新的苯并吡喃衍生物的制作方法

专利名称：新的苯并吡喃衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗雌激素活性的新的苯并吡喃衍生物。更具体地讲，本发明涉及式(I)所示的新的苯并吡喃衍生物及其可药用盐，其中
表示单键或双键；R1和R2彼此独立地表示氢、羟基或OR基团，其中R表示酰基或烷基；R3表示氢、低级烷基或卤代低级烷基，条件是，当
表示双键时，R3不存在；R4表示氢或低级烷基；A表示式(a)、(b)、(c)或(d)的基团；-(CH2)m-S(O)n-R5(a)
R5、R6和R7彼此独立地表示氢、烷基、卤代烷基、链烯基或卤代链烯基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子合在一起形成4-8元的杂环并且所述杂环可以被R5所取代；X表示O、S或NR8，其中R8表示氢或低级烷基；m是2-15的整数；n是0-2的整数；p是0-4的整数，本发明还涉及式(I)化合物的制备方法以及含有化合物(I)作为活性成分的具有抗雌激素活性的药物组合物。
在治疗由依赖于某些性激素如雌激素的异常组织生长所引起的疾病中，明显抑制、如果可能的话，完全去除由所述性激素所引起的作用是非常重要的。为此，需要阻断可被性激素刺激的受体位点并且降低可作用于所述受体位点的性激素的水平。例如，作为替代疗法或联合疗法，可以通过施用抗雌激素物质将雌激素的产生量限制在低于激活受体位点所需的量。但是，以前用于阻断雌激素生产的方法不能有效地抑制通过雌激素受体所产生的作用。事实上，即使当雌激素完全不存在时，某些受体仍然可能被激活。因此认为，与仅仅阻断性激素生产的方法相比，雌激素拮抗剂可以提供更好的治疗治疗效果。因此，已开发了多种抗雌激素化合物。例如，许多专利公开说明书，包括US4,760,061、4,732,912、4,904,661和5,395,842以及WO96/22092等公开了各种抗雌激素化合物。但是，以前的拮抗剂有时对受体的亲和性不够。此外，在有些情况下，它们可与受体结合但本身却起激动剂作用，结果是，可以激活而不是阻断受体。例如，他莫昔芬被广泛地用作抗雌激素物质。但是，该药物的缺点是在某些器官显示雌激素活性(参见，M.Harper and A.Walpole，生殖和生育杂志(J.Reprod.Fertil.)，1967，13，101)。因此，需要开发基本或完全没有激动剂作用并且可以有效地阻断雌激素受体的抗雌激素化合物。
此外，已知雌二醇的7α-取代的衍生物如7α-(CH2)10CONMeBu衍生物具有抗雌激素活性(参见，欧洲专利申请0138504、US4,659,516)。另外，还公开了带有-(CH2)9SOC5H6F5取代基的雌二醇衍生物(参见，Wakeling等，癌症研究(Cancer Res.)，1991，51，3867)作为没有激动剂作用的甾体抗雌激素。
Wakeling等1987年首先报道了没有激动剂作用的非甾体抗雌激素药物(参见，A.Wakeling and J.Bowler，内分泌学杂志(J.Endocrinol.)，1987，112，R7)。同时，美国专利说明书4,904,661(ICI，Great Britain)公开了具有抗雌激素活性的酚衍生物。该酚衍生物一般具有萘的结构，其代表性的化合物包括如下化合物
作为另一种非甾体抗雌激素化合物，WO93/10741公开了带有氨基乙氧基苯基取代基的苯并吡喃衍生物(Endorecherche)，其代表性的化合物是EM-343，其具有如下结构
因此，本发明人研究了各种结构化合物的抗雌激素活性。结果发现，以上定义的式(I)所示的苯并吡喃衍生物可以显示出良好的抗雌激素活性而没有激动剂活性，预期其没有不利的副作用，由此完成了本发明。
因此，本发明涉及式(I)所示的新的苯并吡喃衍生物及其可药用盐，其中
表示单键或双键；R1和R2彼此独立地表示氢、羟基或OR基团，其中R表示酰基或烷基；R3表示氢、低级烷基或卤代低级烷基，条件是，当
表示双键时，R3不存在；R4表示氢或低级烷基；A表示式(a)、(b)、(c)或(d)的基团；-(CH2)m-S(O)n-R5(a)
R5、R6和R7彼此独立地表示氢、烷基、卤代烷基、链烯基或卤代链烯基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子合在一起形成4-8元的杂环并且所述杂环可以被R5所取代；X表示O、S或NR8，其中R8表示氢或低级烷基；m是2-15的整数；n是0-2的整数；p是0-4的整数。
本发明还涉及制备式(I)的苯并吡喃衍生物的方法。
此外，本发明还涉及含有化合物(I)作为活性成分的具有抗雌激素活性的药物组合物。
在本说明书中，术语“低级烷基”指的是含有1-6个、优选1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基；术语“卤代低级烷基”指的是含有1-6个、优选1-4个碳原子和1-9个、优选1-5个卤原子的直链或支链饱和烃基，所述卤原子是例如氟、氯、溴等，优选氟原子；术语“烷基”指的是含有1-10个、优选1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，包括以上所定义的低级烷基；术语“链烯基”指的是含有2-10个、优选2-6个碳原子和一个或多个双键的直链或支链烃基。此外，术语“4-8元杂环”指的是可以含有1-4个氮原子的饱和或不饱和一元杂环，包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基、哌嗪基、哌啶子基、吡咯烷基、咪唑烷基等。
本发明的式(I)化合物中，优选R1和R2彼此独立地表示氢、羟基或OR基团，其中R表示酰基或烷基；R3表示氢、C1-C4低级烷基或卤代-C1-C4低级烷基；R4表示氢或C1-C4低级烷基；A表示式(a)、(b)、(c)或(d)的基团；R5、R6和R7彼此独立地表示氢、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、C2-C6链烯基或卤代-C2-C6链烯基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子合在一起形成5-6元杂环，所述杂环可以含有1-2个氮原子并且可以被卤代-C1-C6烷基所取代；X表示O、S或NR8，其中R8表示氢或C1-C4低级烷基；m是4-12的整数；n是0-2的整数；p是1-3的整数。
特别优选的本发明的式(I)化合物包括，其中R1和R2彼此独立地表示氢或羟基；R3表示氢或C1-C2低级烷基；R4表示氢或C1-C2低级烷基；A表示式(a)、(b)、(c)或(d)的基团；R5、R6和R7彼此独立地表示氢、C1-C6烷基或卤代-C1-C6烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子合在一起形成可以被卤代-C1-C6烷基所取代的哌嗪基或哌啶子基；X表示O或S；m是4-12的整数；n是0-2的整数；p是2。
本发明式(I)化合物的具体例子包括如下化合物(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)壬基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[8-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)辛基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[8-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)辛基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基磺酰基)壬基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；7-羟基-3-(4-羟基苯基)-4-[4-(5-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)戊氧基)苯基]-2H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]-二氢苯并噻喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[3-(4-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)丁氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[3-(4-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)丁氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[3-(4-(4，4，5，5，5-五氟戊基磺酰基)丁氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(2-哌啶子基乙硫基)壬基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(2-哌啶子基乙基亚磺酰基)壬基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[3-(5-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)戊氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[3-(5-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)戊氧基)苯基]-2，3-氢-4H-苯并吡喃。(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[3-(5-(4，4，5，5，5-五氟戊基磺酰基)戊氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[4-(哌啶子基乙氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[4-(5-(4，4，5，5，5-五氟戊基磺酰基)戊氧基)苯基]二氢苯并噻喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[4-(4-哌啶子基丁氧基)苯基]二氢苯并噻喃或其盐酸盐；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-{4-[2-(4-(4，4，5，5，5-五氟戊基)哌嗪子基)乙氧基]苯基}二氢苯并噻喃二盐酸盐；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[8-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)辛基]二氢苯并噻喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[10-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)癸基]二氢苯并噻喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-苯基-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]二氢苯并噻喃；(3RS，4RS)-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]二氢苯并噻喃；(3RS，4RS)-7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-(9-戊硫基壬基)二氢苯并噻喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-(9-戊硫基壬基)二氢苯并噻喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-(9-戊基亚磺酰基壬基)二氢苯并噻喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)壬基]二氢苯并噻喃；和(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]二氢苯并噻喃。
本发明还提供以上定义的式(I)化合物的制备方法。根据本发明，式(I)化合物可以通过以下反应方案I、II、III、VI、V、VI和VII中任意一项所述的方法进行制备。
反应方案I(方法1)
反应方案II(方法2)
反应方案III(方法3)
反应方案IV(方法4)
反应方案V(方法5)
反应方案VI(方法6)
反应方案VII(方法7)
在以上反应方案I、II、III、IV、V、VI和VII中，
、R、R1-R8、X、m和n如式(I)所定义，R9表示甲基或甲苯基，P表示氢或被常规羟基保护基如甲氧甲基或叔丁基二甲基甲硅烷基保护了的羟基，W表示R5或
，其中R5、R6、R7和p如式(I)中所定义，Z表示卤素，Y表示卤素或羟基，q表示m-2的整数，TBS叔丁基二甲基甲硅烷基，TMS表示三甲基甲硅烷基。
