专利名称：新的苯并吡喃化合物,其制备方法和含它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的苯并吡喃衍生物、其制备方法和含它们的药物组合物。
具体地说，本发明涉及N-磺酰苯并吡喃-2-羧酰胺(carboxamides)及其衍生物，据我们所知，这是一类迄今尚未描述过的化合物。
申请人发现，这些化合物对于糖尿病的治疗和对于糖尿病的副效应的治疗有特别的治疗优势。
更具体地说，本发明涉及通式(I)的化合物
其中R1表示直链或支链的(C1-C9)烷基；R2、R4和R5可以相同或不同，各自表示氢原子或直链或支链的(C1-C9)烷基；R3表示氢原子、直链或支链的(C1-C9)烷基、直链或支链的(C1-C9)酰基、直链或支链的羧(C1-C9)烷基、直链或支链的(C1-C9)烷氧基羰基或基团
该基团的位置7上可用卤素任意取代；X表示羰基或亚甲基；Y表示氢原子、直链或支链的(C1-C9)烷基或任意取代的芳基；A表示·或是单键，则此时R6表示用本身任意取代的芳基任意取代的直链或支链的(C1-C9)烷基、或任意取代的芳基；·或是苯基上被任意取代的烷基苯基-Rb-Ph-，其中直链或支链的(C1-C9)烷基部分Rb被连接到基团
上，且此时R6表示·异氰酸酯基，·氨基，它被一个或两个相同的或不同的直链或支链的(C1-C9)烷基任意取代，或者被直链或支链的(C1-C9)烷氧基羰基任意取代，·或是取代的脲基-NH-CO-NH-R7，其中R7表示任意取代的苯基、被直链或支链的(C1-C9)烷基任意取代的环(C5-C8)烷基或3-氮杂二环[3.3.0]辛基，其异构体及其与药物上可接受的酸或碱的加合盐。
在药物上可接受的酸中，可以非限制性地列举如下盐酸、氢溴酸、硫酸、酒石酸、马来酸、富马酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸、乙磺酸、柠檬酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、抗坏血酸等等。
在药物上可接受的碱中，可以非限制性地列举如下氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、三乙胺、二乙胺、乙醇胺等等。
术语“芳基”应理解为是指苯基或萘基，而术语“取代的芳基”或“取代的苯基”应理解为具有1-3个相同或不同取代基的取代物，这些取代基各自选自-直链或支链的(C1-C9)烷基，-直链或支链的(C1-C9)烷氧基，-直链或支链的(C1-C9)烷氧基羰基，-羧基，-直链或支链的羧(C1-C9)烷基，-直链或支链的(C1-C9)酰基，-直链或支链的(C1-C9)烷基羰基氨基，-直链或支链的(C1-C9)氨基烷基，
其中n为1-6(含端点)-被一个或两个相同或不同的直链或支链的(C1-C9)烷基任意取代的氨基，-直链或支链的(C1-C9)链烯基，-硝基，-卤素，-三卤甲基，-直链或支链的苯二酰亚氨基(C1-C9)烷基。
依本发明优选的化合物是那样的化合物，其中R1、R2、R4和R5可以相同或不相同，表示直链或支链的(C1-C9)烷基，R3表示氢原子或者直链或支链的(C1-C9)酰基，X表示羰基，Y表示氢原子或者直链或支链的(C1-C9)烷基，且优选表示氢原子，A表示-单键，则此时R6优选表示任意取代的芳基，-或苯乙基，则此时R6优选表示取代的脲-NH-CO-NH-
R7，其中R7如前述定义，和其合适的异构体及其与药物上可接受的酸或碱的加合盐。
以特别有利的方式，本发明的优选化合物是这样的其中A表示单键，而R6表示被直链或支链的(C1-C9)烷基、卤素或者下式基团所取代的苯基
其中n为1-6(含端点)。
本发明还提供了制备式(I)的化合物的方法，其中所用的起始原料是式(II)的化合物
其中Z表示羟基或卤原子，而R1、R2、R3、R4和R5具有与式(I)中相同的释义，·当式(I)中的A表示单键时，它与式(III)的化合物缩合
其中Y和R6同式(I)中的释义，以得到式(I/a)的化合物，它是式(I)化合物的一个具体实例
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和Y同式(I)中的释义，如果需要的话，将式(I/a)化合物的羰基官能基还原而得式(I/b)的化合物，它是式(I)化合物的一个具体实例
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和Y同上述式(I)的释义，·或者，当式(I)的A表示烷基苯基-Rb-Ph时，与式(IV)的化合物缩合
其中Y和Rb与式(I)中的释义相同，以给出分别为式(I)化合物的特例的式(I/c)和(I/d)两化合物的混合物
式(I/c)和(I/d)中的Rb、R1、R2、R3、R4、R5和Y与式(I)中的释义相同，依标准的色谱法从混合物中分离的式(I/c)的化合物，用光气处理以得式(I/e)的化合物，它是式(I)化合物的特例
其中Rb、R1、R2、R3、R4、R5和Y与式(I)中的释义相同，式(I/e)的化合物用式(V)的化合物处理H2N-R7(V)其中R7的释义同式(I)的一般定义，以得式(I/f)的化合物，它是式(I)化合物的特例
其中Rb、R1、R2、R3、R4、R5、R7和Y的释义同式(I)的一般描述中给出的释义。
适当时依标准的纯化方法纯化式(I/a)-(I/f)的化合物，依标准的分离方法任意分离其异构体，且如果需要的话，将其转化成与药物上可接受的酸或碱的加合盐。
