专利名称：新的具有抗惊厥活性且4－位上含有二取代氨基的1－芳(烷)基咪唑啉－2－酮类化合物 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及4-位上含有二取代氨基的1-芳(烷)基咪唑啉-2-酮类化合物，它们的制备方法以及它们作为治疗中枢神经系统疾病(特别是各种形式的癫痫病)的药剂的应用。
按照现有技术，4-位上具有氨基或甲氨基的1-芳(烷)基咪唑啉-2-酮类化合物可通过反应芳(烷)基氨基乙酰胺和溴化氰制备。N-烷基化按此方法制得的4-氨基-1-芳(烷)基咪唑啉-2-酮，则得到3-烷基-或1-亚氨基烷基-3-烷基-1-芳(烷)基咪唑啉-2-酮化合物，4-位上的氨基被互变成亚氨基。因此，通过进一步N-烷基化以得到通式1化合物是不可能的，因而按照这一方法不能制得本发明化合物[USP 4044021；DE 2251354]。
迄今为止，文献中尚没有描述过4-位上具有二取代氨基的1-芳(烷)基咪唑啉-2-酮类化合物。
尽管已知有众多化合物具有抗惊厥活性。然而，直至今日，也并不是所有的癫痫病都能得到令人满意的治疗。
因此，本发明的目的是提供一类具有有用的药理学性质的新化合物，它们可用作如具有抗癫痫活性的药物。
根据本发明，这些新化合物为具下述通式1结构的1-芳(烷)基咪唑啉-2-酮类化合物
其中X＝氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，三氟甲基或卤素，R1和R2＝C1-C4烷基，环烷基或杂烷基(heteroalkyl)
或者R1和R2一同表示含有2-6个碳原子的亚烷基，其中-CH2-基团可被氧，氮或硫置换。
CH2基团的数量为0(1-芳基咪唑啉-2-酮)或1(1-芳烷基咪唑啉-2-酮)。
可提及的通式I化合物的实例包括1-苯基-4-吗啉代咪唑啉-2-酮1-(4-甲氧基)-4-哌啶子基咪唑啉-2-酮1-(4-氯苯基)-4-吗啉代咪唑啉-2-酮1-(4-氯苯基)-4-哌啶子基咪唑啉-2-酮1-(4-氯苯基)-4-二甲氨基咪唑啉-2-酮1-(4-溴苯基)-4-吗啉代咪唑啉-2-酮1-(3-氯苯基)-4-吗啉代咪唑啉-2-酮1-(4-氯苯基)-4-六亚甲基亚氨基咪唑啉-2-酮1-(4-氯苯基)-4-(4-甲基哌嗪子基)咪唑啉-2-酮1-(4-甲基苯基)-4-吗啉代咪唑啉-2-酮1-(4-氯苯基)-4-(环己基甲基氨基)咪唑啉-2-酮1-(4-氟苯基)-4-吗啉代咪唑啉-2-酮1-苄基-4-吗啉代咪唑啉-2-酮根据本发明，通式1化合物可通过反应式2化合物与仲胺的新方法制备
其中X＝氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，三氟甲基或卤素。
式1化合物的制备可以在50℃-160℃的温度下在溶剂中或者在过量仲胺中进行。合适溶剂优选为芳烃，例如苯，甲苯，氯苯或二氯苯。
上述反应优选在能结合水的物质(如沸石或硫酸钠)存在下进行。加入常规的缩合催化剂(如4-甲苯磺酸)能够促进反应。
本发明化合物适于制备药物组合物。所述药物组合物中可包含一种或多种本发明化合物。可使用常规的药物赋型剂和助剂来制备药剂。
药物可通过非肠道(例如静脉内，肌内，或皮下)或口服途径施用。
各种施用形式的药剂可用制药实践中一般公知的常规方法制备。
本发明化合物具有强有效的抗惊厥活性。
按照国际常规标准(Pharmac Weekblad，Sc.Ed.14，132(1992)和抗癫痫药物(Antiepileptic Drugs)，第三版，Raven Press，New York(1989)，在腹膜内给药小鼠或大鼠(口服给药)后，测试本发明化合物的体内抗惊厥活性(表1)。
例如，对于化合物2(1-(4-氯苯基)-4-吗啉代咪唑啉-2-酮)，在大鼠中，最大电休克试验测得的ED50(口服)为21mg/kg，s.c.戊四唑试验测得的ED50为16mg/kg，而且测得神经毒性的NT50为＞400mg/kg。与此相比，已知的镇癫痫药或是仅在最大电休克模型中具有活性，或是仅在戊四唑试验中具有活性，或者在具有比较高的活性情形下，在PTZ试验中具有严重的神经毒性。表1
