专利名称：最大限度地减少骨损失的方法
技术领域：
本发明涉及药学和药物化学领域，并提供最大限度地减少由于使用某些药物试剂而引起骨损失的方法和药物组合物。
式I化合物或其药用盐是本领域已知的，
其中R为-CH2CON(CH3)-n-CH2CH2CH2CH3或-SO(CH2)3CF2CF3，分别称作ICI-164384和ICI-182780(见，例如，公开欧洲专利138504及美国专利4659516)。这些甾类化合物被McDonld，D.P.等确定为III型雌激素拮抗剂(甾类受体及抗激素专题论丛，New York Acad.Sci.，Dallas，TX，1994年9月20-23日)，并进一步被确定为“纯”雌激素拮抗剂，而不具有激动剂活性。因此，式I化合物对雌激素受体(ER)具有高度亲和力，故阻断了雌激素及其代谢物的结合。这些化合物也能抑制ER的二聚作用和加速ER的细胞质累积并导致快速减小免疫可检测蛋白的损失。因此，这些化合物被看作有前途的治疗剂，特别是，对乳腺癌(见，例如，Howell，A.，Lancet，34529-30(1995))、子宫内膜异位、子宫纤维瘤及其它雌激素诱导的疾病的治疗。
令人遗憾的是，式I化合物没有雌激素激动剂活性，因此引起类似妇女绝经的状态。具体地讲，这些化合物能诱发骨损失如骨质疏松。绝经状态的诱发，特别是，骨损失的诱发，是用这些化合物治疗哺乳动物因雌激素而诱发的疾病时的最受限制的副作用之一。因此，通过随后或同时使用其它药物试剂，既利用式I化合物雌激素拮抗剂的明显活性，同时又最大限度地减少与使用这些化合物有关的副作用，是非常有价值的。
因此，本发明提供了一种最大限度地减少式I化合物或其药用盐引起的骨损失的方法，其中R是-CH2CON(CH3)-n-CH2CH2CH2CH3或-SO(CH2)3CF2CF3，并将式I化合物给予需要治疗的哺乳动物，
该方法包括同时或随后给所述哺乳动物使用有效量的式II的化合物或其药用盐
其中每个R1独立地为氢原子、羟基、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；而R2是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-吗啉代、二甲基氨基、二乙基氨基或1-六亚甲基亚氨基。
本发明也提供了最大限度地减少式I化合物引起的骨损失的方法，即通过共同使用(随后或同时)骨合成试剂，特别是甲状旁腺激素(PTH)(1-84)或(1-34)，共同使用或不使用式II化合物。
本发明进一步提供了与药用载体、稀释剂或赋形剂合用的含式I化合物和式II化合物的含或不含骨合成试剂的制剂，以及式I化合物加骨合成试剂的制剂。
式I化合物及其药用盐，
其中R是-CH2CON(CH3)-n-CH2CH2CH2CH3或-SO(CH2)3CF2CH3，是本领域已知的并可按照Bowler，J.的美国专利459516所述方法来制备，将其引入本文供参考。优选的式I化合物中的R是-SO(CH2)3CF2CH3(ICI-182780)。
同样，式II化合物及其药用盐，是本领域熟知的并可按照，例如，美国专利No.4133814；4418068及4380635(将它们引为参考)详细描述的方法来制备，
其中每个R1独立地为氢原子、羟基、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；而R2是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-吗啉代、二甲基氨基、二乙基氨基或1-六亚甲基亚氨基。
式II化合物，特别是雷洛昔芬，其中每个R1是羟基而R2是1-哌啶基，已被McDonald的文献同上确定为II型雌激素拮抗剂。在本领域中，式II化合物也被看作是选择性雌激素受体调节剂(SERMs)，或组织选择性雌激素受体激动剂/拮抗剂。因此，式II化合物被看作是核调节分子。具体地讲，已表明雷洛昔芬结合雌激素受体并开始就表明具有抗雌激素活性，因为它阻断了雌激素激活子宫组织和雌激素依赖性癌症的能力。在一些细胞中，雷洛昔芬确实阻断了雌激素的作用，但是在其它类型的细胞中，它象雌激素一样激活了同样的基因并表现出同样的药理学性质。作为II型抗雌激素剂，SERM，雷洛昔芬及上述式II化合物限定的其类似物，是组织选择性抗雌激素剂，具有混合的激动剂-拮抗剂的性质。
