R5如表2所示。表2实施例 R5HRMS计算值 实测值8 611.1217 611.12419 611.1217 611.124110
485.2111 485.212711 625.1373 625.1355表2(续)实施例 R5HRMS计算值 实测值12 726.1850 726.183213 516.2169 516.216914
15 637.1373 637.1353表2(续)实施例 R5HRMS计算值 实测值16 672.1533 672.154617
实施例11的化合物1H NMR(500MHz，D2O)δ1.10(d，3H，J＝6.5Hz，H-6)，1.20(m，4H)，1.75(m，6H)，2.16(m，1H)，2.56(t，2H，J＝7.5Hz)，2.33(m，2H)，3.41(m，1H)，3.43(m，2H)，3.63(m，2H，H-2 andH-3)，3.69(m，1H，H-4)，3.78(m，1H，H-5)，4.09(ddd，1H，J＝2.5，6.0，8.5Hz)，4.46(d，1H，J＝2.5Hz)，5.02(d，1H，J＝3.0Hz，H-1).13C NMR(125MHz，D2O)δ15.85，21.96，23.71，24.60，28.84，31.41，35.38，35.45，53.67.55.19，62.73，67.13，68.26，69.88，71.65，72.22，75.19，93.31，172.3，176.实施例12的化合物1H NMR(500MHz，D2O)δ1.12(d，3H，J＝6.5Hz，H-6)，1.08-1.26(m，4H)，1.39(s，9H)，1.65-1.80(m，3H)，2.14(m，1H)，2.74(m，2H)，3.39-3.88(m，9H)，4.37(m，2H)，4.98(d，1H，J＝3.5Hz，H-1).13C NMR(125MHz，D2O)δ15.82，23.70，24.58，28.03，29.30，31.78，37.32，52.05，53.40，55.55，62.93，67.14，68.32，69.95，71.99，72.25，76.23，82.21，94.06，157.6，170.8，173.4，175.8.实施例13的化合物1H NMR(500MHz，D2O)δ1.15(d，3H，J＝6.5Hz，H-6)，1.10-1.40(m，4H)，1.66-1.85(m，3H)，2.16(m，1H)，2.59(dd，1H，J＝8.5，17.5Hz)，2.72(dd，1H，J＝5.0，17.5Hz)，3.40(m，1H)，3.51(dd，1H，J＝6.0，12.0Hz)，3.56(dd，1H，J＝3.5，10.0Hz，H-3)，3.60(m，1H)，3.64(dd，1H，J＝4.0，10.0Hz，H-2)，3.69(m，1H，H-4)，3.73(m，1H)，3.85(m，1H)，3.91(m，1H，H-5)，4.15(m，1H)，4.40(d，1H，J＝7.0Hz)，5.00(d，1H，J＝4.0Hz，H-1).13C NMR(125MHz，D2O)δ15.77，23.69，24.62，29.06，31.80，38.41，51.47，53.40，55.59，62.76，67.09，68.35，69.91，71.79，72.24，75.68，93.63，170.6，176.8，176.8.
