专利名称：具有大麻素受体亲合力的3-吡唑甲酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的吡唑衍生物及其视具体情况而存在的的盐，其制备方法及其药物组合物。
更具体地，本发明涉及对大麻素外周受体(即所谓的CB2受体)呈现强亲合力且可用于涉及CB2受体治疗领域的新吡唑衍生物。
Δ9-THC是大麻的主要活性成分(Tuner，1985，in Marijuana 1984，Harvey版，DY，IRL出版社出版，牛津)。
通过研究合成配体，人们已可能确定大麻素受体的特征，所述合成配体包括激动剂WIN 55212-2(药理学与实验治疗杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，1993，264，1352-1363)或CP 55940(药理学与实验治疗杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，1988，247，1046-1051)。
已有大量的文章不但描述了大麻素对精神的作用，而且描述了其对免疫功能的影响(HOLLISTER L.E.，J.Psychoact.Drugs，24，1992，159-164)。大量的体外研究已经表明大麻素具有免疫抑制作用抑制有丝分裂原诱导的T淋巴细胞和B淋巴细胞的增生响应(Lou Y.D.等人，国际免疫药理学杂志(Int.J.Immunopharmacol.)，1992，14，49-56；Schwartz H.等人，神经免疫学杂志(J.Neuroimmunol.)，1994，55，107-115)，抑制细胞毒素T细胞的活性(Klein等人，J.Toxicol.Environ.Health，1991，32，465-477)，抑制巨噬细胞的杀生物活性和抑制TNFα合成(Arata S.等人，生命科学(Life Sci.)，1991，49，473-479；Fisher-Stenger等人，药理学与实验治疗杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，1993，267，1558-1565)，抑制细胞溶解活性和一些淋巴细胞的TNFα生成(Kusher等人，Cell.Immun.，1994，154，99-108)。相反地，由于TNFα水平升高，在有些研究中观察到了放大作用，即通过小鼠固定巨噬细胞或特异巨噬细胞细胞系增加白介素-1的生物活性(Zhu等人，药理学与实验治疗杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，1994，270，1334-1339；Shivers S.C.等人，生命科学(Life Sci.)，1994，54，1281-1289)。
大麻素的作用是由于与存在于中枢神经系统(Devane等人，分子药理学(Molecular Pharmacology)，1988，34，605-613)和末梢神经系统(Nye等人，药理学与实验治疗杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，1985，234，784-791；Kaminski等人，分子药理学(Molecular Pharmacology)，1992，42，736-742；Munro等人，自然(Nature)，1993，365，61-65)的高亲合力特殊受体的相互作用引起的。
中枢作用取决于第一种类型的大麻素受体(CB1)，该受体存在于大脑中。进一步地，Munro等人(自然(Nature)，1993，365，61-65)已无性繁殖出了与蛋白质G偶联的第二种大麻素受体(称为CB2)，该受体仅存在于末梢神经系统，更具体地存在于免疫起源的细胞中。如上所述，淋巴细胞中存在CB2大麻素受体可解释为免疫调节，它是通过大麻素受体激动剂而实现的。
文献中已描述了大量的吡唑衍生物；更具体地，EP-A-268554和DE-A-3910248要求保护具有除草性能的吡唑；EP-A-430186和JP-A-3031840要求保护用于照相术中的化合物；以及EP-A-418845要求保护具有抗炎、止痛和抗血栓形成性能的吡唑。
吡唑甲酰胺衍生物也已经公开了，特别是公开于专利申请EP-A-0289878和EP-A-0492125中；这些化合物具有杀虫性能。
进一步地，专利申请EP-A-0477049描述了下式吡唑-3-甲酰胺衍生物，
其中如RI为以不同方式被取代的芳基；RII为氢或(C1-C4)烷基；RIII为羟基、(C1-C6)烷氧基或氨基；RIV为氢、卤素或(C1-C6)烷基；
RV为以不同方式被取代的苯基；以及n为0、1、2或3。
这些化合物对中枢神经系统具有活性，特别是通过与神经加压素受体相互作用而具有活性。
进一步地，EP-A-576357和EP-A-658546描述了具有大麻素受体亲合力的吡唑衍生物。还有，专利申请EP-A-656354或SR 141716要求保护N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺及其可药用盐，它们具有很好的中枢大麻素受体亲合力。
人们已经发现了具有高的人体CB2受体亲合力和对所述受体具有特异性的新的吡唑衍生物，它们是高效免疫调节剂。
在本说明书中，“高的人体CB2受体亲合力”是指以亲合力常数通常为低于100nM至0.1nM为特征的亲合力，“特异”是指CB2受体亲合力常数通常至少比CB1受体亲合力常数低10倍的化合物。
根据其特征，本发明涉及下式化合物及其视具体情况而存在的的盐，
其中X1为基团-NR1R2或基团-OR2；g2、g3、g4、g5、g6和w2、w3、w4、w5、w6相同或不同，各自独立地为氢、卤原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、硝基或(C1-C4)烷硫基，条件是至少一个取代基g2、g3、g4、g5、g6和至少一个取代基w2、w3、w4、w5、w6不为氢；R1为氢或(C1-C4)烷基；R2为未取代或由选自卤原子、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基一或多取代的非芳族(C3-C15)碳环基团；
R3为氢或基团-CH2R6；和R4和R5各自独立地为氢、(C1-C4)烷基或三氟甲基；或R4为氢和R5和w6一起构成亚乙基或三亚甲基基团；和R6为氢，或当取代基g2、g3、g4、g5和/或g6不为(C1-C4)烷基时，R6为氢、(C1-C4)烷基、氟、羟基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、羟基(C1-C5)烷氧基、氰基、(C1-C5)烷基亚硫酰基或(C1-C5)烷基磺酰基。
如果本发明的式(I)化合物含有一个或多个非对称碳原子，那么不同的旋光异构体和外消旋物便形成了本发明的一部分。
式(I)化合物的视具体情况而存在的盐包括可药用酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、马来酸盐、草酸盐、富马酸盐、萘磺酸盐、葡糖酸盐、醛糖酸盐、柠檬酸盐、羟乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、均三甲苯磺酸盐或苯磺酸盐。
非芳族(C3-C15)碳环基团包括饱和、不饱和、稠合、桥连或螺单环或多环基团，所述基团可以是萜烯类。这些基团可视具体情况而存在的地被选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤素的基团单取代或多取代，当为萜烯或萜烯基团如冰片基、孟基或孟烯基时，萜烯的烷基基团不被视作取代基。
单环基团包括环烷基，如环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环十二烷基，它们可以是未取代或被(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素单取代或多取代，如2-甲基环己-1-基、2，6-二甲基环己-1-基或2，2，6，6-四甲基环己-1-基。
可视具体情况而定为萜烯类的稠合、桥连或螺二环或三环基团包括如二环[2.2.1]庚基或降冰片基、冰片基、异冰片基、降金刚烷基、金刚烷基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、三环[5.2.1.02，6]癸基、螺[5.5]十一烷基、二环[2.2.2]辛-2-烯-5-基和三环[2.2.1.02，6]庚-3-基，所述基团可以是未取代或被(C1-C4)烷基、卤素或(C1-C4)烷氧基单取代或多取代，如1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基或葑基。
在本说明书中，烷基或烷氧基是线性或支化的基团。卤原子可理解为氯、溴、氟或碘原子。
根据本发明，在优选的式(I)化合物及其视具体情况而存在的盐中X1为基团-NR1R2；
g2、g3、g4、g5、g6和w2、w3、w4、w5、w6相同或不同，各自独立地为氢、卤原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、硝基或(C1-C4)烷硫基，条件是至少一个取代基g2、g3、g4、g5、g6和至少一个取代基w2、w3、w4、w5、w6不为氢；R1为氢或(C1-C4)烷基；R2为未取代或由选自卤原子、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基一或多取代的非芳族(C3-C15)碳环基团；R3为氢或基团-CH2R6；和R4和R5各自独立地为氢、(C1-C4)烷基或三氟甲基；和R6为氢、甲基基团或乙基。
在其中X1为基团-NR1R2的式(I)化合物中，优选其中R1为氢的化合物。
在其中X1为基团-NR1R2或基团-OR2的式(I)化合物中，优选其中R2为1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基或二环[3.2.1]辛-3-基的化合物。
在式(I)化合物中，优选其中R3为氢或基团-CH2R6、R6为氢的化合物。
在式(I)化合物中，优选其中R4和R5各自为氢或R4为氢且R5为(C1-C4)烷基的化合物。
在式(I)化合物中，优选其中g2、g5和g6为氢且g3和g4如上述式(I)化合物定义的化合物。
在式(I)化合物中，优选其中w5和w6为氢，w4为卤原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或(C1-C4)烷硫基且w2和w3各自为氢或者一个为氢，而另一个为卤原子、(C1-C4)烷基或三氟甲基的化合物。
本发明一组优选的化合物为下式化合物及其视具体情况而存在的的盐，
其中R1和R2如式(I)化合物定义；R3a为氢或基团-CH2R6a；R6a为氢，或当取代基g3a和g4a不为(C1-C4)烷基时，R6为氢、甲基或乙基；g3a为氢、卤原子、(C1-C4)烷基或三氟甲基；g4a为卤原子、(C1-C4)烷基或三氟甲基；w4a为卤原子、(C1-C4)烷基或三氟甲基；和w2a和w3a各自为氢或一个为氢，另一个为卤原子、(C1-C4)烷基或三氟甲基。
在这些化合物中，下式(I′a)化合物及其视具体情况而存在的的盐为特别优选的化合物，
其中R1和R2如式(I)化合物定义；R3a如式(Ia)化合物定义；g′3a为氢、氯原子、氟原子、甲基或三氟甲基；g′4a为氯原子、氟原子、甲基或三氟甲基；w′4a为氯原子、氟原子、甲基或三氟甲基；和w′2a和w′3a各自为氢或一个为氢，另一个为氯原子、氟原子、甲基或三氟甲基。
在更特别优选的化合物(I′a)及其视具体情况而存在的盐中
R1为氢；R2为1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基或二环[3.2.1]辛-3-基；R3a如式(Ia)化合物定义；w′2a、w′3a、w′4a、g′3a和g′4a如式(I′a)化合物定义。
在尤其优选的化合物(I′a)及其视具体情况而存在的盐中g′3a为氢、氯原子、氟原子或甲基；g′4a为氯原子、氟原子或甲基；w′4a为氯原子、氟原子或甲基；w′2a和w′3a各自为氢，或一个为氢且另一个为氯原子、氟原子或甲基；R1、R2和R3a如式(I′a)化合物定义。
本发明化合物另一组优选的化合物是下式化合物及其视具体情况而存在的的盐，
其中R1和R2如式(I)化合物定义；R3a、w2a、w3a、w4a、g3a和g4a如式(Ia)化合物定义；和R5b为(C1-C4)烷基。
在这些化合物中，特别优选下式化合物及其视具体情况而存在的盐，
其中R1和R2如式(I)化合物定义；R3a如式(Ia)化合物定义；w′2a、w′3a、w′4a、g′3a和g′4a如式(I′a)化合物定义；和R5b为甲基。
更特别优选其中R1为氢；R2为1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基或二环[3.2.1]辛-3-基；R3a如式(Ia)化合物定义；R′5b为甲基；w′2a、w′3a、w′4a、g′3a和g′4a如式(I′a)化合物定义的式(I′b)化合物及其视具体情况而存在的盐。
尤其优选其中g′3a为氢、氯原子、氟原子或甲基；g′4a为氯原子、氟原子或甲基；w′4a为氯原子、氟原子或甲基；w′2a和w′3a各自为氢，或一个为氢且另一个为氯原子、氟原子或甲基；R1、R2、R3a和R′5b如式(I′b)化合物定义的式(I′b)化合物及其视具体情况而存在的盐。
本发明化合物另一组优选的化合物是下式化合物及其视具体情况而存在的盐，
其中R2如式(I)化合物定义；和
R3a、w2a、w3a、w4a、g3a和g4a如式(Ia)化合物定义。
本发明另一方面涉及制备式(I)化合物及其盐的方法，其中1)利用下式化合物，H-X1(XXIV)其中X1如式(I)化合物定义，处理下式吡唑-3-甲酸官能性衍生物，
其中w2、w3、w4、w5、w6、g2、g3、g4、g5、g6、R3、R4和R5如式(I)化合物定义；和2)将所得化合物视具体情况而存在的地转变成一种盐。
本发明的一种方法(方法A)可适用于制备其中X1为基团-NR1R2的式(I)化合物。
该方法的特征在于1)利用下式胺，HNR1R2(III)其中R1和R2如式(I)化合物定义，处理上述式(II)吡唑-3-甲酸的官能衍生物；和2)将所得化合物视具体情况而存在的地转变成一种盐。
作为酸(II)的官能衍生物，可使用酰氯、酸酐、混合酸酐、其中烷基为直链或支链的C1-C4-烷基酯、活化酯(如对-硝基苯基酯)，或者由如N，N-二环己基碳化二亚胺或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)及时加以活化的游离酸。
由此，在本发明的方法A中，由亚硫酰氯与式(II)酸反应得到的吡唑-3-甲酸的氯化物可与胺HNR1R2反应；该反应在叔胺(如三乙胺、N-甲基吗啉或吡啶)存在下，在惰性气氛下于惰性溶剂中进行，所述溶剂包括氯化溶剂(如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)、醚(如四氢呋喃、二噁烷)或酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺)，反应温度为0℃至室温。
方法A的一种操作方式包括在碱(如三乙胺)存在下，通过氯甲酸乙酯与式(II)酸反应制备式(II)酸的混合酸酐；将所述混合酸酐与胺HNR1R2在惰性气氛下于溶剂(如二氯甲烷)中在室温下于碱(如三乙胺)存在下进行反应。
本发明的另一方法(方法B)适用于制备其中X1为基团-OR2的式(I)化合物。
该方法的特征在于1)利用下式醇，HO-R2(XIV)其中R2如式(I)化合物定义，处理上述式(II)吡唑-3-甲酸的官能衍生物；和2)将所得化合物视具体情况而存在的地转变成一种盐。
作为酸(II)的官能衍生物，可使用酰氯、酸酐、混合酸酐，或者由如N，N-二环己基碳化二亚胺或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)及时得到活化的游离酸。
由此，在本发明的方法B中，由亚硫酰氯与式(II)酸反应得到的吡唑-3-甲酸的氯化物可与醇HO-R2反应；该反应在叔胺(如三乙胺、N-甲基吗啉或吡啶)存在下，在惰性气氛下于惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂包括氯化溶剂(如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)、醚(如四氢呋喃、二噁烷)或酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺)，反应温度为0℃至室温；或者反应在存在4-二甲基氨基吡啶条件下于吡啶中进行，反应温度为室温。
方法B的一种操作方式包括在碱(如三乙胺)存在下，通过氯甲酸乙酯与式(II)酸反应制备式(II)酸的混合酸酐；将所述混合酸酐与醇HO-R2在惰性气氛下于溶剂(如二氯甲烷)中反应，该反应在室温下于碱(如三乙胺)存在下进行。
在制备式(I)化合物的任一步骤中，更特别地在式(II)中间体化合物中的制备过程，可能必须和/或有必要保护存在于任一相关分子中的活性或敏感性的官能团，如胺、羟基或羧基基团。这种保护可利用常规的保护基团进行，所述保护基团如下述文献中描述的基团《有机化学中的保护基团》(Protective Groups in Organic Chemistry)，J.F.W.McOmie，PlunumPress出版商，1973和《有机合成中的保护基团》(Protective Groups inOrganic Synthesis)，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，John Wiley & Sons出版商，1991。保护基团的除去可利用本领域技术人员公知且不改变所述分子剩余部分的方法，在进一步的适当步骤中进行。
通过常规的技术分离所得的式(I)化合物。
根据取代基的性质，式(I)化合物可视具体情况而存在的地成盐。成盐过程是通过在有机溶剂中利用选择的酸进行处理而完成的。将游离碱溶解在醚(如乙醚)、醇(如丙-2-醇)、酮或二氯甲烷中，在相同溶剂中利用选择的酸溶液处理上述游离碱，得到对应的盐，通过常规的方法分离该盐。
