专利名称：1h－1,2,4－三唑衍生物用于抑制癌症生长的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及在哺乳动物，特别是人和温血动物中，抑制癌症、白血病和肿瘤生长的药物组合物。该组合物包含1H-1，2，4-三唑类衍生物和化疗剂。
背景技术：
癌症是动物和人的主要死因。癌症的确切病因不明，但是很多研究者已证明，某些活动如吸烟或暴露于致癌剂与某些类型癌症和肿瘤的发病率之间存在联系。
很多类型化疗剂已证明对癌症和肿瘤细胞有效，但并非所有类型的癌症和肿瘤对这些化疗剂产生反应。不幸的是这些药物很多也损伤正常细胞。这些化疗剂的确切作用机制并非总是明了的。
尽管癌症治疗领域有所进展，但迄今领先的治疗是手术、放射和化学治疗。化学治疗被用于对付已转移的癌症或特别是有侵袭性的癌症。这样的杀细胞剂或细胞抑制剂对生长指数高的癌症(即其细胞迅速分裂的癌症)的作用最好。迄今，激素(特别是雌激素、孕酮和睾酮)、各种微生物产生的一些抗生素、烷化剂和抗代谢剂，构成了肿瘤学家可利用的药物的主体。对癌症和肿瘤细胞有特异性而又不影响正常细胞的理想的细胞毒剂，将是特别令人满意的。不幸的是，并未发现这样的细胞毒剂，取而代之的是，使用针对分裂特别快的细胞(肿瘤和正常细胞)的药物。
显然，因对肿瘤细胞有独特的特异性而针对肿瘤细胞的物质的开发将是一个突破点。或者，对肿瘤细胞有细胞毒性而对正常细胞显示较弱效应的物质将是令人满意的。据信，当1H-1，2，4-三唑与化疗剂一起使用时，可以降低和抑制癌症、肿瘤和白血病的生长。因此，本发明的目的是，提供有效地遏制和抑制哺乳动物中肿瘤和癌生长而对正常细胞作用小或无作用的药物组合物。
已发现，1H-1，2，4-三唑衍生物对于抑制癌症、肿瘤、病毒或细菌的生长特别有效。将这些1H-1，2，4-三唑衍生物与其他可摧毁肿瘤的化疗剂一起使用，是一种新的治疗癌症和肿瘤的方法。
更具体地说，本发明的目的是提供一种抗癌组合物，该组合物包含药物载体和1H-1，2，4-三唑衍生物以及化疗剂，还提供了治疗这些癌症的方法。其中使用增效剂可提高组合物的效力。
从下面的本发明详细描述中，这些目的和其它目的会变得明显起来。
发明概述一种治疗哺乳动物特别是温血动物和人的药物组合物，它包含药物载体和有效量的化疗剂以及安全有效量的选自下组的抗癌化合物
式中，Z是选自下组的亚烷基CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-和-CH2-CH(烷基)，其中该烷基有1至约10个碳原子；而Ar是选自下组的基团苯基、取代苯基、噻吩基、卤代噻吩基、萘基和芴基，其中“取代苯基”的定义是具有1-3个取代基的苯基，这些取代基各自独立地选自卤原子、低级烷基、低级烷氧基、氰基和硝基。上述化合物(I)的治疗上有活性的酸加成盐也被包括在本发明范围之内。
如上面Z的定义中所用，术语“烷基”指包括具有1至约10个碳原子的直链或支链烃基，如甲基、乙基、1-甲基乙基、丙基、1，1-二甲基乙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基等；如本文所用，“低级烷基”指包括具有1至6个碳原子的直链或支链的饱和烃基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1，1-二甲基乙基、戊基、己基等；而术语“卤原子”指原子量小于127的卤素原子，即氟、氯、溴和碘。
通过口服、直肠内、局部或胃肠外、静脉内或注射在肿瘤之内，而施用有效量的组合物，可将这些组合物用于抑制人体或动物体内癌症和其它肿瘤的生长。与对健康细胞有危害的阿霉素相比，这些组合物对健康细胞没有明显的作用。在该组合物中还可包含增效剂。
1H-1，2，4-三唑衍生物和增效剂的组合物还可用于治疗病毒。与其他杀真菌剂的组合也是有效的。
发明的详述A.定义
本文中，术语“含有”表示各种成分可一起应用于本发明的药物组合物。因此，术语“主要由…组成”和“由…组成”包含在术语“含有”中。