实施例18
按实施例5的方法进行加氢反应而使化合物15的苄基裂解。得到化合物16(无定形)1H NMR(400MHz，D2O)δ4.98(d，J＝3.2Hz，1H，H-1)，4.61(d，J＝2.2Hz，1H)，4.56(d，J＝7.2Hz，1H)，4.46-4.44(dd，J＝2.2 and 6.4Hz，1H)，4.28-4.13(m，3H)，4.02-3.98(m，1H)，3.86-3.59(m，5H)，2.42-2.22(m，4H)，1.90-1.79(m，2H)，1.30-1.18(m，9H)；电子喷射负离子质谱，去电离粒子点群的电位＝-80V)m/e523〔(M-H)；计算值C21H36N2O13524〕用作原料的化合物15可制备如下a)
根据Wong等人在J.Org.Chem.1994，59，864中所述方法，首先将L-岩藻糖转化成亚磷酸三苄基岩藻糖酯。在二氯甲烷中，于0℃，用三氟甲磺酸(0.1当量)作催化剂，将所得化合物(1.0当量)与Boc-L-Thr-OEt(1.1当量)偶联，按标准方法处理和提纯后得化合物13。
首先于25℃，在30％TFA(0.1M CH2Cl2中)中将化合物13(0.1M CH2Cl2中)处理30分钟，使其保护基-Boc脱除。加水使反应骤停，NaHCO3洗涤，硫酸钠干燥，由闪柱层析提纯，得到相应的游离胺。于0℃，使用1.5当量EDCI、1.5当量HOBt、0.1M CH2Cl2，使该胺(1.0当量)与1.1当量(2S，3R)-N-Boc-2-氨基-4-苄氧基-3-羟基-丁酸偶联，反应30小时，经标准法处理和闪柱层析提纯后，得到化合物14。
于25℃，30％TFA下，将化合物14(0.1M CH2Cl2中)处理30分钟，使其脱去Boc保护基。然后加水使反应骤停，用NaHCO3洗涤，并用硫酸钠干燥。用闪柱层析提纯后，于25℃，CH2Cl2中使其与1.1当量戊二酸单苄酯、1.5当量EDCl、1.5当量HOBt偶联，得化合物15。化合物151H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝9.1Hz，1H)，7.21-7.50.(m，25H)，6.75(d，J＝7.6Hz，1H)，5.12-4.57(m，11H)，4.35-3.99(m，7H)，3.80-3.60(m，5H)，2.45(t，J＝7.5Hz，2H)，2.43(t，J＝7.0Hz，2H)，1.98(t，J＝7.5Hz，2H)，1.20-1.26(m，6H)，1.06(d，J＝6.4Hz，3H)；HRMSC56H66N2O13+Cs+(M+Cs+)，计算值1107.3614，实测值1107.3667。
按与实施例18相似之方法，使用适当初绐原料可制备下式化合物
其中R8和R9定义同表3表3实施例R8R9MS计算值 实测值19H
ES (M-H-)496 49520Li+
ES (M-H+)495 49521H
ES (M-H-)543 542表3(续)实施例R8R9MS计算值 实测值22 C2H5 543.2166 543.217523 C2H5 543.2166 543.214824 C2H5 785.0299 785.032825 C2H5 -51951926 C2H5
表3(续)实施例 R8R9MS计算值 实测值27 C2H5 669.1272 669.128728 C2H5 842.9708 842.9672实施例29
于室温下，在90％TFA/H2O(1ml)中，将糖肽19(23.7mg，40μmol)的溶液搅拌。3小时后，将该溶液减压蒸干，再与甲苯(2×5ml)共沸两次。将粗产物进行NMR分析，确信异亚丙基部份被除去，然后不经提纯将该产物进行下步反应。
