新型栓塞组合物的制作方法

专利名称：新型栓塞组合物的制作方法
背景技术：
发明领域本发明涉及用于栓塞血管，特别是适用于通过组合物的导管释放以治疗血管损伤的新型组合物。特别地，本发明的组合物包含一种生物相容性聚合物，一种生物相容性溶剂和一种以平均颗粒尺寸为小于或等于约10微米为特征的生物相容性水不溶性显影剂(contrast agent)。
参考文献本申请中以上标的形式引用下列出版物1Mandai等，“Direct Thrombosis of Aneurysms with Cellulose AcetatePolymer”，J.Neurosurg.，77497-500(1992)2Kinugasa等，“Direct Thrombosis of Aneurysms with Cellulose AcetatePolymer”，J.Neurosurg.，77501-507(1992)3Casarett and Doull’s Toxicology，Amdur et al.，Editors，PergamonPress，New Youk，pp.661-664(1975)4Greff等，U.S.Patent Application Serial No.08/507,863 for“NovelCompositions for Use in Embolizing Blood Vessels”，filed July 27，19955Greff等，U.S.Patent Application Serial No.08/508,248 for“CelluloseDiacetate Compositions for Use in Embolizing Blood Vessels”，filed July27，19956Kinugasa等，“Early Treatment of Subarachnoid Hemorrhage AfterPreventing Rerupture of an Aneurysm”，J.Neurosurg，8334-41(1995)7Kinugada等，“Prophylactic Thrombosis to Prevent New Bleeding andto Delay Aneurysm Surgery”，Neurosurg.，36661(1995)8Taki等，“Selection and Combination of Various EndovascularTechniques in the Treatment of Giant Aneurysms”，J.Neurosurg.，7737-42(1992)9Evans等，U.S.Patent Application Serial No.08/655,822 for“NovelCompositions for Use in Embolizing Blood Vessels”，filed May 31，199610Castaneda-Zuniga等，Interventional Radiology，in VascularEmbolotherapy，Part 1，19-32，Williams & Wilkins，Publishers(1992)11Rabinowitz等，U.S.Patent No.3,527,224 for“Method of SurgicaliyBonding Tissue Together”，issued 9/8/7012Hawkins等等，U.S.Patent No.3,591,676，for“Surgical AdhesiveComposition”，issued 7/6/7113Evans等，U.S.Patent Application Serial No.08/655,987 for“Methodsfor the Reversible Steriliation of Male Mammals”，filed May 31，1996 