本文中，“药学上可接受的”成分是适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)即有合理的效益/风险比的物质。
本文中，术语“安全有效量”指按本发明的方式使用时足以获得需要的治疗反应而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)即有合理的效益/风险比的成分的量。显然，具体的“安全有效量”因各种因素而异，如受治疗的特殊病情、患者的身体条件、受治疗的哺乳动物的种类、疗程、同时进行的治疗的种类(如果有的话)、所应用的具体制剂和化合物或其衍生物的结构。
本文中，“药物加成盐”是抗癌化合物与有机酸或无机酸形成的盐。优选的酸加成盐选自盐酸盐、溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。
本文中，“药物载体”是用于将抗癌剂传送给动物或人的药学上可接受的溶剂、悬浮剂或赋形剂。载体可以是液体或固体或脂质体，是根据脑中计划的给药方式而选择的。
本文中，“癌症”指哺乳动物出现的所有类型的癌或赘生物或恶性肿瘤以及包括白血病在内的所有类型的癌症。
本文中，“抗癌化合物”是1H-1，2，4-三唑类和它们的盐。确切的1H-1，2，4-三唑在下面有详细描述。优选的材料是Janssen Pharmaceutical NV(比利时)以品名“propiconazole(丙环唑)”出售的产品。
本文中，“病毒”包括在人和其他温血动物中引起疾病(病毒感染)的病毒，如HIV病毒、疱疹病毒、流感病毒和鼻病毒。
本文中，“化疗剂”包括DNA交互剂(相互作用的药物)(DNA-interactive agent)、抗代谢剂、微管蛋白交互剂(tubulin-interactive agent)、激素类药和其它药剂如天冬酰胺酶或羟基脲。
本文中，“增强剂”为诸如曲普利啶及其顺式异构体以及丙考达唑(procodazole)之类的物质，它们与化疗剂和1H-1，2，4-三唑衍生物合并使用。
B.抗癌化合物抗癌化合物是因其抗真菌活性而为人所知的1H-1，2，4-三唑衍生物。它们是用于防止和根除真菌的内吸性(systemic)物质。该化合物具有如下结构
式中，Z是选自下组的亚烷基CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-和-CH2-CH(烷基)，其中该烷基有1至约10个碳原子；而Ar是选自下组的基团苯基、取代苯基、噻吩基、卤代噻吩基、萘基和芴基，其中“取代苯基”的定义是具有1-3个取代基的苯基，这些取代基各自独立地选自卤原子、低级烷基、低级烷氧基、氰基和硝基。上述化合物(I)的治疗上有活性的酸加成盐也被包括在本发明范围之内。
如上面Z的定义中所用，术语“烷基”指包括具有1至约10个碳原子的直链或支链烃基，如甲基、乙基、1-甲基乙基、丙基、1，1-二甲基乙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基等；如本文所用，“低级烷基”指包括具有1至6个碳原子的直链或支链的饱和烃基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1，1-二甲基乙基、戊基、己基等；而术语“卤原子”指原子量小于127的卤素原子，即氟、氯、溴和碘。它们与有机酸和无机酸形成的药学上可接受的酸加成盐也可用于本发明。
优选的衍生物包括1-[2-(2，4-二氯苯基)-1，3-二氧戊环-2-基甲基]-1H-1，2，4-三唑(丙环唑)、1-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1，3-二氧戊环-2-基甲基]-1H-1，2，4-三唑、1-[2-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1，3-二氧戊环-2-基甲基]-1H-1，2，4-三唑、1-[2-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二氧戊环-2-基甲基]-1H-1，2，4-三唑、1-[2-(2，4-二氯苯基)-4-戊基-1，3-二氧戊环-2-基甲基]-1H-1，2，4-三唑以及它们在治疗上有活性的酸加成盐。