按实例5之方法，将该糖肽粗产物加氢，得到白色固体化合物20R(4∶1∶1 nBuOH∶H2O∶HOAc)0.291H nmr(400MHz；D2O)5.23(d，J 3.7，H1α)，4.55(dd，J 7.9和4.7，H1β)，4.37-4.32(m，H2′(α+β))，4.15-4.05(m，H5α+H3′β)，3.95-3.92(m，H4α+H3′α)，3.86(d，J 3.4，H4β)，3.83(dd，J 10.3和3.2 H3α)，3.78(dd，J 10.3和3.7，H2α)，3.74-3.68(m，H5β)3.64-3.61(m，H3β+C6′H2(α+β))，3.55-3.44(m，H2β+C6HaHb(α+β))，3.42-3.31(m，C6HaHb(α+β))，2.62-2.48(m，C2″H2(α+β))+C3″H2(α+β))，1.76-1.47(m，C4′H2(α+β))+C5′H2(α+β))；13C nmr(100MHz；D2O)182.93，179.11，175.20，174.66，98.86，94.80，75.19，75.08，75.02，74.21，72.91，71.78，71.48，71.28，71.18，70.71，70.52，63.84，63.80，61.00，60.90，60.48，42.15，42.03，34.71，34.19，34.12，31.84，31.44，31.14高分辨质谱(以NaI掺杂)实测值M+Na 447.1570，C16H28N2O11计算值M+Na 447.1591。
用作原料的化合物19可按下述方法制备a)
通氩气，-20℃下，将EDCI(95.4mg，500μmol)加至搅拌着的6-氨基-6-脱氧-1，2，3，4-二异亚丙基-α-L-半乳糖苷(130mg，500μmol)、(2S，3RS)-2-N-Boc-氨基-6-苄氧基-3-羟基-己酸(177mg，500μmol)、HOBT(68mg，500μmol)和-甲基吗啉(108μl，1000μmol)得无水DMF(5ml)溶液中。所得混合物于-20℃下搅拌1小时，然后使之慢慢升温至室温。14小时之后，将反应溶液用5％W/V柠檬酸溶液(20ml)使反应骤停，并用乙酸乙酯(6×25ml)提取。合并的有机提取液用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)及饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，用MgSO4干燥并减压蒸干。残留油状物以闪柱层析(硅胶，使用含40％→50％→66％乙酸乙酯的己烷梯度液洗脱)提纯，得到浅黄泡沫状的化合物17Rf(75％乙酸乙酯的己烷溶液)0.66。b)
于室温下通氩气，将糖肽17(59.5mg，100μmol)在15％v/v三氟乙酸在无水4-(二氰亚甲基)-2-甲基-6-(4-二甲氨基苯乙烯基)4-H-吡喃(1ml)中的溶液搅拌2小时后，将该溶液减压蒸干，并将残留的油状物溶解于正丁醇∶水∶甲醇(5∶3∶2)(10ml)中。在该溶液中加入DOWex(Cl-，用甲醇予洗涤，100mg)，将该混合物搅拌30分钟，然后过滤，用甲醇(3×5ml)洗涤固体物，并将合并的滤液及洗涤液减压蒸发。用闪柱层析(硅胶，使用19∶0.9∶0.1→9∶0.9∶0.1 DCM∶MeOH∶NH3(aq)梯度液洗脱)提纯残留之油状物，得到浅棕色油状的化合物18∶Rf(9∶0.9∶0.1 DCM∶MeOH∶NH3(aq))0.42。c)室温下将琥珀酸酐(6.0mg，60μmol)加入到搅拌下的氨基糖肽18(27.7mg，56μmol)的甲醇(1ml)溶液中。1小时之后，将溶液于减压下蒸干。用闪柱层析提纯固体残留物(硅胶，使用5-10％乙酸的乙酸乙酯梯度液洗脱)得到黄白色胶状的化合物19。