虽然式I和式II化合物一般对同一受体进行竞争和利用，但是使用这些与众不同的试剂的药理学后果是不容易预见的，并且相互之间是截然不同的。
骨合成试剂是那些本领域已知的通过增加骨基质蛋白的合成来生骨的试剂。这样的合成试剂包括，例如，各种形式的甲状旁膀激素(PTH)，如天然产生的PTH(1-84)、PTH(1-34)，其类似物等，它们可以通过熟知的方法制备。
在本文中，“骨损失”指网状骨质的骨矿物质密度的降低，这常常是给哺乳动物使用式I化合物的副作用；而术语“最大限度地减少”或其类似的说法指部分或完全抑制和/或修复式I化合物引起的骨损失。
本发明的方法可以用来对抗由式I化合物引起的骨损失。例如，当开始使用式I化合物时，特别是作为紧急治疗，优选共同使用式II的化合物(特别是盐酸雷洛昔芬)，来对抗潜在的骨损失。当使用式I化合物来治疗慢性病时(如子宫内膜异位；癌症术后的辅助治疗剂)，在开始用式I化合物治疗时并在整个疗程中可共同使用式II的化合物(优选盐酸雷洛昔芬)和某种骨合成试剂(特别是PTH(1-84)或PTH(1-34))。然而，如果使用式I化合物治疗慢性病时不共同使用式II的化合物，那么在式I化合物治疗多个疗程时，应同时或随后使用骨合成试剂。因此，本发明的最佳减少式I化合物引起的骨损失的特别方法是由式I化合物的疗程决定的，并且要在式I化合物治疗的开始，就使用式II化合物和/或骨合成试剂。实际上，主治医师最适合于决定是否应使用式II化合物和/或骨合成试剂，并且决定这些试剂的使用是否应在使用式I化合物的同时或随后。
当随后使用时，式I化合物、式II化合物及骨合成试剂的药物制剂可通过本领域普通技术人员已知的方法制备。
当同时使用时，式I化合物、式II化合物及骨合成试剂可以通过上述已知的方法制成药物制剂，并分别使用。或者，它们可以掺混成本发明的药物组合物，该组合物含有与药用载体、稀释剂或赋形剂合用的式I化合物或其药用盐、式II化合物或其药用盐及任意地选某种骨合成试剂。
本发明也提供了与药用载体、稀释剂或赋形剂合用的含式I化合物或其药用盐及骨合成试剂的药物组合物。
用于本发明的药物组合物中的优选的式I和II化合物及骨合成试剂与本发明的方法中所使用的优选的那些物质相同。
本发明的药物组合物可以，通过常规和熟知的技术制备成经非肠道、透皮、直肠、鼻、静脉或口服给药的单剂量形式。组合物中所需的每种活性成分均与载体混合，或被载体稀释，或者被载体包封成胶囊、小药囊、纸囊或其它包封物的形式。当载体用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，它可作为活性成分的载体、赋形剂或基质。因此，本发明的组合物可以是片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、软和硬明胶胶囊、灭菌注射液及灭菌包装的粉剂。在本文中，术语“活性成分”指用于本发明药物组合物的式I化合物或其药用盐、式II化合物或其药用盐及某种骨合成试剂。
此外，本发明组合物的药物试剂非常适于制备缓释等剂型的制剂。也可将此组合物制备成只在或优先在特定的生理部位释放活性成分，优选在长时间内释放。可以制备包衣或保护基质，例如用聚合物或蜡。
更具体地讲，本发明的药物组合物可以制成埋植装置该组合物随后释放，如有效量的式I化合物，然后释放有效量的式II化合物和/或某种骨合成试剂。这样的埋植装置外层含可快速降解的聚合物，如低分子量的蜡，其中包含式I化合物。埋植物的内核由缓慢降解的聚合物制成，如高分子量的蜡，其中包含式II化合物和/或骨合成试剂。
本发明的范围也包括将用于本文所述方法的药物试剂透皮给药的药物组合物。这样的组合物的制备是本领域技术人员熟知的。
适宜的载体、赋形剂和稀释剂的一些例子包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、黄蓍胶、明胶、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石、硬脂酸镁、水和矿物油。此外，组合物可以含有润滑剂、湿润剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或矫味剂。通过本领域熟知的方法，此组合物可制成给患者使用后速释、缓释或延迟释放活性成分(一种或多种)的形式。对于口服，化合物，任选包括第二种组份化合物，可以与载体和稀释剂混合制成片剂或明胶胶囊。或者此混合物可溶解在液体如10％葡萄糖水溶液、等渗盐水、灭菌水等中，并通过静脉输液或注射给药。