式(I)的化合物具有有利的药物性能。
特别是它们具有抗动物中糖血升高的特性，前述动物用葡萄糖人为地使其患糖尿病；在这方面，它们有益于治疗糖尿病。
此外，它们已显示良好的抗氧化性质，于是在这方面，它们有益于治疗糖尿病的并发症，该并发症是因伴有肾病、神经病和视网膜病的微血管病或巨血管病而引起的。
本发明的化合物也较为无毒。
本发明的目的还在于含下述成分的药物组合物作为有效成分的至少一种通式(I)的化合物或其与药物上可接受的酸的加合盐之一，或合适的话，它与药物上可接受的碱的加合盐之一；有效成分可以是单独的或结合有一种或多种惰性、无毒的赋形剂或载体。
至于本发明的药物组合物，可以更确切地提及适合于下列形式的那些口服的、非肠道的(静脉内的或皮下的)或鼻用的、单一的或糖衣片剂、舌下片剂、香囊(sachets)、小袋(packets)、明胶胶囊、glossettes、锭剂、栓剂、乳油、软膏、皮肤用的凝胶、可注射的制剂、可饮用的悬浮剂等等。
剂量依如下因素而定病人的年龄和体重、病情的性质和严重程度和施药方式。可以经口、经鼻、经直肠或非肠道施药。
一般地，单位剂量可在0.05mg和500mg之间，每24小时施药1-3次。
实施例用来阐述本发明而不以任何方式限制它。
所用的起始原料是已知产品或是由已知方法制备的。
1H核磁共振光谱是用TMS(四甲基硅烷)作内标而获得的。化学位移以每百万的份数(ppm)表示。红外光谱是以含约1％待分析产物的溴化钾片的形式获得的。
实施例1N-(6-乙酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)-甲磺酰胺方法1将1.5g乙酰化Trolox，或6-乙酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸(5.13mmol)，0.52g(5.4mmol)甲磺酰胺，0.66g(5.4mmol)4-二甲氨基吡啶和0.84ml(5.4mmol)N，N’-二异丙基碳化二亚胺的混合物溶于90ml无水二氯甲烷。在室温下搅拌该混合物18小时。
滤去部分地沉淀的脲。浓缩滤液，放置冷却后再一次滤去脲。重复该操作一或两次。将最终滤液倾八1M盐酸溶液，用二氯甲烷萃取水相，并用饱和NaCl溶液洗涤有机相。滤液用无水硫酸钠干燥，再蒸去溶剂。产物从二异丙醚中沉淀，过滤并用乙醇洗涤以除去微量的脲。产物从二异丙醚中重结晶以收集1.38g白色粉末。
产率73％熔点188℃(二异丙醚)C17H23NO6SMr369.44IR(KBr)，νcm-13360(νNH)；1735(νC＝O酯)1715(νC＝O酰胺)；1340(νSO2s)；1220(comNH/CN)；1170(νSO2as)。
实施例24-氟-N-(6-乙酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺按方法1实施本制法，其中用4-氟苯磺酰胺代替甲磺酰胺作反应物。
熔点130℃实施例34-氯-N-(6-乙酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺按方法1操作本制法，其中用4-氯苯磺酰胺代替甲磺酰胺作反应物。
熔点173℃实施例44-溴-N-(6-乙酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺按方法1操作本制法，其中用4-溴苯磺酰胺代替甲磺酰胺作反应物。
熔点153-155℃实施例52-甲基-N-(6-乙酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺按方法1操作本制法，其中用2-甲基苯磺酰胺代替甲磺酰胺作反应物。
熔点165-167℃实施例6N-(6-乙酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺按方法1操作该制法，其中用苯磺酰胺代替甲磺酰胺作反应物。
熔点150℃
实施例74-甲氧基羰基-N-(6-乙酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺按方法1操作本制法，其中用4-甲氧基羰基苯磺酰胺代替甲磺酰胺作反应物。
熔点185℃实施例8N-(6-乙酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)-2-萘磺酰胺按方法1操作本制法，其中用2-萘磺酰胺代替甲磺酰胺作反应物。
熔点183℃实施例9N-(6-乙酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)-1-萘磺酰胺按方法1操作本制法，其中用1-萘磺酰胺代替甲磺酰胺作反应物。
熔点167-169℃实施例104-异丙基-N-(6-乙酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺方法2在氮气中和搅拌下，将2g(6.84mmol)乙酰化Trolox于17ml无水四氢呋喃中的溶液滴加入1.1g(6.85mmol)碳酰二咪唑于13ml无水四氢呋喃的溶液中。在室温下搅拌该混合物30分钟，然后回流30分钟。再冷却至室温。加入1.36g(6.85mmol)4-异丙基苯磺酰胺，并搅拌混合物达10分钟。滴加1.03ml(6.85mmol)DBU或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯于6ml无水THF中的溶液。在室温下搅拌此混合物过夜，蒸去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷中，并用1M盐酸水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂。用色谱法在硅胶上纯化所得油状物，用二氯甲烷/乙醇混合物(99/1)洗脱。产物从二异丙醚中重结晶得2.61g白色粉末。