asAttorney Docket No.018413-00714Evans等，U.S.Patent Application Serial No.08/65,394 for“Methodsfor the Reversible Sterilization of Female Mammals”，filed May 31，1996as Attorney Docket No.018413-014以上所有参考文献通过它们的整体引用而在这里被体现的程度与每个参考文献通过其自身的整体引用而在这里具体和单独地被体现的程度是一致的。
技术状态血管栓塞在医疗上有多种用途，包括肿瘤治疗，损伤治疗例如动脉瘤、动静脉畸形(AVM)、动静脉痿(AVF)、失控性出血和其它类似损伤的治疗。
血管栓塞优选通过导管技术进行实施，该技术可使导管在欲栓塞的血管部位选择性的定位。在这方面，导管技术和血管学的最新进展现已可实施神经血管内介入，包括对否则无法手术的损伤的治疗。具体地，微导管技术和导引线技术的发展已能够使人们接近到直径小至1毫米的血管，从而可进行血管内多种损伤的治疗。
为使医生能够用通常的技术例如透视检查观察到组合物释放到血管部位，血管内的治疗方法优选包括在栓塞组合物中采用一种水不溶性、不透射线的显影剂1-8。另外，采用水不溶性显影剂有利于在后缓治疗过程中如外科时，观察栓塞体，或有利于监控病情和/或进行再治疗。当采用导管释放技术时，特别需要进行观察来确保组合物被释放到预想的血管部位和组合物所必需的释放量。后一种要求在治疗动脉瘤时尤为重要，此时只有动脉瘤囊需要被充填治疗而相邻的血管应不被影响。因此在进行该种治疗时，栓塞组合物的释放量应保证足够但不应溢流在动脉瘤囊之外。如果小于该需要量的栓塞组合物被释放到动脉瘤囊，治疗后的病人体内将会留有活性的动脉瘤，这在有些情况下比不进行动脉瘤治疗还要危险。如果超出该需要量的栓塞组合物被释放，则组合物将溢流到相邻近的血管中，把这些血管与动脉瘤一起进行栓塞。在被感染的血管位于或延伸到体内重要的器官例如脑的情况下，会由于血液流动的中止而导致永久的伤害。
当进行导管释放时，栓塞组合物优选包含一种生物相容性溶剂，一种生物相容性聚合物和水不溶性显影剂。生物相容性溶剂混溶或溶于血液或其它体液中，并且在释放中能够溶解生物相容性聚合物。生物相容性聚合物应溶于生物相容性溶剂中，但不溶于血液或其它体液中。水不溶性显影剂悬浮分散于组合物中，并如前所述，可使医生通过透视检查观察该组合物的导管释放。在与血液或其它体液接触时，生物相容性溶剂从栓塞组合物中消散(溶于血液或其它体液中)，生物相容性聚合物在水不溶性显影剂的存在下沉淀并对血管进行栓塞。
然而在实际中，人们已发现这种过程中所存在的复杂性，包括在导管释放中这些组合物的透视可视性不恒定这一事实。这种经常变化性使血管空间或不完全地或过度地被充填，总也无法到达满意的治疗效果。
尽管人们对提高这些组合物的透视可视性已尽了努力，但由于对该问题的成因缺乏清楚的认识，这方面的努力正面临着困难。总之，一直存在对提高用于栓塞血管的聚合物组合物的透视可视性的技术需求。
发明概述本发明涉及一种新型和出人意料的发现，即水不溶性显影剂的颗粒尺寸对提供一种能够在组合物的导管释放中始终被观察到的栓塞组合物十分重要。具体地，我们发现通过采用平均颗粒尺寸小于或等于约10微米的一种水不溶性显影剂，栓塞组合物的透视观察能够始终如一地实现。
不受任何理论的限制，现已确信在平均颗粒尺寸超过10微米的栓塞组合物的导管释放过程中，由于例如水不溶性显影剂在导管释放之前和/或之中从悬浮体中沉降，大颗粒尺寸的显影剂粘附在导管释放系统的管壁以及类似原因，一部分显影剂不保留在被释放到血管中的栓塞组合物中。另外进一步可确认，导管释放系统的窄通道，加上要求显影剂在悬浮体中保留更长时间的释放规则的制约，加剧了这种现象的发生。无论怎样，本发明人确信，正是由于在注射的栓塞组合物中不能保留有最小量的显影剂，才导致了在导管释放中透视可视性的不恒定。