通过该方法，可制得如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、甲磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、萘磺酸盐和苯磺酸盐。
式(II)化合物可根据不同的方法制得。
根据下述流程1可制得式(II)化合物，其中R3＝R′3＝氢或基团-CH2R6(其中R6为氢或(C1-C4)烷基)
流程1
第一步骤a1包括制备式(IV)苯乙酮衍生物的碱金属盐，其中R′3为氢或-CH2R6(R6为氢或(C1-C4)烷基)，以及g2、g3、g4、g5和g6如式(I)定义，然后加入等摩尔量的草酸二乙酯(步骤b1)，得到式(V)酮酯盐。
在R′3＝H的特别情况下，碱金属优选地为钠(M＝Na)和酮基酯盐(V，Alk＝CH3)可通过法国化学会志Bull.Soc.Chim.Fr.，1947，14，1098中描述的方法得到，即在甲醇中利用甲醇钠进行步骤a1。步骤a1也可通过使乙醇中的叔丁醇钾与式(IV)衍生物进行反应，然后按照如上描述的方法加入草酸二乙酯。反应在溶剂的回流加热温度下进行，得到其中M＝K和Alk＝CH2CH3的式(V)化合物。
在R′3＝CH3的特别情况下，碱金属优选地为锂(M＝Li)，酮基酯盐(V，Alk＝CH2CH3)可通过杂环化学杂志(J.Heterocyclic Chem.)，1989，26，1389-1392中描述的方法得到，即在惰性溶剂(如乙醚或环己烷)中利用六甲基二硅氮烷的锂盐进行步骤a1。
在步骤c1中，将由此方法制得的式(V)化合物和过量的肼(一水合肼或肼水溶液)在乙酸中回流加热。在冰水中沉淀得到式(VI)吡唑-3-甲酸盐。
在步骤d1中，在溶剂中利用强碱(如氢化钠或氨基化钠)处理由此方法制得的式(VI)化合物，得到阴离子；该阴离子与其中Hal为卤素(优选氯、溴或碘)，R4为氢及w2、w3、w4、w5、w6和R5如式(I)化合物定义的式(VII)化合物反应，得到式(IX)化合物。该反应优选在甲苯中于室温至溶剂回流加热温度下进行，从而得到大量的所需式(IX)化合物。当反应在N，N-二甲基甲酰胺中于0℃至室温下反应时，可观察到生成大量的下式位置异构体
另外，在步骤e1中，将式(V)化合物和过量的式(VIII)肼衍生物(其中R4、R5、w2、w3、w4、w5和w6如式(I)化合物定义)在乙酸中回流加热；在冰水中沉淀得到式(IX)化合物。
在步骤f1中，在碱性介质中水解式(IX)化合物，接着酸化，可得到所需的式(II)化合物。水解反应是在0℃至溶剂回流加热温度下，在惰性溶剂(如水、甲醇、乙醇、二噁烷或这些溶剂的混合物)中，通过利用碱金属氢氧化物(如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂)而进行。
其中R4为氢的式(IX)化合物优选通过先利用上述步骤c1、再利用d1制得。
其中R4和R5不为氢的式(IX)化合物优选通过利用上述步骤e1制得。
对于其中R′3＝CH2-(C1-C4)烷基的式(IX)化合物，当R4和R5不为氢时可优选通过式(IX)化合物本身制得；当R4＝H时，优选由式(VI)化合物根据下述流程2制得流程2
步骤a2包括通过N-溴代琥珀酰亚胺与式(VI)化合物或其中R′3为甲基的式(IX)化合物反应制备式(X)4-溴甲基吡唑-3-甲酸盐。该反应是在溶剂回流加热温度下，在过氧化二苯甲酰存在下于惰性溶剂(如四氯化碳)中进行的。
当使用式(VI)化合物时，步骤a2的溴化反应优选在其中吡唑的氮原子被保护(Y＝N-被护基团)的化合物存在下进行。可以采用本领域技术人员公知的常规N-被护基团如叔丁氧基羰基。
步骤b2包括通过与其中Alk′为(C1-C4)烷基的有机铜酸盐(Alk′)2CuLi反应制备其中R′3为CH2-(C1-C4)烷基的式(VI)或(IX)化合物。该反应可通过专利申请EP-A-0658546描述的方法进行。
当视具体情况而存在的地使用其中吡唑的氮原子被保护的式(VI)化合物时，可根据本领域技术人员公知的方法在步骤b2之后脱除N-保护基。
其中R4＝H且R3＝R″3＝CH2-R6(其中R6不为氢或不为(C1-C4)烷基)的式(II)化合物根据下述流程3制备
流程3
在步骤a3中，根据本领域技术人员公知的方法将式(VI)化合物(R′3＝CH3)的氮原子由N-保护基团，如叔丁氧基羰基(Boc)保护。
步骤b3包括根据先前在流程2的步骤a2中描述的方法制备式(XVI)4-溴甲基吡唑-3-甲酸盐。
在步骤c3中，利用式R6-A(XVII)化合物处理式(XVI)化合物，其中R6(如式(I)定义)不为氢或不为(C1-C4)烷基，A为氢或阳离子，如碱金属或碱土金属阳离子或季铵基团(如四乙基铵)。
在存在非亲核碱(如金属氢化物，如氢化钠或氢化钾)条件下，利用(C1-C5)醇或二醇作为式(XVII)的反应剂，制备其中R6为(C1-C5)烷氧基或羟基(C1-C5)烷氧基的式(XVIII)化合物。在方法的步骤c3中，根据R6的定义，可获得酯混合物，该酯混合物在步骤f3经皂化得到式(II)酸。
在存在非亲核碱(如金属氢化物，例如氢化钠或氢化钾)条件下，利用(C1-C5)硫醇作为式(XVII)的反应剂，制备其中R6为(C1-C5)烷硫基的式(XVIII)化合物。
如果需要的话，步骤c3获得的其中R6为(C1-C5)烷硫基的式(XVIII)所示酯可通过氧化剂(如过氧化氢或间氯过苯甲酸)的作用，转变成其中R6为(C1-C5)烷基亚磺酰基或(C1-C5)烷基磺酰基的式(XVIII)化合物。
利用氰化季铵盐(如氰化四乙基铵)或金属氰化物(如氰化钠)作为式(XVII)的反应剂，可制备其中R6为氰基的式(XVIII)化合物；在后一种情况下，步骤c3的亲核取代反应是在存在相转移催化剂条件下进行的。
利用氟化剂作为式(XVII)的反应剂，可制备其中R6为氟的式(XVIII)化合物；所述氟化剂可使用金属氟化物(如氟化钾)，该氟化物可在配位剂(如Kryptofix)存在条件下使用。
利用碱金属或碱土金属的氢氧化物(如氢氧化钠或氢氧化钾)作为反应剂(XVII)，可制备其中R6＝OH的式(XVIII)化合物。
在步骤d3中，根据本领域技术人员公知的方法进行N-保护基团的脱保护。
在步骤e3中，在溶剂中利用强碱(如氢化钠或氨基化钠)处理所得的式(XIX)化合物，可得到阴离子；该阴离子与其中Hal为卤素(优选氯、溴或碘)，R4为氢及w2、w3、w4、w5、w6和R5如式(I)化合物定义的式(VII)化合物反应，得到式(XX)化合物。该反应优选在甲苯中于室温至溶剂回流加热温度下进行，从而得到大量所需的式(XX)化合物。当反应在N，N-二甲基甲酰胺中于0℃至室温下进行时，可观察到生成大量下式所示位置异构体
在步骤f3中，在碱性介质中水解式(XX)化合物，接着酸化，可得到所需的式(II)化合物。水解反应是在0℃至溶剂回流加热温度下，在惰性溶剂(如水、甲醇、乙醇、二噁烷或这些溶剂的混合物)中，通过利用碱金属氢氧化物(如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂)而进行。
其中R3＝R″3＝CH2-R6(其中R6不为氢或不为(C1-C4)烷基)且R4和R5均不为氢的式(II)化合物根据下述流程4制备，其中Alk为甲基或乙基
步骤a4包括根据先前流程2的步骤a2中描述的方法制备式(XXI)所示4-溴甲基吡唑-3-甲酸盐。
在步骤b4中，根据先前在流程3的步骤c3中描述的方法，利用式R6-A(XVII)化合物处理式(XXI)化合物。
在步骤c4中，在碱性介质中水解式(XXII)化合物，接着酸化，可得到所需的式(II)化合物。水解反应是根据流程1中的步骤f1进行的。
在流程1的步骤d1或流程3的步骤e3中，式(VI)化合物或式(XIX)化合物与式(VII)卤代衍生物反应，可得到不同比例的式(IX)化合物或式(XX)化合物及其相应的下式异构体的混合物
通过常规硅胶色谱纯化方法，可分离(IX)和(XI)两种异构体或(XX)和(XXIII)两种异构体。(IX)和(XI)或(XX)和(XXIII)两种异构体的特征在于其核磁共振NMR谱，特别在于研究Overhauser作用(NOE)。
正如流程1或流程3中描述，方法的步骤f1或步骤f3也可在异构体的混合物中进行，得到式(II)酸及其下式异构体的混合物
正如上文描述，将本发明的方法应用于(II)和(XII)两种异构体的混合物，可得到其中R4＝H的式(I)化合物及其下式异构体的混合物
通过常规方法如硅胶色谱纯化或结晶分离这两种异构体，可最终获得本发明式(I)化合物。
根据另一个特征，本发明涉及下式化合物及其视具体情况而存在的的盐，该化合物是式(I)化合物制备过程中的副产物
其中，X1、g2、g3、g4、g5、g6、w2、w3、w4、w5、w6、R3和R5如式(I)化合物定义。
根据另一个特征，本发明涉及式(II)中间体化合物和式(XII)化合物的制备方法，用于其中R4＝H的式(I)化合物和式(XIII)化合物的制备，所述方法包括步骤1)在溶剂中利用强碱处理下式化合物
其中g2、g3、g4、g5、g6和R3如式(I)化合物定义且Alk为甲基或乙基，然后将所得阴离子与下式化合物反应
其中w2、w3、w4、w5、w6和R5如式(I)化合物定义且Hal为卤原子，当反应在室温至溶剂回流加热温度下进行时，得到下式化合物
当反应在0℃至室温下于N，N-二甲基甲酰胺中进行时，得到下式化合物
2)在碱性介质中水解式(XXVI)化合物或式(XXVII)化合物，分别得到下式化合物
或下式化合物
根据另一个特征，本发明涉及式(XIII)化合物及其盐的制备方法，该方法包括步骤1)利用下式化合物HX1(XXIV)其中X1如式(I)化合物定义，处理下式酸的官能衍生物
其中g2、g3、g4、g5、g6、w2、w3、w4、w5、w6、R3和R5如式(I)化合物定义，得到下式化合物
2)将所得的化合物视具体情况而存在的地转变成其一种盐。
式(VII)苄基卤是公知的或可通过公知的方法制得。
一般地，其中Hal为溴原子的式(VII)化合物可在存在过氧化二苯甲酰条件下通过N-溴代琥珀酰亚胺与相应的甲基苯衍生物反应制得。也可通过将相应的苯甲醇与氢溴酸水溶液或氢溴酸的乙酸溶液反应制得苄基溴。另一种方法可通过三溴化磷与相应的苯甲醇反应制得其中Hal为溴原子的式(VII)化合物。
其中Hal为碘的式(VII)化合物可在溶剂(如丙酮或丁-2-酮)中通过碘化钠与其中Hal为氯的式(VII)化合物反应而制得。
其中Hal为氯的式(VII)化合物可通过将亚硫酰氯与相应的苯甲醇反应而制得。
特别地，其中R5为三氟甲基和Hal为氯原子的式(VII)化合物可通过氟化学杂志(J.Fluorine Chem.)，1986，32(4)，361-366中描述的方法制备。
其中R5为三氟甲基的式(VII)化合物也可利用上述方法，由相应的α-(三氟甲基)苯甲醇制得。α-(三氟甲基)苯甲醇可根据《四面体》Tetrahedron，1989，45(5)，1423或有机化学杂志J.Org.Chem.，1991，56(1)，2制得。
式(VIII)化合物是公知的或可通过如有机化学杂志J.Org.Chem.，1988，53，1768-1774或美国化学杂志J.Am.Chem.Soc.，1958，80，6562-6568中描述的方法制备。
胺HNR1R2可以市购，或通过文献或下文描述的制备方法中的公知方法制备根据H.Maskill等人，J.Chem.Soc.Perkin II，1984，119制备内-和外-二环[3.2.1]辛-2-基胺
根据R.Seka等人，Ber.，1942，1379制备二环[2.2.2]辛-2-基胺
根据H.Maskill等人，J.Chem.Soc.Perkin trans II，1984，1369制备内-和外-二环[3.2.1]辛-3-基胺
根据G.Buchbauer等人，Arch.Pharm.，1990，323，367制备内-三环[5.2.1.02，6]癸-8-基胺
根据Ingersoll等人，美国化学杂志，1951，73，3360或J.A.Suchocki等人，药物化学杂志，1991，34，1003-1010制备内-或外-1R-和1S-1，3，3-三甲基二环[2.2.2]庚-2-基胺
根据Smith等人，有机化学杂志，1952，17，294制备3-甲基环己基胺
根据Cornubert等人，法国化学杂志，1945，12，367制备2，6-二甲基环己基胺；
根据Noyce等人，美国化学杂志，1954，76，768制备2-甲氢基环己基胺
根据A.Shirahata等人，生物化学药学，1991，41，205制备4-乙基环己基胺
根据H.L.Goering等人，美国化学杂志，1961，83，1391制备二环[2.2.2]辛-2-烯-5-胺
根据V.L.Narayanan等人，药物化学杂志，1972，15，443制备N-甲基-1-金刚烷基胺
根据G.Muller等人，Chem.Ber.，1965，98，1097制备三环[2.2.1.02，6]庚-3-基胺
根据W.G.Kabalka等人，合成通讯，1991，20，231制备N-甲基-外-二环[2.2.1]庚-2-基胺
根据J.Chem.Soc.，C，1970，1845制备2，2，6，6-四甲基环己基胺
式HOR2醇可以市购，或通过文献描述或公知的方法制备。例如，式(XIV)醇可通过还原相应的酮而制得。该还原反应是在室温至溶剂回流加热温度下通过利用还原剂在溶剂中进行，例如当还原剂为硼氢化钠时，溶剂为甲醇；当还原剂为氢化铝锂时，溶剂为四氢呋喃或乙醚。
特别地，根据科学院大会周记weekly proceedings of the sessions ofAcademie des Sciences(Paris)，156，1201，可制备2，2，6，6-四甲基环己醇。
通过在方法A步骤1)中使用纯对映体形式的式(III)化合物或在方法B步骤1)中使用纯对映体形式的式(XIV)化合物，以及在流程1的步骤d1和e1或在用于制备式(II)化合物的流程3的步骤e3中使用纯对映体形式的式(VII)或式(VIII)化合物，可制得纯对映体形式的式(I)化合物。
通过利用本领域技术人员公知的方法，可拆分式(III)、(VII)、(VIII)或(XIV)化合物的外消旋混合物。
在Bouagoula等人描述的实验条件下(欧洲生化杂志(Eur.J.Biochem.，1993，214，173-180))，式(I)化合物具有很好的CB2受体体外亲合力。
更特别地，本发明化合物及其视具体情况而存在的的盐是CB2受体的有效选择性配体，其Ki一般为0.1至100nM。它们对CB2受体的活性比对CB1受体的活性一般高出10至1000倍，并且在口服时具有活性。
本发明式(I)化合物是CB2受体的拮抗剂。这些化合物对CB2受体的对抗活性可通过各种模型确定。人们已经知道，大麻素受体激动剂(Δ9-THC，WIN 55212-2或CP 55940)能够抑制由M，Rinaldi-Carmona等人在药理学与实验治疗杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，1996，278，871-878中描述的Forskoline诱导的腺苷酸环化酶活性。在该模型中，本发明化合物能够彻底地阻滞大麻素受体激动剂的作用。
人们进一步地知道，在毫微摩尔浓度时，大麻素受体激动剂(WIN55212-2或CP 55940)能够增加由抗-Ig抗体共同刺激的人体B细胞的DNA合成速率，从而导致胸苷结合增加大约40％(J.M.Derocq等人，FEBSLetters，1995，369，177-182)。如果本发明化合物(I)或其一种视具体情况而存在的盐在很宽浓度范围内使用，如10-10M至10-5M，则能够观察到它们阻滞了由大麻素受体激动剂(WIN 55212-2或CP 55940)诱导的人体B细胞(如上文描述的方法刺激)DNA合成速率的增加。
另外，大麻素受体激动剂(CP 55940或WIN 55212-2)诱导了以CB2受体表达细胞中的促细胞分裂剂活化的蛋白激酶(MAPKs)的活化。本发明化合物(I)特别阻滞了由大麻素受体激动剂(CP 55940或WIN 55212-2)诱导的MAPKs的活化。
当进行静脉内、腹膜内或经口给药时，本发明化合物或其视具体情况而存在的盐还具有对存在于小鼠脾内的CB2大麻素受体的体内亲和力。通过[3H]-CP 55940的体外结合实验，可证明其活性，该试验是在M.Rinaldi-Carmona等人在生命科学(Life Sciences)，1995，56，1941-1947中描述的实验条件下进行。
本发明化合物的毒性处在与其作为药物的用途相容的范围内。
根据所具有的优良性能，特别是其对CB2外周受体的高亲和力和选择性，式(I)化合物能够用作药物的活性成分，所述化合物可直接使用或以其可药用盐形式使用。
能够由式(I)化合物及其视具体情况而存在的可药用盐治疗的疾病包括涉及免疫系统细胞或免疫疾病的病理学，例如自身免疫疾病、与器官植入有关的疾病、传染性疾病、过敏性疾病和胃肠系统的疾病，如节段性回肠炎。可更特别地提及下列自身免疫疾病系统性红斑狼疮、结缔组织疾病、斯耶格伦综合症、强硬性颈椎关节炎、反应性关节炎、类风湿关节炎、无差异性颈椎关节炎、贝斯特综合症、溶血性自身免疫性贫血、多发性硬化和牛皮癣。例如，待治疗的过敏性疾病可以是速发型超敏反应或哮喘类型的疾病。此外，式(I)化合物及其盐可用于治疗脉管炎、寄生性感染、病毒性感染、细菌性感染、淀粉样变性及对淋巴造血系统的细胞系产生影响的疾病。
由此，本发明的另一方面涉及治疗上述疾病的方法，该方法包括对所需患者服用有效剂量的式(I)化合物或其中一种可药用盐。
本发明的另一方面涉及将式(I)化合物用于制备治疗涉及CB2大麻素受体的疾病的药物，所述疾病特别包括免疫性疾病和涉及免疫系统的疾病。
进一步地，本发明以其本身形式或放射性标记形式存在的式(I)至(XIII)化合物可用作人或动物的药理工具，用于检测或标记CB2外周大麻素受体。这构成了本发明的一个方面。
本发明化合物一般可以剂量单位给药。所述剂量单位优选被制成药物组合物制剂，其中活性成分与药物赋型剂混合。
由此，本发明另一方面涉及药物组合物，其中式(I)化合物或其一种可药用盐用作活性成分。
所述式(I)化合物及其可药用盐的日剂量可为每千克待治疗哺乳动物体重0.01至100mg，优选的日剂量为0.1至50mg/kg。在人体中，根据待治疗主体的年龄或治疗类型(如预防或治疗)，剂量可优选地在0.5至4000mg/天之间改变，更特别是2.5至1000mg。