产率78％熔点124-126℃(二异丙醚)C25H31NO6SMr489.59IR(KBr)，νcm-13346(νNH)；1766(νC＝O酯)；1726(νC＝O酰胺)；1597(δNH)；1338(νSO2s)；1204(comb NH/CN)；1081(νSO2as)实施例114-乙基-N-(6-乙酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺按方法2操作本制法，用4-乙基苯磺酰胺作反应物。
熔点130℃实施例123-甲基-N-(6-乙酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺按方法2操作本制法，用3-甲基苯磺酰胺作反应物。
熔点89-91℃实施例132-硝基-N-(6-乙酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺按方法2操作本制法，用2-硝基苯磺酰胺作反应物。
熔点170℃实施例144-乙酰氨基-N-(6-乙酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺按方法1操作本制法，用4-乙酰氨基苯磺酰胺作反应物。
熔点182-184℃实施例154-甲基-N-(6-乙酰氧基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺方法3往3g(10.25mmol)乙酰化Trolox于31ml无水甲苯的溶液中加入1.13ml亚硫酰氯和3滴二甲基甲酰胺。将此混合物回流3小时。冷却后真空蒸去溶剂和过量的亚硫酰氯。将所得酰基氯溶于10ml无水THF中。
将1.76g(10.25mmol)对-甲苯磺酰胺缓慢地加入0.82g(20.50mmol)60％氢化钠(预先用无水甲苯洗涤过)于15ml无水THF的溶液中。将酰基氯溶液逐渐倾到此混合物中，于室温下搅拌此混合物24小时。过量的氢化钠用饱和碳酸氢钠水溶液破坏。水相用二氯甲烷洗涤，然后用1M盐酸水溶液酸化。用二氯甲烷萃取此混合物，萃取液用无水硫酸钠干燥。除去溶剂后，用色谱法在硅胶上纯化所得棕色油，用二氯甲烷/乙醇混合液(99/1)洗脱。从二异丙醚中重结晶后，收集到3.55g白色粉末。
产率；78％m.p.127℃(二异丙醚)C23H7NO6SMr445.54实施例164-叔丁基-N-(6-乙酰氧基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺按方法3操作本制法，其中用4-叔丁基-苯磺酰胺代替对-甲苯磺酰胺作反应物。
熔点125℃实施例174-甲基-N，N-(甲基)(6-乙酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺按方法3操作此制法，其中用N-(甲基)-对-甲苯磺酰胺代替对-甲苯磺酰胺作反应物。
熔点132℃实施例18N-(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)甲磺酰胺方法4向1g(2.7mmol)实施例1的衍生物于15ml乙醇的溶液中加入6.1当量2M氢氧化钠水溶液(16.5mmol)。在氮气流中搅拌此混合物2小时。将混合物用水稀释，用1M乙酸水溶液酸化，然后用二氯甲烷萃取。有机相用水洗涤后用无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，接着将残余物从二异丙醚中重结晶以收集0.71g白色粉末。
产率80％m.p.185℃(二异丙醚)C15H21NO5SMr327.40IR(KBr)，νcm-13420(νOH)；3375(νNH)；1700(νC＝O酰胺)；1330(νSO2s)；1250(comb NH/CN)；1175(νSO2as)。
实施例194-氟-N-(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺按方法4操作本制法，用实施例2的化合物为起始原料。
熔点139℃实施例204-氯-N-(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺按方法4操作该制法，用实施例3的化合物为起始原料。
熔点110℃实施例214-溴-N-(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺按方法4操作本制法，用实施例4的化合物作起始原料。
熔点115-117℃实施例22
4-甲基-N-(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺按方法4操作该制法，用实施例15的化合物为起始原料。
