专利名称：具有5－ht受体亲和性的稠合噻唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一些新的取代二氢咪唑并[2，1-b]噻唑和二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶类化合物，它们对5-HT1A受体具有亲和性并能抑制5-羟色胺和/或去甲肾上腺素的神经元重摄取。本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有它们的药物组合物以及它们在治疗中枢神经系统疾病方面的应用，其中所述疾病包括例如抑郁症，焦虑，精神病(例如精神分裂症)，迟发性运动障碍，肥胖，药物上瘾，药物滥用，识别障碍，早老性痴呆，老年性痴呆，大脑局部缺血，强迫观念与行为的活动，恐慌发作，社会恐怖症，饮食障碍和厌食，非胰岛素依赖性糖尿病，高血糖和紧张状态。
Sharpe C.J.和Shadbolt R.S.公开了一些具有抗抑郁活性的二氢咪唑并[2，1-b]噻唑化合物，医药化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)，1971，Vol14，No.10，p977-982。但该文献进一步指出，与文献中已公开的咪唑啉类化合物相比，这些化合物的活性一般较低，而毒性却较高。此文献中没有公开或提出本发明化合物。
本发明提供了式I化合物(包括其药学上可接受的盐)
其中A代表S(O)p或O；p代表0，1或2；g代表0，1，2，3，或4；n代表2或3；R1代表a)卤素，b)含有1至3个碳原子且被一个或多个卤原子任选取代的烷基，c)含有1至3个碳原子且被一个或多个卤原子任选取代的烷氧基，d)烷硫基，烷基亚硫酰基或烷基磺酰基，它们各自含有1至3个碳原子且任选地被一个或多个卤原子取代，e)羟基，f)含有1至3个碳原子的酰氧基，g)含有1至3个碳原子的羟基烷基，h)氰基，i)含有1至6个碳原子的烷酰基，j)含有2至6个碳原子的烷氧羰基，k)氨基甲酰基或氨基甲酰基甲基，它们各自任选地被一个或两个含1至3个碳原子的烷基N-取代，1)氨磺酰基或氨磺酰甲基，它们各自任选地被一个或两个各含有1至3个碳原子的烷基N-取代，或m)被一个或两个各含有1至3个碳原子的烷基任选取代的氨基；当g代表2，3或4时，R1可以相同或不同；R2，R3和R4独立地代表H或含有1至3个碳原子且被一个或多个卤原子任选取代的烷基；和R5代表a)卤素，b)含有1至3个碳原子且被一个或多个卤原子任选取代的烷基，c)含有1至3个碳原子且被一个或多个卤原子任选取代的烷氧基，d)烷硫基，烷基亚硫酰基或烷基磺酰基，它们各自含有1至3个碳原子且任选地被一个或多个卤原子取代，e)羟基，f)含有1至3个碳原子的酰氧基，g)含有1至3个碳原子的羟烷基，h)氰基，i)含有1至6个碳原子的烷酰基，j)含有2至6个碳原子的烷氧羰基，k)氨基甲酰基或氨基甲酰基甲基，它们各自任选地被一个或两个含1至3个碳原子的烷基N-取代，1)氨磺酰基或氨磺酰甲基，它们各自任选地被一个或两个各含有1至3个碳原子的烷基N-取代，m)被一个或两个各含有1至3个碳原子的烷基任选取代的氨基，或n)H.
在一组式I化合物中，A代表S(O)p或O；p代表0，1或2；g代表0，1，2，3或4；n代表3；R1代表a)卤素，b)含有1至3个碳原子且被一个或多个卤原子任选取代的烷基，c)含有1至3个碳原子且被一个或多个卤原子任选取代的烷氧基，d)烷硫基、烷基亚硫酰基或烷基磺酰基，它们各自含有1至3个碳原子且任选地被一个或多个卤原子取代，e)羟基，f)含有1至3个碳原子的酰氧基，g)含有1至3个碳原子的羟基烷基，h)氰基，i)含有1至6个碳原子的烷酰基，j)含有2至6个碳原子的烷氧羰基，k)氨基甲酰基或氨基甲酰基甲基，它们各自任选地被一个或两个各含1至3个碳原子的烷基N-取代，1)氨磺酰基或氨磺酰甲基，它们各自任选地被一个或两个各含有1至3个碳原子的烷基N-取代，或m)被一个或两个各含有1至3个碳原子的烷基任选取代的氨基；当g代表2，3或4时，R1可以相同或不同；R2，R3和R4独立地代表H或含有1至3个碳原子且被一个或多个卤原子任选取代的烷基；和R5代表H，卤素，或含有1至3个碳原子且被一个或多个卤原子任选取代的烷基。
在较优选的此组化合物中，A代表S(O)p或O；p代表0；g代表0或1；n代表3；R1代表卤素，含有1至3个碳原子的烷氧基，或氰基；以及R2，R3，R4和R5均代表H。在特别优选的此组化合物中，A代表S(O)p或O；p代表0；g代表0；n代表3；以及R2，R3，R4和R5均代表H。
在一组优选的式I化合物中，A代表S(O)p或O；p代表0，1或2；g代表0，1，2，3或4；n代表2；R1代表a)卤素，b)含有1至3个碳原子且被一个或多个卤原子任选取代的烷基，c)含有1至3个碳原子且被一个或多个卤原子任选取代的烷氧基，d)烷硫基，烷基亚硫酰基或烷基磺酰基，它们各自含有1至3个碳原子且任选地被一个或多个卤原子取代，e)羟基，f)含有1至3个碳原子的酰氧基，g)含有1至3个碳原子的羟基烷基，h)氰基，i)含有1至6个碳原子的烷酰基，j)含有2至6个碳原子的烷氧羰基，k)氨基甲酰基或氨基甲酰基甲基，它们各自任选地被一个或两个各含1至3个碳原子的烷基N-取代，1)氨磺酰基或氨磺酰甲基，它们各自任选地被一个或两个各含有1至3个碳原子的烷基N-取代，或m)被一个或两个各含有1至3个碳原子的烷基任选取代的氨基；当g代表2，3或4时，R1可以相同或不同；R2，R3和R4独立地代表H或含有1至3个碳原子且被一个或多个卤原子任选取代的烷基；以及R5代表H，卤素，或含有1至3个碳原子且被一个或多个卤原子任选取代的烷基。优选p代表0。
在较优选的此组化合物中，p代表0；g代表0或1；R1代表卤素，含有1至3个碳原子的烷氧基，或氰基；R2，R3，R4和R5均代表H；以及n代表2。在特别优选的此组化合物中，p代表0；g代表0或1；R1代表卤素，含有1至3个碳原子的烷氧基，或氰基；R2，R3，R4和R5均代表H；n代表2；并且当g代表1时，取代基R1位于苯并[b]噻吩环系的5位。在尤其优选的此组化合物中，p代表0；n代表2；g代表0或1；R2，R3，R4和R5均代表H；以及当g代表1时，R1代表氯，氟，甲氧基或氰基。最优选的是，在此组化合物中，p代表0；n代表2；g代表0或1；R2，R3，R4和R5均代表H；并且当g代表1时，取代基R1位于苯并[b]噻吩环系的5位。
在另一组优选的式I化合物中，A代表0；g代表0，1，2，3或4；n代表2；R1代表a)卤素，b)含有1至3个碳原子且被一个或多个卤原子任选取代的烷基，c)含有1至3个碳原子且被一个或多个卤原子任选取代的烷氧基，d)烷硫基，烷基亚硫酰基或烷基磺酰基，它们各自含有1至3个碳原子且任选地被一个或多个卤原子取代，e)羟基，f)含有1至3个碳原子的酰氧基，g)含有1至3个碳原子的羟基烷基，h)氰基，i)含有1至6个碳原子的烷酰基，j)含有2至6个碳原子的烷氧羰基，k)氨基甲酰基或氨基甲酰基甲基，它们各自任选地被一个或两个各含1至3个碳原子的烷基N-取代，1)氨磺酰基或氨磺酰甲基，它们各自任选地被一个或两个各含有1至3个碳原子的烷基N-取代，或m)被一个或两个各含有1至3个碳原子的烷基任选取代的氨基；当g代表2，3或4时，R1可以相同或不同；R2，R3和R4独立地代表H或含有1至3个碳原子且被一个或多个卤原子任选取代的烷基；以及R5代表H，卤素，或含有1至3个碳原子且被一个或多个卤原子任选取代的烷基。
在较优选的此组化合物中，m代表2；g代表0或1；R1代表卤素，含有1至3个碳原子的烷氧基，或氰基；R2，R3，R4和R5均代表H；以及n代表2。在特别优选的此组化合物中，n代表2；g代表0或1；R1代表卤素，含有1至3个碳原子的烷氧基，或氰基；R2，R3，R4和R5均代表H；n代表2；并且当g代表1时，取代基R1位于苯并[b]噻吩环系的5位。在尤其优选的此组化合物中，n代表2；R2，R3，R4和R5均代表H；以及g代表0。