本发明药物组合物可用于经口或舌下给药，经吸入给药，或皮下、肌内、静脉内、经皮、局部或直肠给药，此时其活性成分可以与常规药物载体混合的单位剂量形式对动物和人进行给药。适当的给药单位形式包括口服形式，如片剂、明胶胶囊、粉剂、颗粒剂和溶液或悬浮液，舌下和颊给药形式，气溶胶，植入剂，皮下、肌内、静脉内、鼻内或眼内给药形式和直肠给药形式。
当固体组合物以片剂形式制备时，可向微粒化或非微粒化的活性成分中加入湿润剂，如月桂基硫酸钠，整个成分与药物载体混合，所述载体包括硅石、明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯胶等。片剂可通过蔗糖、各种聚合物或其它适宜的物质包衣，或者它们经处理可产生缓释活性以及连续释放预定量的活性成分的效果。
明胶胶囊制剂形式可通过将活性成分与稀释剂混合而制得，所述稀释剂包括二元醇或甘油酯，然后将所得混合物掺入到软或硬明胶胶囊中。
糖浆或酏剂形式的制剂可包含活性成分和甜味剂(所述调味剂优选不含热量)、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、香味剂和适当的色料。
可水分散的粉剂或颗粒剂可含有与分散剂、湿润剂或悬浮剂及甜味基或味道校正剂混合的活性成分，所述悬浮剂如聚乙烯基吡咯烷酮。
直肠给药可通过使用栓剂而进行，该药剂可采用在直肠温度下熔化的粘合剂制备，所述结合剂包括可可脂或聚乙二醇。
非肠道、鼻内或眼内给药可通过使用水悬浮液、等渗盐溶液或含有可药用分散剂和/或增溶剂(如丙二醇或聚乙二醇)的无菌注射液而进行。
由此，为了制备可静脉内注射的水溶液，可以使用助溶剂，包括醇(如乙醇或二元醇如聚乙二醇或丙二醇)和亲水表面活性剂(如Tween80)。可肌内注射的油状溶液可通过利用甘油三酯或甘油酯溶解活性成分而制备。
局部给药可通过使用乳膏、油膏或凝胶进行。
经皮给药可通过使用多层形式或具有贮主的块状物形式而进行，其中活性成分可以是醇溶液。
吸入给药可通过使用含三油酸山梨醇酯或油酸以及如三氟甲烷、二氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或任何其它的生理相容推进气体的气溶胶而进行；也可使用含有活性成分本身或与赋型剂相关的活性成分的粉剂形式。
活性成分也可制成视具体情况而定含有一种或多种载体或添加剂的微胶囊或微球。
活性成分也可以含有环糊精的配合物形式存在，所述环糊精有如α-、β-或γ-环糊精，2-羟丙基-β-环糊精或甲基-β-环糊精。
植入剂属于缓释剂形式，可用于慢性治疗中。它们可制备成油状悬浮液形式或于等渗介质中的微球悬浮液形式。
在各剂量单位中，所存在的式(I)活性成分的量为适合于日剂量使用。一般地，各单位剂量可根据给药的剂量和方式而适当地调节，所述给药方式包括片剂、明胶胶囊等、袋剂、安瓿剂、糖浆等或滴剂，从而使得剂量单位含有0.5至1000mg活性成分，优选2.5至250mg，该剂量可在一天内分四次服用。
下列实施例用来说明本发明，而不是用来限制本发明。
产物的熔点或分解温度通过具有Tottoli设备的毛细管测定。
质子的NMR是在200MHz于DMSO-d6中进行的。
用于制备性HPLC的设备是柱直径为50mm且最大床高度为35至40cm的Prochrom LC 50型设备。其使用条件是*稳定相Kromasil C 18-100 A 10μ*流动相洗脱液AH2O洗脱液BMeOH/H2O(90/10；v/v)*速率114ml/mn；泵位置8mm*洗脱梯度
*UV检测(λ230nm)；衰减0.5 AUFS*细胞长度……O用于分析HPLC的设备为Hewlett Parkard HPLC系。使用条件为*柱Kromasil(Waters)稳定相C 18-100埃10μm*流动相洗脱液AH2O洗脱液BMeOH洗脱梯度
*速率1ml/mn*UV检测(λ230nm)；衰减＝8*注射体积30μl
下列缩略语用于制备和实施例中Me、OMe甲基、甲氧基Et、OEt乙基、乙氧基EtOH乙醇MeOH甲醇醚乙醚Iso醚二异丙醚DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲基亚砜DCM二氯甲烷CCl4四氯化碳THF四氢呋喃AcOEt乙酸乙酯K2CO3碳酸钾Na2CO3碳酸钠KHCO3碳酸氢钾NaHCO3碳酸氢钠NaCl氯化钠Na2SO4硫酸钠MgSO4硫酸镁NaOH氢氧化钠KOH氢氧化钾AcOH乙酸H2SO4硫酸HCl盐酸HBr氢溴酸盐酸醚被盐酸饱和的醚溶液BOP六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻DBU1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯NH4Cl氯化铵M.p.熔点B.p.沸点RT室温硅石H从Merk公司市购的硅胶60H(DARMSTADT)HPLC高效液相色谱RTi保留时间NMR核磁共振δ以百万分之一份表示的化学位移s单峰；bs宽单峰；ss分解单峰；d双峰；dd双双峰；t三峰；qd四峰；sept七峰；mt多重峰；u未拆分信号制备制备1.11-(3，4-二氯苄基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-甲酸A)4-(4-甲基苯基)-2-氧代-4-氧化丁-3-烯酸甲酯钠盐将6.24g钠溶解在150ml MeOH中，冷却至室温后，先加入36.4ml 4′-甲基苯乙酮，然后加入37ml草酸二乙酯的50ml MeOH溶液。加入100mlMeOH以使反应混合物流动，在室温下搅拌2小时。加入500ml乙醚，混合物在室温下搅拌30分钟。过滤形成的沉淀，利用乙醚洗涤并干燥得到57.4g所需产物。
B)5-(4-甲基苯基)吡唑-3-甲酸甲酯将上一步骤得到的30g化合物和100ml AcOH的混合物在冰浴中冷却，滴加7.94ml 55％肼水溶液。回流加热反应混合物5小时并在室温下搅拌过夜。过滤形成的沉淀，利用水洗涤，得到第一批产物。将滤液倒入冰/水混合物中，过滤形成的沉淀，利用水洗涤并干燥得到第二批产物。将第一批产物与第二批产物合并，利用AcOEt洗涤并真空干燥，得到21.44g所需化合物。
C)1-(3，4-二氯苄基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-甲酸甲酯在室温下将2.03g 60％氢化钠油分散液分批加入到5g上一步骤得到的化合物的50ml甲苯悬浮液中，然后在65℃下加热反应混合物1小时。冷却至室温后，滴加5.82g 3，4-二氯苄基溴，然后回流加热20小时。冷却至室温，滴加100ml 50％NH4Cl水溶液。滗析后，利用NaCl饱和溶液洗涤有机相，在硫酸镁上干燥，真空蒸发溶剂。残留物进行硅胶色谱纯化，利用环己烷/AcOEt混合物(75/25；v/v)洗脱，得到5.28g所需产物。M.p.＝98.6℃。
D)1-(3，4-二氯苄基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-甲酸在室温下将1.16g KOH的20ml水溶液加入到5.2g上一步骤得到的化合物的100ml EtOH溶液中，然后回流加热5小时。在室温下搅拌过夜，加入200ml 1NHCl水溶液，过滤形成的沉淀，真空干燥，得到5.12g所需产物。M.p.＝171.5℃。
NMRδ(ppm)2.4s3H；5.5s2H；6.9s1H；7.0dd1H；7.3d1H；7.35AA′-BB′体系4H；7.65d1H；13.0bs1H在苄基质子(R4＝R5＝H)和质子g2＝g6＝H之间观察到了Overhauser作用(NOE)。
制备1.21-(3-氯-4-甲基苄基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-甲酸A)1-(3-氯-4-甲基苄基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-甲酸甲酯由5g制备1.1步骤B得到的化合物、2.03g 60％氢化钠油分散液、100ml甲苯和4.22g 3-氯-4-甲基苄基氯，通过制备1.1步骤C描述的方法制备1.52g该化合物。
B)1-(3-氯-4-甲基苄基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-甲酸在室温下将0.36g KOH的10ml水溶液加入到1.52g上一步骤得到的化合物的50ml EtOH溶液中，然后回流加热过夜。真空浓缩，将残留物收集在水中，利用乙醚洗涤水相，通过加入6N HCl溶液酸化至pH＝2，过滤形成的沉淀，水洗，真空干燥，得到1.42g所需产物。M.p.＝108.5℃。
NMRδ(ppm)2.1 to 2.452s6H；5.4s2H；6.7 to 7.5u8H；12.85bs1H制备1.31-(3-氟-4-甲基苄基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-甲酸和1-(3-氟-4-甲基苄基)-3-(4-甲基苯基)吡唑-5-甲酸A)1-(3-氟-4-甲基苄基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-甲酸甲酯和1-(3-氟-4-甲基苄基)-3-(4-甲基苯基)吡唑-5-甲酸甲酯在室温下将1.01g 60％氢化钠油分散液分批加入到2.5g制备1.1步骤B得到的化合物的100ml甲苯悬浮液中，然后反应混合物在65℃下加热1小时。冷却至室温后，滴加2.45g 3-氟-4-甲基苄基溴(制备3.1)，然后回流加热48小时。冷却至室温，滴加50ml 50％NH4Cl水溶液。滗析后，利用NaCl饱和溶液洗涤有机相，在硫酸镁上干燥，真空蒸发溶剂。残留物进行硅胶色谱纯化，利用AcOEt/环己烷混合物(50/50；v/v)洗脱，得到1.29g所需产物的混合物。
B)1-(3-氟-4-甲基苄基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-甲酸和1-(3-氟-4-甲基苄基)-3-(4-甲基苯基)吡唑-5-甲酸在室温下将0.3g KOH的10ml水溶液加入到1.2g上一步骤得到的化合物的混合物的50ml EtOH溶液中，然后回流加热5小时，在室温下搅拌过夜。真空浓缩，将残留物收集在水中，利用AcOEt洗涤水相，通过加入6NHCl溶液酸化水相至pH＝2，过滤形成的沉淀，水洗，真空干燥，得到0.95g所需产物的混合物。
制备1.41-(3，4-二氯苄基)-5-(4-甲氧基苯基)吡唑-3-甲酸A)4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-氧化丁-3-烯酸甲酯钠盐将3.9g钠溶解在100ml MeOH中，冷却至室温后，先加入25.4g 4′-甲氧基苯乙酮，然后加入23ml草酸二乙酯的50ml MeOH溶液，混合物在室温下搅拌2小时。加入500ml乙醚，混合物在室温下搅拌30分钟。过滤形成的沉淀，利用乙醚洗涤并干燥，得到33.4g所需产物。
B)5-(4-甲氧基苯基)吡唑-3-甲酸甲酯将上一步骤得到的9g化合物和100ml AcOH的混合物在冰浴中冷却，滴加2.2ml肼的一水合物。回流加热反应混合物5小时并在室温下搅拌过夜。将其注入到水/冰混合物中，过滤形成的沉淀，利用水洗涤，将沉淀收集在DCM中，过滤不溶物，滤液在硫酸镁上干燥，真空蒸发溶剂，得到7.1g所需产物。
C)1-(3，4-二氯苄基)-5-(4-甲氧基苯基)吡唑-3-甲酸甲酯由3.5g上一步骤得到的化合物、1.32g 60％氢化钠油分散液、150ml甲苯和3.77g 3，4-二氯苄基溴，通过制备1.1步骤C描述的方法制备该化合物。对该产物进行硅胶色谱纯化，利用环己烷/AcOEt混合物(60/40；v/v)洗脱，得到2.4g所需产物。M.p.＝95.5℃。
NMRδ(ppm)3.82s6H；5.45s2H；6.8 to 7.1u4H；7.25d1H；7.35d2H；7.55d1HD)1-(3，4-二氯苄基)-5-(4-甲氧基苯基)吡唑-3-甲酸由2.4g上一步骤得到的化合物、50ml EtOH、0.51g KOH和10ml水，通过制备1.2步骤B描述的方法制备该化合物，得到2.23g所需产物。
制备1.51-(3-氯-4-甲基苄基)-5-(4-甲氧基苯基)吡唑-3-甲酸和1-(3-氯-4-甲基苄基)-3-(4-甲氧基苯基)吡唑-5-甲酸A)1-(3-氯-4-甲基苄基)-5-(4-甲氧基苯基)吡唑-3-甲酸甲酯和1-(3-氯-4-甲基苄基)-3-(4-甲氧基苯基)吡唑-5-甲酸甲酯由3.5g制备1.4步骤B得到的化合物、1.32g 60％氢化钠油分散液、100ml甲苯和2.75g 3-氯-4-甲基苄基氯，通过制备1.3步骤A描述的方法制备这两种化合物的混合物，得到1.93g所需产物的混合物。
B)1-(3-氯-4-甲基苄基)-5-(4-甲氧基苯基)吡唑-3-甲酸和1-(3-氯-4-甲基苄基)-3-(4-甲氧基苯基)吡唑-5-甲酸按照制备1，3步骤B描述的方法由1.9g上一步骤得到的化合物的混合物、50ml EtOH、0.43g KOH和10ml水，得到1.73g这两种化合物的的混合物。
制备1.61-(3-氟-4-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)吡唑-3-甲酸
A)4-(4-氟苯基)-2-氧代-4-氧化丁-3-烯酸甲酯钠盐由4.16g溶解在100ml MeOH中的钠、21.87g 4′-氟苯乙酮和于50mlMeOH中的24.72ml草酸二乙酯，通过制备1.1步骤A描述的方法制备该化合物，得到42.68g所需产物。
B)5-(4-氟苯基)吡唑-3-甲酸甲酯由上一步骤得到的15g化合物、100ml AcOH和3.73ml 55％水合肼溶液，通过制备1.1步骤B制备该化合物。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物注入到水/冰混合物中，过滤形成的沉淀，水洗并干燥，得到10.74g所需产物。
C)1-(3-氯-4-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)吡唑-3-甲酸甲酯由3.5g上一步骤得到的化合物、1.4g 60％氢化钠油分散液、100ml甲苯和4.45g 3-氯-4-甲基苄基碘(制备3.2)的50ml甲苯溶液，通过制备1.1步骤C描述的方法制备该化合物。对该产物进行硅胶色谱纯化，利用环己烷/AcOEt混合物(70/30；v/v)洗脱，得到1.57g所需产物。M.p.＝110℃。
D)1-(3-氯-4-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)吡唑-3-甲酸由1.55g上一步骤得到的化合物、50ml EtOH、0.36g KOH和10ml水，通过制备1.2步骤B描述的方法制备该化合物，得到1.46g所需产物。m.p.＝120℃。
制备1.71-(2，4-二氯苄基)-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酸A)4-(4-氯苯基)-2-氧代-4-氧化丁-3-烯酸甲酯钠盐由12.66g溶解在270ml MeOH中的钠、68.4ml 4′-氯苯乙酮和于110ml MeOH中的71.8ml草酸二乙酯，通过制备1.1步骤A描述的方法制备该化合物，得到97g所需产物。
B)5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酸甲酯由上一步骤得到的15g化合物、65ml AcOH和3.05ml肼的一水合物，通过制备1.4步骤B制备该化合物。将得到的沉淀在100ml DCM和50ml AcOEt的混合物中研制，过滤并干燥，得到8.13g所需产物。m.p.＝215℃。
C)1-(2，4-二氯苄基)-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酸甲酯在室温下将5.07g由上一步骤得到的化合物的100ml甲苯溶液滴加到1.02g 60％氢化钠油分散液的100ml甲苯悬浮液中，然后混合物在65℃下加热1小时。加入3.12ml 2，4-二氯苄基氯，回流加热反应混合物20小时。冷却至室温，加入100ml 50％NH4Cl水溶液。滗析后，利用NaCl饱和溶液洗涤有机相，在硫酸镁上干燥，真空蒸发溶剂。残留物进行硅胶色谱纯化，利用甲苯/DCM/AcOEt混合物(80/10/10；v/v)洗脱，得到3.68g所需产物。M.p.＝105℃。
D)1-(2，4-二氯苄基)-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酸由3.6g上一步骤得到的化合物、60ml MeOH、1.27g KOH和6ml水，通过制备1.1步骤D描述的方法制备该化合物，得到3.52g所需产物。m.p.＝185℃。
制备1.81-(3-氯-4-甲基苄基)-5-(3，4-二甲基苯基)吡唑-3-甲酸A)4-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-4-氧化丁-3-烯酸甲酯钠盐由3.9g溶解在100ml MeOH中的钠、25g 3′，4′-二甲基苯乙酮和于50ml MeOH中的23ml草酸二乙酯，通过制备1.1步骤A描述的方法制备该化合物，得到39.42g所需产物。
B)5-(3，4-二甲基苯基)吡唑-3-甲酸甲酯由于150ml AcOH中的上一步骤得到的10g化合物和2.2ml 55％肼水溶液，通过制备1.6步骤B制备该化合物，得到9g所需产物。
C)1-(3-氯-4-甲基苄基)-5-(3，4-二甲基苯基)吡唑-3-甲酸甲酯由1.52g 60％氢化钠油分散液、4g上一步骤得到的化合物、70ml甲苯和5.8g 3-氯-4-甲基苄基碘(制备3.2)，通过制备1.1步骤C描述的方法制备该化合物。通过在己烷中研制纯化所得产物，然后过滤并利用己烷洗涤，得到2.84g所需产物。M.p.＝88℃。
NMRδ(ppm)2.0 to 2.35u9H；3.95s3H；5.3s2H；6.6 to 7.4u7HD)1-(3-氯-4-甲基苄基)-5-(3，4-二甲基苯基)吡唑-3-甲酸由于30ml EtOH中的1.8g上一步骤得到的化合物和于30ml水中的0.392g KOH，通过制备1.2步骤B描述的方法制备该化合物，得到1.6g所需产物。M.p.＝163℃。
制备1.91-(3-氯-4-氟苄基)-5-(3，4-二甲基苯基)吡唑-3-甲酸A)1-(3-氯-4-氟苄基)-5-(3，4-二甲基苯基)吡唑-3-甲酸甲酯由2.5g制备1.8步骤B得到的化合物、50ml甲苯、0.88g 60％氢化钠油分散液和2.5g 3-氯-4-氟苄基溴(制备3.3)，通过制备1.1步骤C描述的方法制备该化合物。通过在AcOEt中研制纯化该产物，然后过滤并干燥，得到3.6g所需产物。