此组合物优选制成单位剂量形式，每个剂型中含有约1至约500mg，更优选约5至约300mg的活性成分(一种或多种)。术语“单位剂量形式”指适于病人以单位剂量使用的完整单位剂型，每个单位剂型含有可产生所需疗效的确定量的活性成分，并与所需的药用载体结合。“药用”指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂中的其它成分相容并对使用者无害。
下面的制剂和组合物的实施例仅用来说明而不是要限制本发明的范围。
制剂/组合物制剂1明胶胶囊硬明胶胶囊制备如下成分 量(mg/胶囊)式I化合物 0.1-1000淀粉，NF0-650可流动淀粉 0-650硅酮流体，350厘泊 0-15
制剂2雷洛昔芬胶囊成分 量(mg/胶囊)盐酸雷洛昔芬10淀粉，NF103可流动淀粉 225.3硅酮流体，350厘泊 1.7制剂3雷洛昔芬胶囊成分 量(mg/胶囊)盐酸雷洛昔芬50淀粉，NF150可流动淀粉 397硅酮流体，350厘泊 3.0上述特定的制剂可以根据依从因素作合理的变化。
用下列成分制备片剂制剂制剂4片剂成分 量(mg/片)式I化合物2.5-1000微晶纤维素 200-650二氧化硅，烘制 10-650硬脂酸 5-15将这些成分混合并压成片剂。
或者，每片含25-1000mg式I化合物的片剂按照如下方法来制备制剂5片剂成分 量(mg/片)式I化合物 25-1000淀粉 45微晶纤维素35聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)4羧甲基纤维素钠4.5硬脂酸镁 0.5滑石 1将式I化合物、淀粉和纤维素过美国45号筛并彻底混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，然后过美国14号筛。这样制备的颗粒在50-60℃干燥并过美国18号筛。然后将已用美国60号筛过筛的羧甲基淀粉素钠、硬脂酸镁和滑石加到颗粒中，混合后在制片机上压成片剂。
每5ml含25-1000mg药物的混悬剂制备如下制剂6混悬剂成分 量(mg/5ml)式I化合物 25-1000mg羧甲基纤维素钠50mg糖浆 1.25mg苯甲酸溶液0.10ml矫味剂适量着色剂适量纯水 5ml将药物经美国45号筛过筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合成润滑的糊。加入用一些水稀释的苯甲酸溶液、矫味剂和着色剂并搅拌。然后加入足够的水到所需的量。
组合物1静脉用溶液剂成分量式I化合物 50mg式II化合物 50mg等渗盐水1000ml组合物2静脉用溶液剂成分量式I化合物 50mgPTH(1-84)或(1-34) 0.1-1000mg等渗盐水1000ml组合物3静脉用溶液剂成分量式I化合物 50mg式II化合物 50mgPT(1-84)或(1-34)0.1-1000mg
等渗盐水1000ml减少式I化合物引起的骨损失需要的式II化合物(特别是雷洛昔芬)的特定剂量[与或不与骨合成试剂(特别是PTH(1-84)或(1-34))共同使用]取决于病情的严重程度、给药途径及由主治医师确定的相关因素。
总之，可接受的并有效的式II化合物的每日剂量约为0.1mg至约1000mg/天，并更优选约50mg至约250mg/天。这样的剂量每天将给需要治疗的哺乳动物使用一次或约三次，或者需要更频繁给药以有效地治疗存在的症状。通常优选以酸加成盐的形式使用式II的化合物，特别是通过口服途径时。
式I化合物和骨合成试剂优选的剂量、给药途径和给药频率已很完善，并且对本领域技术人员来说是已知的。
实验方法骨损失I文献中已建立了卵巢切除的鼠模型是研究骨损失，特别是雌激素缺乏状态观察到的骨质减少如绝经疏松的理想模型[见，例如，Wronski，T.J.等，Cells Mater.Supp，169-74(1991)]。在此模型中，式I化合物，特别是R为-CH2CON(CH3)-n-CH2CH2CH2CH3的式I化合物，以剂量0.03至10mg/kg口服时不减少骨损失。因为在此模型中观察到的骨损失反映了使用式I化合物引起的骨损失，使用式II化合物，使用或不使用骨合成试剂，或者共同使用骨合成试剂而不使用式II化合物显示了所使用化合物减少与式I化合物有关的骨损失的效果。