以下将对本发明的方法进行更详细的说明。方法1根据制备式(I)化合物的本发明的方法1，在第一步反应中，将式(VIII)化合物与式(IX)化合物反应生成式(VII)的化合物。该反应优选在溶剂的存在下进行。任何不会对反应产生不利影响的有机溶剂均可在该反应中用作溶剂，但该反应优选在四氢呋喃、乙醚、二氧六环、己烷等溶剂中进行，首选四氢呋喃。反应优选在无水条件下进行。对反应温度没有具体的限定，该反应通常可以在冷却或加热的条件下进行，优选在室温下进行。
在第二步反应中，将第一步反应生成的式(VII)化合物还原生成式(VIC)的化合物。该还原反应可以通过任何常规的还原方法来完成，例如，将金属和有机或无机酸联合使用或在金属催化剂的存在下催化还原。在实际中，将式(VII)化合物用氰基硼氢化钠和碘化锌还原生成式(VIA)的化合物，然后将式(VIA)化合物用Pd/C还原生成式(VIB)的化合物，然后将其用吡啶对甲苯磺酸盐(PPTS)处理得到化合物(VIC)。
该反应通常在不会对反应产生不利影响的溶剂存在下进行。用于该目的的溶剂优选包括，例如乙酸乙酯、甲醇、乙醇等，特别优选乙酸乙酯。对反应温度没有具体的限定，该反应通常可以在冷却或加热的条件下进行。
在第三步反应中，将第二步反应生成的式(VI)化合物与式(V)化合物反应生成式(IV)化合物。该反应通常在不会对反应产生不利影响的溶剂存在下进行。用于该目的的溶剂优选包括，例如吡啶、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、氯仿等，特别优选吡啶和二氯甲烷。对反应温度没有具体的限定，该反应通常可以在冷却或加热的条件下进行。
在第四步反应中，将第三步反应生成的式(IV)化合物与式(III)化合物反应生成式(II)的化合物。该反应通常优选在碱的存在下进行。可用于该目的的碱包括，例如氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钾、乙醇钠等，特别优选氢氧化钠。该反应通常在不会对反应产生不利影响的溶剂存在下进行。用于该目的的溶剂优选包括，例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环等，特别优选甲醇。
在第五步反应中，将第四步反应生成的其中P表示保护了的羟基的式(II)化合物脱保护生成式(Ia)的化合物。脱保护反应可以根据常规的脱保护方法来进行，例如在酸或碱的存在下水解、还原等。
如需要，在第六步反应中，将生成的式(Ia)化合物按照常规方法烷基化或酯化生成式(Ib)的化合物，其中R表示酰基或烷基。
此外，还可以根据常规的氧化方法，将根据方法1制得的其中n是0的式(I)化合物转变成其中n是1或2的亚磺酰基或磺酰基化合物。适用于该反应的氧化剂是，例如高碘酸钠(NaIO4)、间氯过苯甲酸、过氧化氢、过硫酸氢钾等。该反应通常在不会对反应产生不利影响的溶剂存在下进行。可用于该目的的溶剂优选包括，例如甲醇、二氧六环、水、乙醇、四氢呋喃等。
该方法中制得的所需化合物可以通过常规方法例如柱色谱、重结晶等进行纯化。方法2根据制备式(I)化合物的本发明的方法2，在第一步反应中，将式(VIII)化合物与式(XIV)化合物反应生成式(XIII)的化合物。该反应在镁的存在下进行，从而化合物(XIV)可以首先与镁反应生成格氏试剂，然后，生成的格氏试剂再与式(VIII)化合物反应。该反应通常在不会对反应产生不利影响的溶剂存在下进行。可用于该目的的溶剂包括四氢呋喃、乙醚、二氧六环等。该反应优选在无水条件下进行。该反应通常在冷却条件下、优选在-78℃至室温下进行。
在第二步反应中，将第一步反应生成的式(XIII)化合物与式(XII)化合物反应生成式(XI)的化合物。该反应通常在不会对反应产生不利影响的溶剂存在下进行。用于该目的的溶剂优选包括，例如丙酮、甲乙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氧六环等。该反应通常在回流下进行。
考虑到下一步反应中的反应效率，如需要，可以将其中Y是羟基或除碘之外的卤素如氯的化合物通过与碘化剂如碘化钠反应转变成其中Y是碘的化合物。
在第三步反应中，将第二步反应生成的式(XI)化合物与式(IIIa)化合物反应生成式(X)化合物。该反应在与方法1第四步反应相同的条件下进行。
然后，将由此得到的式(X)化合物脱保护生成式(Ic)的化合物。如需要，将式(Ic)化合物烷基化或酯化生成式(Id)的化合物。该反应在与方法1第五和第六步反应相同的条件下进行。
此外，还可以按照方法1中的描述，将根据方法2制得的其中n是0的式(I)化合物根据常规方法转变成其中n是1或2的亚磺酰基或磺酰基化合物。
该方法中制得的所需化合物可以通过常规方法例如柱色谱、重结晶等进行纯化。方法3根据制备式(I)化合物的本发明的方法3，将式(XI)化合物与式(XVI)化合物反应生成式(XV)的化合物，然后按照方法1第五和第六步反应中的同样方法将其脱保护并选择性地烷基化或酯化生成式(Ie)和(If)的化合物。式(XI)化合物与式(XVI)化合物的反应通常在不会对反应产生不利影响的溶剂存在下进行。可用于该目的的溶剂包括，例如氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃等。对反应温度没有具体的限定，该反应通常可以在冷却或加热的条件下进行。
该方法中制得的所需化合物可以通过常规方法例如柱色谱、重结晶等进行纯化。方法4根据制备式(Ig)化合物的本发明的方法4，在第一步反应中，将式(VIII)化合物与式(XVI)化合物反应生成式(XVII)的化合物。该反应在镁的存在下进行，从而化合物(XVI)可以首先与镁反应生成格氏试剂，然后，生成的格氏试剂再与式(VIII)化合物反应。该反应通常在不会对反应产生不利影响的溶剂存在下进行。可用于该目的的溶剂包括四氢呋喃、乙醚、二氧六环等。该反应优选在无水条件下进行。该反应通常在回流条件下进行。
在第二步反应中，将第一步反应生成的式(XVII)化合物还原生成式(XVIII)的化合物。该反应可以通过任何常规的方法来完成，例如，用氰基硼氢化钠、氢化锂铝等和Lewis酸如碘化锌、氯化铁(III)、三氟化硼合乙醚等来进行。该反应通常在不会对反应产生不利影响的溶剂存在下进行。用于该目的的溶剂优选包括，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等，特别优选二氯甲烷。
在第三步反应中，将第二步反应生成的式(XVIII)化合物脱保护生成式(XIX)的化合物。可以根据常规的脱保护方法，用四正丁基氟化铵、氯化氢、氟化氢等来进行脱保护。该反应通常在不会对反应产生不利影响的溶剂存在下进行。用于该目的的溶剂优选包括，例如四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷等，特别优选四氢呋喃。
在第四步反应中，将第三步反应生成的式(XIX)化合物与式(XX)化合物反应生成式(XXI)的化合物。该反应通常在不会对反应产生不利影响的溶剂存在下进行。用于该目的的溶剂优选包括，例如二甲基甲酰胺、甲苯、2-丁酮、四氢呋喃、丙酮、二氧六环等。该反应通常在碱如碳酸钾、氢氧化钠、碳酸铯和冠醚的存在下进行。
在第五步反应中，将第四步反应中制得的其中P表示保护了的羟基的式(XXI)化合物脱保护生成式(Ig)的化合物。脱保护反应可以在与方法1第五步反应相同的条件下进行。方法5根据制备式(XX)化合物的本发明的方法，在第一步反应中，将式(XXII)化合物与式(XXIII)化合物反应生成式(XXIV)的化合物。该反应在碱的存在下进行。优选用于该目的的碱包括，例如氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钾、乙醇钠等，特别优选氢氧化钠。反应通常在不会对反应产生不利影响的溶剂存在下进行。可用于该目的的溶剂包括，例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环等，特别优选甲醇。
在第二步反应中，将第一步反应生成的式(XXIV)的化合物氧化生成式(XX)的化合物。适用于该反应的氧化剂是，例如高碘酸钠(NaIO4)、间氯过苯甲酸、过氧化氢、过硫酸氢钾等。该反应通常在不会对反应产生不利影响的溶剂存在下进行。可用于该目的的溶剂优选包括，例如甲醇、二氧六环、水、乙醇、四氢呋喃等。方法6根据制备式(XXVIII)和(XXIX)化合物的本发明的方法6，在第一步反应中，将式(XXV)化合物与式(XII)化合物反应生成式(XXVI)的化合物。该反应通常在不会对反应产生不利影响的溶剂存在下进行。可用于该目的的溶剂包括，例如丙酮、2-丁酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等，特别优选丙酮和2-丁酮。对反应温度没有具体的限定，该反应通常可以在加热的条件下进行。
在第二步反应中，将第一步反应生成的式(XXVI)的化合物与式(XVI)的氨基化合物反应生成式(XXVII)的化合物，然后按照方法1第五和第六步反应中的同样方法将其脱保护并选择性地烷基化或酯化生成式(Ia)和(Ib)的化合物。式(XXVI)化合物与式(XVI)化合物之间的反应通常在不会对反应产生不利影响的溶剂存在下进行。可用于该目的的溶剂包括，例如乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿等，特别优选乙醇和异丙醇。对反应温度没有具体的限定，该反应通常可以在加热的条件下进行。
该方法中制得的所需化合物可以通过常规方法例如柱色谱、重结晶等进行纯化。方法7
反应方案VII中描述的方法7是制备式(6)的苯并二氢吡喃酮衍生物的方法，该化合物是用于制备其中X是S的式(I)化合物所需的原料。该方法和反应条件参见如下的实施例57。
如上所述，本发明的式(I)化合物具有良好的抗雌激素活性，因此可用于治疗与雌激素有关的疾病，包括不排卵性不孕症、乳腺癌、子宫内膜癌、子宫癌、卵巢癌、子宫内膜异位、子宫内膜纤维瘤、良性前列腺肥大、早熟、月经紊乱等。
因此，本发明涉及含有式(I)化合物作为活性成分的抗雌激素药物组合物。
当将含有本发明化合物作为活性成分的抗雌激素药物组合物用于临床时，可通过与制药领域的常用载体混合将其配制成制药领域的常规制剂，例如，用于口服给药的制剂如片剂、胶囊、锭剂、溶液剂、混悬剂等，或可注射的制剂如可注射的溶液或混悬液、可以在注射时用注射用蒸馏水重新溶解的即可使用的可注射干粉等。
可用于本发明组合物的适宜载体包括制药领域的常用载体，例如，用于口服制剂的粘合剂、润滑剂、崩解剂、赋形剂、增溶剂、分散剂、稳定剂、悬浮剂、着色剂、香料等；用于可注射制剂的防腐剂、疼痛缓解剂、增溶剂、稳定剂等。由此制得的药物制剂可以通过口服或胃肠外给药，例如静脉内、皮下或腹膜内。此外，为了防止活性成分被胃酸分解，可将口服制剂与抗酸剂一起给药或将其以肠溶包衣的固体剂型如片剂进行给药。
对于人类患者，本发明式(I)的苯并吡喃衍生物的剂量可以根据如下因素进行确定活性成分在人体内的吸收、失活和分泌；患者的年龄、性别和状况；所治疗疾病的种类和严重程度。通常，对于成年患者，式(I)化合物的适宜给药量为1-500mg，优选5-200mg/天。
通过以下实施例对本发明进行更具体的说明。但是，应当理解，这些实施例并不以任何方式限定本发明的范围。实施例17-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮的合成氩气氛下，将7-羟基-3-(4-羟基苯基)-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮(1.9g，5.5mmol)和碘甲烷(20.5ml，60当量)加入到无水四氢呋喃(20ml)中并将该化合物冷却至-78℃。向其中缓慢滴加2.0M的二异丙基氨基锂(LDA)(4.2ml)。然后，将反应混合物在搅拌下缓慢升温至-20℃并在该温度下向其中加入水。将反应液用二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥然后浓缩。将残余物进行柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)得到1.3g(收率66％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87(d，1H)，7.33(dd，2H)，6.97(dd，2H)，6.65(dd，1H)，6.53(d，1H)，5.16(s，2H)，5.13(s，2H)，4.81(d，1H)，4.32(d，1H)，3.45(s，3H)，3.45(s，3H)，1.45(s，3H)实施例2(3RS，4RS)-4-[9-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)壬炔基]-4-羟基-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃的合成氩气氛下，将9-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-壬-1-炔(0.46g，1.8mmol)溶于无水四氢呋喃(8ml)，然后冷却至-78℃。向其中缓慢滴加2.5M的正丁基锂(n-BuLi)(0.7ml，1.68mmol)，然后将该混合物搅拌30分钟。