熔点95℃实施例234-叔丁基-N-(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺按方法4操作本制法，用实施例16的化合物作起始原料。
熔点122-124℃实施例24N-(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺按方法4操作该制法，用实施例6的化合物为起始原料。
熔点油实施例25N-(3，4-二氢-6-羟基-2，5-，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯甲酸磺酰胺按方法4操作本制法，用实施例7的化合物为起始原料。
熔点115-117℃实施例262-硝基-N-(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺按方法4操作本制法，用实施例13的化合物为起始原料。
熔点167-169℃实施例274-氟-N-(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基甲基)苯磺酰胺方法5将2g(4.45mmol)实施例2的化合物溶于150ml无水乙醚。缓慢地加入0.84g(22.25mmol)氢化铝锂，再将此混合物回流4小时。冷却后，缓慢加入冰冷的水破坏过量的氢化物。过滤此混合物，滤液用二氯甲烷萃取，干燥有机相，蒸去溶剂。产物在二氧化硅柱上纯化，用二氯甲烷/乙醇混合物(99/1)洗脱。将所得产物从二异丙醚中重结晶，回收得1.13g白色粉末。
产率65％m.p.136-138℃(二异丙醚)C20H24FNO4SMr393.48IR(KBr)，νcm-13450(νOH)；3270(νNH)；1580(δNH)；1325(νSO2s)；1140(νSO2as)。
实施例284-甲基-N-(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基甲基)苯磺酰胺按方法5操作该制法，用实施例15的化合物为起始原料。
熔点152-154℃实施例294-氯-N-(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基甲基)苯磺酰胺按方法5操作本制法，用实施例3的化合物作起始原料。
熔点135-137℃实施例304-溴-N-(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基甲基)苯磺酰胺按方法5操作本制法，用实施例4的化合物为起始原料。
熔点161℃实施例31N-(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基甲基)甲磺酰胺按方法5操作此制法，用实施例1的化合物为起始原料。
熔点125℃
实施例324-溴-N-(6-乙酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基甲基)苯磺酰胺方法6将10g(39.95mmol)实施例30中所得的衍生物溶于30ml无水吡啶，该溶液在冰浴中冷却，然后滴加18.8ml乙酸酐。在室温下搅拌此混合物2小时。将混合物倾入冰中，用二氯甲烷萃取产物。有机相用1M盐酸水溶液洗涤，然后用水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂后，收集固体残余物，从二异丙醚中重结晶而得11g白色粉末。
产率94％熔点148℃(二异丙醚)C23H29NO5SMr431.555IR(KBr)；νcm-13304(νNH)；1728(vC＝O)；1459(δNH)；1331(νSO2s)；1159(νSO2as)。
实施例334-甲基-N-(6-乙酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基甲基)苯磺酰胺按方法6操作此制法，用实施例28的化合物为起始原料。
熔点130℃实施例34和356-乙酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸〔2-(4-氨磺酰苯基)-乙基〕酰胺(34)4-(2-氨基乙基)-N-(6-乙酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺(35)方法7将5g(17.1mmol)6-乙酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸溶于无水THF，然后加入3.7g(17.1mmol)碳酰二咪唑。在室温下搅拌此混合物1小时，再加入3.43g(17.1mmol)4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺。于室温下将混合物搅拌一夜。蒸去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中，用水洗涤此溶液，再用无水硫酸钠干燥。用色谱法在硅胶上纯化产物，用逐渐富含达2.5％乙醇的二氯甲烷洗脱。先后分别收集3g实施例35的化合物、7.6g实施例34的化合物。将实施例34的化合物从二异丙醚中重结晶而得白色粉末。