因此，在组成方面，本发明涉及一种组合物，它含有(a)约2.5至8.0wt％一种生物相容性聚合物；(b)约10至40wt％一种平均颗粒尺寸为小于或等于约10微米的水不溶性，生物相容性显影剂；和(c)约52至87.5wt％一种生物相容性溶剂其中聚合物、显影剂和生物相容性溶剂的重量百分数是以整个组合物的总重量而计的。
在方法方面，本发明涉及一种通过导管将组合物释放到所说血管以对血管进行栓塞的方法，该组合物含有(a)约2.5至8.0wt％一种生物相容性聚合物；(b)约10至40wt％一种平均颗粒尺寸为小于或等于约10微米的水不溶性，生物相容性显影剂；和(c)约52至87.5wt％一种生物相容性溶剂其中聚合物、显影剂和生物相容性溶剂的重量百分数是以整个组合物的总重量而计的，释放条件是生成对血管进行栓塞的沉淀。
在另一个实施方案中，生物相容性聚合物组合物可被一种含有生物相容性预聚物的生物相容性预聚物组合物所代替。在该实施方案中，本发明涉及一种组合物，它含有(a)一种生物相容性预聚物；(b)一种平均颗粒尺寸为小于或等于约10微米的生物相容性，水不溶性显影剂；和(c)任意性可有可无的一种生物相容性溶剂。
此外，本发明也涉及一种通过导管将组合物释放到所说血管以对血管进行栓塞的方法，该组合物含有(a)一种生物相容性预聚物；(b)一种平均颗粒尺寸为小于或等于约10微米的生物相容性，水不溶性显影剂；和(c)任意性可有可无的一种生物相容性溶剂。
其中所说的释放是在所说预聚物在水不溶性显影剂存在下在所说血管部位进行原位聚合而对血管进行栓塞的条件下实施的。
在一个优选的实施方案中，水不溶性，生物相容性显影剂选自硫酸钡、钽粉和氧化钽。在另一个优选的实施方案中，生物相容性溶剂为二甲亚砜(DMSO)、乙醇或丙酮。
在试剂盒方面，本发明涉及一种试剂盒组件，含有(a)含有一种生物相容性聚合物、一种生物相容性溶剂和一种平均颗粒尺寸为小于或等于约10微米的生物相容性，水不溶性显影剂的聚合物组合物；和(b)一个导管。
在试剂盒方面，本发明涉及另一种试剂盒组件，含有(a)含有一种生物相容性预聚物、一种平均颗粒尺寸为小于或等于约10微米的生物相容性，水不溶性显影剂和任意性可有可无的一种生物相容性溶剂的预聚物组合物；和(b)一个导管。
在一个优选的实施方案中，该试剂盒还含有可减小或抑制血流的微气囊导管。
发明的详细说明本发明涉及用于栓塞血管，特别是适用于通过组合物的导管释放以治疗血管损伤的新型组合物。
在详细讨论本发明之前，首先对下列术语进行定义术语“栓塞”是指将一种物质注入血管中的过程，例如，在动脉瘤时，可以充盈动脉瘤囊和/或促进凝块的形成以中止向动脉瘤中的血流，和对于动静脉畸形和动静脉瘘，可以产生堵塞物或凝块以控制血流/改变血流方向，保证合适的组织获得灌注。因此，血管栓塞对预防/控制由于损伤(例如器官出血，胃肠出血，血管出血以及与动脉瘤相关的出血)而造成的出血十分重要。此外，通过切断血液供应，栓塞可用于病变组织(例如肿瘤等)的切除。
术语“生物相容性聚合物”是指在用量范围内无毒，呈化学惰性，和用于病人体内时非免疫原性以及基本上不溶于血液的聚合物。适用的生物相容性聚合物包括例如乙酸纤维素2，6-7(包括二乙酸纤维素5)、乙烯乙烯醇共聚物4，8、水凝胶(例如丙烯酸类聚合物)、聚丙烯腈、聚醋酸乙烯酯、乙酸丁酸纤维素、硝基纤维素、聚氨酯/聚碳酸酯共聚物、苯乙烯/马来酸共聚物、以及它们的混合物9。优选地，生物相容性聚合物在原位使用时为非致炎性。
对特别适用的生物相容性聚合物不做限制，可根据聚合物溶液的粘度、生物相容性聚合物在生物相容性溶剂中的溶解度和其它类似性质进行选择。这些因素都为本专业技术人员所熟悉。