向该混合物中滴加7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮(200mg，6.6mmol)的无水四氢呋喃(4ml)溶液，然后将反应混合物缓慢升温至室温。向反应液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。分出有机层，用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物进行柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到350mg(收率＞100％)无色油状的标题化合物。实施例3(3RS，4RS)-4-(9-羟基壬基)-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃的合成将(3RS，4RS)-4-[9-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)壬炔基]-4-羟基-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃(340mg，0.56mmol)溶于乙酸乙酯(10ml)，然后向其中加入10％的Pd/C(180mg)。将反应液在氢气氛下搅拌15小时，过滤然后蒸发。将残余物进行柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)得到90mg(收率33％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.05(d，2H)，6.96(d，2H)，6.88(d，1H)，6.49(m，2H)，5.10(s，2H)，5.07(s，2H)，4.45(d，1H)，4.18(d，1H)，3.53(t，2H)，3.42(s，6H)，2.55(m，1H)，1.44(m，2H)，1.23-0.99(brs，17H)实施例4(3RS，4RS)-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-4-[9-(对甲苯磺酰氧基)壬基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃的合成将(3RS，4RS)-4-(9-羟基壬基)-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃(90mg，0.19mmol)溶于吡啶(2ml)和二氯甲烷(0.5ml)，然后冷却至0℃。向其中滴加对甲苯磺酰氯(0.12g，0.63mmol)，将混合物升温搅拌3小时，用水终止反应并用乙酸乙酯萃取。将萃取的有机相用2N盐酸洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发。将残余物进行柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到105mg(收率88％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(dd，2H)，7.25(d，2H)，7.10(d，2H)，6.95(d，2H)，6.88(m，1H)，6.49(m，2H)，5.10(s，2H)，5.06(s，2H)，4.45(d，1H)，4.18(d，1H)，3.60(t，2H)，3.41(s，6H)，2.56(m，1H)，2.35(s，3H)，1.51(m，2H)，1.17-0.99(m，17H)实施例5(3RS，4RS)-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)壬基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃的合成将4，4，5，5，5-五氟戊基硫代乙酸酯(0.21g，0.9mmol)溶于甲醇(5ml)并向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.8ml)。将反应液室温搅拌30分钟并向其中加入(3RS，4RS)-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-4-[9-(对甲苯磺酰氧基)壬基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃(100mg，0.2mmol)的甲醇(2ml)溶液。将反应混合物于60℃搅拌1小时，然后冷却。加入水后，将反应液用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物进行柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)得到100mg(收率97％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.16(d，2H)，7.06(d，2H)，6.98(d，1H)，6.60(m，2H)，5.21(s，2H)，5.18(s，2H)，4.55(d，1H)，4.29(d，1H)，3.52(s，6H)，2.65(m，1H)，2.60(t，2H)，2.51(t，2H)，2.15(m，2H)，1.95(m， 2H)，1.57(m，2H)，1.35-1.10(m，17H)实施例6(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)壬基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃的合成将(3RS，4RS)-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)壬基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃(100mg，0.15mmol)和吡啶对甲苯磺酸盐(380mg，1.5mmol)溶于甲醇(5ml)并回流4小时。将反应液冷却至室温，加入水，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取的有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物进行柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到57mg(收率66％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.02(d，2H)，6.83(d，1H)，6.75(d，2H)，6.29(m，2H)，4.42(d，1H)，4.14(d，1H)，2.90(m，1H)，2.53(t，2H)，2.44(t，2H)，2.20(m，2H)，1.81(m，2H)，1.48(m，2H)，1.21-1.02(m，17H)实施例7(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃的合成将(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)壬基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃(47mg，0.08mmol)溶于1，4-二氧六环(1ml)、甲醇(1ml)和水(0.25ml)。向其中加入高碘酸钠(20mg，0.093mmol)，将反应混合物室温搅拌12小时然后过滤。将滤液浓缩并将残余物进行柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→1∶1)得到35mg(收率73％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.05(d，2H)，6.85(d，1H)，6.80(d，2H)，6.32(s，2H)，5.20(s，1H)，5.16(s，1H)，4.48(d，1H)，4.20(dd，1H)，2.72(m，2H)，2.56(m，1H)，2.23(m，4H)，1.76(m，2H)，1.30(m，2H)，1.21-0.90(m，19H)MS591(M+1)实施例8(3RS，4RS)-4-[8-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)辛炔基]-4-羟基-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃的合成氩气氛下，将8-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-辛-1-炔(0.6g，2.5mmol)溶于无水四氢呋喃(8ml)，然后冷却至-78℃。向其中缓慢滴加2.5M的n-BuLi(0.94ml，2.35mmol)，然后将该混合物搅拌30分钟。向该混合物中滴加7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮(300mg，0.84mmol)的无水四氢呋喃(4ml)溶液，然后将反应混合物缓慢升温至室温。3小时后，向反应液中加入水。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物进行柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到500mg(收率～100％)无色油状的标题化合物。实施例9(3RS，4RS)-4-(8-羟基辛基)-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃的合成将(3RS，4RS)-4-[8-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)辛炔基]-4-羟基-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃(500mg，0.84mmol)溶于乙酸乙酯(14ml)，然后向其中加入10％的Pd/C(230mg)。将反应液在氢气氛下搅拌。5小时后，将反应液过滤然后蒸发。将残余物进行柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)得到80mg(收率33％)无色油状的标题化合物。实施例10(3RS，4RS)-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-4-[8-(对甲苯磺酰氧基)辛基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃的合成将(3RS，4RS)-4-(8-羟基辛基)-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃(80mg，0.17mmol)溶于吡啶(2ml)和二氯甲烷(0.5ml)，然后冷却至0℃。向其中滴加对甲苯磺酰氯(0.12g，0.63mmol)并将混合物升温搅拌6小时。于0℃下向其中加入水并将反应液用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并蒸发。将残余物进行柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到110mg(收率～100％)无色油状的标题化合物。实施例11(3RS，4RS)-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-4-[8-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)辛基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃的合成将4，4，5，5，5-五氟戊基硫代乙酸酯(0.28g，1.2mmol)溶于甲醇(5ml)并向其中加入2N氢氧化钠水溶液(1ml)。将反应液室温搅拌40分钟并向其中加入(3RS，4RS)-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-4-[8-(对甲苯磺酰氧基)辛基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃(100mg，0.2mmol)的甲醇(2ml)溶液。将反应混合物于60℃搅拌2小时，然后冷却。