这些化合物按1978年3月14日授予Van Reet等人的美国专利No.4,079,062中描述的方法进行制备。
据信，这些物质与化疗剂和任选的增效剂一起使用时，能够显著地减小肿瘤或降低其生长，因为它们能够抑制固醇类物质的合成。
C.化疗剂化疗剂一般被分成DNA-交互剂、抗代谢剂、微管蛋白-交互剂、激素类药和其他药物如天冬酰胺酶或羟基脲等类别。每类化疗剂可根据化合物或活性的类型而被进一步细分。可与本发明的1H-1，2，4-三唑衍生物组合使用的化疗剂包括所有这些类别的成员。对于化疗剂及其给药方法的详细论述，参见Dorr等人，《癌症化疗手册》(Cancer Chemotherapy Handbook)，2版，第15-34页，Appleton&Lange(Connecticut，1994)，该文献在此引用作为参考。
DNA-交互剂包括烷化剂，如顺铂、环磷酰胺、六甲蜜胺；DNA链断裂剂，如博来霉素；嵌入型拓扑异构酶II抑制剂，如放线菌素D和阿霉素；非嵌入型拓扑异构酶II抑制剂，如依托泊甙和替尼泊甙；以及DNA小沟结合剂普卡霉素(Plcamydin)。
烷化剂与细胞DNA、RNA和蛋白质分子，以及与更小的氨基酸、谷胱甘肽及类似化学物质形成共价的化学加合物。一般，这些烷化剂与细胞组分中的亲核原子反应，如在核酸、蛋白质、氨基酸或谷胱甘肽中的氨基、羧基、磷酸根、巯基。这些烷化剂在癌症治疗中的机制和作用还不十分了解。典型的烷化剂包括氮芥类，如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺(Isofamide)、氮芥(Mechlorethamine)、美法仑、乌拉莫司汀；氮丙啶类如塞替派；甲磺酸酯类如白消安；亚硝基脲类，如卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星；铂复合物类，如顺铂、卡铂；生物还原烷化剂(alkylator)，如丝裂霉素和丙卡巴肼、达卡巴嗪和六甲蜜胺；DNA链断裂剂包括博来霉素；DNA拓扑异构酶II抑制剂包括下列类型嵌入剂，如安吖啶、放线菌素D、柔红霉素、阿霉素、伊达比星和米托蒽醌；非嵌入剂，如依托泊甙和替尼泊甙。
DNA小沟结合剂是普卡霉素。
抗代谢剂通过两种主要机制中的一种或另一种而干扰核酸的产生。某些药物可抑制DNA合成的直接前体脱氧核苷三磷酸的产生，从而抑制DNA复制。某些化合物与嘌呤或嘧啶足够相象，从而可在核苷酸组成代谢途径中代替它们。随后，这些类似物可代替正常的组分而进入DNA和RNA。可用于本发明的抗代谢剂包括叶酸拮抗剂，如氨甲蝶呤和三甲曲沙；嘧啶拮抗剂，如氟尿嘧啶、氟脱氧尿苷、CB3717、阿扎胞苷、阿糖胞苷和氟尿苷；嘌呤拮抗剂包括巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉滨、喷司他丁；糖修饰的类似物包括Cyctrabine、氟达拉滨；核糖核苷酸还原酶抑制剂包括羟基脲。
微管蛋白交互剂通过结合于微管蛋白(一种可聚合形成细胞微管的蛋白质)上的特异性位点而起作用。微管是关键的细胞结构单元。当交互剂结合于该蛋白质时，细胞不能形成微管。微管蛋白交互剂包括长春新碱和长春碱(两者都是生物碱)，以及紫杉醇(Paclitaxel)。
激素类药也可用于治疗癌症和肿瘤。它们可用于激素易感性肿瘤，并且通常是从天然来源衍生的。它们包括雌激素、结合雌激素和炔雌醇和己烯雌酚、氯烯雌醚和Idenestrol；孕激素类，如己酸羟孕酮、甲羟孕酮和甲地孕酮；雄激素类，如睾酮、丙酸睾酮、氟甲睾酮、甲睾酮；肾上腺皮质类甾醇类衍生自天然的肾上腺皮质醇或氢化可的松。可以使用它们，因为它们有消炎的优点而且某些能够抑制有丝分裂并抑制DNA合成。这些化合物包括泼尼松、地塞米松、甲泼尼龙、和泼尼松龙。
促黄体生成激素释放激素类药或促性腺激素释放激素拮抗剂，主要被用于治疗前列腺癌。其中包括乙酸亮丙瑞林(leuprolide)和乙酸戈舍瑞林。它们阻止睾丸(testes)中生物合成类固醇。