优选的生物相容性聚合物包括二乙酸纤维素和乙烯乙烯醇共聚物。二乙酸纤维素可购买得到，也可按照本专业认可的步骤而制备。在一个优选的实施方案中，二乙酸纤维素组分的数均分子量由凝胶渗透色谱测量为约25,000至100,000，优选为约50,000至75,000，更优选为约58,000至64,000。二乙酸纤维素组分的重均分子量由凝胶渗透色谱测量为约50,000至200,000，优选为约100,000至180,000。在其它因素相同的情况下，分子量较低的二乙酸纤维素与分子量较高的聚合物相比较可使组合物的粘度较低，这对本专业技术人员来说是显而易见的。因此仅通过调整聚合物组分的分子量就可以方便地调整组合物的粘度。
乙烯乙烯醇共聚物含有乙烯和乙烯醇单体的残基。只要附加的单体不改变组合物的栓塞性能，在聚合物结构中可包含或接枝少量(例如小于5mol％(摩尔))的附加单体。仅作为例子，这些附加的单体包括马来酸酐、苯乙烯、丙烯、丙烯酸、醋酸乙烯酯和其它类似单体。
乙烯乙烯醇共聚物可通过购买得到，也可按照本专业认可的步骤制备得到。优选地，乙烯乙烯醇共聚物组合物为含有6wt％乙烯乙烯醇共聚物和35wt％钽显影剂的二甲亚砜溶液，在20℃下其粘度小于或等于60厘泊。在其它因素相同的情况下，分子量较低的共聚物与分子量较高的共聚物相比较可使组合物的粘度较低，这对本专业技术人员来说是显而易见的。因此仅通过调整共聚物组分的分子量就可以方便地将组合物调整到导管释放所需要的粘度。
同样很显然，共聚物中乙烯与乙烯醇的比例将影响到组合物总的亲油/亲水性，反过来也影响组合物在水中的相对溶解性/不溶性，以及共聚物在水溶液(例如血液)中的沉淀速率。在一个特别优选的实施方案中，所选用的共聚物中含有约25-60mol％乙烯和约40-75mol％乙烯醇。这些组合物具备适合于栓塞血管所必需的沉淀速率。
术语“水不溶性显影剂”是指在注射入哺乳动物体内通过例如放射显影法能够被检测到的水不溶性(即水中溶解度在20℃下小于0.01毫克/毫升)，不透射线性的物质。水不溶性显影剂的例子包括钽、氧化钽和硫酸钡，它们的适用于体内的品种可购买得到。制备平均颗粒尺寸小于或等于约10微米的这种水不溶性生物相容性显影剂的方法将在后面介绍。其它水不溶性显影剂包括金、钨和铂。
术语“生物相容性溶剂”是指至少在哺乳动物体温下为液体，生物相容性聚合物可溶于其中，以及在其用量范围内基本无毒的有机物质。适用的生物相容性溶剂包括例如二甲亚砜、二甲亚砜的类似物/同系物、乙醇、丙酮和其它类似物质。也可采用生物相容性溶剂与水的混合液，只要所加入的水量足够小，所溶解的聚合物在与血液接触时能够沉淀。生物相容性溶剂优选二甲亚砜。
术语“包囊”与在聚合物沉淀中包囊的显影剂相关，不是指显影剂在沉淀中有任何的物理包囊现象如胶囊对药物的包囊。该术语是指生成的沉淀为相连的整体，并不分为单个的组分。
术语“生物相容性预聚物”是指经原位聚合以生成聚合物，在用量范围内无毒，呈化学惰性，和在病人体内基本呈非免疫原性以及基本上不溶于血液的物质。适用的生物相容性预聚物包括例如氰基丙烯酸酯10，11，12，甲基丙烯酸羟乙酯，硅氧烷预聚物和其它类似物。预聚物可以是单体或反应性低聚物12。优选地，生物相容性预聚物在原位使用时也为非致炎性。组合物在本发明的方法中所采用的聚合物或预聚物组合物是用通常的方法制备的，即将每种组分加入并混合所得组合物直到整个组合物完全均相。
例如，聚合物组合物可通过将足够量的生物相容性聚合物加入到生物相容性溶剂中以到达对聚合物组合物有效的浓度而制备。聚合物组合物中优选将含有占聚合物组合物总重量的约2.5至8.0wt％，特别是约4至5.2wt％的生物相容性聚合物组分。如果需要地话，可采用温和的加热和搅拌来促进生物相容性聚合物在生物相容性溶剂中的溶解，例如在50℃下搅拌12小时。
然后将足够量的显影剂加入到生物相容性溶剂中以达到最终组合物的有效浓度。组合物优选将含有约10至40wt％，更优选含有约20至40wt％，特别优选约30wt％的显影剂。在显影剂不溶于生物相容性溶剂的限度内，可实施搅拌来达到悬浮体的均一性。为了有利于悬浮体的生成，显影剂的颗粒尺寸优选保持在小于或等于约10微米，更优选在约1至5微米(例如平均尺寸为约2微米)。在一个优选的实施方案中，显影剂合适的颗粒尺寸是通过例如分级而实现的。在该实施方案中，平均颗粒尺寸小于约20微米的水不溶性显影剂如钽，优选在洁净的环境下被加入到有机溶剂如乙醇(无水乙醇)中。搅拌所得的悬浮体后大约沉降40秒，较大的颗粒先沉降下来。倾倒出上部有机液体并将液体与颗粒进行分离，得到颗粒尺寸较小的显影剂。颗粒尺寸通过光学显微镜进行观察。可重复进行此操作过程直到获得需要的平均颗粒尺寸。
