专利名称：雌性哺乳纲类的避孕方法和用于避孕的、由孕激素和雌激素组合而成的药盒的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于雌性哺乳纲类的避孕方法和药盒，包括至少28天的序贯用药(a)排卵抑制剂量的孕激素用药至少28天，与以下成分结合使用(b)天然雌激素5至10天，在该至少28天序贯用药的末端使用。
自60年代以来，已知的激素避孕药一方面既有所谓的组合制剂和阶段制剂，另一方面也有序贯制剂。所有这些制剂抑制排卵和激发规律性的月经出血(中断出血)。
大多数激素避孕药含有一种雌激素和一种孕激素(表1)。各种类型的激素避孕药
组合制剂的特征为二种激素成份(雌激素／孕激素)的剂量相同。由于从第一个用药日开始即同时应用孕激素-和雌激素成份，所以组合制剂具有较好的避孕可靠性。所有形式的组合制剂使排卵期LH(促黄体生成激素)-高峰被抑制，这样既抑制了排卵又抑制了黄体形成[Elstein，M．等，低剂量口服避孕药的研究宫颈粘液和胞浆激素的改变与循环中右18-乙基炔诺酮和17-乙炔基雌二醇浓度的关系，生育节育，27期，892页(1976年)]。初始发育的内膜的早期分泌性改变，尤其是在第一个用药周期即可引起点滴出现血(中间出血)。
为了保证孕激素用量小，研制出了所谓的阶段性组合制剂。为此又分别有二阶段-和三阶段制剂。二阶段制剂的特征是将孕激素用药分为二个阶段。在第一阶段(11天)应用比第二阶段更小剂量的孕激素，雌激素剂量相同。在三阶段制剂中，分阶段组合制剂的原则更加细致，它是对二阶段制剂的改进。孕激素剂量分划为三个阶段第一阶段含有较小剂量的孕激素，后面二个阶段剂量增加，而雌激素的剂量或者在所有三个阶段中恒定或者在第二阶段增加。
序贯制剂的特征为在用药的头7天至最多头11天内只含有雌激素成份，而在往后的10天至最多14天内方才含有雌激素。这些制剂对内膜的作用与生理性周期的激素影响非常相似。典型序贯制剂的避孕可靠性在第一阶段仅仅以雌激素的促性腺激素抑制作用为基础，而在第二阶段服用的孕激素主要用以使内膜发生分泌性的改变和规律性地诱发回返出血。
大多数口服避孕药的用药时间为21天，然后是7天的安慰剂日或者无丸剂日，这样以使限制出一个正常周期。
此外还有单纯的孕激素制剂。
在早期的试验中表明即使很小剂量的孕激素乙酸氯地孕酮也能保障避孕保护，虽然通过小剂量的孕激素不能总是达到排卵抑制[Martinez-Manautou，J_J．Gimer-Velasquez，V．Gallegos-Cortes，J．Casasola，R．Aznar，H．Rudel利用微量孕激素类控制生育，在C．Gual第Ⅵ届泛美内分泌学术会议，墨西哥城，1965年。Exerpta医学(amst．)国际学术会议序列文集(Int．Congr．Ser．)第112号，157-165页；Rudel，H．W_J．Martinez-Manautou，M．Maqueo-Topete孕激素类于激素控制生育中的作用，生育节育，16期(1965年)，158-169页]。
自从证明雌激素成份可能是造成一些事与愿违的伴随症状(头疼、恶心、体重增加等)、尤其是危险并发症如血栓栓塞性疾病的原因[Daniel，D．G_Campell，A．C．TurnbullPerperal-血栓栓塞和哺乳抑制，Lancet 1967年／II期，287-289页]，应用单纯孕激素制剂避孕又重新成为兴趣点。
单纯孕激素制剂因为剂量小被称为小型丸剂。迄今为止所应用的小型丸剂无不例外地为19-去甲睾甾酮的衍生物炔诺酮、炔雌烯醇、左18-乙基炔诺酮。与雌激素-／孕激素制剂相反，小型丸剂可以连贯用药而不必考虑出血时间，因为人们估计如果延长用药时间，则可以防止迄今已知的单纯孕激素制剂的不可靠性。
