专利名称：治疗镰状细胞性贫血的植物药及其制备和应用方法
技术领域：
本发明涉及植物药范畴，特别是本发明涉及用于治疗和处置镰状细胞病的植物药及制备和应用该药物的方法。
镰状细胞病(SCD)是一种遗传病，特别在黑人中显示其临床表现。目前在世界任何地方还没有治疗这种疾病的安全药物。尼日利亚是世界上人口最稠密的黑人国家，SCD发生率最高。保守地估计超过2百万尼日利亚人患有SCD，同时还有2千5百万尼日利亚人为基因携带者。每年大约有10万出生婴儿患SCD，每年引起死亡率占总婴儿死亡率的约8％。
与镰状红细胞病有关发病率及死亡率的因素是非常清楚的。疼痛危象的急性和慢性损伤难以形容。鉴于这些事实，需要一种对这种可怕的疾病具有缓解作用的常规用药。所以最重要的是寻找这样的药物。
1910年赫里克(Herrick)报道了第一例SCD患者是在美国读书的一个20岁的西印度群岛的学生。然而，在赫里克记载该病例以前数世纪，西非人就知道SCD病了。事实上，在尼日利亚的考古研究中发现了700年前的人体骨骼就有镰状细胞梗塞的证据。
SCD是一种红细胞的遗传病，其特征在于异常基因的存在引起产生镰形的即“S”变种的异常血红蛋白。还不清楚在何时，何地，如何使镰状细胞基因发生突变，但是，镰状细胞基因发现于非洲赤道疟疾流行地区。
在人体方面，镰状细胞基因与P.falciparum疟疾的关系已成为自然选择的典型例子。由于疟疾在这一区域国家内的儿童的高死亡率使疟疾在多个互相影响的因素中成为有说服力的可选择的影响因素。一般认为血红蛋白AS系统代表着自然状态下多种形态的平衡，区域性疟疾特别是P.falciparum疟疾迫使HbS处于频繁变化之中。可以考虑到在这样高发疟疾地区聚集的人群逐渐形成高的基因频率，以至在杂合体中几乎不产生遗传疾病本身，而对有关的人群而言，有选择的优势，即杂合的镰刀形态(AS)具有超过正常AA个体的生存优势。可以假定“S”基因具有相关防御严重的P.falciparum疟疾的作用，以致带有镰状细胞性状(AS)的儿童比没有带的成年人有更多的生存机会。然而，通过HbS防护严重的疟疾的确切机理仍然不清楚。
已假定与未寄生的红细胞相比寄生的红细胞加速镰状化及优先破坏，尤其在缺氧的微环境下。HbS多聚体也可以阻碍寄生物生长或干扰寄生物某些其它的关键性的功能。必须强调这些假设并不暗示镰状细胞性状个体可以抵抗P.falciparum的感染，但与有正常的Hb个体比较。它们被感染死亡的可能性大大减少。另一方面，在镰状细胞患者中，急性疟疾由于其促使血管闭塞和贫血危象的倾向对生命构成威胁。
在SCD中构成死亡主要因素的急性并发症包括下面所述(a)重度细菌感染(Strep,pneumonia或H.influenzae感染引起的脑膜炎和败血症)，在这点上，在美国已证实采取青霉素预防，结合接种多价杀肺炎球菌的疫苗可减少发病率和死亡率，此法正在被介绍到一些西非国家；(b)急性胸腔综合症；(c)急性脾血管内血量净增(acutc splenic sequestration)；(d)脑血管意外(C.VA)；及(e)再生障碍性危象。
然而，疼痛发作无疑是SCD最常见的并发症。甚至约70％疼痛发作的患者没有寻求专业医疗帮助。但处置疼痛发作的主要目标之一是缓解疼痛及痛苦。由于疼痛发作从不危及生命，所以减少患者及家庭的担忧也是重要的。在治疗疼痛时不使用安慰剂。
本发明的主要目的是提供有效的植物药治疗和处置受镰状细胞病折磨患者的疾病。提供制备有效的植物药的方法及治疗患有镰状细胞病患者的方法也是本发明的一个目的。