向生物相容性溶剂中加入组分的顺序不做严格的规定，而且根据需要对所得的悬浮体进行搅拌以使组合物获得均匀性。组合物的混合/搅拌优选在室内压力和无水空气的条件下进行。将所得组合物进行加热消毒后优选在密封的琥珀色瓶或皿中贮存待用。
这里所提到的每种聚合物都可以通过购买得到，或也可按照本专业技术人员熟知的方法制备得到。例如，一般通过采用通常的技术如自由基、热、紫外线、γ辐射或电子束引发聚合，并根据需要采用聚合催化剂或聚合引发剂来制备聚合物组合物所需的聚合物。具体的聚合方法不作严格的限定，所采用的聚合技术不属于本发明的范围。
为了保持在生物相容性溶剂中的溶解性，这里所述的聚合物优选为非交联的聚合物。
预聚物组合物可通过向溶液(例如液态预聚物)中加入足够量的显影剂以达到最终聚合物组合物的有效浓度而制备。预聚物组合物优选将含有约10至40wt％，更优选含有约20至40wt％，特别是优选约30wt％的显影剂。当显影剂不溶于生物相容性溶剂时，可实施搅拌来达到悬浮体的均一性。为了有利于悬浮体的生成，显影剂的颗粒尺寸优选保持在小于或等于约10微米，更优选在约1至5微米(例如平均尺寸为约2微米)。
当预聚物为液体时(如聚氨酯)，不是绝对需要使用生物相容性溶剂，但在栓塞组合物中可优选使用以获得合适的粘度等。当使用生物相容性溶剂时，其中优选该溶剂基于预聚物组合物总重量占生物相容性预聚物组合物的约30至90wt％，更优选约60至80wt％。当使用生物相容性溶剂时，预聚物组合物一般含有占组合物总重量约10至50wt％的预聚物。
在一个特别优选的实施方案中，在无生物相容性溶剂的存在下，优选采用的预聚物为氰基丙烯酸酯。此时选用的氰基丙烯酸酯粘合剂在20℃下的粘度为约5至20厘泊。
组分的具体加料顺序不做严格的规定，而且根据需要对所得的悬浮体进行搅拌以使组合物获得均匀性。组合物的混合/搅拌优选在环境压力和无水空气的条件下进行。将所得组合物进行加热消毒后优选在密封的琥珀色瓶或皿中贮存待用。方法上述组合物可用于哺乳动物血管的导管辅助栓塞的方法中。在该法中，将足够量的组合物在透视检测下通过导管释放方式导入到所预定的血管部位，在聚合物生成沉淀或预聚物进行聚合时对血管进行栓塞。栓塞组合物的用量取决于所栓塞血管的总容积，组合物中聚合物/预聚物的浓度，聚合物的沉淀(固体生成)速率等。这些影响因素为本专业专业人员所熟知。
本发明栓塞组合物到达预定血管部位的导管释放的一个特别优选的方法是采用小直径的医用导管。只要聚合物导管成分与栓塞组合物相容(即导管成分在栓塞组合物中不易降解)，所用导管的种类不做严格的限定。在这点上，导管成分优选采用聚乙烯，因为它在上述栓塞组合物的存在下呈惰性。本专业技术人员可还选用其它与栓塞组合物相容的材料，包括例如其它聚烯烃，含氟聚合物(如TeflonTM)，聚硅氧烷等。
当采用导管释放时，注射速率部分决定着血管中沉淀的形态。具体地，大约0.05至0.3立方厘米/分钟的低注射速率将形成核状或团状形态的沉淀，这对定点栓塞特别有利，因为沉淀主要在注射的部位生成。相反地，等于或大于约0.1至0.5立方厘米/几秒(例如最多可至10秒)的高注射速率将从导管尖端顺流形成丝状物沉淀，这可能对实现栓塞剂在血管网中的深入栓塞特别有利。这种过程适用于栓塞肿瘤体。然而，向血管中注射二甲亚砜的速率过快会导致血管痉挛，因此应避免过快注射和/或采用抗痉挛药如当痉挛发生时可采用罂粟碱。