实施例34产率94％熔点166℃(二异丙醚)C24H30N2O6SMr474.57IR(KBr)νcm-13420(νNH)；1750(νC＝O酯)；1660(νC＝O酰胺)；1530(δNH)；1370(νSO2s)；1150(νSO2s)实施例35产率3.7％油C24H30N2O6SMr474.57IR(膜)，νcm-13440(νNH)；1750(νC＝O酯)；1690(νC＝O酰胺)；1530(δNH)；1370(νSO2s)；1150(νSO2s)实施例366-乙酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸〔2-(4-异氰酸根合磺酰-苯基)乙基〕酰胺方法8将1g(2.10mmol)得自实施例34的化合物溶于含0.2ml(2.10mmol)草酰氯的30ml无水甲苯中，接着加入0.4ml(2.4mmol)三乙胺。在室温下搅拌该混合物5小时。蒸去甲苯，用色谱法在中性硅胶上纯化残余物，用二氯甲烷洗脱。产物从二异丙醚中重结晶。
于是得0.36g米色产物。
产率34％m.p.143℃C25H28N2O7SMr500.57IR(KBr)，νcm-13430(νNH)；1752(νC＝O酯)；1675(νC＝O酰胺)；1518(δNH)；1371(νSO2s)；1174(νSO2as)实施例376-乙酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸{2-〔4-(N’-〔3-氮杂二环-[3.3.0]辛基]脲基磺酰苯基]乙基}酰胺方法9将0.36g(0.70mmol)得自实施例36的化合物溶于最小量的无水二氯甲烷，接着滴加0.1ml(0.70mmol)N-氨基氮杂-3-二环[3.3.0]辛烷，直至异氰酸酯在TLC上消失。蒸去溶剂，用色谱法在中性硅胶上纯化油状残余物，用乙酸乙酯洗脱，得0.28g黄色油。
产率62％C32H42N4O7SMr626.78IR(膜，νcm-13700-3250(νNH酰胺和脲)1754(νC＝O酯)；1666，1664(νC＝O酰胺和脲)；1524(δNH)；1369(νSO2s)；1163(νSO2as)实施例386-乙酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸{2-(4-(N’-〔4-甲基-环己基])脲基磺酰苯基]乙基}酰胺按方法9操作本制法，用4-甲基环己胺作反应物。
产率70％油C32H43N3O7S
Mr613.78IR(膜，νcm-13425-3283(νNH酰胺和脲)1755(νC＝O酯)；1668，1666(νC＝O酰胺和脲)；1524(δNH)；1369(νSO2s)；1161(νSO2as)实施例394-氯-N-(6-〔(喹啉-2-基)甲氧基〕-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺方法10按方法1操作该制法，用6-〔(喹啉-2-基)甲氧基〕-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸作底物，并用实施例3的反应物。
熔点132-134实施例404-氟-N-(6-〔(喹啉-2-基)甲氧基〕-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺按方法10操作本制法，其中用实施例2的反应物代替实施例3的反应物。
熔点148℃实施例41N-(6-〔(喹啉-2-基)甲氧基〕-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)甲磺酰胺按方法10操作本制法，用实施例1的反应物代替实施例3的反应物。
熔点135实施例424-氟-N-(6-〔(7-氯喹啉-2-基)甲氧基〕-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺方法11按方法1操作本制法，用6-〔(7-氯喹啉-2-基)甲氧基〕-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃酸为底物，并用实施例2的反应物。
熔点123-125℃实施例434-氯-N-(6-〔(7-氯喹啉-2-基)甲氧基〕-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺按方法11操作本制法，用实施例3的反应物代替实施例2的反应物。
熔点141-143℃实施例444-溴-N-(6-甲氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺按方法1操作本制法，用6-甲氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸为起始原料，并用实施例4的反应物。
熔点134-136℃实施例454-乙酰氨基-N-(6-乙酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基甲基)苯磺酰胺按方法5操作本制法，用实施例14的化合物为起始原料，按方法6的第二步对其进行处理。
熔点95℃实施例464-甲基-N-(6-乙酰氧基-3，4-二氢-2-甲基-7-叔丁基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺按方法3操作本制法，用6-乙酰氧基-3，4-二氢-2-甲基-7-叔丁基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸为起始原料。
熔点67℃实施例47