Rf(10％乙酸/乙酸乙酯)0.49IR(薄膜)cm-13303，2980，2935，1644，1558，1436，1382，1255，1211，1167，1109，1070，1006，9011H nmr(400MHz；CD3OD)7.32-7.23(5H，m，aromatic)，5.44(1H，d，J 5.0，2×H1)，4.59(1H，dd，J 7.9 and 2.1，2×H3)，4.48(2H，s，2×CH2Ph)，4.38-4.34(1H，m，2×H′2)，4.31(1H，dd，J 5.0and 2.4，2×H2)4.21(1H，d，J 7.9，2×H4)，4.00-3.89(1.5H，m，2×H5+H3′)，3.84-3.76(0.5H，m，H3′)，3.52-3.46(3H，m，2×C6HaHb+2×C6′H2)，3.27-3.20(1H，m，2×C6HaHb)，2.56-2.48(4H，m，2×C2″H2+2×C3″H2)，1.80-1.54(4H，m，2×C4′H2+2×C5′H2)，1.45(3H，s，丙酮化合物Me)，1.40(3H，s，丙酮化合物Me)，1.32(3H，s，丙酮化合物Me)，1.29(3H，s，丙酮化合物Me)13C nmr(100MHz；CD3OD)137.21，126.78，126.24，126.03，107.86，107.34，95.19，71.24，70.06，69.56，69.28，69.24，68.58，64.68，56.66，38.02，28.96，28.35，24.54，23.83，23.75，22.62，21.99高分辨质谱(用CsI掺杂)实测值M+Cs，727.1875。C29H42N2O11理论值M+Cs，727.1843。
按实例29相似之法，使用适当的原料，可制备下式化合物
其中RA和RB如表4所定义的表4实施例 RARB
表4(续)实施例 RARB
表4(续)实施例 RARB
实施例44
27R′＝Bn28R′＝H于化合物27(91.4mg，59.2μmol)的甲醇(5ml)溶液中，加入Pd/(OH)2/C(20mg)，在氢气球通入氢气下将该混合物搅拌2天。将催化剂滤出，并在真空下蒸发滤液。将残留物进行硅胶柱层析(CHCl3∶MeOH＝1∶1)，然后用Sephadex LH20凝胶过滤层析(以MeOH洗脱)获得所需两亲性的化合物28。1H NMR(500MHz，CD3OD)d 0.80(6H，t，J＝6.5)，1.16(6H，d，J＝5.5)，1.23-1.41(52H，m)，1.60-1.71(4H，m)，2.04-2.17(2H，m)，2.31-2.60(6H，m)，2.66-2.77(2H，m)，2.97-3.09(2H，m)，3.31-3.40(3H，m)，3.50-3.71(14H，m)，3.79-3.87(1H，m)，3.88-3.98(1H，m)，4.04-4.26(4H，m)，4.44-4.56(3H，m)，4.95(1H，brs).HRMS计算值C62H114N4O17Cs(M+Cs)1319.7233，实测值1319.7264用作原料的化合物27制备如下
化合物21将亚磷酸二苄基2，3，4-O-三苄基-α-L-岩藻吡喃糖基酯(138mg，0.204mmol)、N-Fmoc苏氨酸烯丙酯(77.5mg，1当量)及分子筛4(470mg)的悬浮液，于室温下搅拌18小时。于-15℃，将该混合物加入TMSOTf(13.6mg，0.3当量)的CH2Cl2(1ml)溶液中。同温度下搅拌2小时后，加入饱和NaHCO3水溶液使反应骤停，然后用CH2Cl2使混合物稀释。分出有机层用MgSO4干燥并真空蒸发。将残留物进行硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)获得化合物21。