加入水后，将反应液用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物进行柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)得到120mg(收率～100％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.16(d，2H)，7.10(d，2H)，6.97(d，1H)，6.60(m，2H)，5.21(s，2H)，5.18(s，2H)，4.55(d，1H)，4.30(d，1H)，3.52(s，6H)，2.65(m，1H)，2.60(t，2H)，2.52(t，2H)，2.20(m，2H)，1.91(m，2H)，1.53(m，2H)，1.32-1.10(m，15H)实施例12(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[8-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)辛基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃的合成将(3RS，4RS)-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-4-[8-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)辛基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃(120mg，0.19mmol)和吡啶对甲苯磺酸盐(580mg，2.3mmol)溶于甲醇(8ml)并回流7小时。将反应液冷却至室温，加入水，然后用乙酸乙酯萃取。分出有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后浓缩。将残余物进行柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到64mg(收率69％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.01(dd，2H)，6.83(d，1H)，6.77(d，2H)，6.30(d，2H)，4.96(s，1H)，4.76(s，1H)，4.44(d，2H)，4.18(d，2H)，2.51(m，3H)，2.40(t，2H)，2.05(m，2H)，1.81(m，2H)，1.44(m，2H)，1.21-0.98(m，15H)MS561(M+1)实施例13(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[8-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)辛基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃的合成将(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[8-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)辛基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃(53mg，0.095mmol)溶于1，4-二氧六环(1.2ml)、甲醇(1.2ml)和水(0.3ml)。向其中加入高碘酸钠(24mg，0.11mmol)，将反应混合物室温搅拌8小时然后过滤。将滤液浓缩并将残余物进行柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到38mg(收率70％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.98(dd，2H)，6.83(m，3H)，6.33(d，2H)，4.16(d，1H)，2.72(m，3H)，2.48(m，2H)，2.16-2.11(m，4H)，1.62(m，2H)，1.24-0.93(m，15H)MS577(M+1)实施例14(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基磺酰基)壬基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃的合成将(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)壬基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃(65mg，0.113mmol)溶于甲醇(3ml)和水(1.5ml)。向其中加入过硫酸氢钾(210mg，0.34mmol)，将反应混合物室温搅拌14小时。加入水后，将反应液用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥然后浓缩。将残余物进行柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶1)得到28mg(收率41％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.01(d，2H)，6.83(d，1H)，6.77(d，2H)，6.32(s，2H)，5.45(s，1H)，4.95(s，1H)，4.43(d，1H)，4.17(d，1H)，2.99(t，2H)，2.90(t，2H)，2.50(m，1H)，2.19-2.12(m，4H)，1.30(m，2H)，1.28-0.99(m，17H)MS607(M+1)实施例154-(4-羟基苯基)-4-羟基-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃的合成氮气氛下，将由3-溴苯基三甲基甲硅烷基醚(2.35g，9.57mmol)和镁屑(0.23g，9.57mmol)在无水四氢呋喃(3ml)中制得的3-溴化镁苯基三甲基甲硅烷基醚冷却至-78℃。向其中缓慢滴加7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮(1g，2.9mmol)的无水四氢呋喃(2ml)溶液，然后将反应混合物搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩蒸除有机溶剂。然后将浓缩物进行柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到903mg(收率74％)泡沫状标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.05(dd，1H)，6.98(d，2H)，6.81(d，2H)，6.73(s，1H).6.67(t，2H)，6.55(d，3H)，5.21(s，2H)，5.12(s，2H)，4.71(dd，1H)，4.21(d，1H).3.50(dd，1H)，3.42(s，6H)实施例164-[4-(5-氯戊氧基)苯基]-4-羟基-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃的合成将4-(4-羟基苯基)-4-羟基-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃(180mg，0.4mmol)、1-溴-5-氯戊烷(0.39ml，2mmol)和2N氢氧化钠水溶液(70μl，2mmol)溶于丙酮(4ml)，然后回流6小时。将反应混合物冷却至室温，加入水后用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤然后减压浓缩除去有机溶剂。将浓缩物进行柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到247mg(收率97％)无色油状标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.10(m，1H)，6.78(m，5H)，6.70(dd，3H)，6.63(s，1H)，6.45(dd，1H)，5.23(s，2H)，5.14(s，2H)，4.65(t，1H)，4.22(dd，1H)，3.83(m，2H)，3.72(t，2H)，3.43(s，6H)，1.82(m，2H)，1.48(m，2H)，1.17(t，2H)实施例174-羟基-4-[4-(5-碘戊氧基)苯基]-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃的合成将4-[4-(5-氯戊氧基)苯基]-4-羟基-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃(167mg，0.3mmol)和碘化钠(139mg，0.9mmol)溶于甲乙酮(5ml)然后回流12小时。将反应液冷却至室温，加入水后用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤然后减压浓缩除去有机溶剂。将浓缩物进行柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到142mg(收率75％)无色油状标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.05(m，1H)，6.72(m，5H)，6.65(dd，3H)，6.55(s，1H)，6.41(dd，1H)，5.16(s，2H)，5.13(s，2H)，4.61(t，1H)，4.21(dd，1H)，3.81(m，2H)，3.41(s，6H)，3.13(t，2H)，1.72(m，2H)，1.56-1.45(m，2H)，1.16(t，2H)实施例184-羟基-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-4-[4-(5-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)戊氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃的合成将4，4，5，5，5-五氟戊基硫代乙酸酯(254mg，1.1mmol)溶于甲醇(3ml)并向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.43ml)。将反应液室温搅拌1小时，然后向其中滴加4-羟基-4-[4-(5-碘戊氧基)苯基]-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃(142mg，0.22mmol)的甲醇(2ml)溶液。将反应混合物于60℃搅拌2小时，然后冷却至室温。加入水后，将反应液用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤然后减压浓缩除去有机溶剂。将浓缩物进行柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到153mg(收率98％)无色油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，CDCl3)δ7.20(t，1H)，6.92(m，5H)，6.78(dd，3H)，6.63(d，1H)，6.56(dd，1H)，5.25(s，2H)，5.20(s，2H)，4.72(t，1H)，4.20(dd，1H)，3.80(m，2H)，3.42(s，6H)，2.61(m，4H)，2.10(m，2H)，1.72(m，2H)，1.55(m，4H)，1.25(s，2H)实施例197-羟基-3-(4-羟基苯基)-4-[4-(5-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)戊氧基)苯基]-2H-苯并吡喃的合成将4-羟基-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-[4-(5-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)戊氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃(220mg，0.3mmol)和吡啶对甲苯磺酸盐(789mg，3mmol)溶于甲醇(8ml)并回流8小时。将反应液冷却至室温，加入水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤然后减压浓缩除去有机溶剂。将浓缩物进行柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到142mg(收率78％)无色油状标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.12(q，1H)，6.80(dd，2H)，6.72(d，1H)，6.65(dd，2H)，6.52(dd，3H)，6.35(d，1H)，6.20(dd，1H)，5.06(s，2H)，3.76(t，2H)，2.63(m，4H)，2.22-2.01(m，2H)，1.83(m，2H)，1.75-1.62(m，2H)，1.45-1.37(m，2H)，1.20(m，2H)，0.91-0.80(t，2H)实施例204-甲氧基苯基乙醛酸乙酯的合成
将氯化铝(84.30g，632mmol)加入氯仿(300ml)中，然后在0℃下向形成的悬浮液中于20分钟内滴加氯乙醛酸乙酯(60g，439mmol)。将反应混合物于5℃搅拌40分钟。在该温度下，向反应液中缓慢滴加茴香醚(68.79g，636mmol)，然后于10℃搅拌12小时。反应结束后，将反应液冷却，加入冷水(100ml)然后用二氯甲烷萃取。将萃取液用无水硫酸镁干燥，然后浓缩得到黄色固体状标题化合物(TLC鉴定)。得到的化合物不经纯化直接用于下一步反应。实施例214-甲氧基苯基乙醛酸的合成