式I化合物可以与可药用酸形成的盐的形式存在。这些盐包括盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，甲磺酸盐，硝酸盐，马来酸盐，乙酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，酒石酸盐[如(+)-酒石酸盐，(-)酒石酸盐或它们的混合物(包括外消旋混合物)]，琥珀酸盐，苯甲酸盐以及与氨基酸如谷氨酸形成的盐。式I混合物及其盐可以溶剂化物(例如水合物)形式存在。
一些式I化合物含有一个或多个手性中心，并可以不同的旋光形式存在。当式I化合物中含有一个手性中心时，化合物以两种对映体形式存在，本发明包括这两种对映体以及对映体混合物。对映体可用本领域技术人员公知的方法拆分，例如，可通过形成可通过结晶法分离的非对映异构体盐；形成可通过如结晶，气-液相或液相色谱法分离的非对映异构衍生物或配合物；或在手性环境中，如在例如与手性配体键合的二氧化硅的手性载体上的或在手性溶剂存在下的气-液相或液相色谱法等方式拆分。应当理解，当通过上述任一种分离方法将所需对映体转化成另一化学个体时，需要另外的步骤来释出所需的对映体。另一方面，特定对映体可通过采用光活性试剂，底物，催化剂或溶剂不对称合成，或通过不对称变换转化一种对映体成另一种的方式合成。
当式I化合物中含有多于一个手性中心时，它可以非对映异构体形式存在。非对映异构体对可用本领域技术人员公知的方法，例如色谱法或结晶法分离，并且每对中的各个对映体可如上所述分离。本发明包括式I化合物的各种非对映异构体以及它们的混合物。
某些式I化合物可以各种互变异构体形式或以各种几何异构体形式存在，本发明包括式I化合物的各种互变异构体和/或几何异构体以及它们的混合物。
某些式I化合物可以各种可分离的稳定构象形式存在。例如，如果R4和/或R5为体积庞大基团时，由于位阻，一个或多个单键的旋转将受到阻碍，这样就存在可分离的稳定构象形式。由不对称单键的受阻旋转(例如由位阻或环张力造成)所造成的扭转不对称使得各种构象异构体的分离成为可能。本发明包括式I化合物的各种构象异构体以及它们的混合物。
某些式I化合物及其盐可以多种结晶形式存在，本发明包括每一种结晶形式及其混合物。式I化合物及其盐还可以以溶剂化物，例如水合物形式存在，本发明包括各种溶剂化物及它们的混合物。
不难理解，在其中g代表0的式I化合物中，取代基R1是不存在的，苯并环上的所有取代位置都被H占据。同样能够理解，各结构式中所用的术语Ph表示苯基，Me表示甲基。
具体式I化合物包括3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶；3-(苯并[b]呋喃-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(苯并[b]呋喃-3-基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶；3-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)苯并[b]噻吩-5-甲腈以及它们的可药用盐。
本发明还包括药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的式I化合物或其盐以及可药用稀释剂或载体。
本文中所用的术语“活性化合物”是指式I化合物或其盐。在治疗使用时，活性化合物可通过口服，直肠，非肠道或局部途径施用。因此，本发明的治疗组合物可以适合口服、直肠、非肠道或局部施用的任何已知药物组合物形式施用。适合在这类组合物中使用的可药用载体是制药领域公知的。本发明药物组合物可包含0.1-99％重量活性化合物。本发明组合物一般制成单位剂量形式。优选活性成分的单位剂量为1-500mg。可用于这些组合物制备的赋形剂为制药领域已知的赋形剂。
口服用组合物为本发明的优选组合物，它们可以为适合这种给药的任何已知药物形式，例如，片剂，胶囊，糖浆和水性或油性悬剂。用于制备这些组合物的赋形剂是制药领域公知的。片剂可按下所述制备在崩解剂如玉米淀粉和润滑剂如硬脂酸镁存在下混合活性化合物和惰性稀释剂如磷酸钙，并用已知方法压片混合物。片剂可用本发明技术人员公知的方式配制，以便它们能持续释放本发明化合物。如果需要的话，这类片剂可用已知方法肠溶包衣，例如通过使用乙酸-邻苯二甲酸纤维素包衣。类似地，含有活性化合物和加有或不加赋形剂的胶囊，例如硬或软明胶胶囊可按常规方式制备，并且如果需要的话，用已知方法肠溶包衣。片剂和胶囊可以很方便地各自含有1至500mg活性化合物。适合口服施用的其它组合物包括，例如，水悬剂和油悬剂，其中前一种制剂含有悬浮在水介质中的活性化合物并存在有无毒悬浮剂如羧甲基纤维素钠，而后一种制剂则含有悬浮在适宜植物油如花生油中的本发明化合物。
利用本领域技术人员公知的方式配制能持续释放活性化合物的口服固体制剂形式。依据活性化合物的性质，包括本发明组合物的肠溶包衣固体口服制剂可能是较有利的。各种物质，如紫胶和/或糖可用作包衣剂，除此之外它们还能修饰口服制剂的物理形态。例如，如果需要的话，可以用已知方法通过采用乙酸-邻苯二甲酸纤维素和/或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素制得具有肠溶包衣的片剂或丸剂。
包括活性化合物(加有或不加赋形剂如脂肪油)的胶囊和/或泡状物(caplet)(例如硬或软明胶胶囊)可按常规方法制备，并且如果需要的话，可以用已知方式肠溶包衣。胶囊和/或泡状物中的内容物可用能产生活性化合物持续释放的已知方法制备。
包括本发明组合物的液体口服制剂为酏剂，悬浮液和/或糖浆(例如，含有悬浮在水介质中的活性化合物和存在有无毒悬浮剂[如羧甲基纤维素钠]的水悬剂和/或含有悬浮在适当植物油[如花生油和/或向日葵油]的油悬剂)。液体口服制剂形式中还可以包括一种或多种甜味剂，调味剂，防腐剂和/或它们的混合物。
活性化合物可配制成含有或不含附加赋形剂的粒剂。粒剂可直接由患者摄取或者在摄取之前将它们加到适当的液体载体(例如水)中。粒剂可含有崩解剂(例如，由酸和碳酸盐或碳酸氢盐形成的可药用起泡偶连物(efferbescent couple))，以促进在液体介质中的分散。
优选上述各种口服制剂含有约1mg至约1000mg，更优选约5mg至约500mg(例如10mg，50mg，100mg，200mg或400mg)活性化合物。
适合直肠施用的组合物为适合如此施用的各种已知药物形式，例如，含有硬脂肪，半合成甘油酯，可可脂和/或聚乙二醇基质的栓剂。
药物组合物还可以适于非肠道施用的已知药剂形式(例如悬浮在水和/或油介质中的无菌悬浮液和/或溶在合适溶剂中的无菌溶液，优选与受治患者的血液等渗压的溶液)非肠道施用(例如，皮下，肌内，真皮内和/或静脉内施用[如注射和/或输注])。非肠道制剂可以被灭菌(例如用微量过滤法和/或采用合适的灭菌剂[如环氧乙烷]灭菌)。非肠道制剂中可任选地加入一种或多种适合非肠道给药用的下述可药用辅剂局部麻醉剂，防腐剂，缓冲剂和/或其混合物。非肠道制剂在使用之前可贮存在合适的无菌密封容器内(例如安瓿和/或管瓶)。为增强贮存期间的稳定性，非肠道制剂可在注入到容器之后冷冻并在减压条件下除去液体(例如水)。
药物组合物可以适于经鼻给药的已知药剂形式(如喷雾剂，气溶胶，喷雾液和/或粉剂)经鼻施用。可以使用本领域技术人员已知的计量剂量装置(例如气雾剂和/或吸入器)。
药物组合物可以适合这种给药的已知药物形式(例如缓慢溶解片剂，口香糖，锭剂，糖锭，软锭剂，凝胶，糊剂，漱口药和/或粉剂)施用到口腔前庭(例如舌下)。