B)1-(3-氯-4-氟苄基)-5-(3，4-二甲基苯基)吡唑-3-甲酸由于25ml EtOH中的1.6g上一步骤得到的化合物和于10ml水中的0.481g KOH，通过制备1.2步骤B描述的方法制备该化合物，得到1.22g所需产物。
NMRδ(ppm)2.22s6H；5.35s2H；6.6 to 7.4u7H制备1.101-(4-甲基苄基)-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酸A)4-(4-氯-3-甲基苯基)-2-氧代-4-氧化丁-3-烯酸甲酯钠盐由于100ml MeOH中的7.6g钠、55.6g 4′-氯-3′-甲基苯乙酮和于100mlMeOH中的45ml草酸二乙酯，通过制备1.1步骤A描述的方法制备该化合物，得到85.8g所需产物。
B)5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酸甲酯由于150ml AcOH中的上一步骤得到的15g化合物和2.9ml肼的一水合物，通过制备1.4步骤B制备该化合物。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物注入到冰水中，过滤形成的沉淀，水洗，干燥后得到13g所需产物。
C)1-(4-甲基苄基)-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酸甲酯由于50ml甲苯中的5g上一步骤得到的化合物、1.8g 60％氢化钠油分散液和4.07g 4-甲基苄基溴，通过制备1.1步骤C描述的方法制备该化合物，得到4.6g所需产物。M.p.＝98℃。
NMRδ(ppm)2.0 to 2.42s6H；3.8s3H；5.4s2H；6.7 to 7.6u8HD)1-(4-甲基苄基)-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酸由于100ml EtOH中的4g上一步骤得到的化合物和于20ml水中的0.95g KOH，通过制备1.2步骤B描述的方法制备该化合物，得到3.4g所需产物。M.p.＝180℃。
NMRδ(ppm)2.25s3H；2.35s3H；5.4s2H；6.7 to 7.15u5H；7.25dd1H；7.4 to 7.6u2H先通过制备1.10步骤C(以制备1.10步骤B得到的化合物和适当的苄基卤为原料)描述的方法，再通过制备1.10步骤D描述的方法，制备下表1中所述的酯和酸。
表1
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制备1.11Z＝OMeNMRδ(ppm)2.35s3H；3.85s3H；5.5s2H；6.8 to 7.6u8H
制备1.141-[1-(2，4-二氯苯基)乙基]-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酸A)1-[1-(2，4-二氯苯基)乙基]-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酸甲酯在室温下将0.3g 60％氢化钠油分散液分批加入到由50ml甲苯与1.5g制备1.7步骤B得到的化合物形成的悬浮液中，然后在30分钟内将反应混合物加热至65℃。冷却至室温后，滴加1.77g 1-(1-溴乙基)-2，4-二氯苯(制备3.4)，然后回流加热反应混合物5天。冷却至室温后，将其注入到冷却至0℃的100ml 50％NH4Cl水溶液中。利用AcOEt萃取，利用水和NaCl饱和溶液洗涤有机相，在硫酸镁上干燥，真空蒸发溶剂。残留物进行硅胶色谱纯化，利用甲苯/AcOEt混合物(95/5；v/v)洗脱，得到1.02g所需产物。
B)1-[1-(2，4-二氯苯基)乙基]-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酸在室温下将0.35g KOH的5ml水溶液加入到1.02g上一步骤得到的化合物的20ml MeOH溶液中，然后回流加热反应混合物2小时。将其注入到冷却至0℃的100ml 5％HCl溶液中，过滤形成的沉淀，利用水洗涤，真空干燥，得到0.74g所需产物。M.p.＝80℃。
制备1.151-(3，4-二氯苄基)-5-(2，6-二甲氧基苯基)吡唑-3-甲酸A)4-(2，6-二甲氧基苯基)-2-氧代-4-氧化丁-3-烯酸乙酯钾盐将18g 2′，6′-二甲氧基苯乙酮和54ml EtOH的混合物加热至50℃，在5分钟内加入13.4g叔丁醇钾的72ml EtOH溶液。将反应混合物回流，在10分钟内加入16.3ml草酸二乙酯，继续回流加热1小时，蒸馏40mlEtOH，搅拌2小时30分钟，允许温度降至室温，过滤形成的沉淀，利用EtOH洗涤，在60℃下真空干燥，得到31g所需产物。
B)5-(2，6-二甲氧基苯基)吡唑-3-甲酸甲酯由上一步骤得到的4g化合物、50ml AcOH和0.7ml肼的一水合物，通过制备1.4步骤B制备该化合物。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物注入到水/冰混合物中，利用AcOEt萃取，利用NaCl饱和溶液洗涤有机相，在硫酸钠上干燥，在真空条件下部分浓缩溶剂，过滤形成的沉淀并且干燥，得到2.53g所需产物。
C)1-(3，4-二氯苄基)-5-(2，6-二甲氧基苯基)吡唑-3-甲酸由2.5g上一步骤得到的化合物、50ml甲苯、0.88g 60％氢化钠油分散液和2.16g 3，4-二氯苄基溴，通过制备1.1步骤C描述的方法制备该化合物。在回流加热过夜后，反应混合物冷却至室温，滴入50ml 50％NH4Cl水溶液，过滤形成的沉淀并干燥，得到1.1g所需产物。
NMRδ(ppm)3.5s6H；4.8很宽的信号1H；4.95s2H；6.25s1H；6.6d2H；6.85dd1H；6.95d1H；7.3t1H；7.4d1H制备1.161-(4-氟苄基)-5-(3，4-二甲基苯基)吡唑-3-甲酸A)1-(4-氟苄基)-5-(3，4-二甲基苯基)吡唑-3-甲酸甲酯由2.3g制备1.8步骤B得到的化合物、50ml甲苯、0.88g 60％氢化钠油分散液和2.08g 4-氟苄基溴，通过制备1.1步骤C描述的方法制备该化合物，得到1g所需产物。M.p.＝93℃。
NMRδ(ppm)2.252s6H；3.8s3H；5.4s2H；6.85s1H；6.9 to7.3u7HB)1-(4-氟苄基)-5-(3，4-二甲基苯基)吡唑-3-甲酸由15ml MeOH、1.14g上一步骤得到的化合物、0.406g KOH和15ml水，通过制备1.14步骤B描述的方法制备该化合物，得到0.94g所需产物。M.p.＝141℃。
NMRδ(ppm)22s6H；3.4bs1H；5.35s2H；6.75s1H；6.8 to7.3u7H制备1.171-(2，4-二氯苄基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-甲酸A)1-(2，4-二氯苄基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-甲酸甲酯由2.5g制备1.1步骤B得到的化合物、1g 60％氢化钠油分散液、50ml甲苯和2.3g 2，4-二氯苄基氯，通过制备1.1步骤C描述的方法制备该化合物，得到2.53g所需产物。M.p.＝105℃。
B)1-(2，4-二氯苄基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-甲酸在室温下将0.5g KOH的15ml水溶液加入到1.5g上一步骤得到的化合物的15ml MeOH悬浮液中，然后回流加热反应混合物2小时。真空浓缩，将残留物注入到1N HCl/冰混合物中，过滤形成的沉淀，利用水洗涤，真空干燥，得到1.4g所需产物。
NMRδ(ppm)2.3s3H；5.45s2H；6.6 to 7.7u8H；12.85bs1H.
制备1.181-(4-乙基苄基)-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酸A)1-(4-乙基苄基)-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酸甲酯由于50ml甲苯中的2.5g制备1.10步骤B得到的化合物、0.88g 60％氢化钠油分散液和2g 4-乙基苄基溴(制备3.5)，通过制备1.1步骤C描述的方法制备该化合物。利用50％NH4Cl水溶液水解并滗析，之后真空浓缩有机相。利用AcOEt提取残留物，利用NaCl饱和溶液洗涤有机相，在硫酸钠上干燥，真空蒸发溶剂。残留物进行硅胶色谱纯化，利用环己烷/AcOEt混合物(80/20；v/v)洗脱，得到2.63g所需产物。
B)1-(4-乙基苄基)-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酸由于20ml MeOH中的2.5g上一步骤得到的化合物和于20ml水中的0.57g KOH，通过制备1.17步骤B描述的方法制备该化合物，得到2.2g所需产物。
NMRδ(ppm)1.1t3H；2.3s3H；2.5mt2H；5.4s2H；6.7 to 7.7u8H；12.9bs1H.
制备1.191-(3，4-二氯苄基)-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酸在室温下将0.88g 60％氢化钠油分散液分批加入到由25ml甲苯与2.5g制备1.10步骤B得到的化合物形成的悬浮液中，然后在65℃下加热反应混合物1小时。冷却至室温后，滴加2.4g 3，4-二氯苄基溴的25ml甲苯溶液，然后反应混合物回流加热过夜。冷却至室温后，过滤形成的沉淀并干燥，得到2g所需产物，该产物能够直接使用。
制备1.201-(2，4-二氯苄基)-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酸A)1-(2，4-二氯苄基)-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酸甲酯由于25ml甲苯中的2.5g制备1.10步骤B得到的化合物、0.88g 60％氢化钠油分散液和于25ml甲苯中的1.6ml 2，4-二氯苄基氯，通过制备1.18步骤A描述的方法制备该化合物，得到0.86g所需产物。
B)1-(2，4-二氯苄基)-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酸由于15ml MeOH中的0.5g上一步骤得到的化合物和于15ml水中的0.205g KOH，通过制备1.17步骤B描述的方法制备该化合物，得到0.31g所需产物。
NMRδ(ppm)2.25s3H；5.4s2H；6.6 to 7.6u7H；3.33DOH1H.
在苄基质子(R4＝R5＝H)和质子g2＝g6＝H之间观察到了Overhauser作用(NOE)。
制备1.211-(4-甲基苄基)-5-(3，4-二氯苯基)吡唑-3-甲酸A)4-(3，4-二氯苯基)-2-氧代-4-氧化丁-3-烯酸甲酯钠盐将15.17g钠溶解在500ml MeOH中，冷却至室温后，先加入124.97g3′，4′-二氯苯乙酮，然后加入91ml草酸二乙酯的400ml MeOH溶液，反应混合物在室温下搅拌2小时，加入1l乙醚，反应混合物在室温下搅拌30分钟。过滤形成的沉淀，利用乙醚洗涤并干燥，得到140.77g所需产物。
B)5-(3，4-二氯苯基)吡唑-3-甲酸甲酯由于150ml AcOH中的15g上一步骤得到的化合物和6ml 55％肼水溶液，通过制备1.1步骤B制备该化合物。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物注入到冰水中，过滤形成的沉淀，水洗，干燥后得到12.9g所需产物。
C)1-(4-甲基苄基)-5-(3，4-二氯苯基)吡唑-3-甲酸甲酯由于25ml甲苯中的2.5g上一步骤得到的化合物、0.88g 60％氢化钠油分散液和于25ml甲苯中的1.9ml 4-甲基苄基溴，通过制备1.18步骤A描述的方法制备该化合物，得到0.82g所需产物。
D)1-(4-甲基苄基)-5-(3，4-二氯苯基)吡唑-3-甲酸由于15ml MeOH中的0.7g上一步骤得到的化合物和于15ml水中的0.252g KOH，通过制备1.17步骤B描述的方法制备该化合物，得到0.65g所需产物。
NMRδ(ppm)2.2s3H；5.35s2H；6.7 to 7.2u5H；7.4dd1H；7.6 to 7.8u2H；12.85bs1H.
制备1.221-(3-氯4-甲基苄基)-5-(3，4-二氯苯基)吡唑-3-甲酸A)1-(3-氯4-甲基苄基)-5-(3，4-二氯苯基)吡唑-3-甲酸甲酯由于350ml甲苯中的20.51g制备1.21步骤B得到的化合物、2.18g60％氢化钠油分散液和21.96g 3-氯-4-甲基苄基碘(制备3.2)，通过制备1.18步骤A描述的方法制备该化合物，在己烷中经过结晶处理得到21.79g所需产物。
B)1-(3-氯4-甲基苄基)-5-(3，4-二氯苯基)吡唑-3-甲酸由于50ml MeOH中的21.79g上一步骤得到的化合物和于50ml水中的8.93g KOH，通过制备1.17步骤B描述的方法制备该化合物，得到17.43g可直接被使用的所需产物。
制备1.231-(2，4-二氯苄基)-5-(4-甲硫基苯基)吡唑-3-甲酸A)4′-甲硫基苯乙酮在0℃至10℃温度下，将11.8ml乙酰氯滴加到20.4g氯化铝的85ml氯仿悬浮液中，然后在0-5℃下滴加15ml苯硫基甲烷，反应混合物在室温下搅拌1小时30分钟。冷却至0℃后，通过加入100ml水进行水解，利用氯仿提取。利用水洗涤有机相，在硫酸钠上干燥，真空蒸发溶剂。在由EtOH结晶并由庚烷重结晶后得到10.7g所需产物。
B)4-(4-甲硫基苯基)-2-氧代-4-氧化丁-3-烯酸甲酯钠盐将1.48g钠溶解在35ml MeOH中，将此溶液迅速加入到冷却至0℃的10.7g上一步骤得到的化合物和9.8ml草酸二乙酯的80ml MeOH悬浮液中。反应混合物在室温下搅拌30分钟，回流加热1小时，然后在室温下搅拌2小时。将其注入到400ml乙醚中，搅拌混合物15分钟，过滤形成的沉淀，利用乙醚洗涤，干燥得到12.8所需产物。
C)5-(4-甲硫基苯基)吡唑-3-甲酸甲酯由于140ml AcOH中的15g上一步骤得到的化合物和7ml 55％肼水溶液，通过制备1.1步骤B制备该化合物。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物注入到水/冰混合物中，过滤形成的沉淀，利用水洗涤，在KOH上真空干燥，得到12.96g所需产物。
D)1-(2，4-二氯苄基)-5-(4-甲硫基苯基)吡唑-3-甲酸甲酯由于100ml甲苯中的5g上一步骤得到的化合物、1.063g 60％氢化钠油分散液和3.4ml 2，4-二氯苄基氯，通过制备1.18步骤A描述的方法制备该化合物，得到3.2g所需产物。
E)1-(2，4-二氯苄基)-5-(4-甲硫基苯基)吡唑-3-甲酸由于30ml MeOH中的1.52g上一步骤得到的化合物和于25ml水中的0.7g KOH，通过制备1.14步骤B描述的方法制备该化合物，真空干燥后得到1.4g所需产物。NMRδ(ppm)2.5s3H；5.4s2H；6.6 to 7.6u8H；12.8bs1H.
制备1.241-(2，4-二氯苄基)-5-(4-三氟甲基苯基)吡唑-3-甲酸A)4-(4-三氟甲基苯基)-2-氧代-4-氧化丁-3-烯酸甲酯钠盐由4′-三氟甲基苯乙酮，通过制备1.4步骤A描述的方法制备该化合物。
B)5-(4-三氟甲基苯基)吡唑-3-甲酸甲酯由于50ml AcOH中的6.37g上一步骤得到的化合物和3ml 55％肼水溶液，通过制备1.23步骤C制备该化合物，得到5.43g所需产物。
C)1-(2，4-二氯苄基)-5-(4-三氟甲基苯基)吡唑-3-甲酸甲酯由于150ml甲苯中的2.5g上一步骤得到的化合物、0.44g 60％氢化钠油分散液和2ml 2，4-二氯苄基氯，通过制备1.18步骤A描述的方法制备该化合物，得到1.82g所需产物。
D)1-(2，4-二氯苄基)-5-(4-三氟甲基苯基)吡唑-3-甲酸由于30ml MeOH中的1.6g上一步骤得到的化合物和于30ml水中的0.63g KOH，通过制备1.14步骤B描述的方法制备该化合物，得到1.5g所需产物。
NMRδ(ppm)5.45s2H；6.85d1H；6.95s1H；7.3dd1H；7.5d1H；7.55 to 7.8AA′-BB＇系统4H；12.9bs1H制备1.251-[1-(3，4-二氯苯基)乙基]-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-甲酸A)1-[1-(3，4-二氯苯基)乙基]-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-甲酸甲酯在室温下将1g 60％氢化钠油分散液分批加入到由25ml甲苯中的2.5g制备1.1步骤B得到的化合物中形成的悬浮液，然后在65℃下加热反应混合物1小时，滴加3g 1-(1-溴乙基)-3，4-二氯苯(制备3.6)的25ml甲苯溶液，然后回流加热反应混合物过夜。冷却至0℃，滴加100ml 50％NH4Cl水溶液。滗析后利用NaCl饱和溶液洗涤有机相，在硫酸镁上干燥，真空蒸发溶剂。残留物进行硅胶色谱纯化，利用环己烷/AcOEt混合物(75/25；v/v)洗脱，得到1.6g所需产物。
B)1-[1-(3，4-二氯苯基)乙基]-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-甲酸在室温下将0.5g KOH的15ml水溶液加入到1.4g上一步骤得到的化合物的15ml MeOH悬浮液中，然后回流加热反应混合物2小时。真空浓缩MeOH后，将其注入到1N HCl/冰混合物中，过滤形成的沉淀，利用水洗涤，在KOH上真空干燥，得到1.25g所需产物。
NMRδ(ppm)1.85d3H；2.4s3H；5.7qd1H；6.85s1H；7.05dd1H；7.2 to 7.45u5H；7.65d1H；12.95bs1H.