4-甲基-N-(6-甲氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺按方法3操作本制法，用6-甲氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸为起始原料。
熔点130℃实施例484-甲基-N-(6-异丁酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺按方法3操作本制法，用6-异丁酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸为起始原料。
熔点103-104℃实施例494-溴-N-(6-异丁酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺按方法1操作本制法，用实施例48的起始原料为起始原料。
熔点97-103℃实施例504-溴-N-(6-正丁酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺按方法1操作本制法，用6-正丁酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸为底物。
熔点139-142℃实施例514-甲基-N-(6-乙酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺按实施例1的方法1操作本制法，用4-甲氧基苯磺酰胺作反应物。
熔点144℃实施例524-甲基-N-(6-叔戊酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺按方法3操作本制法，用6-叔戊酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸为起始原料。
熔点97℃实施例534-溴-N-(6-叔戊酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺按方法1操作本制法，用实施例52的底物和实施例4的反应物。
熔点125℃实施例544-甲基-N-(6-正丁酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺按方法3操作本制法，用实施例50的底物。
熔点103℃实施例554-乙酰氨基-N-(6-叔戊酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基甲基)苯磺酰胺先用方法5、再用方法6操作本制法。
熔点51℃实施例564-甲基-N-(6-丙酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺按方法3操作本制法，用6-丙酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸为起始原料。
熔点98℃实施例574-溴-N-(6-丙酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺按方法1操作本制法，用实施例56的底物和实施例4的反应物。
实施例586-羟基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸〔2-(4-氨磺酰苯基)-乙基〕酰胺按方法4操作本制法，用实施例34的化合物为底物。
熔点184℃实施例59N-{4-〔2-(5-甲基吡嗪-2-羧酰氨基(carboxamido)乙基〕苯磺酰}-(6-乙酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)-羧酰胺按方法3操作本制法，用4-〔2-(5-甲基吡嗪-2-羧酰氨基)乙基〕苯磺酰胺为反应物。
熔点156-158℃实施例60N-{4-〔2-(5-甲基吡嗪-2-羧酰氨基)乙基〕苯磺酰}-(6-丙酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)羧酰胺按方法3操作本制法，用实施例56的底物和实施例59的反应物。
熔点112℃实施例61N-{4-〔2-(5-甲基吡嗪-2-羧酰氨基)乙基〕苯磺酰}-(6-叔戊酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)羧酰胺按方法3操作本制法，用实施例52的底物和实施例59的反应物。
熔点85-90℃实施例626-乙酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸{2-〔4-(N’-〔4-甲基环己基〕脲基磺酰苯基〕甲基}酰胺按方法7操作本制法，用4-(2-氨甲基)苯磺酰胺作反应物，接着先依方法8后依方法9进行处理，该最后步骤中采用实施例38中所用的反应物。
熔点90℃
实施例634-苯二酰亚氨基甲基-N-(6-乙酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺按方法3操作本制法，用4-苯二酰亚氨基甲基苯磺酰胺为反应物。
熔点90℃实施例644-(2-苯二酰亚氨基乙基)-N-(6-乙酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺按方法3操作本制法，用4-(2-苯二酰亚氨基乙基)苯磺酰胺为反应物。