局部施用组合物可包括基质，本发明药物活性化合物分散其中以使这些化合物与皮肤保持接触，从而使本发明化合物透皮给药。合适的经皮组合物可按下所述制备混合药物活性化合物和局部给药用赋形剂，如矿物油，凡士林和/或蜡，如石蜡或蜂蜡，以及强有效的经皮促进剂如二甲亚砜或丙二醇。另一方面，还可以将活性化合物分散在可药用的乳膏或软膏基质中。局部用制剂中的活性化合物的含量应保证能在局部用制剂贴敷在皮肤上的时间内传输出治疗有效量的活性化合物。
本发明化合物还可以以源自外部的方式，如通过静脉输注的方式，或来自置在体内的化合物源的方式连续输注施用。内部源包括含有被输注化合物的植入贮存物，化合物通过如渗透或灌输连续释出。这种贮存物可以是(a)液体，如水溶性极差的衍生物如十二烷酸盐形式的输注化合物在可药用油中的悬浮液或溶液，或(b)其中含有输注化合物的合成树脂或蜡状物质的植入载体形式的固体物。载体可以是含有所有化合物的单一物体或或者为一系列各含有部分被传递化合物的数个物体。内部源中的化合物存在量应保证能在长时间期间内传递出治疗有效量的化合物。
在一些制剂中，使用极小尺寸的颗粒形式(如通过流体能量研磨得到的颗粒)可能是有益的。
在本发明组合物中，如果需要的话，活性化合物可以与其它相容的药物活性成分结合使用。
本发明还包括式I化合物作为药物的应用。
含有治疗有效量式I化合物的药物组合物可用于治疗人类抑郁症，焦虑，精神病(例如精神分裂症)，迟发性运动障碍，肥胖，药物上瘾，药物滥用，识别障碍，早老性痴呆，老年性痴呆，大脑局部缺血，强迫观念与行为的活动，恐慌发作，社会恐怖症，饮食障碍和厌食，非胰岛素依赖性糖尿病，高血糖和紧张状态。尽管在这种治疗中所施用的活性化合物的精确剂量取决于多种因素，如患者的年龄，病症的严重程度以及过去的医疗史，但总归落在主治医师的正确处置范围之内，一般来讲每天所给用的活性化合物的量在1至1000mg范围内，优选5至500mg，以单剂量或分剂量形式一天一次或多次给药。
本发明的另一目的是提供了式I化合物在制备治疗人类下述疾病的药物中的应用抑郁症，焦虑，精神病(例如精神分裂症)，迟发性运动障碍，肥胖，药物上瘾，药物滥用，识别障碍，早老性痴呆，老年性痴呆，大脑局部缺血，强迫观念与行为的活动，恐慌发作，社会恐怖症，饮食障碍和厌食，非胰岛素依赖性糖尿病，高血糖和紧张状态。
本发明还提供了治疗人类下述病症的方法抑郁症，焦虑，精神病(例如精神分裂症)，迟发性运动障碍，肥胖，药物上瘾，药物滥用，识别障碍，早老性痴呆，老年性痴呆，大脑局部缺血，强迫观念与行为的活动，恐慌发作，社会恐怖症，饮食障碍和厌食，非胰岛素依赖性糖尿病，高血糖和紧张状态，包括给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式I化合物。
式I化合物的制备方法在此加以描述。方法优选在大气压力下进行。
式I化合物可按下所述制备在酸如乙酸或硫酸存在下，于0-200℃温度下，优选在20-150℃下，使式II化合物脱水
其中A，R1，R2，R3，R4，R5，g和n的定义同上。
式II化合物的制备如下在0-200℃温度下，在溶剂如乙醇存在下，并任选地在酸如乙酸存在下，将式III化合物
其中R2，R3和n的定义同上，与式IV化合物反应
其中Z代表离去基团，例如，卤素如溴，而A，R1，R4，R5和g的定义则同上。上述反应优选在20-150℃温度下加热进行。
式I化合物还可以通过在0-200℃下，任选地在酸如乙酸存在下，并任选地在溶剂如乙醇存在下，由式III化合物与式IV化合物反应直接制备，其中式II中间体不分离。反应优选在20-150℃下加热进行。
其中Z代表卤素的式IV化合物可通过在0-200℃下，在溶剂如四氢呋喃存在下，将式V化合物
其中A，R1，R4，R5和g的定义同上，与卤化剂如溴化剂象溴化苯基三甲铵或溴化铜(II)反应制备；上述反应优选在20-150℃下进行。
其中Z代表氯的式IV化合物可通过在路易斯酸如氯化铝(III)或氯化锡(IV)存在下，在合适的溶剂中于-20-150℃下，将式VI化合物
其中A，R1，R5和g的定义同上，与式R4CH(Cl)COCl反应制备。
式V化合物可按下所述制备在合适溶剂如四氢呋喃中，于-60-150℃下，将式VII化合物
其中A，R1，R5和g的定义同上，与金属化物(metallating agent)如丁基锂反应，接着与酰化剂例如式R4CH2CONMe2化合物反应。
式V化合物还可以通过在路易斯酸如氯化铝(III)或氯化锡(IV)存在下，在合适的溶剂中于-20-150℃下将式VI化合物与式R4CH2COCl反应而制得。
其中A代表O且R5代表H的式V化合物可以通过在0-150℃下，将式VIII化合物
其中R1，R4和g的定义同上，与二甲基甲酰胺缩二甲醇反应，接着冷却并与三溴化硼反应制备。
其中A代表S且R4和R5均代表H，R1和g如前定义的式V化合物可按K.C.Majumdar和B.S.Thyagarajan在Journal of Sulphur Chemistry，A，1972，2，67至93页中所述方法制备，制备如下所述其中A代表S，R4和R5均代表H且R1和g定义如上的式V化合物可通过在50-100℃下，在溶剂如乙酸中使式IX化合物与浓硫酸反应制备
其中g代表0，1，2，3或4，上述反应优选在90-95℃下进行。
式IX化合物可通过在溶剂如二氯甲烷中，于20-150℃下将式X化合物与碱如氢氧化钠反应制备
其中R1和g的定义同上。
式X化合物通过在合适的溶剂如氯仿存在下，于20-150℃，优选80-90℃下加热式XI化合物而制备；
其中R1和g的定义同上。
式XI化合物按下所述制备在0-40℃下，在溶剂如氯仿中，使式XII化合物与氧化剂如间-氯过苯甲酸反应
其中R1和g的定义同上。
式XII化合物可按下所述制备在20-150℃下，在碱如氢氧化钾存在下，于溶剂如乙醇和水混合物中使式XIII化合物
其中X代表离去基团，例如卤素如氯，与式XIV化合物反应
其中R1和g的定义同上。
式XIII化合物可通过1，4-二氯丁-2-炔与苯酚在碱如氢氧化钾存在下在溶剂如乙醇和水的混合物中，于20-150℃下反应制得。
式I化合物与5-羟色胺(5-HT)受体相互作用的能力用下述试验说明，此试验测定了本发明化合物体外抑制氘化配体与5-HT受体，特别是与5-HT1A受体结合的能力。
将雄性Sprague-Dawley鼠(Charles River；体重150-250g)的脑海马组织在冰冷却的50mMTris-HCl缓冲液(在25℃测量pH为7.7，1∶40w/v)均化并在4℃下以30,000g离心10分钟。将沉淀在同样缓冲液中再均化，在37℃温育10分钟并在4℃下以30,000g离心10分钟。将最后的沉淀再悬浮在含有4mM CaCl2，0.1％L-抗坏血酸和10μM盐酸优降宁的50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.7)中(相当于6.25mg湿重组织/ml)并立刻用于结合测定法中。
向含有[3H]8-羟基-2-(二丙基氨基)-1，2，3，4-四氢化萘([3H]8-OH-DPAT；50μl；2nM)和蒸馏水(50μl；全结合)或5-HT(50μl；10μM；非特异性结合)或试验化合物(50μl；10-6M单一浓度，或10-11-10-3M范围内的10个浓度)的管内加入等份(400μ1；相当于2.5mg湿重组织/管)上述膜制品，并在25℃温育30分钟。采用Skatron Cell Harvester，在高真空下通过Skatronl1734滤器迅速过滤终止温育。滤器用冰冷的50mMTris-HCl缓冲液，pH7.7洗涤(25℃，洗涤放置在9，9，0)并干燥。将刻痕滤纸片穿孔放入管瓶内，加入闪烁液并用液体闪烁计数法测定放射性。
计算单一浓度(10-6M)试验化合物对氘化配体特异性结合的置换百分率。对于那些在10-6M下能置换≥50％氘化配体特异性结合的化合物，利用一系列化合物浓度，绘制置换曲线。根据曲线，得到产生50％特异性结合抑制的浓度(IC50)。然后采用下述公式计算抑制系数Ki