制备1.261-[1-(4-甲基苯基)乙基]-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酸A)1-[1-(4-甲基苯基)乙基]-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酸甲酯由于25ml甲苯中的2.5g制备1.10步骤B得到的化合物、0.88g 60％氢化钠油分散液和于25ml甲苯中的2.3g 1-(1-溴乙基)-4-甲基苯(制备3.7)，通过制备1.25步骤A描述的方法制备该化合物。在加入NH4Cl水溶液并滗析后，真空浓缩有机相，残留物收集在AcOEt中，利用NaCl饱和溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，真空蒸发溶剂。残留物进行硅胶色谱纯化，利用环己烷/AcOEt混合物(75/25；v/v)洗脱，得到0.7g所需产物。
B)1-[1-(4-甲基苯基)乙基]-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酸由于15ml MeOH中的0.7g上一步骤得到的化合物和于15ml水中的0.28g KOH溶液，通过制备1.25步骤B描述的方法制备该化合物，得到0.63g可直接被使用的所需产物。
制备1.271-[1-(3，4-二氯苯基)乙基]-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酸A)1-[1-(3，4-二氯苯基)乙基]-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酸甲酯由于25ml甲苯中的3g制备1.10步骤B得到的化合物、1g 60％氢化钠油分散液和于25ml甲苯中的3g 1-(1-溴乙基)-3，4-二氯苯(制备3.6)，通过制备1.25步骤A描述的方法制备该化合物。在加入NH4Cl水溶液并滗析后，真空浓缩有机相，残留物收集在AcOEt中，利用NaCl饱和溶液洗涤有机相，在硫酸钠上干燥，真空蒸发溶剂。残留物进行硅胶色谱纯化，利用环己烷/AcOEt混合物(80/20；v/v)洗脱，得到1.4g所需产物。
B)1-[1-(3，4-二氯苯基)乙基]-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酸由于20ml MeOH中的1g上一步骤得到的化合物和于20ml水中的0.4gKOH，通过制备1.25步骤B描述的方法制备该化合物，得到0.96g所需产物。
NMRδ(ppm)1.8d3H；2.35s3H；5.7qd1H；6.7 to 7.7u7H；12.9bs1H.
在苄基质子(R4＝H)和质子g2＝g6＝H之间观察到了Overhauser作用(NOE)。
制备1.281-[1-(4-甲基苯基)丙基]-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酸A)N，N′-二亚丙基肼将10ml水加入到58g冷却至0℃的丙醛中，然后在维持温度低于10℃下向反应混合物中滴加19.9ml肼的一水合物，分批加入67.5g KOH小丸，反应混合物放置在室温下过夜。滗析后，减压蒸发有机相，得到24.37g所需产物。在2400Pa下的B.p.＝48℃。
B)N-亚丙基-N′-[1-(4-甲基苯基)丙基]肼在氮气气氛下回流加热100ml 1M溴化对甲苯基镁的乙醚溶液，然后滴加10g上一步骤得到的化合物的40ml无水乙醚溶液，反应混合物在室温下搅拌过夜。将其冷却至5℃，加入NH4Cl饱和水溶液。滗析混合物，利用乙醚提取有机相，合并的有机相在硫酸钠上干燥，真空蒸发溶剂后得到6g所需产物。在20Pa下的B.p.＝102-103℃。nD20＝1.5180。
C)草酸[1-(4-甲基苯基)丙基]肼将6g上一步骤得到的化合物的5ml乙醚溶液加入到4.78g草酸的20mlEtOH和20ml乙醚溶液中，反应混合物在0-5℃下放置过夜。过滤形成的结晶产物，利用乙醚洗涤，得到1.84g所需产物。
D)1-[1-(4-甲基苯基)丙基]-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酸甲酯在室温下，将1.84g上一步骤得到的化合物的20ml水和30m1 EtOH溶液加入到2g制备1.10步骤A得到的化合物的100ml水和100ml EtOH溶液中，反应混合物在室温下搅拌3小时。利用乙醚提取，有机相在硫酸钠上干燥，真空蒸发溶剂。残留物收集在己烷中，过滤不溶的材料，真空浓缩滤液。残留物进行硅胶色谱纯化，利用环己烷/AcOEt混合物(80/20；v/v)洗脱，得到1.12g所需产物。
E)1-[1-(4-甲基苯基)丙基]-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酸在室温下将0.47g KOH的10ml水溶液加入到1.1g上一步骤得到的化合物的40ml EtOH溶液中，然后回流加热反应混合物3小时。真空浓缩，将残留物收集在50ml水中，通过加入6N HCl溶液酸化至pH＝2，过滤形成的沉淀，利用水洗涤并干燥，得到0.89g所需产物。
制备1.291-[1-甲基-1-(4-甲基苯基)乙基]-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酸A)N，N′-二异亚丙基肼由92g丙酮、20ml水、39.7ml肼的一水合物和135g KOH，通过制备1.28步骤A制备该化合物，得到66g所需产物。在2100Pa下的B.p.＝55℃。
B)N-异亚丙基-N′-[1-甲基-1-(4-甲基苯基)乙基]肼在氮气气氛下回流加热100ml 1M溴化对甲苯基镁的乙醚溶液，然后滴加8.46g上一步骤得到的化合物的200ml无水乙醚溶液，回流加热持续5天。将其冷却至5℃，加入NH4Cl饱和溶液。滗析混合物，利用乙醚提取有机相，合并的有机相在硫酸钠上干燥，真空蒸发溶剂后减压蒸馏残余物，得到6.45g所需产物。在266.6Pa下的B.p.＝95℃。
C)草酸[1-甲基-1-(4-甲基苯基)乙基]肼将6.45g上一步骤得到的化合物的5ml乙醚溶液加入到5.12g草酸的24ml EtOH和24ml乙醚溶液中，反应混合物在室温下放置过夜。过滤结晶形成的产物，利用己烷洗涤，得到2.57g所需产物。
D)1-[1-甲基-1-(4-甲基苯基)乙基]-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酸甲酯在室温下，将2.54g上一步骤得到的化合物的200ml水和300ml EtOH的溶液加入到2.66g制备1.10步骤A得到的化合物的600ml水和1lEtOH的溶液中，反应混合物在室温下搅拌3小时，放置24小时。过滤形成的沉淀，利用己烷洗涤并干燥，得到3.46g所需产物。
E)1-[1-甲基-1-(4-甲基苯基)乙基]-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酸在室温下将1.44g KOH的20ml水溶液加入到3.3g上一步骤得到的化合物的80ml EtOH溶液中，然后回流加热反应混合物3小时。过滤不溶物，滤液真空浓缩至20ml。先加入30ml冰水，再加入50mlDCM，通过加入1N HCl溶液酸化至pH 3.5并滗析，在硫酸钠上干燥有机相，真空蒸发溶剂，得到3.15g所需产物。
制备1.301-(2，4-二氯苄基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸A)4-(4-氯苯基)-3-甲基-4-氧化-2-氧代丁-3-烯酸乙酯锂盐在氮气气氛下，将154ml 1M六甲基二硅氮烷锂盐的THF溶液加入到冷却至0℃的120ml环己烷中。然后在0℃下于30分钟内，滴加21.6g 4′-氯苯基·乙基甲酮的60ml环己烷溶液，反应混合物在室温下搅拌3小时。在维持温度低于25℃的同时，迅速加入21.4g草酸二乙酯，反应混合物在室温下搅拌48小时。过滤形成的沉淀，用环己烷洗涤并干燥，得到31.3g所需产物。
B)5-(4-氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯在室温下，将2.04ml肼的一水合物滴加到15g上一步骤得到的化合物的100ml AcOH溶液中，然后回流加热反应混合物5小时，在室温下搅拌过夜。将其注入到水/冰混合物中，过滤形成的沉淀，先利用水洗涤，再利用己烷洗涤并干燥，得到11.47g所需化合物。
C)1-(2，4-二氯苄基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯在室温下，将0.72g 60％氢化钠油分散液分批加入到2.17g上一步骤得到的化合物的25ml甲苯溶液中，然后反应混合物在65℃下加热1小时。冷却至室温后，滴加2.28g 2，4-二氯苄基氯的25ml甲苯溶液，然后回流加热反应混合物20小时。冷却至室温，加入NH4Cl饱和溶液。滗析混合物后，利用NaCl饱和溶液洗涤有机相，在硫酸镁上干燥，真空蒸发溶剂。利用AcOEt提取残留物，利用碳酸氢钠饱和溶液、pH＝2的缓冲液和水洗涤有机相，在硫酸镁上干燥，真空蒸发溶剂。残留物进行硅胶色谱纯化，利用环己烷/AcOEt混合物(75/25；v/v)洗脱，得到1.10g所需产物。M.p.＝82℃。
NMRδ(ppm)1.2t3H；2.0s3H；4.2qd2H；5.3s2H；6.7d1H7.15 to 7.6u6H.
在苄基质子(R4＝R5＝H)和质子g2＝g6＝H之间观察到了Overhauser作用(NOE)。
D)1-(2，4-二氯苄基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸在室温下将0.166g KOH的10ml水溶液加入到0.8g上一步骤得到的化合物的50ml EtOH溶液中，然后回流加热反应混合物4小时。真空浓缩，残留物收集在水中，过滤不溶物，通过加入6N HCl酸化溶液至pH＝2，过滤形成的沉淀，利用水洗涤并干燥，得到0.73g所需产物。
制备1.311-(3，4-二氯苄基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸
A)1-(3，4-二氯苄基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯由于25ml甲苯中的2.17g制备1.30步骤B得到的化合物、0.72g 60％氢化钠油分散液和于25ml甲苯中的2.99g 3，4-二氯苄基溴，通过制备1.30步骤C描述的方法制备该化合物，得到1.87g所需产物；M.p.＝117.5℃。
NMRδ(ppm)1.25t3H；2.05s3H；4.25qd2H；5.3s2H；6.81d1H；7.15s1H；7.3d2H；7.4 to 7.6u3H.
在苄基质子(R4＝R5＝H)和质子g2＝g6＝H之间观察到了Overhauser作用(NOE)。
B)1-(3，4-二氯苄基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸由于50ml EtOH中的1.5g上一步骤得到的化合物和于10ml水中的0.3g KOH，通过制备1.30步骤D描述的方法制备该化合物，得到1.31g所需产物。
制备1.321-(3-氯-4-甲基苄基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸在室温下，将0.72g 60％氢化钠油分散液分批加入到2.17g制备1.30步骤B得到的化合物的100ml甲苯溶液中，然后反应混合物在65℃下加热1小时。冷却至室温后，滴加2.2g 3-氯-4-甲基苄基碘，然后回流加热反应混合物20小时。冷却至室温，滴加NH4Cl饱和水溶液。滗析混合物后，利用NaCl饱和溶液洗涤有机相，在硫酸镁上干燥，真空蒸发溶剂。利用AcOEt提取残留物，利用碳酸氢钠饱和溶液、pH＝2的缓冲液和水洗涤有机相，在硫酸镁上干燥，真空蒸发溶剂。残留物收集在环己烷/AcOEt混合物(75/25；v/v)中，过滤沉淀，得到1.38g粗产物。将0.35g此产物溶解在AcOEt中，加入环己烷，直至形成沉淀，过滤沉淀，得到0.17g纯化的所需产物。M.p.＝162℃。
NMRδ(ppm)1.95 to 2.6u6H；5.2s2H；6.6 to 7.7u7H；12.85bs1H.
在苄基质子(R4＝R5＝H)和质子g2＝g6＝H之间观察到了Overhauser作用(NOE)。
制备1.331-(4-甲基苄基)-5-(4-氯-3-甲基苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸A)4′-氯-3′-甲基苯基·乙基甲酮将16g丙酰氯滴加到18ml邻氯甲苯和22.7g氯化铝的混合物中，然后在130℃下加热反应混合物3小时。冷却至室温后，将其注入到100ml浓HCl和冰的混合物中，利用乙醚提取，利用碳酸氢钠饱和溶液洗涤有机相，在硫酸钠上干燥，真空蒸发溶剂。减压蒸馏残留物得到20.7g所需晶体产物。在5Pa下的B.p.＝95℃。
B)4-(4-氯-3-甲基苯基)-3-甲基-4-氧化-2-氧代丁-3-烯酸乙酯锂盐由50ml 1M六甲基二硅氮烷锂盐的THF溶液、40ml环己烷、10g上一步骤得到的化合物的70ml环己烷溶液和9.8g草酸二乙酯，通过制备1.30步骤A中描述的方法制备该化合物。在室温下搅拌过夜后，真空浓缩反应混合物，将残留物收集在乙醚中，真空蒸发溶剂，残留物收集在庚烷中，过滤形成的沉淀，得到15g所需产物。
C)5-(4-氯-3-甲基苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯将2.5ml肼的一水合物滴加到冷却至5℃的15g上一步骤得到的化合物的150ml AcOH溶液中，然后回流加热反应混合物5小时，在室温下搅拌过夜。将其注入到水/冰混合物中，利用AcOEt提取，利用NaCl饱和溶液洗涤有机相三次，在硫酸钠上干燥，真空蒸发溶剂。残留物收集在二异丙醚中，过滤形成的沉淀，利用二异丙醚洗涤，干燥后得到7.88g所需产物。
D)1-(4-甲基苄基)-5-(4-氯-3-甲基苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯在室温下，将0.98g 60％氢化钠油分散液分批加入到5g上一步骤得到的化合物的70ml甲苯悬浮液中，然后反应混合物在65℃下加热1小时。冷却至室温后，滴加3.7g 4-甲基苄基溴，然后回流加热反应混合物过夜。冷却至室温后，滴加50％NH4Cl水溶液。滗析并真空浓缩有机相。利用AcOEt提取残留物，利用NaCl饱和溶液洗涤有机相两次，在硫酸钠上干燥，真空蒸发溶剂。残留物进行硅胶色谱纯化，利用环己烷/AcOEt混合物(80/20；v/v)洗脱，得到2.1g所需产物。
E)1-(4-甲基苄基)-5-(4-氯-3-甲基苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸在室温下将0.439g KOH的20ml水溶液加入到2g上一步骤得到的化合物的20ml EtOH溶液中，然后回流加热反应混合物3小时。冷却至室温后，将其注入到1N HCl/冰混合物中，过滤形成的沉淀，利用水洗涤并真空干燥，得到1.8g所需产物。
NMRδ(ppm)2 to 2.4u9H；5.2s2H；6.7 to 7.6u7H；12.65bs1H.
制备1.341-(3，4-二氯苄基)-5-(4-氯-3-甲基苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸A)1-(3，4-二氯苄基)-5-(4-氯-3-甲基苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯由于50ml甲苯中的2.5g制备1.33步骤C得到的化合物、0.8g 60％氢化钠油分散液和2.4g 3，4-二氯苄基溴，通过制备1.33步骤D描述的方法制备该化合物。利用50％NH4Cl水溶液水解后，滗析有机相，过滤不溶物，真空浓缩滤液。利用AcOEt提取残留物，利用NaCl饱和溶液洗涤有机相二次，在硫酸钠上干燥，真空蒸发溶剂。残留物进行硅胶色谱纯化，利用环己烷/AcOEt混合物(80/20；v/v)洗脱，得到3g所需产物。
B)1-(3，4-二氯苄基)-5-(4-氯-3-甲基苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸由于20ml EtOH中的3g上一步骤得到的化合物和于20ml水中的0.56g KOH，通过制备1.33步骤E描述的方法制备该化合物，得到2.7g所需产物。
NMRδ(ppm)2s3H；2.3u3H；5.2s2H；6.7 to 7.6u6H；12.65bs1H.