将实施例20得到的4-甲氧基苯基乙醛酸乙酯溶于20％氢氧化钠(60ml)和甲醇(600ml)，然后于80℃搅拌3小时。反应结束后，将反应液用乙醚(200ml)萃取，然后将得到的水溶液用盐酸酸化(pH 1-2)。将得到的酸性水溶液用二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩得到34.63g(两步反应的收率43％)淡紫色固体状标题化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ8.59(brs，1H，COOH)，8.44(d，3J＝8.9Hz，2H，Ar-H)，6.99(d，3J＝8.9Hz，2H，Ar-H)，3.92(s，3H，OCH3)实施例222-羟基-(4-甲氧基苯基)丙酸的合成
将碘甲烷(55ml，880mmol)于-20℃下缓慢加入到镁(23g)的乙醚(500ml)溶液中，然后室温搅拌3小时。0℃下，向形成的悬浮液中缓慢滴加实施例21制得的4-甲氧基苯基乙醛酸(34.6g，192mmol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液，然后将反应混合物室温搅拌约12小时。加入冷水后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机层用水和饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。将残余物减压浓缩除去有机溶剂得到35g(收率93％)黄色固体状标题化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.39(d，3J＝8.9Hz，2H，Ar-H)，7.16(s，1H，COOH)，6.89(d，3J＝8.5Hz，2H，Ar-H)，4.90(brs，1H，OH)，3.80(s，3H，OCH3)，1.71(s，3H，CH3)实施例232-(4-甲氧基苯基)丙烯酸的合成
将2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)丙酸(35g，178mmol)溶于二氧六环(700ml)并向其中加入浓硫酸(60ml)。将反应混合物加热回流2小时。将反应液冷却，加入水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和硫代硫酸钠溶液和水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩得到24.8g(收率72％)棕色固体状标题化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.39(d，3J＝8.5Hz，2H，Ar-H)，7.40(s，1H，COOH)，6.89(d，3J＝8.5Hz，2H，Ar-H)，6.45(s，1H，＝CH2)，5.96(s，1H，＝CH2)，3.82(s，3H，OCH3)实施例242-(4-甲氧基苯基)-3-(3-甲氧基苯硫基)丙酸的合成
将3-甲氧基苯硫醇(2.5ml，20.1mmol)加入到2-(4-甲氧基苯基)丙烯酸(3g，16.8mmol)中并于125℃下加热搅拌21小时。将反应液用乙醚萃取，将乙醚溶液用0.1N碘-碘化钾溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。将残余物减压浓缩除去有机溶剂得到棕色油状标题化合物。得到的化合物不经纯化直接用于下一步反应。实施例257-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)二氢苯并噻喃-4-酮的合成
将实施例24中制得的2-(4-甲氧基苯基)-3-(3-甲氧基苯硫基)丙酸溶于苯(20ml)并向其中加入亚磺酰氯(4.1ml，55.9mmol)。将反应混合物于80℃下加热2小时。当反应结束后，将反应液减压浓缩除去苯，然后冷却至5℃。向反应液中加入苯(10ml)，然后向其中缓慢滴加氯化锡(IV)(4.1ml，34.9mmol)。将反应混合物搅拌12小时，然后向其中加入水(30ml)、浓盐酸(10ml)和氯仿(30ml)。将反应液加热回流1小时，然后用氯仿萃取。将有机层用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压浓缩。将残余物用柱色谱进行纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝8∶2)得到1g(两步反应的收率20％)黄色固体状标题化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ8.13(d，3J＝9.5Hz，1H，C5-H)，7.12(d，3J＝8.9Hz，2H，Ar-H)，6.88(d，3J＝8.6Hz，2H，Ar-H)，6.73(m，2H，Ar-H)，4.01(dd，3J＝10.5和3.9Hz，1H，C3-H)，3.85(s，3H，OCH3)，3.79(s，3H，OCH3)，3.53(dd，3J＝10.5和13.2Hz，1H，C2-H)，3.31(dd，3J＝13.2和3.9Hz，1H，C2-H)实施例267-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-3-甲基二氢苯并噻喃-4-酮的合成
将实施例25中制得的7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)二氢苯并噻喃-4-酮(725mg，2.41mmol)中加入四氢呋喃(30ml)。然后于-78℃下向其中滴加二异丙基氨基锂(2.41ml，4.83mmol，2.0M己烷/四氢呋喃的溶液)。将反应混合物搅拌45分钟，然后向其中加入碘甲烷(7.5ml，120.6mmol)。将反应液于-78℃搅拌1小时，然后于-10℃搅拌24小时，加入水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物用柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)得到550mg(收率72％)黄色固体状标题化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ8.17(d，3J＝8.9Hz，1H，C5-H)，7.14(dd，3J＝8.9Hz，4J＝2.0Hz，2H，Ar-H)，6.82(dd，3J＝8.9Hz，2.0Hz，2H，Ar-H)，6.70(dd，3J＝8.9Hz，4J＝2.3Hz，1H，C6-H)，6.57(d，4J＝2.7Hz，1H，C8-H)，3.78(s，3H，OCH3)，3.75(s，3H，OCH3)，3.44(d，2J＝4.9Hz，2H，2×C2-H)，1.58(s，3H，C3-CH3)实施例274-[9-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-壬炔基]-4-羟基-7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-3-甲基二氢苯并噻喃的合成
向9-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-壬-1-炔(2.23g，8.75mmol)中加入无水四氢呋喃(30ml)。-78℃下，向其中滴加正丁基锂(4.65ml，7.87mmol，1.69mol/l四氢呋喃溶液)，然后将得到的混合物于-20℃搅拌1小时。该温度下，向反应液中加入实施例26制得的7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-3-甲基二氢苯并噻喃-4-酮(550mg，1.75mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液，然后将该混合物于-10℃搅拌24小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵溶液，然后将反应液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用无水硫酸镁干燥然后减压浓缩。将残余物用柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)得到946mg(收率95％)白色固体状标题化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.86(d，3J＝8.5Hz，1H，Ar-H)，7.59(d，3J＝8.9Hz，2H，Ar-H)，6.87(d，3J＝8.9Hz，2H，Ar-H)，6.63(m，2H，Ar-H)，4.25(d，2J＝12.6Hz，1H，C2-H)，3.81(s，3H，OCH3)，3.77(s，3H，OCH3)，3.59(t，3J＝6.6Hz，2H，CH2-OTBS)，2.70(d，2J＝12.6Hz，1H，C2-H)，2.18(t，2J＝6.6Hz，3H，CH2-C≡C和OH)，1.48(s，3H，C3-CH3)，1.36(m，10H，烷基-H)，0.89(s，9H，叔丁基-H)，0.04(s，6H，2×CH3)实施例284-[9-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-壬炔基]-7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-3-甲基二氢苯并噻喃的合成
将二氯甲烷(30ml)加入到实施例27中制得的4-[9-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-壬炔基]-4-羟基-7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-3-甲基二氢苯并噻喃(946mg，1.66mmol)中，然后向其中加入碘化锌(795mg，2.49mmol)和氰基硼氢化钠(782mg，12.45mmol)。将反应液室温搅拌24小时，然后加入水并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用无水硫酸镁干燥然后减压浓缩。将残余物用柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)得到569mg(收率62％，3RS，4RS/3RS，4SR＝5∶1)白色固体状标题化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3，3RS，4RS-化合物)δ7.25(m，3H，Ar-H)，6.82(d，3J＝8.9Hz，2H，Ar-H)，6.68(m，2H，Ar-H)，3.78(s，3H，OCH3)，3.76(s，3H，OCH3)，3.72(s，1H，C4-H)，3.76(d，2J＝12.2Hz，1H，C2-H)，3.58(t，3J＝6.6Hz，2H，CH2-OTBS)，2.99(d，2J＝12.2Hz，1H，C2-H)，2.02(m，2H，CH2-C≡C)，1.44(s，3H，C3-CH3)，1.20(m，10H，烷基-H)，0.89(s，9H，叔丁基-H)，0.05(s，6H，2×CH3)实施例294-[9-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)壬基]-7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-3-甲基二氢苯并噻喃的合成
将甲醇(60ml)和10％Pd/C(500mg)加入到实施例28中制得的4-[9-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-壬炔基]-7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-3-甲基二氢苯并噻喃(560mg，1.01mmol)中，然后将该混合物在氢气(常压)下搅拌2天。向反应液中加入乙酸乙酯，然后将反应液过滤，用乙酸乙酯洗涤数次，然后减压浓缩除去有机溶剂。向残余物中加入甲醇(60ml)和10％Pd/C(300mg)，将反应混合物在5大气压的氢气下搅拌8小时。再次向反应液中加入乙酸乙酯，然后将反应液过滤，减压浓缩得到450mg(80％)油状标题化合物。得到的化合物不经纯化直接用于下一步反应。
1H-NMR(270MHz，CDCl3，3RS，4RS-化合物)δ7.28(d，3J＝8.9Hz，2H，Ar-H)，6.91(m，3H，Ar-H)，6.72(d，4J＝2.3Hz，1H，C8-H)，6.58(dd，3J＝8.6Hz，4J＝2.6Hz，1H，Ar-H)，3.82(s，3H，OCH3)，3.78(s，3H，OCH3)，3.64(d，2J＝11.5Hz，1H，C2-H)，3.56(t，3J＝6.6Hz，2H，CH2-OTBS)，2.98(d，2J＝11.5Hz，1H，C2-H)，2.71(brt，1H，C4-H)，1.48-1.17(m，19H，C3-CH3和烷基-H)，0.88(s，9H，叔丁基-H)，0.03(s，6H，2×CH3)实施例304-(9-羟基壬基)-7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-3-甲基二氢苯并噻喃的合成