抗激素类药(antigen)包括抗雌激素类药如他莫昔芬(Tamosifen)；抗雄激素类药如氟他胺；和抗肾上腺剂如米托坦和氨鲁米特。
羟基脲似乎主要通过抑制核糖核苷酸还原酶而起作用。
天冬酰胺酶是一种将天冬酰胺转变成无功能的天冬氨酸从而阻断肿瘤中蛋白质合成的酶。
D.增效剂“增效剂”可以是任何这样的物质，它能提高或增加药物组合物的效力。它们包括作用于免疫系统的免疫抑制剂或物质。一种这样的增效剂是曲普利啶及其顺式异构体，它们可与化疗剂以及1H-1，2，4-三唑衍生物组合使用。曲普利啶在US 5,114,951(1992)中有描述。
另一种增效剂是丙考达唑，1H-苯并咪唑-2-丙酸；[β-(2-苯并咪唑)丙酸；2-(2-羧乙基)苯并咪唑；丙帕唑(propazol)]。丙考达唑是一种针对病毒和细菌感染的、非特异的活性免疫保护剂，它可与此处所述的组合物一起使用。它仅与1H-1，2，4-三唑衍生物一起使用时或者还与化疗剂组合使用时，在治疗癌症、肿瘤、白血病和病毒感染方面是有效的。
丙酸及其盐和酯也可与此处所述的药物组合物一起使用。
还可在这些组合物中加入抗氧化维生素如维生素A、C和E，以及β-胡萝卜素。
E.剂量本发明可用任何合适的剂量。疾病类型(癌症、白血病或病毒)、化合物类型、载体类型以及数量可以很不相同，这取决于温血动物或人的种类、体重和待治疗的肿瘤等。一般，合适的剂量是约2-400毫克(mg)/千克(kg)体重。较佳地，使用约15-150毫克/千克体重。对于化疗剂，较低剂量如0.5-400毫克/千克体重是合适的。一般，给人的剂量低于给小温血动物如小鼠的剂量。剂量单位包括一种化合物，或者该化合物与其他化合物或其他抑制癌症的化合物形成的混合物。剂量单位还可含有稀释剂、填充剂(extender)、载体等。剂量单位可以是固体或凝胶形式，如丸剂、片剂、胶囊等，或者是液体形式，它们适合口服给药、直肠给药、局部给药、静脉内注射或肠胃外给药、或者注射在肿瘤之中或其周围。
化疗剂与抗癌化合物之比和范围，取决于化疗剂的类型以及待治疗的癌症类型。
F.释药剂型抗癌化合物和化疗剂一般与药学上可接受的载体混合。载体可以是固态的或液态的，一般根据所用的给药方式而选择类型。也可用脂质体来释放该组合物。活性药物可以以片剂或胶囊形式(作为附聚的粉末)，或者以液体形式一起给药。固态载体的例子包括乳糖、蔗糖、明胶和琼脂。胶囊或片剂可以容易地制备，并且便于吞咽或咀嚼；其他的固体形式包括颗粒和疏松粉末(bulk powder)。片剂可含有适当的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂(flow-inducing agent)和助融剂(melting agent)。液体剂型的例子包括在水、药学上可接受的脂肪或油、醇或其他有机溶剂(包括酯)中的溶液或悬浮液、乳剂、糖浆、酏剂、用非泡腾颗粒再生的溶液和/或悬浮液、以及用泡腾颗粒再生的泡腾制剂。这样的液体剂型可含有，例如，适当的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、增稠剂和助融剂。口服剂型可含调味剂和着色剂。肠胃外和静脉内给药的剂型还可含有矿物质和其他物质，以便使它们与注射或所选的释药系统类型相配伍。
可用于配制本发明口服剂型的、具体的药学上可接受的载体和赋形剂的例子，在美国专利No.3,903,297(1975年9月2日授予Robert)中有描述。用于制造本发明的有用剂型的技术和组合物，在下列文献中有描述《7种现代制剂》(7Modern Pharmaceutics).第9和10章(Banker&Rhodes编辑，1979)；Lieberman等人，《药物剂型片剂》(Pharmaceutical Dosage FormsTablets)(1981)；和Ansel，《药物剂型导论》(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)2版(1976)。