本发明组合物的导管注射的一种特别优选的方法如下1、通过水不溶性显影剂的注射来确认体内微导管的放置；2、将微导管的端口盖住，然后通过激烈振摇将组合物中水不溶性显影剂完全分散并放置待用；3、在1立方厘米注射器中吸取0.8立方厘米灭菌的二甲亚砜。打开微导管端口的封盖。在150厘米长的微导管中注入0.3立方厘米的二甲亚砜。移去注射器并用0.3立方厘米的二甲亚砜灌注/冲洗端口。立刻塞上微导管的端口封盖以防止倒流和混合；4、再次充分振摇组合物以使水不溶性显影剂完全分散。通过21号针头将组合物吸入一1立方厘米的注射器。打开微导管端口盖，用二甲亚砜占据端口内的所有空气空间，并立刻把组合物注射器接到微导管端口上，确保在连接时端口内没有空气；5、用组合物注射器的推进以在二甲亚砜和栓塞组合物之间形成一明显的界面，先在1分钟内向微导管中慢速注射0.25立方厘米以置换二甲亚砜，并在血液中稀释二甲亚砜；6、在透视检测下，栓塞组合物应该在微导管的末端部位被观察到。如临床要求那样逐渐推动注射器将栓塞组合物注入。控制注射的栓塞组合物的体积使其与要栓塞的血管空间的容积相一致；以及7、在完成注射栓塞组合物时，缓缓用栓塞注射器吸引以使导管端部与栓塞组合物本体分离。等待几秒后打开注射器活塞并抽出微导管。
在此拟定的方法中，150厘米长的微导管的死容积为约0.32立方厘米。
在治疗动脉瘤时，优选将哺乳动物翻转至动脉瘤处于向下的位置，从而促进动脉瘤中血液的替换。
当导入到血管中时，生物相容性溶剂快速扩散到血液中并有固体沉淀生成，该沉淀是有显影剂包囊于其中的水不溶性聚合物。不受任何理论的限制，可以相信在与血液接触时首先有从软凝胶到海绵性固体的沉淀的生成。该沉淀随后使血液流速降低，使红细胞聚集并因此导致血管的凝结栓塞。效用这里所述的组合物可用于栓塞哺乳动物的血管，反过来可用于预防/控制出血(例如器官出血、胃肠出血、血管出血和与动脉瘤有关的出血)或切除病变组织(例如肿瘤等)。因此这些组合物对需要进行血管栓塞的人类和其它哺乳类动物有用。此外，与Evans13，14等所述的应用领域相同，这些组合物可用于对患病的哺乳动物进行的可逆性消毒中。
这些组合物可期望用作相容性药理活性化合物的载体，其中化合物在体内随后被从中释放。这些化合物的例子仅包括抗生素、消炎药、化学治疗药物和其它类似化合物。
下面的实施例进一步对本发明进行说明，不应被看作是对本发明的限制。
实施例除非特别指出，所有的温度均是指摄氏度。同样，在这些实施例和其它地方，下列的缩写具有下列各自的含义cc＝立方厘米cm＝厘米
DMSO＝二甲亚砜EVOH＝乙烯乙烯醇共聚物g ＝克ID ＝内径in. ＝英寸min.＝分钟mL ＝毫升mm ＝毫米OD ＝外径sec.＝秒μm ＝微米实施例1本实施例是说明在所有其它因素保持一致的条件下，由一小直径医疗导管释放的水不溶性显影剂的量与显影剂的平均颗粒尺寸相关。
具体地，两种EVOH聚合物组合物，除平均颗粒尺寸外其它指标都相同，它们按下面方法制备得到第一组合物(A)8克EVOH；(B)30克平均颗粒尺寸为约15微米(窄尺寸分布)的钽；和(C)100毫升DMSO。第二组合物(A)8克EVOH；(B)30克平均颗粒尺寸为约3微米(窄尺寸分布)的钽；和(C)100毫升DMSO。
每种组合物都混合成均相。
在第二组合物中，显影剂的平均颗粒尺寸是通过分级而实现的，其中是将平均颗粒尺寸小于约20微米的钽在洁净的环境下加入到乙醇(无水乙醇)中。搅拌所得的悬浮体后大约沉降40秒，以使较大的颗粒先沉降下来。倾倒出上面部分的乙醇并将液体与颗粒进行分离，得到颗粒尺寸较小的显影剂，该颗粒尺寸通过光学显微镜(Nikon AlphaphotTM)进行观察。可重复进行此操作过程直到获得3微米的平均颗粒尺寸。
将两根相同的导管(聚烯烃微导管，外径0.036英寸，内径0.016英寸，死容积为0.45立方厘米)各自用10立方厘米的盐水溶液冲洗，然后向其中注入0.3立方厘米的二甲亚砜。用21号针头向两个1立方厘米的注射器中分别吸入上述第一或第二组合物，并将注射器与导管的端口相接。导管的远末端浸入热的自来水中。在5分钟的时间内每种组合物注射入水中的量接近0.5立方厘米。