将实施例29制得的4-[9-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)壬基]-7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-3-甲基二氢苯并噻喃(400mg，0.72mmol)溶于四氢呋喃(40ml)，然后向其中加入3N盐酸(2ml)。将反应混合物室温搅拌3小时。反应结束后，向反应液中加入水，然后将反应液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物用柱色谱进行纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)得到235mg(收率74％，3RS，4RS/3RS，4SR＝9∶1)白色固体状标题化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3，3RS，4RS-化合物)δ7.29(d，3J＝8.9Hz，2H，Ar-H)，6.91(m，3H，Ar-H)，6.71(m，1H，Ar-H)，6.58(m，1H，Ar-H)，3.82(s，3H，OCH3)，3.78(s，3H，OCH3)，3.68(m，4H，CH2-OH，C2-H)，2.98(d，2J＝11.6Hz，1H，C2-H)，2.78(brt，1H，C4-H)，1.56-1.08(m，19H，C3-CH3和烷基-H)实施例314-(9-甲磺酰氧基壬基)-7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-3-甲基二氢苯并噻喃的合成
将实施例30制得的4-(9-羟基壬基)-7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-3-甲基二氢苯并噻喃(131mg，0.30mmol)溶于二氯甲烷(12ml)，然后向其中加入三乙胺(0.2ml，1.48mmol)和甲磺酰氯(0.11ml，1.48mmol)。将反应混合物室温搅拌40分钟。反应结束后，向反应液中加入水，然后将反应液用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。将残余物用柱色谱进行纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)得到141mg(收率91％，3RS，4RS/3RS，4SR＝8.5∶1)油状标题化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3，3RS，4RS-化合物)δ7.29(d，3J＝8.9Hz，2H，Ar-H)，6.91(m，3H，Ar-H)，6.70(d，4J＝2.3Hz，1H，C8-H)，6.58(dd，3J＝8.5Hz，4J＝2.3Hz，1H，Ar-H)，4.18(t，3J＝6.6Hz，2H，OCH2)，3.82(s，3H，OCH3)，3.78(s，3H，OCH3)，3.64(d，2J＝11.3Hz，1H，C2-H)，2.99(s，3H，OSO2CH3)，2.97(brd，2J＝未拆分，1H，C2-H)，2.78(brt，1H，C4+1)，1.63(m，3H，烷基-H)，1.37-1.08(m，16H，C3-CH3和烷基-H)实施例327-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)壬基]二氢苯并噻喃的合成
将4，4，5，5，5-五氟戊基硫代乙酸酯(424mg，1.89mmol)溶于无水甲醇(10ml)并向其中加入1M甲醇钠(1.62ml)。将反应液室温搅拌1小时，然后于室温下向其中滴加实施例31制得的4-(9-甲磺酰氧基壬基)-7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-3-甲基二氢苯并噻喃(141mg，0.27mmol)的无水四氢呋喃溶液。将反应混合物搅拌24小时。反应结束后，向反应液中加入水，然后将反应液用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。将残余物减压浓缩除去有机溶剂，然后用柱色谱进行纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)得到164mg(收率98％，3RS，4RS/3RS，4SR＝8.5/1)黄色油状标题化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3，3RS，4RS-化合物)d)δ7.29(d，3J＝8.9Hz，2H，Ar-H)，6.90(m，3H，Ar-H)，6.72(d，4J＝2.7Hz，1H，C8-H)，6.58(dd，3J＝8.6Hz，4J＝2.7Hz，1H，Ar-H)，3.83(d，2J＝11.9Hz，1H，C2-H)，3.82(s，3H，OCH3)，3.78(s，3H，OCH3)，2.98(d，2J＝11.9Hz，1H，C2-H)，2.74(brt，1H，C4-H)，2.57(t，3J＝6.9Hz，2H，S-CH2)，2.47(t，3J＝6.9Hz，2H，S-CH2)，2.13(m，2H，烷基-H)，1.88(m，2H，烷基-H)，1.50-1.08(m，19H，C3-CH3和烷基-H)实施例33(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)壬基]二氢苯并噻喃的合成
将实施例32制得的7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)壬基]二氢苯并噻喃(164mg，0.26mmol)溶于二氯甲烷(18ml)，然后于-78℃下向其中加入三溴化硼(1.85ml，1.0mol/l二氯甲烷溶液)。将反应混合物于-78℃下搅拌1小时，然后室温搅拌约10小时。反应结束后，向反应液中加入水，然后将反应液用乙酸乙酯萃取。将有机层用亚硫酸氢钠和水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将残余物减压浓缩除去有机溶剂，然后用柱色谱进行纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝8∶2)得到109mg(收率70％)白色固体状3RS，4RS-标题化合物和9mg(6％)3RS，4SR-标题化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3，3RS，4RS-化合物)δ7.25(d，3J＝8.6Hz，2H，Ar-H)，6.85(dd，3J＝8.6 and 8.2Hz，3H，Ar-H)，6.67(d，4J＝2.6Hz，1H，C8-H)，6.50(dd，3J＝8.3Hz，4J＝2.3Hz，1H，Ar-H)，4.94(brs，1H，OH)，4.75(brs，1H，OH)，3.62(d，2J＝11.6Hz，1H，C2-H)，2.96(d，2J＝11.6Hz，1H，C2-H)，2.69(brt，1H，C4-H)，2.58(t，3J＝6.9Hz，2H，S-CH2)，2.48(t，3J＝6.9Hz，2H，S-CH2)，2.12(m，2H，烷基-H)，1.88(m，2H，烷基-H)，1.69-1.07(m，19H，C3-CH3和烷基-H)1H-NMR(270MHz，CDCl3，3RS，4SR-化合物)δ7.24(d，3J＝8.6Hz，2H，Ar-H)，6.65(m，3H，Ar-H)，6.48(d，4J＝2.4Hz，1H，Ar-H)，6.31(dd，3J＝8.3Hz，4J＝2.3Hz，1H，Ar-H)，4.54(brs，1H，OH)，4.46(brs，1H，OH)，3.21(2×d，2J＝未拆分，2H，2×C2-H)，2.85(brt，1H，C4-H)，2.58(t，1J＝6.9Hz，2H，S-CH2)，2.50(t，3J＝6.9Hz，2H，S-CH2)，2.16(m，2H，alkyl-H)，1.87(m，2H，烷基-H)，1.63-1.16(m，19H，C3-CH3和烷基-H)实施例34(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚
将甲醇(16ml)和水(4ml)加入到实施例33制得的(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)壬基]二氢苯并噻喃(85mg，0.14mmol)和高碘酸钠(34mg，0.16mmol)的混合物中，将反应混合物室温搅拌3.5小时。向反应液中加入水，然后将反应液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用无水硫酸镁干燥，然后用制备TLC纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到39mg(收率45％)白色固体状标题化合物。该反应中，回收得到13mg(15％)未反应的3RS，4RS-化合物。
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ7.21(d，3J＝8.6Hz，2H，Ar-H)，6.81(d，3J＝8.3Hz，1H，C5-H)，6.73(d，3J＝8.6Hz，2H，Ar-H)，6.51(d，4J＝2.3Hz，1H，C8-H)，6.39(dd，3J＝8.3Hz，4J＝2.3Hz，1H，C6-H)，3.57(d，2J＝11.5Hz，1H，C2-H)，3.26(d，2J＝11.5Hz，1H，C2-H)，2.80(m，4H，2×S(O)-CH2)，2.27(m，2H，烷基-H)，2.04(m，2H，烷基-H)，1.67(m，2H，烷基-H)，1.54-1.02(m，17H，C3-CH3和烷基-H)实施例35(3RS，4RS)-4-羟基-4-(3-羟基苯基)-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃的合成
氮气氛下，由3-溴苯基三甲基甲硅烷基醚(3g，12.24mmol)和镁屑(300mg，12.34mmol)在无水四氢呋喃(10ml)中制备3-溴化镁苯基三甲基甲硅烷基醚并冷却至0℃。向其中缓慢滴加7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮(900mg，2.51mmol)的无水四氢呋喃(5ml)溶液，然后将反应混合物回流12小时。将反应混合物冷却至室温，向其中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩蒸除有机溶剂。将浓缩物通过柱色谱进行分离(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到760mg(收率67％)泡沫状标题化合物。实施例36(3RS，4RS)-4-(3-羟基苯基)-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃的合成
将实施例35制得的(3RS，4RS)-4-羟基-4-(3-羟基苯基)-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃(1.19g，2.63mmol)溶于甲醇(50ml)，然后向其中缓慢加入10％Pd/C(200mg)。将反应混合物在氢气氛下搅拌12小时，然后过滤。将滤液减压浓缩除去有机溶剂。将浓缩物通过柱色谱进行分离(正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)得到594mg(收率50％)无色泡沫状标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.17(s，1H)，6.81(d，2H)，6.76(s，1H)，6.71(d，2H)，6.59(s，1H)，6.47(d，1H)，6.41(m，1H)，6.08(d，1H)，5.92(s，1H)，5.30(s，1H)，5.08(s，2H)，5.05(s，2H)，4.53(d，1H)，3.94(d，1H)，3.81(s，1H)，3.39(s，3H)，3.36(s，3H)，1.42(s，3H)实施例37(3RS，4RS)-4-[3-(4-氯丁氧基)苯基]-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃的合成
将(3RS，4RS)-4-(3-羟基苯基)-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃(260mg，0.59mmol)、1-溴-4-氯丁烷(0.8ml，2.98mmol)和2N氢氧化钠水溶液(0.8ml)溶于丙酮(10ml)，然后于50℃搅拌4小时。将反应液冷却至室温，然后向其中加入水。将反应液用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤然后减压浓缩除去有机溶剂。将浓缩物通过柱色谱进行分离(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到300mg(收率96％)无色油状标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.17(d，1H)，6.79(d，2H)，6.70(d，2H)，6.69(s，1H)，6.59(s，1H)，6.45(m，2H)，6.15(d，1H)，5.98(s，1H)，5.06(s，2H)，5.01(s，2H)，4.53(d，1H)，3.96(d，1H)，3.84(s，1H)，3.60-3.47(m，4H)，3.41(s，3H)，3.35(s，3H)，1.9-1.7(m，4H)，1.42(s，3H)实施例38(3RS，4RS)-4-[3-(4-碘丁氧基)苯基]-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃的合成