其中[配体]表示所用氘化配体的浓度，而KD则表示配体的平衡解离常数。
式I化合物与5-羟色胺(5-HT)重摄取位点相互作用的能力用下述试验说明，此试验测定了化合物体内抑制5-HT重摄取的能力。
利用电动特氟隆研杵(研钵与研杵间的直径差为0.5mm)，在冰冷的0.32M蔗糖(1∶10w/v)均化雄性Sprague-Dawley鼠(Charles River；体重150-250g)的脑前皮组织。在4℃以1,500g离心10分钟除去细胞核和细胞碎片。弃去沉淀(P1)，将上清液在4℃以30,000g离心10分钟。将粗突触小体沉淀(P2)再悬浮在克氏(Krebs-Henseleit)缓冲液中(相当于8.3mg湿重组织/ml)。
粗突触小体在振摇水浴中于37℃温育15分钟。然后向含有275μl克氏缓冲液和50μl克氏缓冲液(全摄取)或50μl试验化合物(10-6M单一浓度或10-11-10-3范围内的10个浓度)或50μl苯吡烯胺(zimeldine)(10-5M；非特异性摄取)的管内加入等份上述液样(150μl，相当于1.25mg湿重组织/管)。加入25μl新制备的[3H]5-HT(2nM)引发摄轧接着涡旋，并在振播水浴中于37℃继续摄取5分钟。采用Skatron细胞收集器，在高真空下通过Skatronl1734滤器迅速过滤终止摄取。滤器然后用8ml冰冷盐水洗涤。将刻痕滤纸片穿孔放入管瓶内，加入闪烁液并用液体闪烁计数法测定放射性。
式I化合物与去甲肾上腺素重摄取位点相互作用的能力用下述试验说明，此试验测定化合物体外抑制去甲肾上腺素摄取的能力。
利用电动特氟隆研杵(研钵与研杵间的直径差为0.5mm)，在冰冷的0.32M蔗糖(1∶10w/v)均化雄性Sprague-Dawley鼠(Charles River；体重150-250g)的脑前皮组织。在4℃以1,500g离心10分钟除去细胞核和细胞碎片。弃去沉淀(P1)，将上清液在4℃以30,000g离心10分钟。将粗突触小体沉淀(P2)再悬浮在克氏生理缓冲液中(相当于16.7mg湿重组织/m1)。
粗突触小体在振摇水浴中于37℃温育15分钟。然后向含有275μl克氏缓冲液和50μl克氏生理缓冲液(全摄取)或50μl试验化合物(10-6M单一浓度或10-11-10-3M范围内的10个浓度)或50μl去甲丙咪嗪(10-5M；非特异性摄取)的管内加入等份上述液样(150μ1，相当于2.5mg湿重组织/管)。加入25μl新制备的[3H]去甲肾上腺素(10nM)引发摄取，接着涡旋，并在振摇水浴中于37℃继续摄取5分钟。采用Skatron细胞收集器，在高真空下通过whatman GF/B滤器迅速过滤终止摄取。滤器然后用8ml冰冷盐水洗涤。将刻痕滤纸片穿孔放入管瓶内，加入闪烁液并用液体闪烁计数法测定放射性。
对于5-HT摄取和去甲肾上腺素摄取试验，计算单一浓度(10-6M)试验化合物对氘化配体的特异性摄取的抑制百分率。对于那些在10-6M下能抑制≥50％氘化配体特异性摄取的化合物，利用一系列化合物浓度，绘制它们的抑制曲线。根据曲线，得到产生50％特异性摄取抑制的浓度(IC50)。然后采用下述公式计算抑制常数Ki
其中[配体]表示所用氘化配体的浓度，而Km则表示配体的摄取位点的亲和性。
对于下述实施例1至8的最终产物，下表1中给出了它们各自在上述5-HT1A结合试验和5-HT和NA摄取试验中得到的Ki值(nM)。数值为三次独立测定的平均值，另有说明除外。％数值为10-6M下的％置换。
表1
*数值为两次独立测定的平均值**数值为一次测定的结果***未测试这些活性类型表明本发明化合物可用于治疗中枢神经系统疾病，特别是抑郁症和焦虑症。较之本领域已知的化合物，式I化合物具有改进的药理分布图。
本发明用下述仅作为例子的实施例进一步说明。各实施例的最终产物用一种或多种下述测试方法表征高效液相色谱法；元素分析法；核磁共振光谱法和红外光谱法。实施例1室温下，于15分钟内，向3-乙酰基苯并[b]噻吩(5g)的四氢呋喃(50ml)搅拌溶液内滴加入三溴化苯基三甲铵(9.6g)的四氢呋喃(20ml)溶液，然后室温搅拌混合物35分钟。加入100ml水，并过滤收集所产生的固体，水洗(2×50ml)并于室温下真空干燥，得到3-(2-溴乙酰基)苯并[b]噻吩(2.4g)，为白色固体。
将含3-(2-溴乙酰基)苯并[b]噻吩(2.39g)，2-咪唑烷硫酮(0.78g)，乙醇(60ml)和乙酸(40ml)的混合物加热回流18小时，然后冷却至室温。过滤收集所产生的固体，用乙醚(2×50ml)洗涤，室温下真空干燥，得到3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑一氢溴化物二水合物(2.96g)，为白色固体，m.p.239-240℃。另一种制备法-5℃及氮气气氛下，将26.32g三溴化苯基三甲铵于45分钟内分批加到3-乙酰基苯并[b]噻吩(12.34g)的四氢呋喃(100ml)搅拌溶液内，然后室温搅拌1小时。过滤收集所得固体，用100ml乙醚洗涤，在室温下真空干燥，并用乙醇结晶，得到3-(2-溴乙酰基)苯并[b]噻吩(10.9g)，为白色固体。
将含3-(2-溴乙酰基)苯并[b]噻吩(10.0g)，2-咪唑烷硫酮(4.0g)，乙醇(120ml)和乙酸(80ml)的混合物加热回流24小时，然后冷却至室温。过滤收集所产生的固体，并于室温下真空干燥，得到3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑一氢溴化物1.8水合物(11.6g)，为白色固体，m.p.227-229℃。实施例2将含3-(2-溴乙酰基)苯并[b]噻吩(3.35g；类似实施例1，另一种制备法中所述制得)，3，4，5，6-四氢-2-嘧啶硫醇(1.5g)，乙醇(150ml)和乙酸(100ml)的混合物加热回流18小时，然后真空除去溶剂，余下吸湿性橙色固体(4.96g)。在90-95℃下加热橙色固体(4.84g)和5M硫酸(50ml)的混合物18小时，然后冷至室温。过滤收集所产生的固体，用乙醚(3×50ml)洗涤，并于室温下真空干燥，得到3-(苯并[b]噻吩-3-基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶0.1氢溴化物0.45硫酸盐(4.92g)，为淡粉色固体。将盐(3g)混合物通过加入过量1M氢氧化钠水溶液碱化，并用二氯甲烷(3×45ml)提取产物。提取液用硫酸镁干燥，并真空除去溶剂，得到3-(苯并[b]噻吩-3-基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶(1.73g)，为奶油色固体，m.p.155-158℃。实施例3氮气氛下，将1-(2-甲氧基苯基)丙-2-酮(10g)和二甲基甲酰胺缩二甲醇(17.8g)的混合物于80℃搅拌4小时，然后真空浓缩，余下粘性油。将油溶于二氯甲烷(80ml)，并在冰浴冷却下搅拌，与此同时在15分钟内滴加入三溴化硼(1M二氯甲烷溶液；104ml)。加完之后，在冰冷却下进一步搅拌混合物1.5小时，随后倾入过量的冰和饱和碳酸氢钠水溶液内。产物用二氯甲烷(3×200)提取并水洗(2×200ml)合并的提取液，干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂，得到4.25g3-乙酰基苯并[b]呋喃，为暗红色油。
室温及氮气氛下，于5分钟内将溴化苯基三甲铵(2.47g)的四氢呋喃(20ml)溶液滴加到搅拌着的3-乙酰基苯并[b]呋喃(1g)的四氢呋喃(20ml)溶液内，然后将混合物在室温下进一步搅拌1.5小时，过滤，并真空除去溶剂。残留物用乙醚研制，并过滤收集所得固体，室温下真空干燥，得到3-(2-溴乙酰基)苯并[b]呋喃(0.25g)，为灰白色固体。