制备1.351-(4-氯-3-甲基苄基)-5-(4-氯苯基)-4-(乙氧基甲基)吡唑-3-甲酸A)1-(叔丁氧基羰基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯将4.62ml三乙胺、6.57g二碳酸二叔丁酯和1.18g 60％氢化钠的油分散液加入到6g制备1.30步骤B得到的化合物的150ml二噁烷溶液中，然后在室温下搅拌反应混合物72小时。过滤不溶物，真空浓缩滤液。残留物收集在环己烷中，过滤形成的沉淀，利用环己烷洗涤并干燥，得到6.23g所需产物。
B)1-(叔丁氧基羰基)-5-(4-氯苯基)-4-(溴甲基)吡唑-3-甲酸乙酯将3.18g N-溴琥珀酰亚胺和0.02g过氧化二苯甲酰加入到6.2g上一步骤得到的化合物的150ml CCl4溶液中，然后回流加热反应混合物过夜。过滤不溶物，真空浓缩滤液，残留物收集在环己烷中，滗析混合物，真空蒸发溶剂，得到8.72g所需油状产物。
C)5-(4-氯苯基)-4-(乙氧基甲基)吡唑-3-甲酸乙酯将0.23g钠溶解在100ml EtOH中，然后滴加4.5g上一步骤得到的化合物，回流加热反应混合物过夜。将其真空浓缩，残留物进行硅胶色谱纯化，利用环己烷/AcOEt混合物(60/40；v/v)洗脱，得到2.26g所需产物。
D)1-(3-氯-4-甲基苄基)-5-(4-氯苯基)-4-(乙氧基甲基)吡唑-3-甲酸乙酯在室温下将0.254g 60％氢化钠油分散液分批加入到1.65g上一步骤得到的化合物的50ml甲苯溶液中，然后反应混合物在65℃下加热1小时。冷却至室温后，滴加1.7g 3-氯-4-甲基苄基碘，然后回流加热反应混合物20小时。冷却至室温，过滤不溶物，真空浓缩滤液。利用AcOEt提取残留物，利用NH4Cl饱和溶液、pH＝2的缓冲液和水洗涤有机相，在硫酸镁上干燥，真空蒸发溶剂。残留物进行硅胶色谱纯化，利用环己烷/AcOEt混合物(75/25；v/v)洗脱，得到0.90g产物，将该产物再进行硅胶色谱纯化，利用环己烷/AcOEt混合物(80/20；v/v)洗脱，得到0.24g所需产物。
E)1-(4-氯-3-甲基苄基)-5-(4-氯苯基)-4-(乙氧基甲基)吡唑-3-甲酸在室温下将0.088g KOH的10ml水溶液加入到0.23g上一步骤得到的化合物的10ml EtOH溶液中，然后回流加热反应混合物3小时。真空浓缩至体积为10ml，加入10ml水，通过加入1N HCl溶液酸化至pH＝2.5，过滤形成的沉淀并干燥，得到0.21g所需产物。
制备1.361-(5-氯二氢化茚-1-基)-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酸将0.88g 60％氢化钠油分散液分批加入到2.5g制备1.7步骤B得到的化合物的20ml甲苯悬浮液中，然后反应混合物在65℃下加热1小时。冷却至室温后，滴加2.3g 1-溴-5-氯二氢化茚(制备3.8)的10ml甲苯溶液，然后回流加热反应混合物过夜。冷却至5℃，滴加20ml 50％NH4Cl水溶液，滗析有机相并真空浓缩。利用AcOEt提取残留物，利用NaCl饱和溶液洗涤有机相，在硫酸钠上干燥，真空蒸发溶剂，得到1.04g所需产物。该产物可直接使用。
制备1.371-(4-甲氧基苄基)-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酸A)1-(4-甲氧基苄基)-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酸甲酯在室温下将0.53g 60％氢化钠油分散液分批加入到2.5g制备1.10步骤B得到的化合物的25ml甲苯悬浮液中，然后反应混合物在65℃下加热1小时。冷却至室温后，滴加1.7g 4-甲氧基苄基氯的25ml甲苯溶液，然后回流加热反应混合物20小时。冷却至室温，滴加20ml50％NH4Cl溶液，滗析有机相并真空浓缩。利用AcOEt提取残留物，利用NaCl饱和溶液洗涤有机相，在硫酸镁上干燥，真空蒸发溶剂。残留物进行硅胶色谱纯化，利用环己烷/AcOEt混合物(80/20；v/v)洗脱，得到1.03g所需产物。该产物可直接使用。
B)1-(4-甲氧基苄基)-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酸在室温下将0.23g KOH的20ml水溶液加入到1.03g上一步骤得到的化合物的20ml MeOH溶液中，然后回流加热反应混合物3小时。冷却至室温后，将其注入到1N HCl/冰混合物中，利用乙醚提取，有机相在硫酸钠上干燥，真空蒸发溶剂，得到0.8g所需产物。该产物可直接使用。
制备1.381-(2，4-二氯苄基)-3-(4-氯苯基)吡唑-5-甲酸A)1-(2，4-二氯苄基)-3-(4-氯苯基)吡唑-5-甲酸甲酯在室温下将0.16g 60％氢化钠油分散液分批加入到0.8g制备1.7步骤B得到的化合物的15ml DMF溶液中，然后反应混合物在室温下搅拌30分钟。冷却至0℃，滴加0.49ml 2，4-二氯苄基氯的5ml DMF溶液，反应混合物在室温下搅拌16小时。将其注入到冰水中，利用DCM洗涤水相，过滤白色沉淀，利用水洗涤并干燥，得到0.86g所需产物。
B)1-(2，4-二氯苄基)-3-(4-氯苯基)吡唑-5-甲酸将0.3g KOH的5ml水溶液加入到0.85g上一步骤得到的化合物的15ml MeOH溶液中，然后回流加热反应混合物3小时。将其注入到100ml冰水中，过滤沉淀，水洗并真空干燥，得到0.79g所需产物。M.p.＝218℃。
制备2.1(1S)-2内-氨基-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚烷盐酸盐A)(1S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-酮肟在室温下，将23g羟胺盐酸盐和41g乙酸钠的200ml水溶液加入到38.1g(1S)-(+)-葑酮的120ml MeOH溶液中，回流加热反应混合物48小时。冷却至室温后，过滤形成的沉淀，水洗并真空干燥，得到41g所需产物。
B)(1S)-2内-氨基-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚烷盐酸盐在室温下于6bar压力下，将于700ml EtOH和20ml氯仿中的8g上一步骤得到的化合物和0.8g氧化铂的混合物在帕尔装置中氢化48小时。在硅藻土(Celite)上过滤催化剂，真空浓缩滤液。残留物收集在乙醚中，过滤形成的沉淀，得到2.61g所需产物。D20＝-4.6°(c＝1；EtOH)制备2.2(1S)-2内，外-氨基-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚烷将10g制备2.1步骤A得到的化合物的70ml AcOH溶液冷却至10℃，加入25g阮内镍，混合物的温度允许回至室温。然后在室温下于大气压条件下氢化该混合物24小时。在硅藻土(Celite)上过滤催化剂，向滤液中加入100ml水和冰的混合物，通过加入浓NaOH溶液，将pH调节至7，利用乙醚提取混合物，有机相在硫酸镁上干燥，真空蒸发溶剂，得到7.37g油状所需产物(内、外混合物)。
制备2.3(1R)-2内，外-氨基-1，3，3，-三甲基二环[2.2.1]庚烷和1(R)-2-亚氨基-1，3，3，-三甲基二环[2.2.1]庚烷A)(1R)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-酮肟由1(R)-(-)-葑酮，通过制备2.1步骤A描述的方法制备该化合物。
B)(1R)-2内，外-氨基-1，3，3，-三甲基二环[2.2.1]庚烷和1(R)-2-亚氨基-1，3，3，-三甲基二环[2.2.1]庚烷将14g上一步骤得到的化合物的100ml AcOH溶液冷却至10℃，加入35g阮内镍，混合物的温度允许回至室温。然后在室温下于大气压条件下氢化该混合物24小时。在硅藻土(Celite)上过滤催化剂，向滤液中加入100ml水和冰的混合物，通过加入浓NaOH溶液，将pH调节至7，利用乙醚提取混合物，有机相在硫酸镁上干燥，真空蒸发溶剂，得到10.77g所需混合物。
制备2.42外-(丙氨基)二环[2.2.1]庚烷盐酸盐A)2外-(丙氨基)二环[2.2.1]庚烷在冰浴中冷却15g 2外-氨基硼烷和20.5ml三乙胺的80ml DCM溶液，滴加11.2ml丙酰氯的80ml DCM溶液，在室温下搅拌反应混合物过夜。过滤后，利用碳酸氢钠饱和水溶液和水洗涤滤液，在硫酸镁上干燥有机相，真空蒸发溶剂，得到23g所需产物。
B)2外-(丙氨基)二环[2.2.1]庚烷盐酸盐将23g上一步骤得到的化合物的100ml THF溶液滴加到7.6g氢化铝锂的100ml THF悬浮液中，然后回流加热反应混合物2小时并在室温下搅拌过夜。通过加入10ml水进行水解，再加入5ml 15％NaOH溶液和14ml水。搅拌15分钟后，过滤无机盐，真空浓缩滤液。将得到的油状物收集在二异丙醚中，加入盐酸的饱和乙醚溶液，直至pH为1，过滤沉淀。将其收集在AcOEt中，利用水提取，通过加入5N NaOH溶液，将水相碱化至pH＝12，利用AcOEt提取，有机相用水洗涤，在硫酸镁上干燥，真空蒸发溶剂。将所得产物收集在二异丙醚中，加入盐酸醚溶液，直至pH为1为止，过滤形成的沉淀，得到14g所需产物。M.p.＝230℃(分解)。
制备2.53内-氨基二环[3.2.1]辛烷盐酸盐该化合物可根据H.Maskiller al.，J.Chem.Soc.Perkin Trans.II，1984，1369-1376中描述的方法制得。
制备2.6(1R)-2内-氨基-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚烷盐酸盐在室温下于8bar压力下，将于500ml EtOH和14ml氯仿中的15.5g制备2.3步骤A得到的化合物和2g氧化铂的混合物在帕尔装置中氢化。在硅藻土(Celite)上过滤催化剂，真空浓缩滤液。残留物收集在盐酸醚中，真空蒸发溶剂。残留物收集在己烷中，过滤不溶物，真空蒸发溶剂，得到5.64g油状物，该油状物立即结晶。过滤形成的晶体，将其收集在己烷中，再过滤并洗涤，得到0.85g所需产物。D20＝+1°(c＝1；EtOH)制备2.72，2，6，6-四甲基环己胺A)2，2，6，6-四甲基环己酮肟在室温下，将2.3g羟胺盐酸盐和3.6g乙酸钠的20ml水溶液加入到3.4g2，2，6，6-四甲基环己酮的20ml MeOH溶液中，然后回流加热反应混合物48小时。冷却至室温后，过滤形成的沉淀，利用水洗涤并真空干燥，得到1.2g所需产物。
B)2，2，6，6-四甲基环己胺在氮气气氛下，将1g上一步骤得到的化合物的30ml AcOH溶液冷却至10℃，加入2.5g阮内镍(Raney)，混合物的温度允许回至室温。然后在室温下于大气压条件下氢化所得混合物24小时。在硅藻土(Celite)上过滤催化剂，向滤液中加入水和冰的混合物，通过加入浓NaOH溶液，将pH调节至7，利用AcOEt提取混合物，有机相在硫酸钠上干燥，真空蒸发溶剂，得到0.63g所需产物。
制备3.13-氟-4-甲基苄基溴A)3-氟-4-甲基苯甲酸乙酯在冰浴中冷却150ml EtOH，慢慢加入10ml亚硫酰氯，然后加入10g3-氟-4-甲基苯甲酸，搅拌反应混合物，温度允许升至室温。将其回流加热2小时，然后真空浓缩，得到10.45g油状所需产物。
B)3-氟-4-甲基苯甲醇将3.26g氢化铝锂的100ml THF悬浮液冷却至0℃，滴加10.45g上一步骤得到的化合物的50ml THF溶液，搅拌反应混合物，直至温度升至室温。然后将其回流加热3小时，再加入1.5g氢化铝锂，继续回流加热48小时。在冷却至室温后，通过加入NH4Cl饱和溶液，水解反应混合物，滗析有机相并保留。利用THF提取水相，合并的有机相然后在硫酸镁上干燥，真空蒸发溶剂，得到7.87g油状所需产物。
C)3-氟-4-甲基苄基溴将7.8g上一步骤得到的化合物和112ml 47％HBr水溶液的混合物在100℃下加热2小时。在冷却至室温后，利用乙醚提取反应混合物，有机相在硫酸镁上干燥，真空蒸发溶剂，得到11.15g油状所需产物，该产物可直接使用。
制备3.23-氯-4-甲基苄基碘在室温下，将8.5g碘化钠的25ml丙酮溶液滴加到9.6g 3-氯-4-甲基苄基氯的15ml丙酮溶液中，混合物在室温下搅拌48小时。过滤形成的氯化钠，滤液在硫酸钠上干燥，真空蒸发溶剂，得到13g油状所需产物，该产物可直接使用。
制备3.33-氯-4-氟苄基溴向5g 3-氯-4-氟甲苯和100ml CCl4的混合物中先加入0.05g过氧化苯甲酰，然后加入6.1g N-溴琥珀酰亚胺，回流加热反应混合物12小时。过滤不溶物并利用CCl4洗涤。利用水和NaCl饱和溶液洗涤滤液，有机相在硫酸钠上干燥，真空蒸发溶剂，得到7.5g油状所需产物，该产物可直接使用。
制备3.41-(1-溴乙基)-2，4-二氯苯将15ml 33％HBr的AcOH溶液冷却至0℃，滴加2ml 2，4-二氯-1-(1-羟乙基)苯，反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌3小时。将其注入到冰水中，利用AcOEt提取，有机相利用碳酸氢钠饱和溶液、水和NaCl饱和溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，真空蒸发溶剂，得到3.4g所需产物。
制备3.54-乙基苄基溴将35ml 33％HBr的AcOH溶液冷却至0℃，滴加5g 4-乙基苯甲醇，反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。将其注入到200ml冰水中，利用AcOEt提取混合物，有机相利用碳酸氢钠饱和溶液和NaCl饱和溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，真空蒸发溶剂，得到5.6g所需产物。
制备3.61-(1-溴乙基)-3，4-二氯苯由25ml 33％HBr的AcOH溶液和5g 3，4-二氯-1-(1-羟乙基)苯，通过制备3.4描述的方法制备该化合物，得到6.4g所需产物。
制备3.71-(1-溴乙基)-4-甲基苯由30ml 33％HBr的AcOH溶液和7ml 1-(1-羟乙基)-4-甲基苯，通过制备3.4描述的方法制备该化合物，得到9g所需产物。
制备3.81-溴-5-氯二氢化茚A)1-羟基-5-氯二氢化茚将2.5g 5-氯二氢化茚-1-酮和30ml THF的混合物冷却至0-5℃，然后先加入2.5ml浓NaOH溶液，再分批加入0.88g硼氢化钠，反应混合物在室温下搅拌过夜。将其注入到100ml水中，通过加入浓盐酸溶液，将混合物酸化至pH＝2，利用AcOEt提取，有机相利用NaCl饱和溶液洗涤并在硫酸钠上干燥，真空蒸发溶剂。残留物进行硅胶色谱纯化，利用环己烷/AcOEt混合物(80/20；v/v)洗脱，得到2.1g所需产物。
B)1-溴-5-氯二氢化茚将12ml 33％HBr的AcOH溶液冷却至0℃，滴加2g上一步骤得到的化合物，反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌3小时。将其注入到200ml冰水中，利用AcOEt提取混合物，有机相利用碳酸氢钠饱和溶液、NaCl饱和溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，真空蒸发溶剂，得到2.8g所需产物。实施例1N-[(1S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基]-1-(3，4-二氯苄基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-甲酰胺A)1-(3，4-二氯苄基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-甲酰氯在室温下，将1.52ml亚硫酰氯加入到5.1g制备1.1得到的化合物的50ml甲苯溶液中，然后回流加热反应混合物4小时并在室温下搅拌过夜。真空浓缩，残留物收集在乙醚中，真空蒸发溶剂，得到5.17g油状所需产物。
B)N-[(1S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基]-1-(3，4-二氯苄基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-甲酰胺在室温下，将0.759g上一步骤得到的化合物加入到0.38g制备2.1得到的化合物和0.554ml三乙胺的50ml DCM溶液中，反应混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩，利用AcOEt提取残留物，利用碳酸氢钠饱和溶液、pH＝2的缓冲液和水洗涤有机相，在硫酸镁上干燥，真空蒸发溶剂。残留物收集在己烷中，过滤形成的沉淀并干燥，得到0.67g所需产物。M.p.＝137℃。D20＝+1°(c＝1；EtOH)实施例2N-[(1S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2外-基]-1-(3，4-二氯苄基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-甲酰胺在室温下，将1g实施例1步骤A得到的化合物加入到0.5g制备2.2得到的化合物和0.364ml三乙胺的50ml DCM溶液中，反应混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩，利用AcOEt提取残留物，利用碳酸氢钠饱和溶液、pH＝2缓冲液和水洗涤有机相，在硫酸镁上干燥，真空蒸发溶剂。残留物进行硅胶色谱纯化，利用环己烷/AcOEt混合物(75/25；v/v)洗脱。分离下列两种异构体-极性较低异构体实施例1的化合物；-极性较高的异构体0.08g所需产物；M.p.＝101℃。
NMRδ(ppm)0.6 to 2u16H；2.3s3H；3.45d1H；5.4s2H；6.8s1H；6.9dd1H；7.1 to 7.4u6H；7.5d1H实施例3和实施例4N-[(1R)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基]-1-(3，4-二氯苄基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-甲酰胺(实施例3)和N-[(1R)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2外-基]-1-(3，4-二氯苄基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-甲酰胺(实施例4)在室温下，将1g实施例1步骤A得到的化合物加入到0.5g制备2.3得到的化合物和0.364g三乙胺的50ml DCM溶液中，反应混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩，利用AcOEt提取残留物，利用碳酸氢钠饱和溶液、pH＝2缓冲液和水洗涤有机相，在硫酸镁上干燥，真空蒸发溶剂。残留物进行硅胶色谱纯化，利用环己烷/AcOEt混合物(75/25；v/v)洗脱。分离下列两种异构体-极性较低异构体0.07g实施例3的化合物；M.p.＝130℃；NMRδ(ppm)0.6 to 1.9u16H；2.3s3H；3.65d1H；5.4s2H；6.85s1H；6.9dd1H；7.0d1H；7.15 to 7.4u5H；7.5d1H-0.09g实施例4的化合物；M.p.＝121℃；NMRδ(ppm)0.6 to 2u16H；2.3s3H；3.4d1H；5.4s2H；6.8s1H；6.9dd1H；7.1 to 7.4u5H；7.5d1H-极性最高的异构体0.54g N-[(1R)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-亚基]-1-(3，4-二氯苄基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-甲酰胺。
实施例5N-[二环[2.2.1]庚-2内-基]-N-丙基-1-(3，4-二氯苄基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-甲酰胺在室温下，将0.66g实施例1步骤A得到的化合物加入到0.266g制备2.4得到的化合物和0.48ml三乙胺的50ml DCM溶液中，反应混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩，利用AcOEt提取残留物，利用碳酸氢钠饱和溶液、pH＝2缓冲液和水洗涤有机相，在硫酸镁上干燥，真空蒸发溶剂。残留物进行硅胶色谱纯化，利用环己烷/AcOEt混合物(70/30；v/v)洗脱，得到0.5g所需产物。M.p.＝108℃。
实施例6N-[(1S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基]-1-(3-氟-4-甲基苄基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-甲酰胺
A)1-(3-氟-4-甲基苄基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-甲酰氯和1-(3-氟-4-甲基苄基)-3-(4-甲基苯基)吡唑-5-甲酰氯在室温下，将0.3ml亚硫酰氯加入到0.9g制备1.3得到的化合物的50ml甲苯溶液中，然后回流加热反应混合物5小时并在室温下搅拌过夜。真空浓缩，残留物收集在乙醚中，真空蒸发溶剂，得到1g油状产物混合物。