迄今说明的单纯孕激素制剂并非具备很高的避孕可靠性，其原因可归结为不能总是规律性地抑制排卵[Vessey等单纯孕激素类口服避孕，具特殊参考作用的大量前瞻性研究结果，大不列颠计划生育杂志，292期526-30页(1986年)]。一般来说可以认为受到这种低剂量孕激素影响的非排卵周期部分只在15％和40％之间[Chi，I．单纯孕激素类口服避孕的安全性和有效性，流行病学前瞻性研究，避孕，47期，(1993年)1-21页]。
专利申请书EPA0491443公开了一种单纯的孕激素制剂，其孕激素去氧孕烯和3-酮去氧孕烯的日用药剂量为70-80μg。该剂量对几乎所有妇女均可抑制排卵。
如果以排卵抑制剂量单独应用孕激素，则有出现经闭的危险，并且在较长时间用药的情况下，可能会出现低雌激素血症的其它症状。
因此需要将单纯孕激素制剂的优点与安全的周期控制和规律的月经样出血相结合。
现已发明以排卵抑制剂量应用孕激素至少28天、并结合在周期末10至5天应用天然雌激素，这样可以令人惊异地获得最佳周期控制和规律性出血的结果。
这一目的由本文开头所说明的避孕方法得以实现。
本发明的一种优选实施方案是用于哺乳纲人类。
一种优选的用药方法为口服应用孕激素和经皮应用天然雌激素。另外一种优选的用药方法为经皮应用孕激素和口服应用天然雌激素。
另一种实施方案涉及本发明的避孕药盒，它含有至少28天的剂量单位，包括(a)第一阶段，包括至少18至23个排卵抑制剂量的第一批日剂量单位的孕激素，(b)第二阶段，包括至少5至10个排卵抑制剂量的第二批日剂量单位的孕激素，它们组合应用天然雌激素。
在本发明的所有实施方案中，优选使用以下化合物组中的孕激素Gestoden，黄体酮，左18-乙基炔诺酮，环甲烯氯地孕酮乙酸盐，乙酸氯地孕酮，Drospirenon(Dihydrospirorenon)，诺塞甾酮，乙酸诺塞甾酮，Norgestimat，去氧孕烯，3-酮去氧孕烯，双烯孕精，或者其一种混合物。
在一种特殊的用药方式中、于一个日剂量中所含有的孕激素为0．05-0．2mg左18-乙基炔诺酮，0．05-0．15mg Gestoden或者一个生物当量剂量的其它孕激素。
在一种特别的实施方案中，于一个日剂量中所含有的孕激素为0．1mg左18-乙基炔诺酮或者0．075mg Gestoden。
本发明的方法将单纯孕激素用药的优点与安全的周期控制和规律性的月经出血相结合。
孕激素保障避孕作用，同时天然雌激素使内膜再生并且在联合用药的末期出现月经血。
这种用药法与迄今已知的其它口服避孕方法相比较具有以下优点·排卵被一个较小的但足够高的日剂量孕激素有效地抑制。·通过序贯应用天然雌激素，保障了良好的周期控制。·本发明避孕药由于应用了天然雌激素而易于被绝经前期妇女所接受，并且能产生有益的影响，尤其是对骨骼。·通过应用天然雌激素，保证良好的全身尤其是肝脏的耐受性。·乙炔基雌二醇所产生的副作用明显减少。
实施例说明本发明避孕方法的实施例实施例1
实施例2
实施例3
实施例4
实施例5
实施例6
实施例7
实施例8
其它的用药方法参见本发明方法的说明。
避孕药盒安排的实施例实施例1
·=孕激素剂量单位(例如0．1mg左18-乙基炔诺酮或者0．075mg Gestoden)o=孕激素-和雌激素-剂量单位(例如0．1mg左18-乙基炔诺酮／2．5mg雌二醇或者0．075mg Gestoden／2．5mg雌二醇)MO星期一DI星期二MI星期三DO星期四FR星期五SA星期六SO星期日(下表同此)。实施例2
·=孕激素剂量单位(例如0．1mg左18-乙基炔诺酮或者0．075mg Gestoden)o=孕激素-和雌激素-剂量单位(例如0．1mg左18-乙基炔诺酮／2．5mg雌二醇或者0．075mg Gestoden／2．5mg雌二醇)本发明药盒的其它实施方式参见说明书。
本发明的用药方法可以是口服、局部、经胃肠道、经皮或者经胃肠外。
口服用药尤其优选考虑片剂、糖衣丸剂、胶囊、丸剂、悬浮剂或溶剂，它们以通常的方式、用盖伦氏制药学常用的添加剂和载体物质制备。
局部用药可以考虑例如阴道栓剂、阴道凝胶剂、植入体、阴道环或经皮系统如皮肤膏贴。