熔点150℃药理学研究A.抗糖尿病活性的调查研究动物和处理所有实验中均用3月龄、重约250g的雄性Wistar大鼠。
将动物存放于温度为21±2℃下的室内，交替变化持续12小时的白昼/黑夜期。允许它们自由进食和饮水。通过在用盐酸氯胺酮(75mg/kg，IP)麻醉下静脉内注射低剂量溶于柠檬酸盐缓冲剂中的链脲霉素(streptozotocine)而达到实验性的糖尿病。将这些大鼠称为“STZ大鼠”。正常的大鼠同样条件下接受柠檬酸盐缓冲剂的注射。
在注射链脲霉素2周后，通过耐葡萄糖试验评价糖自身稳定功能。
葡萄糖耐量试验◆IVGTT(静脉内葡萄糖耐量试验)将葡萄糖溶于0.9％NaCl水溶液并在戊巴比妥麻醉(60mg/kg，IP)下将其经隐静脉(saphene)施用给大鼠。在注射前和注射葡萄糖5、10、15、20和30分钟后依序从尾血管采集血样。然后离心血样并分离血浆。立即测定10μl等分试样的血浆中葡萄糖浓度，剩余血浆于-20℃下存放。
◆OGTT(经口的葡萄糖耐量试验)
将葡萄糖经口(2g/kg)施给清醒的大鼠。施用葡萄糖之前和施用10、20、30、40、90和120分钟之后采集血样。对血样的处理完全与前述相同。
◆施用试验产品在IVGTT之前20分钟，用戊巴比妥麻醉的大鼠接受一次试验产品的IP注射。在OGTT之前30分钟，经口服用该产品。
◆所用的产品-盐酸氯胺酮(Imalgene，Merieux)-戊巴比妥(Clin-Midy)该产品对基本糖血的影响对食后的大鼠经口一次施用试验产品。在施用该产品之前和之后的3小时每30分钟从尾血管采集血液样本，立即测定血浆葡萄糖含量。
分析方法用葡萄糖分析仪(Beckman Inc.，Fullerton，CA)测定血浆葡萄糖浓度。参照两个参数即ΔG和K测定葡萄糖耐量。
ΔG表示基线以上糖血的增加，加入过量葡萄糖后对30分钟(IVGTT)或120分钟(OGTT)的基面求积分。
K表示施用葡萄糖后，5分钟和30分钟之间(IVGTT)葡萄糖消失速率。只在IVGTT期间计算系数K。
本发明的产品在治疗糖尿病的这些预示性试验中具有良好的活性。
B.抗过氧化活性的研究研究了本发明的化合物捕获OH游离基的能力。一方面，是对脂质的自发过氧化作用；另一方面，是对由Fe2+-抗坏血酸体系(10μM-250μM)引起的过氧化作用是对脑匀浆物进行的。
测定脂质自发过氧化作用时，于37℃下，有或无试验化合物存在时将大鼠脑匀浆物放置60分钟。在0℃下终止反应，依yagi，K(1976)Biochem.Med，15,212-216的方法用硫代巴比土酸测定丙二醛(malondialdehyde)。通过与硫代巴比土酸反应的物质测定脂质过氧化作用，以丙二醛的毫微摩尔数表示。
测定引发的脂质过氧化作用时，测定方法与前述相同，只是在匀浆中加入游离基引发体系Fe2+-抗坏血酸。参比物是普罗布考和维生素E。
计算试验化合物抑制底物50％的过氧化作用时的浓度。
发现本发明的某些化合物有相当强的抗过氧化活性。不管是自发的过氧化作用还是由化学体系引起的过氧化作用，都会产生这一很有益的结果。
C.对LDLS氧化作用保护能力的研究依如下方法测定了本发明的化合物降低LDL比率的能力。将天然LDLS、生成游离基的Cu2+体系和试验化合物一起保温24小时。
用高效色谱法FPLC(Fast Protein Liquid Chromatography)分析该介质而得结果。将所得谱图与正参照物普罗布考的色谱图比较后测定试验化合物的保护能力。
清楚地看出，本发明的化合物具有非常高的保护能力，它显著高于参比化合物的保护能力。
通过本发明的产品对这两个试验的活性，可推测其对糖尿病的副作用的有效活性。
急性毒性使数组各8只小鼠(26±2克)口服650mg/kg的剂量后估测急性毒性。在处理的第一天按时观察动物，处理后两周内每天进行观察。
发现本发明的多数化合物是完全无毒的。服用650mg/kg的剂量后，它们中的多数未引起致死，在服用该剂量后大体上未发现疾病。
药物组合物旨在治疗糖尿病或糖尿病的副作用的药片，含50mg剂量的4-甲基-N-(6-乙酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺。
1000片的制剂配方4-甲基-N-(6-乙酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺…………50g小麦淀粉………………………………………………………50g玉米淀粉………………………………………………………50g乳糖……………………………………………………………175g硬脂酸镁………………………………………………………5g二氧化硅………………………………………………………2.5g羟丙基纤维素…………………………………………………5g
权利要求
1.式(I)的化合物
其中R1表示直链或支链的(C1-C9)烷基；R2、R4和R5可以相同或不同，各自表示氢原子或直链或支链的(C1-C9)烷基；R3表示氢原子、直链或支链的(C1-C9)烷基、直链或支链的(C1-C9)酰基、直链或支链的羧(C1-C9)烷基、直链或支链的(C1-C9)烷氧基羰基或基团
该基团的位置7上可用卤素任意取代；X表示羰基或亚甲基；Y表示氢原子、直链或支链的(C1-C9)烷基或任意取代的芳基；A表示·或是单键，则此时R6表示用本身任意取代的芳基任意取代的直链或支链的(C1-C9)烷基、或任意取代的芳基；·或是苯基上被任意取代的烷基苯基-Rb-Ph-，其中直链或支链的(C1-C9)烷基部分Rb被连接到基团