化合物22于化合物21(104mg，0.13mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中加入Et2NH(0.72ml，53当量)，将该混合物于室温下搅拌18小时。真空除去溶剂和反应剂，用硅胶柱层析(CH2Cl2～CH2Cl2∶MeOH＝100∶3)提纯残留物，得到化合物22。化合物23在0℃下，于化合物22(242mg，0.42mmol)和N-苄基戊二酰胺-L-脯氨酸(135mg，1当量)的CH2Cl2(5ml)溶液中依次加入HOBT(86mg，1.5当量)和EDC(105mg 1.3当量)。在此温度下将反应混合物搅拌20分钟，并于18小时内将温度升至室温。真空蒸发该反应混合物，并将残留物溶解于EtOAc，依次用1N HCl、饱和NaHCO3和食盐水洗涤该EtOAc溶液。用MgSO4干燥有机层并真空蒸发。将残留物进行硅胶柱层析(甲苯～甲苯∶丙酮＝2∶l)，得到化合物23。化合物24于化合物23(169mg，0.192mmol)和吗啉(167mg，10当量)的THF(10ml)及DMF(1ml)溶液中，室温通氩气条件下，加入Pd(pph3)4(23mg，0.1当量)。搅拌24小时后真空蒸发反应混合物。用EtOAc溶解残留物，并用1N HCl洗涤。分出有机层，用MgSO4干燥并真空蒸发。用硅胶柱层析提纯残留物(CH2Cl2～CH2Cl2∶MeOH 10∶1洗脱)、得到化合物24。b)脂部份的合成
化合物25在-78℃下，于草酰氯(1.54ml，2N CH2Cl2溶液)溶液中，以每2分钟间隔，加入DMSO(277mg，1.5当量)的CH2Cl2(3ml)溶液和2-〔2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基〕乙醇的CH2Cl2(5ml)溶液。同温度下，将混合物搅拌30分钟后，将Et3N(1.64ml)加入到混合物中(-78℃)，1小时内使温度回升到室温。将反应混合物倾入冰水中，用CH2Cl2提取。依次用1N HCl和饱和NaHCO3洗涤有机层，用MgSO4干燥并真空蒸发。不需进一步提纯该粗产物醛便可使用。在该醛的粗品和1′，3′连十六烷基-L-谷氨酸对-甲苯磺酸盐(500mg，1当量)，的THF(3ml)和MeOH(9ml)溶液中加入NaCNBH3(41mg)(0℃下)。将该混合物于0℃搅拌1小时，18小时内将温度升至室温。真空蒸出溶剂，用CH2Cl2溶解残留物。用1N HCl洗涤溶液后，用MgSO4干燥有机层并真空蒸发，残留物进行硅胶柱层析(Hex-EtOAc＝4∶1)，获得化合物25。化合物26在化合物25(320mg，0.427mmol)的MeOH(13ml)、THF(3ml)和1N HCl(1.3ml)溶液中加入Pd/C(99mg)，通氢气下将该混合物搅拌2天。滤出催化剂，真空蒸发滤液。残留物中加入饱和NaHCO3，并用EtOAc提取该混合物。用MgSO4干燥有机层并真空蒸发，获得化合物26。sLex模拟物与脂类间的偶联化合物27O℃下，在化合物24(94.6mg，0.113mol)和化合物26(81.7mg，1当量)的CH2Cl2(5ml)溶液中，依次加入HOBT(23mg，1.5当量)和EDC(29mg，1.3当量)。0℃下搅拌该混合物，20小时内使温度升至室温。真空蒸发该反应混合物，用EtOAc溶解残留物。用饱和NaHCO3洗涤该溶液后，用MgSO4干燥有机层并真空蒸发。用硅胶柱层析提纯该残留物(甲苯∶丙酮＝1∶1洗脱)，获得化合物27。