骨损失II已表明式I化合物引起正常雌性大鼠骨损失(见，例如，Gallagher，A.，Endocrinology，133(6)2787-2791(1993))。在此实验条件下，当发生骨损失时，共同使用式II化合物，使用或不使用骨合成试剂，或者使用骨合成试剂而不使用式II化合物，减少了这种骨损失。
骨损失III在与骨损失I同样的骨损失模型中，使用改变了的式I化合物给药方案，接着使用式II化合物，使用或不使用骨合成试剂，或者接着使用骨合成试剂而不使用式II化合物，显示了式II化合物和骨合成试剂减少式I化合物引起的骨损失的能力。在此模型中，将只给予式I化合物的大鼠作为对照组。此实验持续的时间可以是6个月或6个月以上。
骨损失IV在正常雌性大鼠中，式I化合物可引起骨损失。式I化合物的一个治疗周期中，使用式II化合物，与连续使用式II化合物的对照组相比，减少了由式I化合物引起的骨损失。具体地讲，选择3组动物。第一组是不治疗的对照组。第二组在6个月内每隔21天接受皮下注射式I化合物的油状混悬液。第三组接受另一种治疗方案，即使用式I化合物21天后，每天使用式II化合物14天。此方法重复6个月。实验后期，通过DEXA(二元能量X射线分析)检测骨密度，来显示共同使用式II化合物的骨损失。
骨损失V选择20至50名确诊患雌激素依赖性乳腺癌的妇女进行此研究。这些妇女可以是绝经前或绝经后的，WHO表现状况(WHOperformance status)小于2，其预期寿命大于1年。此外，这些妇女以前可能进行过手术(也可能没有)，且不应接受他莫昔芬或其它抗肿瘤化疗制剂的治疗。
通过本领域已知技术评价这些病人起初的癌症状态(见，例如，Howell，A.，同上，及其参考文献)。此外，用DEXA监控骨矿物质密度评价病人的骨状态、尿钙、肌酸酐、羟脯氨酸及pyridinolinecrosslinks。
通过每月注射100-250mg式I化合物的油状混悬液治疗病人所患癌症。每月对主治医师进行随访，评价骨矿物质密度及所述指标。或者立即，或者待骨损失达到约10％至20％基线值时，在剩余实验时间内，病人再口服50-250mg雷洛昔芬。此实验时间是1年。
此实验表明通过使用式II的化合物减少了骨损失，又未影响式I化合物治疗癌症的效果。
或者，除使用式II化合物外，也使用骨合成试剂，特别是PTH(1-84)或(1-34)，或者用后者代替前者。
权利要求
1.一种最大限度地减少式I化合物或其药用盐的骨损失作用的方法，
其中R为-CH2CON(CH3)-n-CH2CH2CH2CH3或-SO(CH2)3CF2CF3，其中所述式I化合物是给需要治疗的哺乳动物使用的，该方法包括同时或随后给所述哺乳动物使用有效量的式II化合物或其药用盐
其中每个R1独立地为氢原子、羟基、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)、或-OSO2(C4-C6烷基)；而R2是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-吗啉代、二甲基氨基、二乙基氨基或1-六亚甲基亚氨基。
2.权利要求1所述的方法，其中所述式I化合物或其药用盐中的R是-SO(CH2)3CF2CF3，所述式II化合物或其药用盐中的每个R1是羟基，而R2是1-哌啶基。
3.权利要求2所述的方法，其中所述需要式I化合物治疗的哺乳动物是女人。
4.权利要求3所述的方法，其中所述女人患乳腺癌。
5.权利要求3所述的方法，其中所述女人患子宫内膜异位或子宫纤维瘤。
6.权利要求1所述的方法，其中所述式I化合物或其药用盐中的R是-CH2CON(CH3)-n-CH2CH2CH2CH3，所述式II化合物或其药用盐中的每个R1是羟基，而R2是1-哌啶基。
7.权利要求6所述的方法，其中所述需要式I化合物治疗的哺乳动物是女人。
8.权利要求7所述的方法，其中所述女人患乳腺癌。
9.权利要求7所述的方法，其中所述女人患子宫内膜异位或子宫纤维瘤。
10.一种减少骨损失的方法，包括权利要求1的方法并进一步包括给所述哺乳动物有效量的骨合成试剂。
11.权利要求10所述的方法，其中所述式I化合物或其药用盐中的R是-SO(CH2)3CF2CF3，所述式II化合物或其药用盐中每个R1是羟基，而R2是1-哌啶基，所述骨合成试剂是甲状旁腺激素(1-84)或(1-34)。
12.权利要求11所述的方法，其中所述需要式I化合物治疗的哺乳动物是女人。
13.权利要求12所述的方法，其中所述女人患乳腺癌、子宫内膜异位或子宫纤维瘤。