G.治疗方法治疗方法可以是，治疗具体的待治疗癌症或肿瘤类型的任何合适的有效方法。治疗可以是口服给药、直肠给药、局部给药、肠胃外给药、或静脉内给药、或者注射在肿瘤部位之中等等。施用有效量药物的方法还取决于待治疗的肿瘤。据信，通过与合适的载体、其他抑制癌症的化合物或方便给药的稀释剂一起配制，并通过静脉内、皮下或肌内施用1H-1，2，4-三唑化合物的肠胃外治疗方法，是将化合物施用于温血动物的优选方法。
治疗病毒感染的方法也可以是口服给药、直肠给药、局部给药、肠胃外给药、或静脉内给药。一种优选的治疗病毒感染的方法是施用丙考达唑和丙环唑。
可与1H-1，2，4-三唑衍生物合用的其它杀真菌剂包括例如苯并咪唑衍生物，如噻菌灵、苯菌灵、多菌灵；N-膦酰甘氨酸化合物如草甘膦，以及除草剂诸如N-氯苯基甲氨酸化合物和N-氯苯基硫代甲氨酸化合物如氯苯胺灵(chloroprofam)。
它们还可与灰黄霉素一起使用。
用人流感病毒进行抗病毒评价使用在收到时为5-7周龄的雌性CD(小鼠，Charles River Breeding Laboratories，Portage，MI)。在试验开始时，小鼠约6-9周龄而体重约20-28克。在研究中所用的所有小鼠年龄大小相差不超过10天。每6只小鼠被关在具有垫草的笼中。随意地给小鼠喂养鼠食谱5002(PMI，St.Louis Missouri)。随意地将新鲜水供给小鼠。
用人流感病毒AT2/台湾/1/64株来攻击小鼠。该病毒机体被储藏在约-70℃下。在感染攻击之前，将一小瓶冷冻原液融化，并用缓冲盐溶液稀释至合适的浓度。小鼠用氟烷进行麻醉，然后鼻内施用50微升的病毒攻击剂量。
按下面提供的浓度和体积施用试验样品。在第1-14天，10只小鼠/组通过口腔灌洗而接受试验样品。与接受试样的小鼠相比，盐水对照组动物(10只)接受体积相当的盐水。试样的给药间隔约24小时。第0天，在第二次施用试样或盐水之后4小时，所有的小鼠都进行鼻内(病毒)攻击，使用的剂量是计算出可产生约90％死亡率的感染剂量。在感染攻击后21天内每天观察动物的死亡或濒死情况。在给药之后在第1天观察测试动物2次，在第0天观察3次，之后每天观察2次。在试验中死去的小鼠将弃去而不解剖。
与盐水对照组(没有小鼠存活)相比，在剂量为175毫克/千克丙环唑时，40％小鼠存活。在350毫克/千克剂量下，57％小鼠存活。
用鼻病毒进行抗病毒评价在对鼻病毒A-1型，细胞系WI-38进行的体外筛选中，丙环唑在32微克/毫升下就有效。阳性对照是Abbot Company的A-36683，(S，S)-1，2-双(5-甲氧基-2-苯并咪唑基)-1，2-乙二醇。A-36683的治疗指数(therapeutic index)为1000-3200。丙环唑的治疗指数为1-3。(参见Schleicher等人，《应用微生物学》AppliedMirobiology，23，No.1，113-116(1972))体外人肿瘤集落形成单位试验将从病人中取出的块状肿瘤切成2-5毫米的小块，并立刻置于添加了10％经热灭活的新生牛血清和1％青霉素/链霉素的McCoy氏培养基5A中。在4小时内，用剪刀对这些块状肿瘤进行机械解离，强迫通过No.100的不锈钢筛网，通过25机号(gauge)的针，然后用上述的McCoy氏培养基进行洗涤。用标准技术获得腹水、胸膜液、心包液和骨髓。这些体液和骨髓被置于灭菌容器中，容器中含有10单位无防腐剂的肝素/毫升恶性体液或骨髓。在150×g下离心10分钟之后，收获细胞并用添加10％经热灭活的小牛血清的McCoy氏培养基进行洗涤。在血细胞计数器上用台盼蓝测得细胞悬浮液的存活情况。
待克隆的细胞被悬浮在0.3％琼脂和补充有15％经热灭活的马血清、青霉素(100单位/毫升)、链霉素(2毫克/毫升)、谷氨酰胺(2mM)、胰岛素(3单位/毫升)、天冬酰胺(0.6毫克/毫升)和HEPES缓冲液(2mM)的滋养(enriched)CMRL1066培养基中。为进行连续暴露测试，向上述混合物中加入每种化合物。细胞被置于35毫米培养皿的琼脂顶层，位于防止成纤维细胞生长的琼脂底层之上。对于每个数据点制备3个平板。将平板置于37℃恒温箱中，在第14天取出，计算每个平板上集落的数目。将在3个用化合物处理的平板上形成的集落数目(定义为50个细胞)，与3个对照平板上形成的集落数目进行比较，估算出在该化合物浓度下集落存活的百分比。3个阳性对照平板被用于确定存活率。将200微克/毫升的原钒酸钠用作阳性对照。如果与未处理的对照相比时在阳性对照中有＜30％集落，就可对试验进行评价。