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.88(6H，t，J＝7.0)，1.12(3H，d，J＝6.0)，1.17(3H，d，J＝6.0)，1.21-1.41(52H，m)，1.57-1.65(4H，m)， 1.88-1.97(2H，m)，2.12-2.20(1H，m)，2.22-2.29(1H，m)，2.38(2H，t，J＝7.0)，2.45-2.83(5H，m)，3.18-3.27(2H，m)，3.42-3.59(10H，m)，3.63(1H，brs)，3.66(1H，dd，J＝11.0，4.0)，3.82(1H，dd，J＝10.3，3.0)，3.84(1H，q，J＝7.0)，4.01-4.13(4H，m)，4.48-4.58(4H，m)，4.61(1H，d，J＝11.5)，4.64(1H，d，J＝11.5)，4.69(1H，d，J＝11.5)，4.74(1H，d，J＝11.5)，4.75(1H，d，J＝11.5)，4.92(1H，d，J＝11.5)，4.96(1H，d，J＝3.5)，5.06(2H，s)，7.10(1H，brt，J＝3.0)，7.25-7.43(20H，m)，7.87(1H，t，J＝9.0).m/z C90H138N4O171548(M+H)实施例45按实施例44之类似方法，使用适当原料，可获得下面化合物
1H NMR(500MHz，CDCl3)d 4.80(d，J＝2.6Hz，1H)，4.46(t，J＝8.5 Hz，1H)，4.42-4.40(m，4H)，4.05-3.95(m，6H)，3.76-3.43(m，6H)，2.23(t，J＝7.7Hz，2H)，2.30-2.20(m，3H).212-2.01(m，2H)，h.98-1.91(m，4H)，1.85-1.77(m，1H)，1.57-1.50(m，4H)，1.25-1.13(br..＞50H)，1.11(d，J＝6.3Hz，3H).1.09(d，J＝6.6Hz，3H)，0.78(t，J＝6.7Hz，6H)；MS m/e calc′d for C59H106N4O16Cs(M+Cs+)1259.6658，found 1259.6620式I化合物及其药物学上可接受之盐具有药理活性，因此可作为药物使用。特别是，它们能抑制在其表面含有选择蛋白(如E-选择蛋白)的细胞和效应细胞(如其细胞表面有SLex的HL-60细胞或中性白细胞)或合成的多-SLex或多-SLea产物之间的粘附作用。更特别的是，该式I化合物能抑制SLex结合到E-选择蛋白上，实验方法如下所示a)制备溶解型E-选择蛋白将与K轻链(mCk)的不变区融合的E-选择蛋白胞外区克隆进杆状病毒穿梭载体pVL941(Invitrogen)中，并在SF-9细胞中表达。使用偶联于琼脂糖凝胶上的鼠抗-小鼠Ck单克隆187.1抗体进行亲和层析，将该可溶性融合蛋白提纯。细胞结合试验测试化合物I阻隔HL-60细胞粘附于固定在96孔板上的E-选择蛋白之能力。将鼠抗-小鼠Ck抗体加于96孔板(20μg/ml，在碳酸盐/碳酸氢盐缓冲液中，pH9.5)上，并于4℃保温过夜。于室温下，将该板以在检测的缓冲液(20mM HEPES，pH7.4，含150mMNaCl和1mM CaCl2)中的3％BSA封闭8小时，并用检测的缓冲液洗3次。加入E-选择蛋白小鼠Ck融合蛋白(10μg/ml，于检测的缓冲液中)，于37℃保温2小时，或4℃保温过夜。用检测的缓冲液洗涤该板3次。然后加入欲检测之化合物，并于37℃予保温15-30分钟。将检测缓冲液中的1×105标记HL-60细胞转移到各孔中，使其于37℃粘附于E-选择蛋白30-45分钟。然后用检测的缓冲液轻洗该板3-4次，除去未结合之细胞。用荧光测试法(Cytofluor 2350系统)定量测定粘附的细胞。
用BCECF-AM荧光标记HL-60细胞在补加有20％FCS、谷氨酰胺及非必需氨基酸的Iscove培养基中培养HL-60细胞。实验进行的前一天将该细胞再次培养(1×106c/ml)。于37℃，在PBS中，通过以5μg/ml BCECF-AM(贮存液在DMSO中稀释)保温20分钟未标记该细胞(1×106c/ml)。材料ELISA板Nunc Immuno板MaxiSorp(439454)HL-60细胞从ATTC目录获得亲和提纯的E-选择蛋白每批E-选择蛋白均进行功能性试验，以确定检测使用的适当浓度。