因此，本发明提供治疗镰状血细胞病的组合物，它包括含有己内亚胡椒(Piper guineenses)种子、紫檀(Pterocarpus osum)茎、番樱桃(Eugenia caryophyllum)果实及两色蜀黍(Sorghumbicolor(caudatum))叶子的混合物的冷水提取物。该混合物也包含钾碱。在本发明优选的形式中，所述混合物可以包含约12-约17份(重量)的所述己内亚胡椒种子、约15-约19份(重量)的所述紫檀茎、约12-约18份(重量)的所述番樱桃果实、约25-约32份(重量)的所述两色蜀黍叶子和约15-约22份(重量)的所述钾碱。在其最优选的形式中，所述混合物可含有约15.8％(重量)的所述己内亚胡椒种子、约18.4％(重量)的所述紫檀茎、约13.2％(重量)的所述番樱桃果实、约31.6％(重量)的所述两色蜀黍叶子和约21.0％(重量)的所述钾碱。
本发明也提供用于制备治疗镰状细胞病的有效药物的组合物，它包括含有己内亚胡椒种子、紫檀茎、番樱桃果实和两色蜀黍叶子的混合物。该混合物也包含钾碱。
另一方面，本发明提供制备用于治疗镰状细胞病的组合物的方法。该方法包括制备下述混合物的步骤，该混合物包含己内亚胡椒种子、紫檀茎、番樱桃果实和两色蜀黍叶子，使所述混合物经冷水提取，从而形成含有治疗所述镰状细胞病的有效药物的提取物。该混合物也可包含钾碱。
本发明也提供治疗患镰状细胞病患者的方法。在本发明的这个方面，该方法包括形成含有己内亚胡椒种子、紫檀茎、番樱桃果实和两色蜀黍叶子的混合物，使该混合物经使用冷水提取，因而形成含有有效治疗所述镰状细胞病的药物的提取物，及用所述药物治疗患镰状细胞病的患者。在本发明的这个方面，所述混合物也可以包含钾碱。根据本发明，所述药物以约166.7mg的剂量可以经口服给予患镰状细胞病的患者。
根据本发明，提供治疗镰状细胞病的组合物。该组合物由含有下列组分的混合物的冷水提取物所组成，该混合物含有己内亚胡椒种子、紫檀茎、番樱桃果实和两色蜀黍叶子。最初混合物优选也含有钾碱。一般地讲，用于制备提取物的最初混合物应包括约12-约17份(重量)的己内亚胡椒种子、约15-约19份(重量)的紫檀茎、约12-约18份(重量)的番樱桃果实、约25-约32份(重量)的两色蜀黍叶子和约15-22份(重量)的所述钾碱。
植物化学筛选表明所述提取物含有黄酮类化合物、生物碱、皂甙、丹宁、糖甙类及微量的葸醌化合物。然而，该提取物不含有甾体化合物或脂肪酸。在这点上，可以假定本发明的药物中抗镰状化特性的主要成份可能是番樱桃果实中的丹宁成份。进一步讲，当用于治疗和处理镰状细胞病时，可确信提取药物中的其它成份也有全面增强所述药物的有效作用的协同作用。
根据本发明优选的组成，用于制备提取物的最初混合物含有约15.8％(重量)的己内亚胡椒种子、约18.4％(重量)的紫檀茎、约13.2％(重量)的番樱桃果实、约31.6％(重量)的两色蜀黍叶子和约21.0％(重量)的钾碱。
上述的各种原料经称重，混合，然后经冷水提取24小时。然后倾倒含提取物的液体，过滤，弃去残渣。使用Finn-Agua Lyovac GT3冷冻干燥器，冷冻干燥所述滤液48小时，得含有从最初混合物中提取的活性药物的干燥粉末。
该含活性药物的粉末可按配方制成胶囊剂型。每粒胶囊最好含166.7mg冷冻干燥粉末和足够量的添加剂以使每粒胶囊达300mg。
已确定每日最有效剂量为成年人4粒胶囊，儿童2粒胶囊。日服剂量分成2份，每日二次，每次服日剂量的二分之一。最好是早晨服一次，晚上再服一次。
根据本发明初步观察，当来自镰状细胞病患者的红细胞暴露于低氧状态下，上述提取的药物保护它避免镰状化。这种作用可持续48小时以上，保护程度达约91％。此外，实验数据清楚地表明使用所述植物提取物的剂量取决于已经镰状化的红细胞逆转程度。这种逆转持续48小时以上，效果为100％。这些试验表明该提取物有系统的调正功能，对镰状细胞病患者尽可能地产生有利的作用。也进行安全评价试验。从该评价试验得到的数据清楚地表明本品是非常安全的。也进行了致癌及致突变的评价。得到的结果表明所述药物没有这样的副作用。