<p>表1附注1)化合物的编号参见实施例2)辛醇/水分配系数3)小鼠腹膜内MES＝最大电休克，PTZ＝s.c.戊四唑试验4)以mg/kg为单位5)以％受护动物数表示本发明的通式1新化合物的制备借助下述实施例更详细说明。
实施例制备表1中实施例1-11的式1化合物的一般方法。
变型方法A将0.05mol通式2(n＝0)的1-芳基咪唑啉-2，4-二酮、200mg 4-甲苯磺酸加到100ml合适的仲胺中。然后在索格利特提取器中加热回流混合物，抽提套管内预装有约25g能结合水的固体(氧化钙，硫酸钠，硫酸镁，NaOH，KOH，沸石是合适的)。反应8-30小时后，热过滤溶液并用旋转蒸发器蒸发至大约一半体积。将透明溶液用冰浴冷却并将所得的结晶膏状物与胺分离开。粗产物中所包含的原料物用50ml热丙酮提取。产物用正丙醇重结晶。
可以从分离出的胺中回收到大约0.02mol未反应的1-芳基咪唑啉-2，4-二酮。
变型方法B将0.05mol通式2(n＝1)的1-芳烷基咪唑啉-2，4-二酮与方法A中所述的仲胺反应。反应8-30小时后，热过滤所得溶液，然后用旋转蒸发器浓缩至干。向残留物中加入50ml二氯甲烷和50ml 2NHCl。分出有机相，水相用二氯甲烷进一步提取两次。分离水相用50ml10％强度的NaOH调节至碱性，并用100ml二氯甲烷提取1-4-氨基-1-芳烷基咪唑啉-2-酮。醚提取液用硫酸钠干燥。蒸除二氯甲烷之后，将粗产物用乙醇或丙酮重结晶。
变型方法C按方法A和B所述，反应0.05mol通式2的1-芳(烷)基咪唑啉-2，4-二酮和100ml二甲基氨基甲酸二甲基铵。反应40小时后，混合物按照变型方法A或B进行后处理。
表2
1)计算产率时考虑回收的原料。
权利要求
1.通式1新化合物
其中X＝氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，三氟甲基或卤素，R1和R2＝C1-C4烷基，环烷基或杂烷基或者R1和R2一同表示含有2-6个碳原子的亚烷基，其中-CH2-基团可被氧，氮或硫置换。
2.根据权利要求1的化合物，所述化合物为1-苯基-4-吗啉代咪唑啉-2-酮1-(4-甲氧基)-4-哌啶子基咪唑啉-2-酮1-(4-氯苯基)-4-吗啉代咪唑啉-2-酮1-(4-氯苯基)-4-哌啶子基咪唑啉-2-酮1-(4-氯苯基)-4-二甲氨基咪唑啉-2-酮1-(4-溴苯基)-4-吗啉代咪唑啉-2-酮1-(3-氯苯基)-4-吗啉代咪唑啉-2-酮1-(4-氯苯基)-4-六亚甲基亚氨基咪唑啉-2-酮1-(4-氯苯基)-4-(4-甲基哌嗪子基)咪唑啉-2-酮1-(4-甲基苯基)-4-吗啉代咪唑啉-2-酮1-(4-氯苯基)-4-(环己基甲基氨基)咪唑啉-2-酮1-(4-氟苯基)-4-吗啉代咪唑啉-2-酮1-苄基-4-吗啉代咪唑啉-2-酮
3.通式1化合物的制备方法，其特征是在50℃至160℃的温度下，使下述通式2化合物与仲胺HNR1R2反应
其中X＝氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，三氟甲基或卤素，R1和R2具有所指定的定义。
4.药物制剂，其特征是，它们含有至少一种通式1化合物作为活性物质，而且如果合适的话，还含有药物赋型剂和助剂。
5.根据权利要求4的药物制剂，其特征是，它们含有至少一种权利要求2的化合物作为活性物质。
6.通式1的化合物在生产用于治疗癫痫病的药物中的应用。
7.权利要求2的化合物在生产用于治疗癫痫病的药物中的应用。
全文摘要
本发明提供了具有抗惊厥活性的通式1化合物:其中:X=氢,C
文档编号A61P21/00GK1200728SQ96197801
公开日1998年12月2日 申请日期1996年7月26日 优先权日1995年9月5日
发明者H·J·兰考, M·门泽尔, K·翁弗尔菲尔思, K·格瓦德, H·谢费尔 申请人:德雷斯顿药品工厂有限公司