钽为黑色而上述聚合物组合物则为白色。加入到所注射组合物中的钽的量因此可通过衡量每个注射组合物的颜色特征来进行观察控制。在此情况下，评估每个导管中生成的沉淀并将评估的结果列于下面的表1表1
然后用透视检测来观察每个沉淀。组合物中钽的平均颗粒尺寸为15微米的第一个沉淀几乎观察不到，而第二个沉淀(组合物中钽的平均颗粒尺寸为3微米)则很明显地被观察到。
对类似组合物随后进行的实验进一步证实了这些结果。具体地，第一组合物在5.0和2.0分钟的注射时间下给出白色到灰色沉淀，而在1.0分钟的注射时间下给出黑色沉淀。
上述结果表明，对于含有平均颗粒尺寸大于约10微米的水不溶性显影剂的组合物，当组合物被缓慢注射时，在由导管注射而释放的组合物中不再保持有足够的显影剂，因而难以被观察。快速注射明显减少了沉降和/或其它与水不溶性显影剂不能保持在沉淀中而相关的现象。相反地，含有平均颗粒尺寸约3微米的水不溶性显影剂的同样组合物在所有注射时间下都给出较满意的结果。
与含有平均颗粒尺寸大于10微米的水不溶性显影剂的类似的组合物相比，本发明的栓塞组合物预期也具有较高的流速和较小的导管内的分离现象。
与上述相同的步骤也适用于采用液态预聚物的组合物。
从上述说明中，本专业技术人员可对组合物及方法进行各种改进和变动。所有这些属于附后的权利要求范围内的改进都应包括在权利要求之内。
权利要求
1.一种组合物，它含有(a)约2.5至8.0 wt％一种生物相容性聚合物；(b)约10至40wt％一种平均颗粒尺寸为小于或等于约10微米的水不溶性，生物相容性显影剂；和(c)约52至87.5wt％一种生物相容性溶剂其中聚合物、显影剂和生物相容性溶剂的重量百分数是以整个组合物的总重量而计的。
2.根据权利要求1的组合物，其中所说的生物相容性溶剂选自二甲亚砜、乙醇和丙酮。
3.根据权利要求2的组合物，其中所说的生物相容性溶剂为二甲亚砜。
4.根据权利要求1的组合物，其中所说的水不溶性显影剂选自钽、氧化钽、钨和硫酸钡。
5.根据权利要求3的组合物，其中所说的显影剂为钽。
6.根据权利要求1的组合物，其中所说的生物相容性聚合物选自乙酸纤维素、乙烯乙烯醇共聚物、水凝胶、聚丙烯腈、聚醋酸乙烯酯、乙酸丁酸纤维素、硝基纤维素、聚氨酯/聚碳酸酯共聚物、苯乙烯/马来酸共聚物，以及它们的混合物。
7.根据权利要求6的组合物，其中所说的生物相容性聚合物为乙烯乙烯醇共聚物。
8.根据权利要求7的组合物，其中所说的显影剂的平均颗粒尺寸为1至10微米。
9.一种通过导管将组合物释放到血管中栓塞所说血管的方法，该组合物含有(a)约2.5至8.0wt％一种生物相容性聚合物；(b)约10至40wt％一种平均颗粒尺寸为小于或等于约10微米的水不溶性，生物相容性显影剂；和(c)约52至87.5wt％一种生物相容性溶剂其中聚合物、显影剂和生物相容性溶剂的重量百分数是以整个组合物的总重量而计的释放条件是生成对血管进行栓塞的沉淀。
10.根据权利要求9的方法，其中所说的生物相容性溶剂选自二甲亚砜、乙醇和丙酮。
11.根据权利要求10的方法，其中所说的生物相容性溶剂为二甲亚砜。
12.根据权利要求9的方法，其中所说的水不溶性显影剂选自钽、氧化钽、钨和硫酸钡。
13.根据权利要求9的方法，其中所说的生物相容性聚合物选自乙酸纤维素、乙烯乙烯醇共聚物、水凝胶、聚丙烯腈、聚醋酸乙烯酯、乙酸丁酸纤维素、硝基纤维素、聚氨酯/聚碳酸酯共聚物、苯乙烯/马来酸共聚物，以及它们的混合物。
14.根据权利要求9的方法，其中所说的生物相容性聚合物为乙烯乙烯醇共聚物。
15.根据权利要求14的方法，其中所说的显影剂的平均颗粒尺寸为1至10微米。
16.一种组合物，它含有(a)一种生物相容性预聚物；(b)一种平均颗粒尺寸为小于或等于约10微米的生物相容性，水不溶性显影剂；和(c)一种生物相容性溶剂。
17.根据权利要求16的组合物，其中所说的水不溶性显影剂选自钽、氧化钽、钨和硫酸钡。
18.根据权利要求17的组合物，其中所说的显影剂为钽。