B)N-[(1S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基]-1-(3-氟-4-甲基苄基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-甲酰胺在室温下，将0.63g上一步骤得到的化合物的混合物加入到0.33g制备2.1得到的化合物和0.48ml三乙胺的50ml DCM溶液中，反应混合物在室温下搅拌48小时。真空浓缩，利用AcOEt提取残留物，利用碳酸氢钠饱和溶液、pH＝2缓冲液和水洗涤有机相，在硫酸镁上干燥，真空蒸发溶剂。残留物进行硅胶色谱纯化，利用环己烷/AcOEt混合物(75/25；v/v)洗脱。分离下列两种化合物-极性较低化合物0.5g实施例6的化合物；M.p.＝53℃。D20＝-3.3°(c＝1；EtOH)-极性较高的化合物N-[(1S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基]-1-(3-氟-4-甲基苄基)-3-(4-甲基苯基)吡唑-5-甲酰胺。
实施例7N-[(1S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基]-1-(3-氯-4-甲基苄基)-5-(4-甲氧基苯基)吡唑-3-甲酰胺A)1-(3-氯-4-甲基苄基)-5-(4-甲氧基苯基)吡唑-3-甲酰氯和1-(3-氯-4-甲基苄基)-3-(4-甲氧基苯基)吡唑-5-甲酰氯由1.7g制备1.5得到的化合物的混合物、0.54ml亚硫酰氯和50ml甲苯，通过实施例6步骤A描述的方法制备该两种化合物的混合物，得到1.77g所需产物的混合物。
B)N-[(1S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基]-1-(3-氯-4-甲基苄基)-5-(4-甲氧基苯基)吡唑-3-甲酰胺由0.531g制备2.1得到的化合物、0.775ml三乙胺、100ml DCM和1g上一步骤得到的化合物的混合物，通过实施例6步骤B描述的方法制备该化合物。该产物进行硅胶色谱纯化，利用环己烷/AcOEt混合物(75/25；v/v)洗脱。分离下列两种化合物-极性较低化合物0.77g实施例7的化合物；M.p.＝116℃。D20＝-1.1°(c＝1；EtOH)-极性较高的化合物N-[(1S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基]-1-(3-氯-4-甲基苄基)-3-(4-甲氧基苯基)吡唑-5-甲酰胺。
实施例8N-(金刚烷-2-基)-1-(2，4-二氯苄基)-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺A)1-(2，4-二氯苄基)-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰氯由3.27g制备1.7得到的化合物、2.2ml亚硫酰氯和60ml甲苯，通过实施例1步骤A描述的方法制备该化合物，得到3.25g所需产物，该产物可直接使用。
B)N-(金刚烷-2-基)-1-(2，4-二氯苄基)-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺将0.39g 2-氨基金刚烷盐酸盐和0.58ml三乙胺的15ml DCM溶液冷却至0℃，滴加0.8g上一步骤得到的化合物的15ml DCM溶液，反应混合物在室温下搅拌16小时。将其注入到50ml冰水中，滗析有机相，利用水和NaCl饱和溶液洗涤有机相，在硫酸镁上干燥，真空蒸发溶剂，结晶并由DCM/二异丙醚混合物重结晶之后得到0.42g所需产物。M.p.＝154℃。
实施例9N-[内-二环[3.2.1]辛-3-基]-1-(2，4-二氯苄基)-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺由0.17g制备2.5得到的化合物、于10ml DCM中的0.3ml三乙胺和于10ml DCM中的0.41g实施例8步骤A得到的化合物，通过实施例8步骤B描述的方法制备该化合物。所得产物进行硅胶色谱纯化，利用甲苯/AcOEt混合物(97/3-95/5；v/v)洗脱，得到0.43g所需产物。M.p.＝130℃。
实施例10N-[(1S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基]-1-[(1R，S)-1-(2，4-二氯苯基)乙基]-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺A)1-[1-(2，4-二氯苯基)乙基]-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰氯由0.68g制备1.14得到的化合物、0.45ml亚硫酰氯和30ml甲苯，通过实施例1步骤A描述的方法制备该化合物，得到0.86g所需产物。
B)N-[(1S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基]-1-[(1R，S)-1-(2，4-二氯苯基)乙基]-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺由于15ml DCM中的0.34g制备2.1得到的化合物和0.5ml三乙胺和于15ml DCM中的0.72g上一步骤得到的化合物，通过实施例8步骤B描述的方法制备该化合物。该产物进行硅胶色谱纯化，利用甲苯/AcOEt混合物(96/4；v/v)洗脱，得到0.84g所需产物。M.P.＝70℃。
实施例11N-[(1S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基]-1-(3，4-二氯苄基)-5-(2，6-二甲氧基苯基)吡唑-3-甲酰胺A)1-(3，4-二氯苄基)-5-(2，6-二甲氧基苯基)吡唑-3-甲酰氯由1.1g制备1.15得到的化合物、0.6ml亚硫酰氯和25ml甲苯，通过实施例1步骤A描述的方法制备该化合物，得到1g所需产物。
B)N-[(1S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基]-1-(3，4-二氯苄基)-5-(2，6-二甲氧基苯基)吡唑-3-甲酰胺由于15ml DCM中的0.303g制备2.1得到的化合物和0.4ml三乙胺和于15ml DCM中的0.6g上一步骤得到的化合物，通过实施例1步骤B描述的方法制备该化合物。该产物利用环己烷/AcOEt混合物(75/25；v/v)进行结晶纯化，得到0.53g所需产物。D20＝+1.2°(c＝1；EtOH)由从上述制备方法所述酸得到的适当的酰氯、以及制备2.1得到的化合物，通过前述实施例描述的方法，可制得下表2中给出的本发明化合物。
表2
(a)该化合物通过实施例1步骤A和步骤B描述的方法制备。该产物进行硅胶色谱纯化，利用环己烷/AcOEt混合物(75/25；v/v)洗脱。
(b)该化合物通过实施例8步骤A和步骤B描述的方法制备。该产物进行硅胶色谱纯化，利用甲苯/AcOEt混合物(90/10；v/v)洗脱。
(c)该化合物通过实施例1步骤A和步骤B描述的方法制备。该产物进行硅胶色谱纯化，利用环己烷/AcOEt混合物(80/20；v/v)洗脱。
(d)该化合物通过实施例1步骤A和步骤B描述的方法制备。该产物通过由AcOEt结晶纯化。
(e)该化合物通过实施例1步骤A和步骤B描述的方法制备。该产物通过由二异丙醚结晶纯化。
(f)利用制备2.1得到的化合物，通过实施例32步骤A和步骤B描述的方法制备该化合物。该产物进行硅胶色谱纯化，利用环己烷/AcOEt混合物(80/20；v/v)洗脱。
(g)利用制备2.1得到的化合物，通过实施例32步骤A和步骤B描述的方法制备该化合物。在硫酸钠上干燥后，部分浓缩溶剂，过滤形成的沉淀，利用二异丙醚洗涤并干燥。
实施例32N-[(1R)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基]-1-(4-甲基苄基)-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酰胺A)1-(4-甲基苄基)-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酰氯由2.8g制备1.10得到的化合物、1.7ml亚硫酰氯和50ml甲苯，通过实施例1步骤A描述的方法制备该化合物，得到2.9g所需产物。
B)N-[(1R)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基]-1-(4-甲基苄基)-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酰胺在室温下，将1.6g上一步骤得到的化合物的20ml DCM溶液加入到0.765g制备2.6得到的化合物和1ml三乙胺的20ml DCM溶液中，反应混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩，残留物收集在AcOEt中，过滤不溶物，利用碳酸氢钠饱和溶液、pH＝2缓冲液和NaCl饱和溶液洗涤滤液，在硫酸钠上干燥，真空蒸发溶剂。残留物进行硅胶色谱纯化，利用环己烷/AcOEt混合物(75/25；v/v)洗脱，得到1.08g所需产物。M.p.＝108℃。D20＝+0.3°(c＝1；EtOH)实施例33N-[(1R)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2外-基]-1-(4-甲基苄基)-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酰胺向0.4g制备2.3得到的化合物的混合物的10ml DCM溶液中先加入0.6ml三乙胺，再滴加0.66g实施例32步骤A得到的化合物的10ml DCM溶液，反应混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩，残留物利用AcOEt提取，过滤不溶物，滤液利用碳酸氢钠饱和溶液洗涤两次，利用pH＝2缓冲液洗涤两次，利用NaCl饱和溶液洗涤两次，在硫酸钠上干燥，真空蒸发溶剂。残留物进行硅胶色谱纯化，利用环己烷/AcOEt混合物(80/20；v/v)洗脱。正如分析HPLC测定，得到含58％实施例33化合物(外形式)和41.6％实施例32化合物(内形式)的混合物，通过制备性HPLC分离两种异构体将0.31g待纯化的样品溶解在13ml起始洗脱液(A/B10％/90％)、9mlMeOH和4ml乙腈的混合物中。冷冻干燥后得到下列化合物-0.084g实施例33化合物；纯度100％(分析HPLC)，RTi＝41分钟。D20＝-8.8°(c＝1；EtOH)NMRδ(ppm)0.8 to 1.153s9H；1.2 to 2u7H；2.2 to 2.25u6H；3.5d1H；5.4s2H；6.8 to 7.7u9H；-0.056g实施例32化合物；纯度98％(分析HPLC)，RTi＝43.9分钟。
实施例34N-[(1S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2外-基]-1-(4-甲基苄基)-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酰胺向0.853g制备2.2得到的化合物的20ml DCM溶液中先加入1.5ml三乙胺，再滴加1.6g实施例32步骤A得到的化合物的20ml DCM溶液，反应混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩，残留物利用AcOEt提取，过滤不溶物，滤液利用碳酸氢钠饱和溶液洗涤两次，利用pH＝2缓冲液洗涤两次，利用NaCl饱和溶液洗涤两次，在硫酸钠上干燥，真空蒸发溶剂。残留物进行硅胶色谱纯化，利用环己烷/AcOEt混合物(80/20；v/v)洗脱。正如分析HPLC测定，得到含58％实施例34化合物(外形式)和37％实施例18化合物(内形式)的混合物，通过制备性HPLC分离两种异构体将0.23g待纯化的样品溶解在13ml起始洗脱液(A/B10％/90％)、3ml MeOH和9ml乙腈的混合物中。冷冻干燥后得到下列化合物-0.16g实施例34化合物；纯度99.6％(分析HPLC)，RTi＝34.7分钟；M.p.＝49℃。D20＝-6.8°(c＝1；EtOH)NMRδ(ppm)0.8 to 1.153s9H；1.2 to 2u7H；2.1 to 2.4u6H；3.5d1H；5.4s2H；6.8 to 7.6u9H；-0.066g实施例18化合物；纯度94.7％(分析HPLC)，RTi＝37.2分钟。
实施例35N-(2，2，6，6-四甲基环己-1-基)-1-(4-甲基苄基)-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酰胺向0.25g制备2.7得到的化合物的15ml DCM溶液中先加入0.4ml三乙胺，再滴加0.55g实施例32步骤A得到的化合物的15ml DCM溶液，反应混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩，残留物利用AcOEt提取，过滤不溶物，滤液利用碳酸氢钠饱和溶液洗涤两次，利用pH＝2缓冲液洗涤两次，利用NaCl饱和溶液洗涤两次，在硫酸钠上干燥，真空蒸发溶剂。残留物进行硅胶色谱纯化，利用环己烷/AcOEt混合物(80/20；v/v)洗脱，得到0.1g所需产物。
实施例36N-[二环[2.2.1]庚-2外-基]-1-(3-氯-4-甲基苄基)-5-(3，4-二氯苯基)吡唑-3-甲酰胺A)1-(3-氯-4-甲基苄基)-5-(3，4-二氯苯基)吡唑-3-甲酰氯由10g制备1.22得到的化合物、5.5ml亚硫酰氯和125ml甲苯，通过实施例1步骤A描述的方法制备该化合物，得到9.41g所需产物。
B)N-[二环[2.2.1]庚-2外-基]-1-(3-氯-4-甲基苄基)-5-(3，4-二氯苯基)吡唑-3-甲酰胺在室温下，将1.5g上一步骤得到的化合物的15ml DCM溶液加入到0.411g 2外-氨基降冰片烷和1ml三乙胺的15ml DCM溶液中，反应混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩，残留物利用AcOEt提取，过滤不溶物，利用碳酸氢钠饱和溶液和pH＝2缓冲液洗涤有机相，在硫酸镁上干燥，真空蒸发溶剂。残留物进行硅胶色谱纯化，利用环己烷/AcOEt混合物(80/20；v/v)洗脱，得到0.5g所需产物。M.p.＝145.6℃。
实施例37N-[二环[2.2.1]庚-2外-基]-N-丙基-1-(3-氯-4-甲基苄基)-5-(3，4-二氯苯基)吡唑-3-甲酰胺由0.695g制备2.4得到的化合物、于15mlDCM中的1ml三乙胺和于15ml DCM中的1.5g实施例36步骤A得到的化合物，通过实施例36步骤B描述的方法制备该化合物，得到0.417g所需产物。
实施例38N-(2-甲基环己-1-基)-1-(3-氯-4-甲基苄基)-5-(3，4-二氯苯基)吡唑-3-甲酰胺由1ml 2-甲基环己胺、于15ml DCM中的1ml三乙胺和于15ml DCM中的1.5g实施例36步骤A得到的化合物，通过实施例36步骤B描述的方法制备该化合物。该化合物通过硅胶色谱纯化，利用DCM/MeOH混合物(98/2；v/v)洗脱，得到0.27g所需产物。M.P＝165℃。
实施例39N-(2，6-二甲基环己-1-基)-1-(3-氯-4-甲基苄基)-5-(3，4-二氯苯基)吡唑-3-甲酰胺由0.605g 2，6-二甲基环己胺盐酸盐、于15ml DCM中的1ml三乙胺和于15ml DCM中的1.5g实施例36步骤A得到的化合物，通过实施例36步骤B描述的方法制备该化合物，得到0.6g所需产物。M.p.＝59.9℃。
实施例40N-[(1S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基]-1-[(1R，S)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-甲酰胺A)1-[1-(3，4-二氯苯基)乙基]-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-甲酰氯在室温下，将0.7ml亚硫酰氯加入到1.2g制备1.25得到的化合物的50ml甲苯悬浮液中，然后回流加热反应混合物2小时。在冷却至室温后，真空浓缩，残留物收集在甲苯中，真空蒸发溶剂，得到1.3g所需产物。
B)N-[(1S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基]-1-[(1R，S)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-甲酰胺向0.341g制备2.1得到的化合物的15ml DCM溶液中先加入0.6ml三乙胺，再滴加0.7g上一步骤得到的化合物的15ml DCM溶液，反应混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩，残留物用AcOEt萃取，过滤不溶物，利用碳酸氢钠饱和溶液、pH＝2缓冲液和NaCl饱和溶液洗涤滤液，在硫酸钠上干燥，真空蒸发溶剂。残留物进行硅胶色谱纯化，利用环己烷/AcOEt混合物(80/20，v/v)洗脱，得到0.54g所需产物。M.p.＝112℃。
NMRδ(ppm)0.6 to 1.9u19H；2.3s3H；3.6mt1H；5.55qd1H；6.6 to 7.6u9H.
实施例41N-[(1S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基]-1-[(1R，S)-1-(4-甲基苯基)乙基]-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酰胺A)1-[1-(4-甲基苯基)乙基]-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酰氯由于30ml甲苯中的0.61g制备1.26得到的化合物和0.4ml亚硫酰氯，通过实施例40步骤A描述的方法制备该化合物，得到0.7g所需产物。
B)N-[(1S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基]-1-[(1R，S)-1-(4-甲基苯基)乙基]-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酰胺由于15ml DCM中的0.36g制备2.1得到的化合物、0.45g三乙胺和0.7g上一步骤得到的化合物的15ml DCM溶液，通过实施例40步骤B描述的方法制备该化合物。该产物通过硅胶色谱纯化，利用环己烷/AcOEt混合物(75/25；v/v)洗脱，得到0.13g所需产物。M.p.＝65℃。
NMRδ(ppm)0.8 to 2.05u19H；2.2 to 2.5u6H；3.75d1H；5.65qd1H；6.8 to 7.7u9H.
实施例42
N-[(1S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基]-1-[(1R，S)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酰胺A)1-[1-(3，4-二氯苯基)乙基]-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酰氯由于20ml甲苯中的0.9g制备1.27得到的化合物和0.5ml亚硫酰氯，通过实施例40步骤A描述的方法制备该化合物，得到0.95g所需产物。
B)N-[(1S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基]-1-[(1R，S)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酰胺由于15ml DCM中的0.455g制备2.1得到的化合物、0.8g三乙胺和0.95g上一步骤得到的化合物的15ml DCM溶液，通过实施例40步骤B描述的方法制备该化合物。在硫酸钠上干燥有机相后，真空浓缩部分溶剂，过滤形成的晶体，得到0.76g所需产物。M.p.＝156℃。
NMRδ(ppm)0.6 to 2u19H；2.35s3H；3.7mt1H；5.7qd1H；6.7 to 7.7u8H.
实施例43N-[(1S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基]-1-[(1R，S)-1-(4-甲基苯基)丙基]-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酰胺A)1-[1-(4-甲基苯基)丙基]-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酰氯由于50ml甲苯中的0.87g制备1.28得到的化合物和0.26ml亚硫酰氯，通过实施例40步骤A描述的方法制备该化合物，得到0.89g所需产物。
B)N-[(1S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基]-1-[(1R，S)-1-(4-甲基苯基)丙基]-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酰胺将0.363ml三乙胺加入到0.51g上一步骤得到的化合物和0.25g制备2.1得到的化合物的50mlDCM溶液中，反应混合物在室温下搅拌72小时。真空浓缩，残留物利用AcOEt提取，过滤不溶物，利用碳酸氢钠饱和溶液、pH＝2缓冲液和NaCl饱和溶液洗涤滤液，在硫酸钠上干燥，真空蒸发溶剂。残留物进行硅胶色谱纯化，利用环己烷/AcOEt混合物(75/25；v/v)洗脱，得到0.44g所需产物。M.p.＝136℃。
NMRδ(ppm)0.5 to 2.6u27H；3.75d1H；4.95dd1H；6.6 to7.4u9H.