将(3RS，4RS)-4-[3-(4-氯丁氧基)苯基]-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃(300mg，0.57mmol)和碘化钠(260mg，1.73mmol)溶于甲乙酮(30ml)然后回流12小时。将反应混合物冷却至室温，然后向其中加入水。将反应液用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤然后减压浓缩除去有机溶剂。将浓缩物通过柱色谱进行分离(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到340mg(收率97％)无色油状标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.17(d，1H)，6.79(d，2H)，6.70(d，2H)，6.69(s，1H)，6.59(s，1H)，6.45(m，2H)，6.15(d，1H)，5.98(s，1H)，5.06(s，2H)，5.01(s，2H)，4.53(d，1H)，3.96(d，1H)，3.84(s，1H)，3.60-3.45(m，2H)，3.41(s，3H)，3.35(s，3H)，3.13(t，2H)，1.9-1.7(m，4H)，1.42(s，3H)实施例39(3RS，4RS)-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-4-[3-(4-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)丁氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃的合成
其中R1、R2、R3是脂族、芳香族、杂环或脂环族基团或者是其混合物，x，y和z是0或1；N-O基团的氮原子可以被连接或形成任一上述基团的一部分。聚胺N-氧化物的氧化胺单元的pKa＜10，优选pKa＜7，更优选pKa＜6。
可以使用任何聚合物骨架，只要形成的氧化胺聚合物是水溶性的并具有染料转移抑制性质就行。合适的聚合骨架的例子是聚乙烯基、聚亚烷基、聚酯、聚醚、聚酰胺、聚酰亚胺、聚丙烯酸盐和其混合物。这些聚合物包括其中一种单体类型是胺N-氧化物和其它单体类型是N-氧化物的无规或嵌段共聚物。胺N-氧化物聚合物的胺与胺N-氧化物的比一般是10∶1-1∶1000000。然而，存在于聚胺氧化物聚合物中的氧化胺基团的数量可以通过适当的共聚或者通过适当的N-氧化度而改变。可以以几乎任何的聚合度得到聚氧化胺。一般地，平均分子量在500-1000000的范围；更优选1000-500000；最优选5000-100000。优选的这类材料可以称之为“PVNO”，在本文洗涤剂组合物中有用的最优选的聚胺N-氧化物是聚(4-乙烯基吡啶-N-氧化物)，其平均分子量是约50000和胺与胺N-氧化物的比是约1∶4。
N-乙烯基吡咯烷酮和N-乙烯基咪唑聚合物的共聚物(称之为“PVPVI”类)也优选用于本文中。PVPVI的平均分子量范围优选是5000-1000000，更优选5000-200000，和最优选10000-20000。(平均分子量范围是通过如Barth等人，在《化学分析》Chemical Analysis，Vol 113“聚合物表征的现代方法(Modern Methods of Po1ymerCharacterization)”中所述的光散射确定的，该文献公开的内容引入本文作为参考。)PVPVI共聚物的N-乙烯基咪唑与N-乙烯基吡咯烷酮的摩尔比一般是1∶1-0.2∶1，更优选0.8∶1-0.3∶1，最优选0.6∶1-0.4∶1。这些共聚物可以是直链的也可以是支链的。
本发明组合物也可以使用平均分子量为约5000-400000，优选约水。将反应液用乙酸乙酯萃取，将有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将残余物进行柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到167mg(收率75％)白色泡沫状标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.83(m，1H)，6.74(d，2H)，6.65(d，1H)，6.53(d，2H)，6.5(m，1H)，6.39(s，1H)，6.27(m，1H)，6.19(d，1H)，5.96(s，1H)，5.29(s，1H)，5.22(s，1H)，4.52(d，1H)，3.95(d，1H)，3.81(s，1H)，3.6(m，2H)，2.49(m，4H)，2.1(m，2H)，1.82(m，2H)，1.65(m，4H)，1.42(s，3H)实施例41(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[3-(4-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)丁氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃的合成
将(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[3-(4-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)丁氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃(72mg，0.12mmol)溶于甲醇(5ml)和水(1ml)，然后向其中加入高碘酸钠(35mg，0.16mmol)。将反应液室温搅拌12小时，然后用乙酸乙酯萃取。分出有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后浓缩。将残余物进行柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到66mg(收率89％)白色泡沫状标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.91(t，1H)，6.72(s，1H)，6.67(s，1H)，6.58(d，2H)，6.47(d，1H)，6.41(s，1H)，6.28(d，2H)，6.17(s，1H)，5.78(d，1H)，4.45(m，1H)，4.06(m，1H)，3.78(s，1H)，3.6(m，1H)，3.45(m，1H)，2.7(m，4H)，2.2(m，4H)，1.7(m，4H)，1.42(s，3H)实施例42(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[3-(4-(4，4，5，5，5-五氟戊基磺酰基)丁氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃的合成
将(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[3-(4-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)丁氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃(95mg，0.16mmol)溶于甲醇(5ml)和水(2ml)，然后向其中加入过硫酸氢钾(147mg，0.24mmol)。将反应液室温搅拌4小时，然后用乙酸乙酯萃取。分出有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后浓缩。将残余物进行柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到77mg(收率77％)白色泡沫状标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.01(t，1H)，6.83(d，1H)，6.76(d，2H)，6.67(d，2H)，6.6(d，1H)，6.50(s，1H)，6.38(d，2H)，6.14(s，1H)，5.90(s，1H)，5.11(s，1H)，4.58(d，1H)，4.03(d，1H)，3.90(s，1H)，3.6(m，2H)，3.12(m，4H)，2.27(m，4H)，2.08(m，2H)，1.82(m，2H)，1.53(s，3H)实施例43硫代乙酸2-哌啶子基乙酯的合成
将硫代乙酸钾(1.8g，16.35mmol)加入到丙酮(50ml)中，然后在氩气氛下搅拌10分钟。向其中滴加1-(2-氯乙基)-哌啶(1.61g，10.40mmol)，然后在氩气氛下室温搅拌18小时。加入水后，将反应液用乙酸乙酯萃取。分出有机层，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱进行纯化(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝19∶1)得到0.71g(收率35％)红色油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.04(t，J＝8Hz，2H)，2.52(t，J＝6Hz，2H)，2.45(t，J＝5Hz，4H)，2.34(s，3H)，1.60(m，4H)，1.44(m，2H)实施例44(3RS，4RS)-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-4-[9-(2-哌啶子基乙硫基)壬基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃的合成
将硫代乙酸2-哌啶子基乙酯(241mg，1.29mmol)溶于甲醇(10ml)并向其中加入2N氢氧化钠水溶液(1.5ml)。将混合物室温搅拌1小时。向形成的溶液中加入(3RS，4RS)-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-4-[9-(对甲苯磺酰氧基)壬基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃(274mg，0.43mmol)的甲醇(10ml)溶液。将反应混合物于60℃搅拌2小时，然后冷却至室温。加入水后，将反应液用乙酸乙酯萃取。将分出的有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1→二氯甲烷∶乙酸乙酯19∶1→二氯甲烷∶乙醇9∶1)得到187mg(收率70％)淡黄色油状标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.07(d，J＝7Hz，2H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，6.88(d，J＝9Hz，1H)，6.50(m，2H)，5.11(s，2H)，5.07(s，2H)，4.45(d，J＝10Hz，1H)，4.20(d，J＝2Hz，1H)，3.42(s，6H)，2.57(m，3H)，2.50(m，2H)，2.44(m，3H)，2.39(m，4H)，1.53(m，6H)，1.38(d，J＝5Hz，2H)，1.30-1.05(m，16H)实施例45(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(2-哌啶子基乙硫基)壬基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃的合成
将(3RS，4RS)-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-4-[9-(2-哌啶子基乙硫基)壬基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃(174mg，0.28mmol)和5N氯化氢的甲醇溶液(1ml)溶于甲醇(10ml)，然后于40℃搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，向其中加入水后用乙酸乙酯萃取。将分出的有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物用快速柱色谱纯化(二氯甲烷∶乙醇＝9∶1)得到139mg(收率93％)淡黄色油状标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.99(dd，J＝9Hz，J＝2Hz，2H)，6.82(d，J＝9Hz，1H)，6.73(d，J＝9Hz，2H)，6.28(m，2H)，4.43(d，J＝10Hz，1H)，4.17(d，J＝2Hz，1H)，2.85(m，1H)，2.61(m，3H)，2.53(m，4H)，2.42(t，J＝9Hz，3H)，1.63(m，5H)，1.41(m，4H)，1.22-1.03(m，16H)实施例46(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-((2-哌啶子基乙基)亚硫酰基)壬基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃的合成