在单一剂量试验中，在0.5微克/毫升和5.0微克/毫升的浓度下，丙环唑在该试验中对肿瘤无效(0/1)。在连续暴露试验中，于50.0微克/毫升浓度下，丙环唑对结肠、肺(非小细胞(non-small cell)黑色素瘤和卵巢癌有效。总体上，在8个中的6个有≤50％的存活率。
权利要求
1.一种药物组合物，其特征在于，它含有药学上可接受的载体、0.5毫克/千克至约400毫克/千克体重的化疗剂、以及约2-400毫克/千克体重的下式三唑
式中，Z是选自下组的亚烷基CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-和-CH2-CH(烷基)，其中该烷基有1至约10个碳原子；而Ar是选自下组的基团苯基、取代苯基、噻吩基、卤代噻吩基、萘基和芴基。
2.如权利要求l所述的药物组合物，其特征在于，该1H-1，2，4-三唑选自下组1-[2-(2，4-二氯苯基)-1，3-二氧戊环-2-基甲基]-1H-1，2，4-三唑、1-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1，3-二氧戊环-2-基甲基]-1H-1，2，4-三唑、1-[2-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-1，3-二氧戊环-2-基甲基]-1H-1，2，4-三唑、1-[2-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二氧戊环-2-基甲基]-1H-1，2，4-三唑、1-[2-(2，4-二氯苯基)-4-戊基-1，3-二氧戊环-2-基甲基]-1H-1，2，4-三唑以及它们在治疗上有活性的酸加成盐。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，它用于抑制肿瘤生长。
4.如权利要求1、2或3所述的药物组合物，其特征在于，该药学上可接受的酸加成盐选自盐酸盐、溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐及其混合物。
5.如权利要求1、2、3或4所述的药物组合物，其特征在于，该化疗剂选自DNA-交互剂、抗代谢剂、微管蛋白-交互剂、激素类药、天冬酰胺酶或羟基脲。
6.如权利要求1、2、3、4或5所述的药物组合物，其特征在于，该化疗剂选自下组天冬酰胺酶、羟基脲、顺铂、环磷酰胺、六甲蜜胺、博来霉素、放线菌素D、阿霉素、依托泊甙、替尼泊甙和普卡霉素。
7.如权利要求1、2、3、4或5所述的药物组合物，其特征在于，该化疗剂选自下组氨甲蝶呤、氟尿嘧啶、氟脱氧尿苷、CB3717、阿扎胞苷、阿糖胞苷、氟尿苷、巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉滨、喷司他丁、Cyctrabine和氟达拉滨。
8.如权利要求1、2、3、4、5、6或7所述的药物组合物，其特征在于，还含有增效剂。
9.一种治疗温血哺乳动物的癌症的方法，其特征在于，它包括施用安全有效量的权利要求1、2、3、4、5、6、7或8所述的药物组合物。
10.一种治疗病毒感染的方法，其特征在于，它包括施用权利要求1、2、3、4、5、6、7或8所述的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及在哺乳动物中抑制癌症和肿瘤生长的药物组合物。此组合物包含1H－1,2,4－三唑衍生物和安全有效量的化疗剂。还可使用增效剂来提高药效。该三唑类和增效剂化合物还可用于治疗病毒感染。
文档编号A61K31/4178GK1192142SQ96196038
公开日1998年9月2日 申请日期1996年7月30日 优先权日1995年8月3日
发明者J·B·卡姆登 申请人:普罗克特和甘保尔公司