19.根据权利要求16的组合物，其中所说的生物相容性预聚物选自氰基丙烯酸酯、甲基丙烯酸羟乙酯和硅氧烷预聚物。
20.根据权利要求19的组合物，其中所说的生物相容性预聚物为氰基丙烯酸酯。
21.根据权利要求20的组合物，其中所说的显影剂的平均颗粒尺寸为1至10微米。
22.根据权利要求16的组合物，其中还含有一种生物相容性溶剂。
23.根据权利要求22的组合物，其中所说的生物相容性溶剂选自二甲亚砜、丙酮和乙醇。
24.一种通过导管将组合物释放到血管中栓塞所说血管的方法，该组合物含有(a)一种生物相容性预聚物；(b)一种平均颗粒尺寸为小于或等于约10微米的生物相容性，水不溶性显影剂；和(c)任意性可有可无的一种生物相容性溶剂，其中所说的释放是在所说预聚物在所说血管部位进行原位聚合而对血管进行栓塞且所说的非颗粒试剂包囊在所说聚合物之中的条件下实施的。
25.根据权利要求24的方法，其中所说的水不溶性显影剂选自钽、氧化钽、钨和硫酸钡。
26.根据权利要求25的方法，其中所说的显影剂为钽。
27.根据权利要求24的方法，其中所说的生物相容性预聚物选自氰基丙烯酸酯、甲基丙烯酸羟乙酯和硅氧烷预聚物。
28.根据权利要求27的方法，其中所说的生物相容性预聚物为氰基丙烯酸酯。
29.根据权利要求25的方法，其中所说的显影剂的平均颗粒尺寸为1至10微米。
30.根据权利要求25的方法，其中所说的生物相容性溶剂选自二甲亚砜、丙酮和乙醇。
31.一种试剂盒组件，它含有(a)含有一种生物相容性聚合物、一种生物相容性溶剂和一种平均颗粒尺寸为小于或等于约10微米的生物相容性，水不溶性显影剂的聚合物组合物；和(b)一个导管。
32.根据权利要求31的试剂盒组件，其中所说的生物相容性溶剂选自二甲亚砜、乙醇和丙酮。
33.根据权利要求32的试剂盒组件，其中所说的生物相容性溶剂为二甲亚砜。
34.根据权利要求31的试剂盒组件，其中所说的水不溶性显影剂选自钽、氧化钽、钨和硫酸钡。
35.根据权利要求34的试剂盒组件，其中所说的显影剂为钽。
36.根据权利要求31的试剂盒组件，其中所说的生物相容性聚合物选自乙酸纤维素、乙烯乙烯醇共聚物、水凝胶、聚丙烯腈、聚醋酸乙烯酯、乙酸丁酸纤维素、硝基纤维素、聚氨酯/聚碳酸酯共聚物、苯乙烯/马来酸共聚物，以及它们的混合物。
37.根据权利要求36的试剂盒组件，其中所说的生物相容性聚合物为乙烯乙烯醇共聚物。
38.根据权利要求37的试剂盒组件，其中所说的显影剂的平均颗粒尺寸为1至10微米。
39.根据权利要求31的试剂盒组件，还含有可减小或抑制血流的微气囊导管。
40.一种试剂盒组件，它含有(a)含有一种生物相容性预聚物、一种平均颗粒尺寸为小于或等于约10微米的生物相容性，水不溶性显影剂和任意性可有可无的一种生物相容性溶剂的预聚物组合物；和(b)一个导管。
41.根据权利要求40的试剂盒组件，其中所说的水不溶性显影剂选自钽、氧化钽、钨和硫酸钡。
42.根据权利要求41的试剂盒组件，其中所说的显影剂为钽。
43.根据权利要求40的试剂盒组件，其中所说的生物相容性预聚物选自氰基丙烯酸酯、甲基丙烯酸羟乙酯和硅氧烷预聚物。
44.根据权利要求43的试剂盒组件，其中所说的生物相容性预聚物为氰基丙烯酸酯。
45.根据权利要求40的试剂盒组件，其中所说的显影剂的平均颗粒尺寸为1至10微米。
46.根据权利要求40的试剂盒组件，还含有可减小或抑制血流的微气囊导管。
全文摘要
本发明公开了用于栓塞血管,特别是适用于通过导管释放以治疗血管损伤的新型组合物。在一个实施方案中,本发明的组合物包含一种生物相容性聚合物,一种生物相容性溶剂和一种以平均颗粒尺寸小于约10微米为特征的生物相容性水不溶性显影剂。在另一个实施方案中,这些组合物中的生物相容性聚合物被一种生物相容性预聚物所代替。
文档编号A61P9/00GK1192654SQ9619600
公开日1998年9月9日 申请日期1996年7月29日 优先权日1995年7月27日
发明者R·J·格瑞夫, M·L·琼斯, S·伊万斯 申请人:微治疗公司