荧光染料双一羧乙基一羧基荧光素乙酸基甲基酯(BCECFAM)，从Molecular Probes获得。
该试验中，式I化合物在0.3-10mM浓度下抑制HL-60细胞与E-选择蛋白的粘附。在浓度为10mM时，实施例12，13和18化合物抑制HL-60细胞与E-选择蛋白粘附的比例为100％和80％(对后二者而言)。b)sLea-聚合物/E-选择蛋白细胞无结合试验将由鼠杂交瘤细胞系187.1(ATCC)制备的鼠抗-小鼠Ck抗体(10μg/ml，碳酸盐/碳酸氢盐缓冲液、pH9.5)涂复于微滴平板上，于4℃过夜。用检测的缓冲液(20mM HEPES，pH7.5，含150mM NaCl和1mM CaCl2)洗涤该板二次，用含3％BSA的该检测缓冲液封闭8小时(4℃)，并洗涤3次。各孔中加入E-选择蛋白小鼠Ck融合蛋白(3μg/ml)，于检测缓冲液中)，接着，于4℃保温过夜。通过将20μlsLea-聚合物(1mg/ml)，在37℃，与80μl抗生蛋白链菌素-过氧化物酶，20μl胎牛血清和80μl不带CaCl2的检测缓冲液一起保温2小时，形成了生物素化的sLea-聚合物(聚丙烯酰胺型糖共轭物，SyntesomeGmbH，Munich，Germany生产，含20％mol sLea＝0.81μmolsLea/mg聚合物)与抗生蛋白链菌素-过氧化物酶(BoehringerMannheim，Germany)之间的配合物(予形成的sLea-聚合物/抗生蛋白链菌素-过氧化物酶配合物于4℃经几个月时间后仍是稳定的)。然后将该配合物以3∶10,000之比在检测缓冲液中稀释，并与欲检测之化合物一起加至E-选择蛋白涂复的孔中。使该配合物于37℃结合2小时，然后用冷检测缓冲液洗该板两次。将ABTS过氧化物酶底物(Biorad)溶液加至孔中，10分钟后停止反应。在微板阅读器中，测量405nm处的光密度而确定结合的sLea-聚合物配合物。在此实验中当使用浓度为0.07-10nM时，式I化合物抑制sLea-聚合物/E-选择蛋白结合的相互作用。
实施例12、13和18化合物抑制SLea-聚合物/E-选择蛋白结合相互作用的IC50(50％抑制)分别是1mM，10mM和0.5mM。c)体内试验式I化合物在体内治疗中可用作对SLea进行一对一取代，例如由Mulligan等人在Nature 364149-151(1993)的鼠/眼镜蛇毒素模型中所述，或Murohara等人在Cardiouascular Research 30，965-974(1995)中有关猫心肌局部缺血/再输注损伤模型中所述。式I化合物在这些模型中均表现出有效。
因此，式I化合物用于治疗和/或预防由选择蛋白特别是E-选择蛋白在细胞粘附中产生结合而介导的失调或疾病，例如急性或慢性炎症，或者自身免疫病(如类风湿性关节炎、哮喘、变态反应症状、牛皮癣，接触性皮炎、成人呼吸困难综合症、炎症性肠病及眼炎症)、感染疾病(如败血症休克、创害性休克、血栓形成及血小板不适当聚集症状)，心血管疾病(例如心脏病发作)，再输注损伤、多发性硬化症、和包括有转移症状的肿瘤病、中风、以及急性或慢性的器官或组织移植排斥。
当然，上述应用所需剂量，根据给药方式、要冶疗的具体症状，和所期望之效果而有所不同。但一般来说，每公斤动物体重用约0.5-80mg之前量比，便可达到满意结果。对大型哺乳动物，例如人来说，适宜的日剂量是约100mg-1.5g/天数量级，以方便的一次给药，分成每天2-4次，或持续释放型式均可。单位剂型宜含约25mg-0.750g式I化合物及药物学可接受的稀释剂或其载体。