14.权利要求10所述的方法，其中所述式I化合物或其药用盐中的R是-CH2CON(CH3)-n-CH2CH2CH2CH3，所述式II化合物或其药用盐中每个R1是羟基，而R2是1-哌啶基，所述骨合成试剂是甲状旁腺激素(1-84)或(1-34)。
15.一种减少式I化合物或其药用盐的骨损失作用的方法，
其中R为-CH2CON(CH3)-n-CH2CH2CH2CH3或-SO(CH2)3CF2CF3，其中所述式I化合物是给需要治疗的哺乳动物使用的，该方法包括同时或随后给所述哺乳动物使用有效量的骨合成试剂。
16.权利要求15所述的方法，其中所述式I化合物或其药用盐中的R是-SO(CH2)3CF2CF3，所述骨合成试剂是甲状旁腺激素(1-84)或(1-34)。
17.权利要求16所述的方法，其中所述需要式I化合物治疗的哺乳动物是女人。
18.权利要求17所述的方法，其中所述女人患乳腺癌、子宫内膜异位或子宫纤维瘤。
19.权利要求15所述的方法，其中所述式I化合物或其药用盐中的R是-CH2CON(CH2)3-n-CH2CH2CH2CH3，所述骨合成试剂是甲状旁腺激素(1-84)或(1-34)。
20.权利要求19所述的方法，其中所述需要式I化合物治疗的哺乳动物是女人。
21.权利要求20所述的方法，其中所述女人患乳腺癌、子宫内膜异位或子宫纤维瘤。
22.一种药物组合物，其中含有与药用载体、稀释剂或赋形剂结合的式I化合物或其药用盐，
其中R为-CH2CON(CH3)-n-CH2CH2CH2CH3或-SO(CH2)3CF2CF3，式II化合物或其药用盐
其中每个R1独立地为氢原子、羟基、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)、或-OSO2(C4-C6烷基)；而R2是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-吗啉代、二甲基氨基、二乙基氨基或1-六亚甲基亚氨基，及任选的一种骨合成试剂。
23.权利要求22所述的组合物，其中所述式I化合物或其药用盐中的R是-SO(CH2)3CF2CF3，所述式II化合物及其药用盐中每个R1是羟基，而R2是1-哌啶基。
24.权利要求23所述的组合物，其中所述任选的骨合成试剂是甲状旁腺激素(1-84)或(1-34)。
25.权利要求23所述的组合物，其中所述组合物用来减少由于使用所述式I化合物引起的骨损失。
26.权利要求24所述的组合物，其中所述组合物用来减少由于使用所述式I化合物引起的骨损失。
27.一种权利要求22所述的药物组合物，其中所述式I化合物或其药用盐中R是-CH2CON(CH3)-n-CH2CH2CH2CH3，所述式II化合物及其药用盐中每个R1是羟基，而R2是1-哌啶基。
28.权利要求27所述的组合物，其中所述任选的骨合成试剂是甲状旁腺激素(1-84)或(1-34)。
29.权利要求27所述的组合物，其中所述组合物用来减少由于使用所述式I化合物引起的骨损失。
30.权利要求28所述的组合物，其中所述组合物用来减少由于使用所述式I化合物引起的骨损失。
31.一种药物组合物，其中含有与药用载体、稀释剂或赋形剂合用的式I化合物或其药用盐，
其中R是-CH2CON(CH3)-n-CH2CH2CH2CH3或-SO(CH2)3CF2CF3，及一种骨合成试剂。
32.权利要求31所述的药物组合物，其中所述式I化合物或其药用盐中的R为-SO(CH2)3CF2CF3，且所述骨合成试剂是甲状旁腺激素(1-84)或(1-34)。
33.权利要求32所述的药物组合物，其中所述组合物用于减少由于使用式I化合物引起的骨损失。
34.权利要求31所述的药物组合物，其中所述式I化合物或其药用盐中R为-CH2CON(CH3)-n-CH2CH2CH2CH3，且所述骨合成试剂是甲状旁腺激素(1-84)或(1-34)。
35.权利要求34所述的药物组合物，其中所述组合物用于减少由于使用式I化合物引起的骨损失。
全文摘要
本发明提供了最大限度地减少式(Ⅰ)化合物或其可药用盐引起的骨损失的方法，其中R是－CH
文档编号A61K31/38GK1239429SQ96195984
公开日1999年12月22日 申请日期1996年6月5日 优先权日1995年6月6日
发明者G·J·库利南, S·A·芳塔那, R·S·L·福赫斯－杨, A·L·格拉瑟布鲁克 申请人:伊莱利利公司