将含3-(2-溴乙酰基)苯并[b]呋喃(0.25g)，2-咪唑烷硫酮(0.11g)，乙醇(30ml)和乙酸(20ml)的混合物加热回流20小时，然后冷却至室温。过滤收集所形成的固体，用乙醚洗涤，并于室温下真空干燥，得到3-(苯并[b]呋喃-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑一氢溴化物一水合物(0.145g)，为白色固体，m.p.242-244℃。另一种制备法氮气氛下，将1-(2-甲氧基苯基)丙-2-酮(77.2g)和二甲基甲酰胺缩二甲醇(137.5g)的混合物于80℃搅拌4小时，然后真空浓缩，余下粘性油。将油溶于二氯甲烷(620ml)，然后冷却搅拌的溶液至0℃。0-5℃下，于1.75小时内滴加入三溴化硼(1M二氯甲烷溶液；800ml)，然后在0-5℃下进一步搅拌混合物1.5小时，随后倾到过量的冰和饱和碳酸氢钠水溶液内。在不时搅拌下分批加入固体碳酸氢钠，直至泡藤停止。产物用二氯甲烷(3×600)提取，尔后水洗(2×600ml)合并的提取液，干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂，得到78.9g 3-乙酰基苯并[b]呋喃，为棕色油。
氮气氛下，将新研磨的溴化铜(II)(87.4g)的乙酸乙酯(625ml)悬浮液加热搅拌至回流，然后加入3-乙酰基苯并[b]呋喃(40g)的氯仿(625ml)溶液。随后在剧烈搅拌下加热回流混合物5小时，并在室温下放置48小时，再加热回流1小时，随后冷却至室温并过滤。真空除去溶剂，残留物用乙醚(11)研制，并过滤收集所得固体，研磨成精细粉末，并于室温下真空干燥，得到3-(2-溴乙酰基)苯并[b]呋喃(26g)，为暗灰色固体。浓缩乙醚母液，得到第二批灰色固体(10.9g)。
加热回流含36.9g 3-(2-溴乙酰基)苯并[b]呋喃，2-咪唑烷硫酮(15.75g)，乙醇(600ml)和400ml乙酸的混合物21小时，然后冷却至室温。过滤收集所形成的固体，用乙醚(500ml)洗涤，并溶于500ml甲醇中。加入2g木炭并搅拌热混合物数分钟，然后过滤并使之冷却至室温。过滤收集所形成的固体，研磨成细粉，并于80℃真空干燥，得到3-(苯并[b]呋喃-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑一氢溴化物0.7水合物(28.1g)，为灰白色固体，m.p.251-254.5℃。实施例4将溴化铜(II)(3.95g)在氯仿(25ml)和乙酸乙酯(25ml)混合物中的悬浮液加热搅拌至回流温度，加入3-乙酰基苯并[b]呋喃(1.7g，按实施例3，另一种制备法中所述制得)。将搅拌着的混合物加热回流1小时，冷却至室温，过滤，并真空除去溶剂。残留物溶于乙醇(30ml)和乙酸(20m1)混合液中，加入3，4，5，6-四氢-2-嘧啶硫醇(0.25g)，加热回流混合物18小时。真空除去溶剂，加入1M硫酸(20ml)，然后在90-95℃下加热混合物48小时，冷却至室温，加1M氢氧化钠水溶液碱化。产物用氯仿(3×20ml)提取，尔后用硫酸钠干燥合并的提取液，并真空除去溶剂，得到3-(苯并[b]呋喃-3-基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶(0.15g)，为浅黄色固体，m.p.128-130℃。实施例5将苯酚(50.8g)，氢氧化钾(30g)，乙醇(200ml)和水(50ml)的混合物加热搅拌回流1小时，然后冷却至30℃。于3.5小时内滴加入100g1，4-二氯丁-2-炔在60ml乙醇中的溶液，然后室温搅拌混合物18小时，过滤。滤饼用乙醇(60ml)洗涤，合并滤液和洗涤液。真空除去溶剂，蒸馏残留物，得到1-氯-4-苯氧基丁-2-炔(52.5g)，为无色油，b.p.92-98℃/0.53毫巴。
室温及氮气氛下，向4-氯苯硫酚(42g)在乙醇(425ml)和水(25ml)混合液中的搅拌溶液内加入氢氧化钾(16.3g)在乙醇(480ml)和水(120ml)混合液中的溶液，尔后室温搅拌混合物4小时。3小时内，滴加入1-氯-4-苯氧基丁-2-炔(52.5g)在乙醇(425ml)和水(25ml)混合液中的溶液，然后室温搅拌混合物18小时，并过滤。水(500ml)洗滤饼，随后合并滤液和洗涤液并真空浓缩除去乙醇。利用乙酸乙酯(2×250ml)将产物从含水残留物中提取出，然后用水(100ml)和饱和盐水(50ml)洗涤合并的提取液，干燥(硫酸镁)，并真空除去溶剂，得到1-(4-氯苯硫基)-4-苯氧基丁-2-炔和1-氯-4-苯氧基丁-2-炔的4∶1混合物(79.65g)，为浅黄色油，此产物未经纯化直接使用。
2.5小时内，将间-氯过苯甲酸(55％纯度；81g)的二氯甲烷(1400ml)溶液滴加到搅拌着的粗1-(4-氯苯硫基)-4-苯氧基丁-2-炔(74.5g)的二氯甲烷(600ml)冰冷溶液内，尔后室温搅拌混合物18小时并过滤。滤液用5％碳酸钠水溶液(3×750ml)和水(3×500ml)洗涤，随后用硫酸钠干燥，并真空除去溶剂。将残留物溶于热二氯甲烷(40ml)内，加入石油醚(b.p.60-80℃)(75ml)，研制混合物，过滤收集所得胶粘固体，用热乙醚(500ml)研制，过滤收集，真空干燥后，得到1-(4-氯苯亚硫酰基)-4-苯氧基丁-2-炔固体(21.73g)，m.p.102-103℃.
氮气氛下，将1-(4-氯苯亚硫酰基)-4-苯氧基丁-2-炔(17.45g)和氯仿(150ml)的混合物在80-85℃外部温度下加热5小时，真空除去溶剂，得到5-氯-3-亚甲基-2-苯氧基甲基-2，3-二氢苯并[b]噻吩-2-醇(17.45g)，为粘性黄绿色油。
将5-氯-3-亚甲基-2-苯氧基甲基-2，3-二氢苯并[b]噻吩-2-醇(16.9g)的二氯甲烷(250ml)溶液与5M氢氧化钠水溶液(150ml)一同剧烈摇动数秒钟，然后分离有机相，水(150ml)洗，干燥(硫酸镁)并真空除去溶剂，得到1-(5-氯-2，3-二氢苯并[b]噻吩-3-基)-2-苯氧基乙酮(16.4g)，为粉色固体。此固体未经进一步纯化而直接使用。
氮气氛下，将含1-(5-氯-2，3-二氢苯并[b]噻吩-3-基)-2-苯氧基乙酮(15.3g)，乙酸(75ml)和浓硫酸(15滴)的混合物在90-95℃下加热20小时，然后真空除去溶剂。残留物分配在二氯甲烷(250ml)和5M氢氧化钠水溶液(100ml)之间，然后分离水相，并用二氯甲烷(50ml)洗涤。合并的二氯甲烷溶液用水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并真空除去溶剂，得到3-乙酰基-5-氯苯并[b]噻吩(10.7g)，为红棕色油，室温下它会慢慢固化。
氮气氛下，于30分钟内向搅拌着的3-乙酰基-5-氯苯并[b]噻吩(2g)的四氢呋喃(25ml)溶液中分批加入3.6g三溴化苯基三甲铵，然后室温搅拌混合物3小时并过滤。滤饼用10ml四氢呋喃洗涤，随后合并滤液和洗涤液，并真空除去溶剂，得到3-(2-溴乙酰基)-5-氯苯并[b]噻吩灰色固体(4.2g)，此产物未经纯化而直接使用。
氮气氛下，将粗3-(2-溴乙酰基)-5-氯苯并[b]噻吩(4.2g)，2-咪唑烷硫酮(1g)，乙醇(15ml)和乙酸(10ml)的混合物加热回流18小时，然后冷却至室温。过滤收集所得固体，用乙醇(15ml)洗涤，真空干燥，得到3-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑一氢溴化物(2.1g)，为白色固体，m.p.286-288℃(分解)。实施例6室温及氮气氛下，向4-甲氧基苯硫酚(32.7g)在乙醇(400m1)和水(25ml)混合液中的搅拌溶液内加入氢氧化钾(14.9g)在乙醇(450ml)和水(110ml)混合液中的溶液，尔后室温搅拌混合物4小时。3小时内，滴加入1-氯-4-苯氧基丁-2-炔(48g；类似实施例5所述制得)在乙醇(400ml)和水(25ml)混合液中的溶液，然后室温搅拌混合物18小时。真空浓缩混合物除去乙醇。然后将产物提取到乙酸乙酯(2×250ml)内。然后用水(100ml)和饱和盐水(50ml)洗涤合并的提取液，干燥(硫酸镁)，并真空除去溶剂，得到1-(4-甲氧基苯硫基)-4-苯氧基丁-2-炔和1，4-双(4-甲氧基苯硫基)丁-2-炔的9∶1油状混合物(76.9g)，此产物未经纯化直接使用。