如果本发明方法的用药方式为植入体、阴道环或经皮系统，则这些用药方式必须能够每日释放出与每日口服剂量相当的作用当量的剂量。
用于皮肤膏贴经皮用药时，尤其合适的有以下孕激素Gestoden、左18-乙基炔诺酮、去氧孕烯、3-酮去氧孕烯或其一种混合物，以及天然雌激素其浓度为每日0．025-0．25mg释放率的雌二醇。用于皮肤膏贴经皮用药的孕激素的每日释放率相当于所说明的日剂量浓度。
按照本发明，孕激素和天然雌激素的用药方式可以是将二种成份经皮给药，或者也可以是经皮应用孕激素和口服应用天然雌激素，或者相反地经皮应用雌激素和口服应用孕激素。
按照已知的方法确定各种孕激素和天然雌激素的作用当量剂量；详细参见以下二篇文章“剂量定量问题性激素”，F．Neumann等，“药物研究”27，2a，296-318页(1977年)；“激素避孕药的现代发展”，H．Huhl，“妇科学”25∶231-240页(1992年)。
权利要求
1．用于雌性哺乳纲类的避孕方法，包括至少28天的序贯用药(a)排卵抑制剂量的一种孕激素用药至少28天，与以下成分结合使用(b)天然雌激素5至10天，在该至少28天序贯用药的末端使用。
2．用于雌性哺乳纲类的避孕方法，其包括28天的序贯用药(a)排卵抑制剂量的一种孕激素用药28天，与以下成分结合使用(b)一种天然雌激素5至10天，在该28天序贯用药的末端使用。
3．按照权利要求1或2的方法，其中天然雌激素用药10天，在序贯用药的末端使用。
4．按照权利要求1至3之一的方法，其中孕激素选自以下一组化合物Gestoden，黄体酮，左18-乙基炔诺酮，环甲烯氯地孕酮乙酸盐，乙酸氯地孕酮，Drospirenon(Dihydrospirorenon)，诺塞甾酮，乙酸诺塞甾酮，Norgestimat，去氧孕烯，3-酮去氧孕烯，双烯孕精，或者其一种混合物。
5．按照权利要求1、2或3的方法，其中孕激素的日剂量为0．05-0．2mg左18-乙基炔诺酮0．05-0．15mg Gestoden或者一个生物当量剂量的其它孕激素。
6．按照权利要求1的方法，其中孕激素的用药方式为口服和／或经皮。
7．按照权利要求1的方法，其中天然雌激素的用药方式为口服和／或经皮。
8．避孕药盒，它含有至少28天的剂量单位，包括(a)第一阶段，包括至少18至23个排卵抑制剂量的第一批日剂量单位的孕激素，(b)第二阶段，包括至少5至10个排卵抑制剂量的第二批日剂量单位的孕激素，与一种天然雌激素结合给药。
9．避孕药盒，它含有28天的剂量单位，包括(a)第一阶段，包括18至23个排卵抑制剂量的第一批日剂量单位的孕激素，和(b)第二阶段，包括5至10个排卵抑制剂量的第二批日剂量单位的孕激素，与一种天然雌激素结合给药。
10．按照权利要求8或9的避孕药盒，其中序贯用药的后三分之一的10天应用天然雌激素。
11．按照权利要求8至10之一的避孕药盒，其中孕激素选自以下一组化合物Gestoden，黄体酮，左18-乙基炔诺酮，环甲烯氯地孕酮乙酸盐，乙酸氯地孕酮，Drospirenon(Dihydrospirorenon)，诺塞甾酮，乙酸诺塞甾酮，Norgestimat，去氧孕烯，3-酮去氧孕烯，双烯孕精，或者其一种混合物。
12．按照权利要求8至10之一的避孕药盒，其中于一个日剂量中所含有的孕激素为0．05-0．2mg左18-乙基炔诺酮，0．05-0．15mg Gestoden或者一个生物当量剂量的其它孕激素。
全文摘要
本发明涉及一种用于雌性哺乳纲类的避孕方法,其包括至少28天的序贯用药:(a)排卵抑制剂量的孕激素用药至少28天,且结合应用(b)天然雌激素5至10天,在该至少28天序贯用药的末端用药,还涉及一种避孕药盒。
文档编号A61K31/565GK1205639SQ96199301
公开日1999年1月20日 申请日期1996年12月20日 优先权日1996年12月20日
发明者J·安得利卡特, B·杜斯特伯格, P·雷欧哈克 申请人:舍林股份公司