世界卫生组织(WHO)具有关于发展草药的政策。WHO明确建议当基于植物的产品(即草药)是安全并表明有效时，可着手制定标准和配制成适当的制剂供临床试验。根据本发明，遵照WHO提出的步骤及建议研究和试验本发明药物的有效性。因而，制定了本发明药物的标准并配制成上述胶囊剂型。
Ⅰ期临床试验是以尼日利亚国家药学研究与发展研究所(NIPRD)的人员作为志愿者进行的。血液化学的临床参数、肝功能指标及肾功能指标被评价。经研究全部有关参数，确定本发明药物在志愿者身上无副作用。
在Ⅱ期临床试验初期，NIPRD人员定期到患者家中做重要的观察，关注患者对本发明新药的反应。后期，由于鼓励记取结果，访查减少到每月一次。一年半后，患者仅在NIPRD设立的临床点每两月观察一次。由这些临床点的内科医生评价每个患者的临床指标。
进行试验室试验，评价肝、肾及血液化学的功能指标。来自尼日利亚不同地区的约500名患者参与这项试验。由于涉及患者数量大，在临床试验中，由NIPRD共建立三个临床点对参与试验的患者进行护理。
从获得的数据确定本发明的新药对肾、肝和血液化学没有可检测到的副作用。各指标记录的数值均在正常范围内。自从实施临床试验计划以来，平均约90％的临床受试者没有出现严重的镰状细胞病危象。即使少数患者(10％)有危象记录，但与他们参加临床实验计划之前相比出现的次数较少，且出现的危象较轻。
参与临床试验计划的受试者食欲增加并伴随明显的体重增加。贫血症和黄疸发病率较低，很可能是因为红血细胞破坏率降低的结果。也观察到在研究初期在焦亚硫酸钠作用下，临床试验计划受试者出现60-90％的镰状化，在使用本发明提供的药物8个月后，所述镰状化趋势完全消失。这些结果非常令人鼓舞，证明本发明的药物是有效的。
权利要求
1．用于治疗镰状细胞病的组合物，它包括含有己内亚胡椒种子、紫檀(Pterocarpus osum)茎、番樱桃(Eugenia caryophyllum)果实和两色蜀黍叶子的混合物的冷水提取物。
2．按照权利要求1的组合物，其中所述混合物含有钾碱。
3．按照权利要求1的组合物，其中所述混合物含有约12-约17份(重量)的所述己内亚胡椒种子、约15-约19份(重量)的所述紫檀茎、约12-约18份(重量)的所述番樱桃果实和约25-约32份(重量)的所述两色蜀黍叶子。
4．按照权利要求2的组合物，其中所述混合物含有约12-17份(重量)的所述己内亚胡椒种子、约15-约19份(重量)的所述紫檀茎、约12-18份(重量)的所述番樱桃果实、约25-32份(重量)的所述两色蜀黍叶子和约15-22份(重量)的所述钾碱。
5．按照权利要求4的组合物，其中所述混合物含有约15.8％(重量)的所述己内亚胡椒种子、约18.4％(重量)的所述紫檀茎、约13.2％(重量)的所述番樱桃果实、约31.6％(重量)的所述两色蜀黍叶子和约21.0％(重量)的所述钾碱。
6．用于制备有效地治疗镰状细胞病的药物的组合物，它包括含有己内亚胡椒种子、紫檀茎、番樱桃果实和两色蜀黍叶子的混合物。
7．按照权利要求6的组合物，其中所述的混合物含有钾碱。
8．按照权利要求6的组合物，其中所述混合物含有约12-约17份(重量)的所述己内亚胡椒种子、约15-约19份(重量)的所述紫檀茎、约12-约18份(重量)的所述番樱桃果实和约25-约32份(重量)的所述两色蜀黍叶子。