式I化合物可以游离形式或以药物学可接受的盐的形式给药。所述盐可以常规方法制备，且其活性与游离化合物为同一数量级。本发明也提供含本发明化合物的药物组合物，其中本发明化合物以游离碱形式，或以药物学可接受盐形式与药物学可接受之稀释剂或载体在一起。此种组合物可按常规方法配制。本发明组合物可以任何常规途径给药，例如以可注射溶液或悬浮液肠道外给药、或以鼻给药，或者以栓剂形式给药。
根据前面所述，本发明进一步提供a)可用作药物的本发明的化合物或药物学可接受的盐；b)预防或治疗需要所述处置的个体中如前所示的各种疾病的方法，该方法包括给所述个体施用有效量的式I化合物或其药物学可接受之盐；c)本发明化合物或药物学可接受之盐在制备如上面b)所述方法中所用的药物组合物中的应用。
权利要求
1.式I化合物
其中i)R是CH3，和R1是式(a1)或(a2)基团
其中m是2或3；n是2或3；M是阳离子R2是氢，或至多20个碳原子的饱和或不饱和烃基，其ω位可任意带有甲酰基，或者C1-4醇的缩醛或C2-4二元醇的缩醛基，R3是H、-CH2OH、或-CH2CH2OH；和R4是H、C1-4烷基、CH2OH、-CH2CH2OH或-CH2CH2CH2OH，其先决条件是1)R3和R4之一是氢，2)当R4是H时，R3是-CH2OH或-CH2CH2OH和3)当R3是H时，R4是CH3、-CH2OH，-CH2CH2OH或-CH2CH2CH2OH；或者R1是式(b)基团
其中R5是
其中p是1或2；q是2或3；r是1或2；R6是H，NH2或-NHRx，其中Rx是氨基保护基；R7a是-CH2OH、CH2CH2OH或-CH(OH)-CH2OH；R7b是H，或R7a和R7b各自为CH2OH；R11是H或-OH；R13是-(CH2)j-COOM或-SO3M，其中j是1、2或3；M定义同上；(b4)中苯基的第二个羟基取代基在任意一个间位上；或者R1是式(c)基团
其中R8是OM1、OR14、Rs-Rp或-NHRy，中M1是阳离子，R14是饱和或不饱和烃基，Rs是间隔基，Rp是磷脂酰基，而Ry是亲脂基；R9是
其中s是1或2t是1或2v是2或3M、R6、R11和R13定义同上；R10a是-CH2OH、-CH2CH2OH、或-CH(OH)-CH2OHR10b是H，或者R10a和R10b各自为CH2OH；(c2)中苯基的第二个羟基取代基是在任意一个间位上；或者其中ii)R1是OH，而R是式(d)基团
其中w是1或2；R12a是-CH(OH)-(CH2)x-OH；R12b是H，或R12a和R12b各自独立地是-CH2OH或-CH2CH2OH；x是2或3；R6和M定义同上。
2.根据权利要求1的化合物，其中R是CH3，而R1是式(c)基，R9是(c1)或(c3)基。
3根据权利要求1的化合物，其中R1是OH，而R是式(d)基。
4.下式之化合物
<p>表5(其2)
</p>
其中M是阳离子。
7.制备权利要求1的式I化合物的方法，包括除去以保护形式存在于式I化合物中的至少一个保护基，且在需要时，回收如此获得的游离形式或其盐形式的式I化合物。
8.根据权利要求1-6中任一权项的化合物，其可用作药物。
9含有权利要求1-6中任一权项的化合物和药物学可接受之稀释剂或载体的药物组合物。
10.预防或治疗需要所述处置的个体中由选择蛋白在细胞粘附作用中的结合所介导的失调或疾病之方法，该方法包括给所述个体施用权利要求1-6中任一权项的化合物。
全文摘要
式Ⅰ化合物具有唾液基Lewis X样之药理活性,例如用于预防、治疗由选择蛋白在细胞粘附作用的结合所介导的失调或疾病。式中R是CH
文档编号A61P31/04GK1184483SQ96193857
公开日1998年6月10日 申请日期1996年3月21日 优先权日1995年3月21日
发明者翁启惠, 林俊成, 梶本哲也 申请人:诺瓦蒂斯有限公司, 斯克里普斯研究学院