2.5小时内，将间-氯过苯甲酸(55％纯度；84.9g)的二氯甲烷(1400ml)溶液滴加到搅拌着的粗1-(4-甲氧基苯硫基)-4-苯氧基丁-2-炔(76.9g)的二氯甲烷(600ml)冰冷溶液内，尔后室温搅拌混合物18小时并过滤。滤液用5％碳酸钠水溶液(3×750ml)和水(3×500ml)洗涤，随后用硫酸钠干燥，并分成两等份。
常压蒸除第-份中的溶剂，得到粗1-(4-甲氧基苯基亚硫酰基)-4-苯氧基丁-2-炔(44g)，为暗棕色胶。
真空除去第二份中的溶剂，得到粗1-(4-甲氧基苯基亚硫酰基)-4-苯氧基丁-2-炔(31.4g)，为橙黄色胶。
NMR分析这两种胶表明，第二种的纯度较高，因此将其用于随后的步骤中。氮气氛下，将1-(4-甲氧基苯亚硫酰基)-4-苯氧基丁-2-炔(2.1g)和氯仿(25ml)的混合物在80-85℃外部温度下加热1小时，在室温下放置18小时，并在90-95℃外部温度下再加热6小时。蒸除溶剂，得到粗制5-甲氧基-3-亚甲基-2-苯氧基甲基-2，3-二氢苯并[b]噻吩-2-醇，为橙色胶。将橙色胶溶于二氯甲烷(30ml)并与5M氢氧化钠水溶液(25ml)一同剧烈摇动数秒钟，然后分离有机相，水(25ml)洗，干燥(硫酸镁)并真空除去溶剂，得到粗制1-(5-甲氧基-2，3-二氢苯并[b]噻吩-3-基)-2-苯氧基乙酮(1.94g)，为红色胶。该产物未经进一步纯化而直接使用。
将1-(5-甲氧基-2，3-二氢苯并[b]噻吩-3-基)-2-苯氧基乙酮(1.94g)，乙酸(10ml)和浓硫酸(2滴)的混合物在90-95℃下加热18小时，然后真空除去溶剂。残留物分配在二氯甲烷(50ml)和5M氢氧化钠水溶液(30ml)之间，随后分离水相，并用二氯甲烷(30ml)洗涤。合并的二氯甲烷溶液用水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并真空除去溶剂，得到棕色胶(1.3g)。用硅胶快速色谱提纯树胶物，采用10-15％乙酸乙酯和石油醚(b.p.60-80℃)混合物作为洗脱剂。合并合适部分，真空除去溶剂，得到3-乙酰基-5-甲氧基苯并[b]噻吩(0.37g)，为浅棕色胶。
氮气氛下，于30分钟内向搅拌着的3-乙酰基-5-甲氧基苯并[b]噻吩(0.36g)的四氢呋喃(5ml)溶液中分批加入0.66g三溴化苯基三甲铵，然后室温搅拌混合物1.75小时并过滤。滤饼用5ml四氢呋喃洗涤，随后合并滤液和洗涤液，并真空除去溶剂。将残留物溶于乙醇(8ml)中，加入乙酸(2ml)和2-咪唑烷硫酮(0.18g)，并在氮气氛下加热回流混合物18小时，然后冷却至室温。过滤收集所得固体，用乙醇(5ml)洗涤，在70℃下真空干燥，得到3-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑一氢溴化物(0.3g)，为米色固体，m.p.246-248℃。另一种制备法室温及氮气氛下，向4-甲氧基苯硫酚(8.55g)在乙醇(100ml)和水(6.5ml)混合液中的搅拌溶液内加入氢氧化钾(3.4g)在乙醇(110ml)和水(28ml)混合液中的溶液，尔后室温搅拌混合物3.5小时。在1.5小时内，滴加入1-氯-4-苯氧基丁-2-炔(11g；类似实施例5所述制得)在乙醇(100ml)和水(6.5ml)混合液中的溶液，然后室温搅拌混合物18小时。真空浓缩混合物除去乙醇。然后将产物提取到乙酸乙酯(2×80ml)内。然后用水(30ml)和饱和盐水(20ml)洗涤合并的提取液，干燥(硫酸镁)，并真空除去溶剂，得到一油状物(17.7g)。将此油状物通过硅胶快速色谱纯化，用10-20％的乙酸乙酯和石油醚(b.p.60-80℃)混合液作为洗脱剂。合并适当部分并真空除去溶剂，得到油状1-(4-甲氧基苯硫基)-4-苯氧基丁-2-炔(13.7g)。
2.5小时内，将间-氯过苯甲酸(55％纯度；15.2g)的氯仿(300ml)溶液滴加到搅拌着的1-(4-甲氧基苯硫基)-4-苯氧基丁-2-炔(13.7g)的氯仿(125ml)冰冷溶液内，尔后室温搅拌混合物18小时并过滤。滤液用5％碳酸钠水溶液(3×150ml)和水(3×100ml)洗涤，随后用硫酸镁干燥，并过滤。在氮气氛下，于80-85℃外部温度下加热滤液6小时，并室温放置18小时，再在80-85外部温度下搅拌1.5小时，然后冷却。真空除去溶剂，残留物溶于二氯甲烷(250ml)，并与5M氢氧化钠水溶液(150ml)一同剧烈摇动数秒钟，然后分离有机溶液，水(2×150ml)洗，干燥(硫酸镁)并真空除去溶剂，残留物通过硅胶快速色谱纯化，采用12.5-25％的乙酸乙酯和石油醚(b.p.60-80℃)混合物作为洗脱剂。合并适当部分，并真空除去溶剂，得到树胶状1-(5-甲氧基-2，3-二氢苯并[b]噻吩-3-基)-2-苯氧基乙酮(4.5g)。
将1-(5-甲氧基-2，3-二氢苯并[b]噻吩-3-基)-2-苯氧基乙酮(4.5g)，乙酸(20ml)和浓硫酸(5滴)的混合物于氮气氛下在90-95℃加热3小时，然后真空除去溶剂。残留物分配在二氯甲烷(100ml)和5M氢氧化钠水溶液(50ml)之间，然后分离水相，并用二氯甲烷(50ml)洗涤。合并的二氯甲烷溶液用水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并真空除去溶剂，得到橙色-棕色油(3.2g)。用硅胶快速色谱提纯此油，采用20-25％乙酸乙酯和石油醚(b.p.60-80℃)混合物作为洗脱剂。合并合适部分，真空除去溶剂，得到3-乙酰基-5-甲氧基苯并[b]噻吩(1.8g)，为灰白色固体。
氮气氛下，于30分钟内向搅拌着的3-乙酰基-5-甲氧基苯并[b]噻吩(1.8g)的四氢呋喃(20ml)溶液中分批加入3.3g三溴化苯基三甲铵，然后室温搅拌混合物1小时并过滤。滤饼用20ml四氢呋喃洗涤，随后合并滤液和洗涤液，并真空除去溶剂。将残留物溶于乙醇(25ml)中，加入乙酸(18ml)和2-咪唑烷硫酮(0.9g)，并在氮气氛下加热回流混合物18小时，然后冷却至室温。过滤收集所得固体，用乙醇(25ml)洗涤，在70℃下真空干燥，得到3-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑一氢溴化物(1.55g)，为白色固体，m.p.246-248℃。实施例7室温及氮气氛下，向4-氟苯硫酚(26.3g)在乙醇(300ml)和水(18ml)混合液中的搅拌溶液内加入氢氧化钾(11.5g)在乙醇(340ml)和水(85ml)混合液中的溶液，尔后室温搅拌混合物4小时。在1.5小时内，滴加入1-氯-4-苯氧基丁-2-炔(37g；类似实施例5所述制备)在乙醇(300ml)和水(18ml)混合液中的溶液，然后室温搅拌混合物24小时。真空浓缩混合物除去乙醇。然后将产物用水(100ml)稀释并提取到乙酸乙酯(2×250ml)内。然后用水(100ml)和饱和盐水(100ml)洗涤合并的提取液，干燥(硫酸镁)，并真空除去溶剂，得到黄色油(59.2g)。此油在室温下部分固化，过滤收集固体，用石油醚(b.p.40-60℃)洗涤，并于室温下真空干燥，得到1-(4-氟苯硫基)-4-苯氧基丁-2-炔(39.3g)，为白色固体。