上，且此时R6表示·异氰酸酯基，·氨基，它被一个或两个相同的或不同的直链或支链的(C1-C9)烷基任意取代，或者被直链或支链的(C1-C9)烷氧基羰基任意取代，·或是取代的脲基-NH-CO-NH-R7，其中R7表示任意取代的苯基、被直链或支链的(C1-C9)烷基任意取代的环(C5-C8)烷基，或3-氮杂二环[3.3.0]辛基，术语“芳基”应理解为苯基或萘基，而术语“取代的芳基”或“取代的苯基”应理解为具有1-3个相同或不同取代基的取代物，这些取代基各自选自-直链或支链的(C1-C9)烷基，-直链或支链的(C1-C9)烷氧基，-直链或支链的(C1-C9)烷氧基羰基，-羧基，-直链或支链的羧(C1-C9)烷基，-直链或支链的(C1-C9)酰基，-直链或支链的(C1-C9)烷基羰基氨基，-直链或支链的(C1-C9)氨基烷基，
其中n为1-6(含端点)，-被一个或两个相同或不同的直链或支链的(C1-C9)烷基任意取代的氨基，-直链或支链的(C1-C9)链烯基，-硝基，-卤素，-三卤甲基，-直链或支链的苯二酰亚氨基(C1-C9)烷基。其异构体及其与药物上可接受的酸或碱的加合盐。
2.权利要求1所要求的式(I)的化合物，其中R1、R2、R4和R5可以相同或不同，表示直链或支链的(C1-C9)烷基，R3表示氢原子或者直链或支链的(C1-C9)酰基，X表示羰基，Y表示氢原子或者直链或支链的(C1-C9)烷基，且优选表示氢原子，A表示-单键，则此时R6优选表示任意取代的芳基，-或苯乙基，则此时R6优选表示取代的脲-NH-CO-NH-R7，其中R7表示任意取代的苯基、被直链或支链的(C1-C9)烷基任意取代的环(C5-C8)烷基或者3-氮杂二环[3.3.0]辛基，其异构体及其与药物上可接受的酸或碱的加合盐。
3.权利要求1和2的任一项所要求的式(I)化合物，其中A表示单键，而R6表示被直链或支链的(C1-C9)烷基、卤素或下列基团取代的苯基
其中n为1-6(含端点)，其异构体及其与药物上可接受的酸或碱的加合盐。
4.权利要求1所要求的式(I)化合物，它是4-氯-N-(6-乙酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺，及其与药物上可接受的酸或碱的盐。
5.权利要求1所要求的式(I)化合物，它是4-溴-N-(6-乙酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺，及其与药物上可接受的酸或碱的盐。
6.权利要求1所要求的式(I)化合物，它是4-甲基-N-(6-乙酰氧基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)苯磺酰胺，及其与药物上可接受的酸或碱的盐。
7.制备权利要求1所要求的式(I)化合物的方法，其中所用的起始原料是式(II)的化合物
其中Z表示羟基或卤原子，而R1、R2、R3、R4和R5具有与式(I)中相同的释义，·当式(I)中的A表示单键时，它与式(III)的化合物缩合
其中Y和R6同式(I)中的释义，以得到式(I/a)的化合物，它是式(I)化合物的一个具体实例
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和Y同式(I)中的释义，如果需要的话，将式(I/a)化合物的羰基官能基还原而得式(I/b)的化合物，它是式(I)化合物的一个具体实例
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和Y同上述式(I)的释义，·或者，当式(I)的A表示烷基苯基-Rb-Ph时，它与式(IV)的化合物缩合
其中Y和Rb与式(I)中的释义相同，以给出分别为式(I)化合物的特例的式(I/c)和(I/d)两化合物的混合物
式(I/c)和(I/d)中的Rb、R1、R2、R3、R4、R5和Y与式(I)中的释义相同，依标准的色谱法从混合物中分离的式(I/c)的化合物，用光气处理而得式(I/e)的化合物，它是式(I)化合物的特例
其中Rb、R1、R2、R3、R4、R5和Y与式(I)中的释义相同；式(I/e)的化合物用式(V)的化合物处理H2N-R7(V)其中R7的释义同式(I)的一般定义，以得式(I/f)的化合物，它是式(I)化合物的特例
其中Rb、R1、R2、R3、R4、R5、R7和Y的释义同式(I)的一般描述中给出的释义，适当时依标准的纯化方法纯化式(I/a)-(I/f)的化合物，依标准的分离方法任意分离其异构体，且如果需要的话，将其转化成与药物上可接受的酸或碱的加合盐。
8.一种药物组合物，它包括至少一种作为有效成分的权利要求1-6中任一项所要求的化合物，所述有效成分单独存在或结合有一种或多种惰性、无毒的、药物上可接受的赋形剂或载体。
9.权利要求8所要求的药物组合物，它含至少一种权利要求1-6中任一项所要求的有效成分，该组合物在治疗糖尿病或糖尿病的并发症方面很有用。
全文摘要
本发明涉及通式(Ⅰ)的化合物,其中:R
文档编号A61K31/352GK1183412SQ97122919
公开日1998年6月3日 申请日期1997年11月25日 优先权日1996年11月26日
发明者T·穆勒, C·莫林, M·杜夫劳斯, S·罗伯特比萨德, G·利保特, A·托尼里, D·H·卡格纳德, D·马尼彻兹, P·里纳德 申请人:阿迪尔公司