9．按照权利要求7的组合物，其中所述混合物含有约12-约17份(重量)的所述己内亚胡椒种子、约15份-约19份(重量)的所述紫檀茎、约12-约18份(重量)的所述番樱桃果实、约25-约32份(重量)的所述两色蜀黍叶子和约15-约22份(重量)所述的钾碱。
10．按照权利要求9的组合物，其中所述混合物含有约15.8％(重量)的所述己内亚胡椒种子、约18.4％(重量)的所述紫檀茎、约13.2％(重量)的所述番樱桃果实、约31.6％(重量)的所述两色蜀黍叶子和约21.0％(重量)所述的钾碱。
11．制备用于治疗镰状细胞病的组合物的方法，它包括形成含有己内亚胡椒种子、紫檀茎、番樱桃果实和两色蜀黍叶子的混合物；及使所述混合物经使用冷水提取，因而形成含有能有效治疗所述镰状细胞病的药物的提取物。
12．按照权利要求11的方法，其中所述混合物含有钾碱。
13．按照权利要求11的方法，其中所述混合物含有约12-约17份(重量)的所述己内亚胡椒种子、约15-约19份(重量)的所述紫檀茎、约12-约18份(重量)的所述番樱桃果实和约25-约32份(重量)的所述两色蜀黍叶子。
14．按照权利要求12的方法，其中所述混合物含有约12-约17份(重量)的所述己内亚胡椒种子、约15-约19份(重量)的所述紫檀茎、约12-约18份(重量)的所述番樱桃果实、约25-约32份(重量)的所述两色蜀黍叶子和约15-约22份(重量)的所述钾碱。
15．按照权利要求14的方法，其中所述混合物含有约15.8％(重量)的所述己内亚胡椒种子、约18.4％(重量)的所述紫檀茎、约13.2(重量)的所述番樱桃果实、约31.6％(重量)的所述两色蜀黍叶子和约21.0％(重量)的所述的钾碱。
16．治疗患镰状细胞病患者的方法，包括形成含有己内亚胡椒种子、紫檀茎、番樱桃果实和两色蜀黍叶子的混合物；使所述混合物经使用冷水提取，因而形成含可有效治疗所述镰状细胞病的药物的提取物；及用所述药物治疗患镰状细胞病的患者。
17．按照权利要求16的方法，其中所述混合物含有钾碱。
18．按照权利要求16的方法，其中所述混合物含有约12-约17份(重量)的所述己内亚胡椒种子、约15-约19份(重量)的所述紫檀茎、约12-约18份(重量)的所述番樱桃果实和约25-约32份(重量)的所述两色蜀黍叶子。
19．按照权利要求17的方法，其中所述混合物含有约12-约17份(重量)的所述己内亚胡椒种子、约15-约19份(重量)的所述紫檀茎、约12-约18份(重量)的所述番樱桃果实、约25-约32份(重量)的所述两色蜀黍叶子和约15-约22份(重量)的所述钾碱。
20．按照权利要求19的方法，其中所述混合物含有约15.8％(重量)的所述己内亚胡椒种子、约18.4％(重量)的所述紫檀茎、约13.2％(重量)的所述番樱桃果实、约31.6％(重量)的所述两色蜀黍叶子和约21.0％(重量)的所述钾碱。
21．按照权利要求20的方法，其中所述药物以约166.7mg的剂量经口服给予所述患镰状细胞病的患者。
全文摘要
提供一个用于治疗镰状细胞病的植物化学组合物。该组合物是含有己内亚胡椒种子、紫檀(Pterocarpus osum)茎、番樱桃(Eugenia caryophyllum)果实、两色蜀黍叶子和钾碱的混合物的冷水提取物。也涉及用于制备提取物的植物原料的混合物、制备该提取物的方法和使用提取物的方法。
文档编号A61P7/06GK1217206SQ9712229
公开日1999年5月26日 申请日期1997年11月13日 优先权日1996年1月25日
发明者C·O·N·瓦姆贝贝, R·P·O·奥古雅勒, K·S·加马尼尔, R·N·纳斯普里, J·I·奥科古, B·沙慕尔, A·奥卢梭那, A·奥里沙迪佩 申请人:联合国发展计划署, 国家药品研究及发展协会