在2.75小时内，将间-氯过苯甲酸(55％纯度；23.1g)的氯仿(450ml)溶液滴加到搅拌着的1-(4-氟苯硫基)-4-苯氧基丁-2-炔(20g)的氯仿(190ml)冰冷溶液内，尔后室温搅拌混合物18小时并过滤。滤液用5％碳酸钠水溶液(3×230ml)和水(3×150ml)洗涤，随后用硫酸镁干燥，并再过滤。
氮气氛下，将滤液在80-85℃外部温度下加热1.5小时，然后在室温下放置18小时，并在80-85℃外部温度下再加热7小时，随后再室温放置65小时。蒸除溶剂，得到粗制5-氟-3-亚甲基-2-苯氧基甲基-2，3-二氢苯并[b]噻吩-2-醇(22.45g)，为黄色粘性油。
将所得油溶于二氯甲烷(380ml)并与5M氢氧化钠水溶液(230ml)一同剧烈摇动数秒钟，随后分离有机相，水(4×230ml)洗，干燥(硫酸镁)并真空除去溶剂，得到粗制1-(5-氟-2，3-二氢苯并[b]噻吩-3-基)-2-苯氧基乙酮(20.6g)，为粉红色油。室温下此产物会慢慢固化。
氮气氛下，将粗制1-(5-氟-2，3-二氢苯并[b]噻吩-3-基)-2-苯氧基乙酮(5g)，乙酸(23ml)和浓硫酸(6滴)的混合物在90-95℃下加热16小时，然后真空除去溶剂。残留物分配在二氯甲烷(120ml)和5M氢氧化钠水溶液(60ml)之间，然后分离水相，并用二氯甲烷(60ml)洗涤。合并的二氯甲烷溶液用水(4×50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并真空除去溶剂，得到红棕色固体(3.55g)。固体通过硅胶快速色谱提纯，采用17∶3的石油醚(b.p.60-80℃)和乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。合并需要部分，真空除去溶剂，得到3-乙酰基-5-氟苯并[b]噻吩(1.8g)，为灰白色固体，m.p.90-92℃。
氮气氛下，于30分钟内向搅拌着的3-乙酰基-5-氟苯并[b]噻吩(0.2g)的四氢呋喃(4.5m1)溶液中分批加入0.4g三溴化苯基三甲铵，然后室温搅拌混合物1小时，接着在室温下放置18小时，并过滤。真空除去溶剂，并将残留物与按类似方式由3-乙酰基-5-氟苯并[b]噻吩(1.5g)制得的产物合并。将合并的残留物溶于乙醇(47ml)中，加入2-咪唑烷硫酮(0.9g)和乙酸(31ml)，并在氮气氛下加热回流混合物20小时，然后冷却至室温。过滤收集所得固体，用乙醇洗涤，于60℃下真空干燥，得到3-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑一氢溴化物(1.7g)，为黄色结晶固体，m.p.264-266℃。实施例8室温及氮气氛下，向4-巯基苄腈(18.0g；按S.Krishnamurthy和D.Aimino在J.Org.Chem.，1989，54，4458中所述方法制得)在乙醇(195ml)和水(12ml)混合液中的搅拌溶液内加入氢氧化钾(7.5g)在乙醇(220ml)和水(55ml)混合液中的溶液，随后室温搅拌混合物4.5小时。在1.5小时内，滴加入1-氯-4-苯氧基丁-2-炔(24.1g；类似实施例5所述制备)在乙醇(195ml)和水(12ml)混合液中的溶液，然后室温搅拌混合物17小时。真空浓缩混合物除去乙醇。随后将产物用水(150ml)稀释并提取到乙酸乙酯(2×250ml)内。用水(100ml)和饱和盐水(100ml)洗涤合并的提取液，干燥(硫酸镁)，并真空除去溶剂，得到4-(4-苯氧基丁-2-炔硫基)苄腈(37.7g)，为灰白色固体。
在2.5小时内，将间-氯过苯甲酸(55％纯度；23.lg)的氯仿(450ml)溶液滴加到搅拌着的4-(4-苯氧基丁-2-炔硫基)苄腈(22.1g)的氯仿(190ml)冰冷溶液内，尔后室温搅拌混合物16小时并过滤。滤液用5％碳酸钠水溶液(3×230ml)和水(3×1 50ml)洗涤,随后用硫酸镁干燥，并再过滤。
氮气氛下，将滤液在80-85℃外部温度下加热1.5小时，然后在室温下放置18小时，并在80-85℃外部温度下再加热6小时，随后再室温放置18小时。蒸除溶剂，得到粗制2-羟基-3-亚甲基-2-苯氧基甲基-2，3-二氢苯并[b]噻吩-5-甲腈(22.7g)，为灰白色固体。
将所得固体溶于二氯甲烷(380ml)并与5M氢氧化钠水溶液(230ml)一同剧烈摇动数秒钟，随后分离有机相，水(4×230ml)洗干燥(硫酸镁)并真空除去溶剂，得到粗制3-(2-苯氧基乙酰基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩-5-甲腈(23.1g)，为淡粉色固体。
氮气氛下，将粗制3-(2-苯氧基乙酰基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩-5-甲腈(5g)，乙酸(20ml)和浓硫酸(5滴)的混合物在90-95℃下加热20小时，然后真空除去溶剂。残留物分配在二氯甲烷(100ml)和5M氢氧化钠水溶液(60ml)之间，然后分离水相，并用二氯甲烷(50ml)洗涤。合并的二氯甲烷溶液用水(6×50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并真空除去溶剂，得到粉色固体(3.5g)。固体通过硅胶快速色谱提纯，采用3∶2的石油醚(b.p.60-80℃)和乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。合并适当部分，真空除去溶剂，得到3-乙酰基苯并[b]噻吩-5-甲腈(1.5g)，为淡粉色固体。
氮气氛下，于30分钟内向搅拌着的3-乙酰基苯并[b]噻吩-5-甲腈(1.5g)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入三溴化苯基三甲铵(2.8g)的四氢呋喃(5ml)溶液，然后室温搅拌混合物2小时，过滤收集所形成的固体并用乙醇(21ml)和乙酸(14ml)的热混合物研制。过滤收集所得产物并真空干燥，得到3-(溴乙酰基)苯并[b]噻吩-5-甲腈(1.05g)，为白色固体。
将3-(溴乙酰基)苯并[b]噻吩-5-甲腈(1.05g)，2-咪唑烷硫酮(0.4g)，乙醇(31.5ml)和乙酸(21ml)的混合物在氮气氛下加热回流24小时，然后在冰中冷却。过滤收集所形成的沉淀，用乙醚洗涤，并于65℃下真空干燥，得到3-(5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻吩-5-甲腈一氢溴化物(1g)，为白色固体，m.p.303-305℃。实施例9本发明化合物在制备药物组合物方面的用途用下列描述加以说明。在此描述中，术语“活性化合物”代表本发明的任一化合物，但尤指上述任一实施例中的最终产物化合物。a)胶囊剂在胶囊的制备中，解聚集并掺合10份重量活性化合物和240份重量乳糖。将混合物注入硬明胶胶囊内，每粒胶囊内含有单位剂量或部分单位剂量活性化合物。b) 片剂片剂由下述各成分制备重量份活性化合物 10乳糖 190玉米淀粉 22聚乙烯吡咯烷酮 10硬脂酸镁 3将活性化合物，乳糖和部分淀粉解聚集并掺合，并将所得混合物用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液成粒。干燥颗粒与硬脂酸镁和剩余淀粉共混。然后用压片机压制混合物，得到每片含单位剂量或部分单位剂量活性化合物的片剂。c) 肠溶包衣片剂片剂按上(b)中所述方法制备。利用常规方法，采用20％乙酸-邻苯二甲酸纤维素和3％邻苯二甲酸二乙酯的乙醇二氯甲烷(1∶1)溶液肠溶包衣片剂。d) 栓剂在栓剂的制备中，将100份重量活性化合物掺合到1300份重量甘油三酯栓剂基质中，并将混合物制成其中每粒含有治疗有效量活性成分的栓剂。
权利要求
1.包括其可药用盐的的式I化合物