实施例44N-[(1S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基]-1-[1-甲基-1-(4-甲基苯基)乙基]-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酰胺A)1-[1-甲基-1-(4-甲基苯基)乙基]-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酰氯由于100ml甲苯中的1.5g制备1.29得到的化合物和0.44ml亚硫酰氯，通过实施例40步骤A描述的方法制备该化合物，得到1.55g所需产物。
B)N-[(1S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基]-1-[1-甲基-1-(4-甲基苯基)乙基]-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑-3-甲酰胺将0.424ml三乙胺加入到0.59g上一步骤得到的化合物和0.29g制备2.1得到的化合物的50ml DCM溶液中，反应混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩，残留物利用AcOEt提取，过滤不溶物，利用碳酸氢钠饱和溶液、pH＝2缓冲液和NaCl饱和溶液洗涤滤液，在硫酸钠上干燥，真空蒸发溶剂。残留物进行硅胶色谱纯化，利用DCM/MeOH混合物(97.5/2.5；v/v)洗脱，得到0.3g所需产物。M.p.＝195℃。D20＝-6.5°(c＝0.64；DCM)实施例45N-[(1S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基]-1-(2，4-二氯苄基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺A)1-(2，4-二氯苄基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰氯在室温下，将0.191ml亚硫酰氯加入到0.71g制备1.30得到的化合物的50ml甲苯溶液中，然后反应混合物回流加热过夜。真空浓缩，残留物收集在甲苯中，真空蒸发溶剂，得到0.72g固化的油状所需产物。
B)N-[(1S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基]-1-(2，4-二氯苄基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺由0.315g制备2.1得到的化合物、0.46ml三乙胺和0.653g于50mlDCM中的上一步骤得到的化合物，通过实施例43步骤B描述的方法制备该化合物，得到0.68g所需产物。M.p.＝125℃。D20＝-0.3°(c＝1；EtOH)实施例46
N-[(1S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基]-1-(3，4-二氯苄基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺A)1-(3，4-二氯苄基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰氯由于50ml甲苯中的1g制备1.31得到的化合物和0.28ml亚硫酰氯，通过实施例45步骤A描述的方法制备该化合物，得到1.03g固化油状所需产物。
B)N-[(1S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基]-1-(3，4-二氯苄基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺由0.315g制备2.1得到的化合物、0.46ml三乙胺和0.687g于50mlDCM中的上一步骤得到的化合物，通过实施例43步骤B描述的方法制备该化合物，得到0.72g所需产物。M.p.＝69℃。D20＝-1.8°(c＝1；EtOH)实施例47N-[(1S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基]-1-(3-氯-4-甲基苄基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺A)1-(3-氯-4-甲基苄基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰氯由于50ml甲苯中的1g制备1.32得到的粗化合物和0.29ml亚硫酰氯，通过实施例45步骤A描述的方法制备该化合物，得到1.05g所需产物。
B)N-[(1S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基]-1-(3-氯-4-甲基苄基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺由0.29g制备2.1得到的化合物、0.24ml三乙胺和0.6g于50mlDCM中的上一步骤得到的化合物，通过实施例43步骤B描述的方法制备该化合物，得到0.43g所需产物。M.p.＝58℃。D20＝-1.7°(c＝1；EtOH)实施例48N-[(1S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基]-1-(4-甲基苄基)-5-(4-氯-3-甲基苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺A)1-(4-甲基苄基)-5-(4-氯-3-甲基苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰氯将1ml亚硫酰氯加入到1.5g制备1.33得到的化合物的40ml甲苯悬浮液中，然后回流加热反应混合物2小时。真空浓缩，残留物收集在甲苯中，真空蒸发溶剂，得到1.5g所需产物。
B)N-[(1S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基]-1-(4-甲基苄基)-5-(4-氯-3-甲基苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺由0.42g制备2.1得到的化合物、0.7ml三乙胺和0.8g于40ml DCM中的上一步骤得到的化合物，通过实施例43步骤B描述的方法制备该化合物，得到0.62g所需产物。M.p.＝58℃。D20＝-2.4°(c＝1；EtOH)实施例49N-[(1S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基]-1-(3，4-二氯苄基)-5-(4-氯-3-甲基苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺A)1-(3，4-二氯苄基)-5-(4-氯-3-甲基苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰氯将1.5ml亚硫酰氯加入到2.7g制备1.34得到的化合物的50ml甲苯悬浮液中，然后回流加热反应混合物2小时。真空浓缩，残留物收集在甲苯中，真空蒸发溶剂，得到2.8g所需产物。
B)N-[(1S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基]-1-(3，4-二氯苄基)-5-(4-氯-3-甲基苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺由0.683g制备2.1得到的化合物、1.2ml三乙胺和1.5g于40mlDCM中的上一步骤得到的化合物，通过实施例43步骤B描述的方法制备该化合物，得到1.03g所需产物。M.p.＝69℃。D20＝-2.1°(c＝1；EtOH)实施例50N-[(1S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基]-1-(3-氯-4-甲基苄基)-5-(4-氯苯基)-4-(乙氧基甲基)吡唑-3-甲酰胺A)1-(3-氯-4-甲基苄基)-5-(4-氯苯基)-4-(乙氧基甲基)吡唑-3-甲酰氯将0.053ml亚硫酰氯加入到0.2g制备1.35得到的化合物的30ml甲苯溶液中，然后回流加热反应混合物2小时。真空浓缩，残留物收集在甲苯中，真空蒸发溶剂，得到0.21g油状所需产物。
B)N-[(1S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基]-1-(3-氯-4-甲基苄基)-5-(4-氯苯基)-4-(乙氧基甲基)吡唑-3-甲酰胺由0.086g于25ml DCM中的制备2.1得到的化合物、0.125ml三乙胺和0.2g于25ml DCM中的上一步骤得到的化合物，通过实施例40步骤B描述的方法制备该化合物，得到0.15g所需产物。M.p.＝50-51℃。D20＝-2.8°(c＝1；EtOH)实施例51N-[(1S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基]-1-(5-氯二氢化茚-1-基)-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺A)1-(5-氯二氢化茚-1-基)-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰氯将0.6ml亚硫酰氯加入到1g制备1.36得到的化合物的20ml甲苯悬浮液中，然后回流加热反应混合物2小时。冷却至室温后，真空浓缩，残留物收集在甲苯中，真空蒸发溶剂，得到1g所需产物。
B)N-[(1S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基]-1-(5-氯二氢化茚-1-基)-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺在室温下，将1g上一步骤得到的化合物的15ml DCM溶液中滴加到0.493g制备2.1得到的化合物和1ml三乙胺的15ml DCM溶液中，反应混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩，残留物收集在AcOEt中，过滤不溶物，利用碳酸氢钠饱和溶液、pH＝2缓冲液和NaCl饱和溶液洗涤滤液，在硫酸钠上干燥，真空蒸发溶剂。残留物进行硅胶色谱纯化，利用环己烷/AcOEt混合物(80/20；v/v)洗脱，得到0.71g所需产物。M.p.＝86℃。D20＝+0.5°(c＝0.64；EtOH)NMRδ(ppm)0.4 to 1.8u16H；2.5mt2H；2.95mt2H；3.5d1H；5.8t1H；6.6 to 7.7u9H.
在二氢化茚-1-基的位置1上的质子和质子g2＝g6＝H之间观察到了Overhauser作用(NOE)。
实施例521-(3，4-二氯苄基)-5-(4-甲基苯基)吡唑-3-甲酸(1R)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基酯在室温下，将1.5g实施例1步骤A得到的化合物、0.73g(1R)-内-(+)-葑醇、50ml吡啶和0.02g 4-二甲基氨基吡啶的混合物搅拌72小时。真空浓缩，残留物进行硅胶色谱纯化，利用DCM洗脱，得到0.23g所需产物。M.p.＝107℃。D20＝+6.8°(c＝0.64；MeOH)实施例531-(3-氯-4-甲基苄基)-5-(3，4-二氯苯基)吡唑-3-甲酸(1R)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基酯将0.97g(1R)-内-(+)-葑醇和0.02g 4-二甲基氨基吡啶加入到2.6g实施例36步骤A得到的化合物的50ml吡啶溶液中，反应混合物在室温下搅拌48小时。真空浓缩，残留物收集在乙醚中，过滤形成的沉淀，干燥并进行硅胶色谱纯化，利用环己烷/AcOEt/DCM(85/15/3；v/v/v)洗脱，得到0.4g所需产物。M.p.＝161℃。D20＝+3.9°(c＝0.64；DCM)实施例54N-[(1S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基]-1-(2，4-二氯苄基)-3-(4-氯苯基)吡唑-5-甲酰胺A)1-(2，4-二氯苄基)-3-(4-氯苯基)吡唑-5-甲酰氯将0.54ml亚硫酰氯加入到0.79g制备1.38得到的化合物的20ml甲苯悬浮液中，然后回流加热反应混合物3小时。真空浓缩，残留物收集在20ml甲苯中，真空蒸发溶剂，得到0.9g所需产物。
B)N-[(1S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2内-基]-1-(2，4-二氯苄基)-3-(4-氯苯基)吡唑-5-甲酰胺将0.21g制备2.1得到的化合物和0.3ml三乙胺的10ml DCM溶液冷却至0℃，滴加0.45g上一步骤得到的化合物的15ml DCM溶液，反应混合物在室温下搅拌16小时。将其注入到100ml冰水中，利用DCM提取混合物，利用水和NaCl饱和溶液洗涤有机相，在硫酸钠上干燥，真空蒸发溶剂，由DCM/二异丙醚混合物结晶后得到0.37g所需产物。M.p.＝171℃。D20＝-3.2°(c＝0.5；EtOH)实施例55明胶胶囊实施例18化合物 1mg改性玉米淀粉47mg
乳糖一水合物EFK 150mg硬脂酸镁 2mg不透明白色明胶胶囊，3号体积 200mg实施例56明胶胶囊实施例18化合物30mg改性玉米淀粉 30mg硬脂酸镁 2mg乳糖一水合物EFK 适量不透明白色明胶胶囊，3号体积 200mg实施例57片剂实施例18化合物10mgPVP(聚乙烯吡咯烷酮)K304.5mg交联羧甲基纤维素钠3mg硬脂酸镁 1.5mg乳糖一水合物，200目 适量纯化水适量片剂总重 150mg实施例58明胶胶囊实施例48化合物30mg羟丙基甲基纤维素6mPas 7.5mg乳糖一水合物，200目 适量硬脂酸镁 2.5mg纯化水适量明胶胶囊，体积1号 250mg实施例59片剂实施例48化合物40mg玉米淀粉 50mgPVP K 30 9mg羧甲基淀粉钠 9mg硬脂酸镁 3mg乳糖一水合物，200目 适量片剂总重 300mg
权利要求
1.下式化合物及其盐，
其中X1为基团-NR1R2或基团-OR2；g2、g3、g4、g5、g6和w2、w3、w4、w5、w6相同或不同，各自独立地为氢、卤原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、硝基或(C1-C4)烷硫基，条件是至少一个取代基g2、g3、g4、g5、g6和至少一个取代基w2、w3、w4、w5、w6不为氢；R1为氢或(C1-C4)烷基；R2为未取代或由选自卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基一或多取代的非芳族(C3-C15)碳环基团；R3为氢或基团-CH2R6；和R4和R5各自独立地为氢、(C1-C4)烷基或三氟甲基；或R4为氢和R5和w6一起构成亚乙基或三亚甲基；和R6为氢，或当g2、g3、g4、g5和/或g6不为(C1-C4)烷基时，R6为氢、(C1-C4)烷基、氟、羟基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、羟基(C1-C5)烷氧基、氰基、(C1-C5)烷基亚硫酰基或(C1-C5)烷基磺酰基。
2.根据权利要求1的式(I)化合物及其盐，其中X1为其中R1为氢的基团-NR1R2。
3.根据权利要求1的式(I)化合物及其盐，其中X1为基团-NR1R2或基团-OR2，其中R2为1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基或二环[3.2.1]辛-3-基。
4.根据权利要求1的式(I)化合物及其盐，其中R3为氢或基团-CH2R6，R6为氢。
5.根据权利要求1的式(I)化合物及其盐，其中R4和R5各自为氢或R4为氢且R5为(C1-C4)烷基。
6.根据权利要求1的式(I)化合物及其盐，其中g2、g5和g6各自为氢且g3和g4如权利要求1的式(I)化合物中定义。
7.根据权利要求1的式(I)化合物及其盐，其中w5和w6各自为氢，w4为卤原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或(C1-C4)烷硫基且w2和w3各自为氢或者一个为氢，而另一个为卤原子、(C1-C4)烷基或三氟甲基。
8.根据权利要求1的化合物及其盐，其结构式为，
其中R1和R2如权利要求1中式(I)化合物定义；R3a为氢或基团-CH2R6a；R6a为氢，或当取代基g3a和/或g4a不为(C1-C4)烷基时，R6a为氢、甲基或乙基；g3a为氢、卤原子、(C1-C4)烷基或三氟甲基；g4a为卤原子、(C1-C4)烷基或三氟甲基；w4a为卤原子、(C1-C4)烷基或三氟甲基；和w2a和w3a各自为氢或一个为氢，另一个为卤原子、(C1-C4)烷基或三氟甲基。
9.根据权利要求1的化合物及其盐，其结构式为，
其中R1和R2如权利要求1的式(I)化合物定义；R3a、w2a、w3a、w4a、g3a和g4a如权利要求8中式(Ia)化合物定义；和R5b为(C1-C4)烷基。
10.根据权利要求1的化合物及其盐，其结构式为，
其中R2如权利要求1中式(I)化合物定义；和R3a、w2a、w3a、w4a、g3a和g4a如权利要求8中式(Ia)化合物定义。
11.制备权利要求1式(I)化合物及其盐的方法，该方法包括步骤1)利用下式化合物，H-X1(XXIV)其中X1如权利要求1式(I)化合物定义，处理下式吡唑-3-甲酸官能性衍生物，
其中w2、w3、w4、w5、w6、g2、g3、g4、g5、g6、R3、R4和R5如权利要求1式(I)化合物定义；和2)将所得化合物视具体情况而存在的地转变成一种盐。
12.根据权利要求11的方法，该方法用于制备其中X1为基团-NR1R2式(I)化合物及其盐，所述方法包括步骤1)利用下式胺，HNR1R2(III)其中R1和R2如权利要求1式(I)化合物定义，处理权利要求11定义的式(II)吡唑-3-甲酸官能性衍生物；和2)将所得化合物视具体情况而存在的地转变成一种盐。
13.根据权利要求11的方法，该方法用于制备其中X1为基团-OR2的式(I)化合物及其盐，所述方法包括步骤1)利用下式醇，HOR2(XIV)其中R2如权利要求1式(I)化合物定义，处理权利要求11定义的式(II)吡唑-3-甲酸官能性衍生物；和2)将所得化合物视具体情况而存在的地转变成一种盐。
14.下式化合物及其盐，
其中，X1、g2、g3、g4、g5、g6、w2、w3、w4、w5、w6、R3和R5如权利要求1式(I)化合物定义。
15.制备权利要求11定义的式(II)化合物和下式(XII)化合物的方法，
其中g2、g3、g4、g5、g6、w2、w3、w4、w5、w6、R3和R5如权利要求1式(I)化合物定义，该方法包括步骤1)在溶剂中利用强碱处理下式化合物
其中g2、g3、g4、g5、g6和R3如上文定义且Alk为甲基或乙基，然后将所得阴离子与下式化合物反应
其中w2、w3、w4、w5、w6和R5如上文定义且Hal为卤原子，得到当反应在室温至溶剂回流加热温度下于甲苯中进行时，得到下式化合物
或当反应在0℃至室温下于N，N-二甲基甲酰胺中进行时，得到下式化合物
以及2)在碱性介质中水解式(XXVI)化合物或式(XXVII)化合物，分别得到下式化合物
或下式化合物
16.根据权利要求14制备式(XIII)化合物及其盐的方法，该方法包括步骤1)利用下式化合物HX1(XXIV)其中X1如权利要求1式(I)化合物定义，处理权利要求15定义的式(XII)酸的官能性衍生物，得到下式化合物
以及2)将所得的化合物视具体情况而存在的地转变成其一种盐。
17.根据权利要求1至10之一或权利要求14中任一项的化合物，其中所述化合物为放射性标记形式。
18.药物组合物，其中含有作为活性成分的权利要求1至10中任一项的化合物或其可药用盐。
19.根据权利要求18的药物组合物，该药物组合物以剂量单位形式存在，其中活性成分与至少一种药物赋形剂混合。
20.根据权利要求19的药物组合物，其中含有0.5至1000mg活性成分。
21.根据权利要求20的药物组合物，其中含有2.5至250mg活性成分。
22.权利要求1至10中任一项的化合物或其可药用盐在制备治疗与CB2受体有关的疾病的药物方面的用途。
23.权利要求1至10之一或权利要求14或17中任一项的化合物作为药理工具的用途。
全文摘要
本发明涉及下式化合物及其制备方法和含有这些化合物的药物组合物,其中X
文档编号A61K31/00GK1207731SQ9619964
公开日1999年2月10日 申请日期1996年12月6日 优先权日1995年12月8日
发明者F·巴思, P·卡瑟拉斯, J·米兰, D·奥斯特里克, M·里纳尔迪, M·萨兰 申请人:萨诺费公司