其中A代表S(O)p或O；p代表0，1或2；g代表0，1，2，3，或4；n代表2或3；R1代表a)卤素，b)含有1至3个碳原子且被一个或多个卤原子任选取代的烷基，c)含有1至3个碳原子且被一个或多个卤原子任选取代的烷氧基，d)烷硫基、烷基亚硫酰基或烷基磺酰基，它们各自含有1至3个碳原子且任选地被一个或多个卤原子取代，e)羟基，f)含有1至3个碳原子的酰氧基，g)含有1至3个碳原子的羟基烷基，h)氰基，i)含有1至6个碳原子的烷酰基，j)含有2至6个碳原子的烷氧羰基，k)氨基甲酰基或氨基甲酰基甲基，它们各自任选地被一个或两个含1至3个碳原子的烷基N-取代，1)氨磺酰基或氨磺酰甲基，它们各自任选地被一个或两个各含有1至3个碳原子的烷基N-取代，或m)被一个或两个各含有1至3个碳原子的烷基任选取代的氨基；当g代表2，3或4时，各R1可以相同或不同；R2，R3和R4独立地代表H或含有1至3个碳原子且被一个或多个卤原子任选取代的烷基；和R5代表a)卤素，b)含有1至3个碳原子且被一个或多个卤原子任选取代的烷基，c)含有1至3个碳原子且被一个或多个卤原子任选取代的烷氧基，d)烷硫基、烷基亚硫酰基或烷基磺酰基，它们各自含有1至3个碳原子且任选地被一个或多个卤原子取代，e)羟基，f)含有1至3个碳原子的酰氧基，g)含有1至3个碳原子的羟烷基，h)氰基，i)含有1至6个碳原子的烷酰基，j)含有2至6个碳原子的烷氧羰基，k)氨基甲酰基或氨基甲酰基甲基，它们各自任选地被一个或两个含1至3个碳原子的烷基N-取代，1)氨磺酰基或氨磺酰甲基，它们各自任选地被一个或两个各含有1至3个碳原子的烷基N-取代，m)被一个或两个各含有1至3个碳原子的烷基任选取代的氨基，或n)H。
2.权利要求1的式I化合物，其中A代表S(O)p或O；p代表0，1或2；g代表0，1，2，3或4；n代表3；R1代表a)卤素，b)含有1至3个碳原子且被一个或多个卤原子任选取代的烷基，c)含有1至3个碳原子且被一个或多个卤原子任选取代的烷氧基，d)烷硫基、烷基亚硫酰基或烷基磺酰基，它们各自含有1至3个碳原子且任选地被一个或多个卤原子取代，e)羟基，f)含有1至3个碳原子的酰氧基，g)含有1至3个碳原子的羟基烷基，h)氰基，i)含有1至6个碳原子的烷酰基，j)含有2至6个碳原子的烷氧羰基，k)氨基甲酰基或氨基甲酰基甲基，它们各自任选地被一个或两个各含1至3个碳原子的烷基N-取代，1)氨磺酰基或氨磺酰甲基，它们各自任选地被一个或两个各含有1至3个碳原子的烷基N-取代，或m)被一个或两个各含有1至3个碳原子的烷基任选取代的氨基；当g代表2，3或4时，R1可以相同或不同；R2，R3和R4独立地代表H或含有1至3个碳原子且被一个或多个卤原子任选取代的烷基，和R5代表H，卤素，或含有1至3个碳原子且被一个或多个卤原子任选取代的烷基。
3.权利要求1的式I化合物，A代表S(O)p或O；p代表0，1或2；g代表0，1，2，3或4；n代表2；R1代表a)卤素，b)含有1至3个碳原子且被一个或多个卤原子任选取代的烷基，c)含有1至3个碳原子且被一个或多个卤原子任选取代的烷氧基，d)烷硫基、烷基亚硫酰基或烷基磺酰基，它们各自含有1至3个碳原子且任选地被一个或多个卤原子取代，e)羟基，f)含有1至3个碳原子的酰氧基，g)含有1至3个碳原子的羟基烷基，h)氰基，i)含有1至6个碳原子的烷酰基，j)含有2至6个碳原子的烷氧羰基，k)氨基甲酰基或氨基甲酰基甲基，它们各自任选地被一个或两个各含1至3个碳原子的烷基N-取代，1)氨磺酰基或氨磺酰甲基，它们各自任选地被一个或两个各含有1至3个碳原子的烷基N-取代，或m)被一个或两个各含有1至3个碳原子的烷基任选取代的氨基，当g代表2，3或4时，R1可以相同或不同；R2，R3和R4独立地代表H或含有1至3个碳原子且被一个或多个卤原子任选取代的烷基；以及R5代表H，卤素，或含有1至3个碳原子且被一个或多个卤原子任选取代的烷基。
4.权利要求1或3的式I化合物，其中p代表0；g代表0或1；R1代表卤素，含有1至3个碳原子的烷氧基，或氰基；R2，R3，R4和R5均代表H；以及n代表2。
5.权利要求1的式I化合物，其中A代表0；g代表0，1，2，3或4；n代表2；R1代表a)卤素，b)含有1至3个碳原子且被一个或多个卤原子任选取代的烷基，c)含有1至3个碳原子且被一个或多个卤原子任选取代的烷氧基，d)烷硫基、烷基亚硫酰基或烷基磺酰基，它们各自含有1至3个碳原子且任选地被一个或多个卤原子取代，e)羟基，f)含有1至3个碳原子的酰氧基，g)含有1至3个碳原子的羟基烷基，h)氰基，i)含有1至6个碳原子的烷酰基，j)含有2至6个碳原子的烷氧羰基，k)氨基甲酰基或氨基甲酰基甲基，它们各自任选地被一个或两个各含1至3个碳原子的烷基N-取代，1)氨磺酰基或氨磺酰甲基，它们各自任选地被一个或两个各含有1至3个碳原子的烷基N-取代，或m)被一个或两个各含有1至3个碳原子的烷基任选取代的氨基，当g代表2，3或4时，R1可以相同或不同；R2，R3和R4独立地代表H或含有1至3个碳原子且被一个或多个卤原子任选取代的烷基，以及R5代表H，卤素，或含有1至3个碳原子且被一个或多个卤原子任选取代的烷基。
6.权利要求1或5的式I化合物，其中n代表2；g代表0或1；R1代表卤素，含有1至3个碳原子的烷氧基，或氰基；R2，R3，R4和R5均代表H；以及n代表2。
7.权利要求1的式I化合物，所述化合物选自3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶；3-(苯并[b]呋喃-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(苯并[b]呋喃-3-基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶；3-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)苯并[b]噻吩-5-甲晴；和它们的可药用盐。
8.权利要求1的式I化合物，所述化合物为3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；和其可药用的盐。
9.一种药物组合物，包括治疗有效量的前述任一权利要求中所述的式I化合物和可药用的稀释剂或载体。
10.用作药物的权利要求1的式I化合物。
11.用于治疗人类下述疾病的权利要求1的式I化合物抑郁症，焦虑，精神病，迟发性运动障碍，肥胖，药物上瘾，药物滥用，识别障碍，早老性痴呆，老年性痴呆，大脑局部缺血，强迫观念与行为的活动，恐慌发作，社会恐怖症，饮食障碍和厌食，非胰岛素依赖性糖尿病，高血糖和紧张状态。
12.权利要求1的式I化合物在制备治疗人类下述疾病的药物中的应用抑郁症，焦虑，精神病，迟发性运动障碍，肥胖，药物上瘾，药物滥用，识别障碍，早老性痴呆，老年性痴呆，大脑局部缺血，强迫观念与行为的活动，恐慌发作，社会恐怖症，饮食障碍和厌食，非胰岛素依赖性糖尿病，高血糖和紧张状态。
13.治疗人类下述病症的方法抑郁症，焦虑，精神病，迟发性运动障碍，肥胖，药物上瘾，药物滥用，识别障碍，早老性痴呆，老年性痴呆，大脑局部缺血，强迫观念与行为的活动，恐慌发作，社会恐怖症，饮食障碍和厌食，非胰岛素依赖性糖尿病，高血糖和紧张状态，该方法包括给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1的式I化合物。
14.权利要求1中所述的式I化合物的制备方法，包括在0-200℃下，任选地在酸存在下以及任选地在溶剂存在下，使式III化合物
与式IV化合物反应
全文摘要
本发明提供了式Ⅰ(Ⅰ)化合物:其中A代表S(O)
文档编号A61P43/00GK1189834SQ96195237
公开日1998年8月5日 申请日期1996年6月20日 优先权日1995年7月1日
发明者F·克里甘, S·C·奇萨姆, R·V·达维斯 申请人:诺尔股份公司