将(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(2-哌啶子基乙硫基)壬基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃(126mg，0.24mmol)溶于甲醇(5ml)和水(1.2ml)，然后向其中加入高碘酸钠(62mg，0.29mmol)。将反应液室温搅拌4小时，然后过滤。将滤液浓缩并将残余物用快速柱色谱(二氯甲烷∶乙醇＝13∶1→10∶1)得到96mg(收率74％)白色泡沫状标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ6.98(d，J＝9Hz，2H)，6.76(d，J＝8Hz，1H)，6.69(d，J＝9Hz，2H)，6.23(dd，J＝8Hz，J＝2Hz，1H)，6.15(d，J＝2Hz，1H)，4.43(d，J＝10Hz，1H)，4.15(d，J＝7Hz，1H)，2.92-2.61(m，6H)，2.51(d，J＝2Hz，1H)，2.47(m，4H)，1.63(m，2H)，1.51(m，5H)，1.36(m，4H)，1.22-1.05(m，14H)MS542(M+1)+实施例474-(3-羟基苯基)-4-羟基-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃的合成
氮气氛下，由3-溴苯基三甲基甲硅烷基醚(629mg，2.1mmol)和镁屑(52mg，2.1mmol)在无水四氢呋喃(1.5ml)中制备3-溴化镁苯基三甲基甲硅烷基醚并冷却至-78℃。向其中缓慢滴加7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-2，3-二氢-苯并吡喃-4-酮(250mg，0.7mmol)的无水四氢呋喃(2ml)溶液，然后搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩蒸除有机溶剂。将浓缩物通过柱色谱进行分离(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到283mg(收率92％)泡沫状标题化合物。实施例484-[3-(5-氯戊氧基)苯基]-4-羟基-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃的合成
将4-(3-羟基苯基)-4-羟基-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃(283mg，0.6mmol)、1-溴-5-氯戊烷(598mg，3.2mmol)和2N氢氧化钠水溶液(1ml)溶于丙酮(3ml)，然后回流6小时。将反应混合物冷却至室温，然后向其中加入水。将反应液用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤然后减压浓缩除去有机溶剂。将浓缩物通过柱色谱进行分离(正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)得到307mg(收率94％)无色油状标题化合物。实施例494-[3-(5-氯戊氧基)苯基]-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃的合成
将4-[3-(5-氯戊氧基)苯基]-4-羟基-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃(307mg，0.56mmol)溶于甲醇(15ml)，向其中缓慢加入10％Pd/C(102mg)。然后，将反应混合物在氢气氛下搅拌2小时然后过滤。将滤液减压浓缩除去有机溶剂。将浓缩物通过柱色谱进行分离(正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)得到283mg(收率95％，3RS，4RS/3RS，4SR＝1∶1)无色油状标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，3RS，4RS-化合物)δ7.10(m，1H)，6.78(m，5H)，6.70(t，3H)，6.63(s，1H)，6.45(d，1H)，5.90(s，1H)，5.15(d，4H)，4.61(dd，1H)，4.20(dd，1H)，3.83(t，2H)，3.42(s，3H)，3.21(s，3H)，1.80-1.17(m，6H)实施例504-[3-(5-碘戊氧基)苯基]-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃的合成
将4-[3-(5-氯戊氧基)苯基]-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃(283mg，0.5mmol)和碘化钠(24mg，1.6mmol)溶于甲乙酮(5ml)然后回流12小时。将反应混合物冷却至室温，然后向其中加入水。将反应液用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤然后减压浓缩除去有机溶剂。将浓缩物通过柱色谱进行分离(正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)得到293mg(收率94％)黄色油状标题化合物。实施例517-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-[3-(5-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)戊氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃的合成
将4，4，5，5，5-五氟戊基硫代乙酸酯(537mg，2.3mmol)溶于甲醇(5ml并向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.5ml)。将混合物室温搅拌1小时。向其中滴加4-[3-(5-碘戊氧基)苯基]-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃(293mg，0.47mmol)的甲醇(2ml)溶液，然后于60℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后向其中加入水。将反应液用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤然后减压浓缩除去有机溶剂。将浓缩物通过柱色谱进行分离(正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)得到290mg(收率92％)无色油状标题化合物。实施例527-羟基-3-(4-羟基苯基)-4-[3-(5-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)戊氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃的合成
将7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-[3-(5-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)戊氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃(290mg，0.4mmol)和吡啶对甲苯磺酸盐(1.05g，4mmol)溶于甲醇(6ml)然后回流8小时。将反应混合物冷却至室温，然后向其中加入水。将反应液用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤然后减压浓缩除去有机溶剂。将浓缩物通过柱色谱进行分离(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到177mg(收率74％)无色油状标题化合物。实施例537-羟基-3-(4-羟基苯基)-4-[3-(5-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)戊氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃的合成
将7-羟基-3-(4-羟基苯基)-4-[3-(5-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)戊氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃(90mg，0.15mmol)溶于1，4-二氧六环(1.5ml)、甲醇(1.5ml)和水(0.38ml)，然后向其中加入高碘酸钠(35.5mg，0.16mmol)。将反应液室温搅拌8小时，然后过滤。浓缩滤液并将残余物通过柱色谱进行分离(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到58mg(收率63％，3RS，4RS/3RS，4SR＝1∶1)无色油状标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，3RS，4RS-化合物)δ8.36(s，1H)，7.20(dd，1H)，6.90(d，1H)，6.80(t，3H)，6.52(t，2H)，6.40(s，1H)，6.36(m，2H)，5.83(s，1H)，5.15(s，1H)，4.43(dd，1H)，4.25(dd，2H)，3.80-3.40(dd，2H)，3.22-2.70(m，4H)，2.52-2.22(m，4H)，2.0-1.43(m，6H)实施例547-羟基-3-(4-羟基苯基)-4-[3-(5-(4，4，5，5，5-五氟戊基磺酰基)戊氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃的合成
将7-羟基-3-(4-羟基苯基)-4-[3-(5-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)戊氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃(84mg，0.14mmol)溶于甲醇(4ml)和水(2ml)，然后向其中加入过硫酸氢钾(262mg，0.4mmol)。将反应液室温搅拌1.5小时，加入水后，用乙酸乙酯萃取。分出有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤然后减压浓缩除去有机溶剂。将残余物通过柱色谱进行分离(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)得到36mg(收率40％，3RS，4RS/3RS，4SR＝1∶1)无色油状标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，3RS，4RS-化合物)δ7.05(dd，1H)，6.82(dd，1H)，6.65(t，3H)，6.58(d，2H)，6.40(d，1H)，6.26(m，2H)，6.05(s，1H)，5.75(s，1H)，5.16(s，1H)，4.36(dd，1H)，4.15(dd，1H)，3.40-3.31(t，2H)，3.15-2.80(m，4H)，2.32-2.15(t，4H)，1.75(m，2H)，1.71-1.45(m，4H)实施例554-羟基-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-[4-(哌啶子基乙氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃的合成
将实施例15制得的4-(4-羟基苯基)-4-羟基-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃(310mg，0.59mmol)、[1-(2-氯乙基)]哌啶·HCl(176mg，0.9mmol)和碳酸钾(264mg，1.8mmol)溶于丙酮(8ml)，然后回流62小时。将反应液冷却至室温，加入水后用乙酸乙酯萃取。将分出的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤然后减压浓缩除去有机溶剂。将残余物用柱色谱进行分离(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)得到83mg(收率7％)白色泡沫状标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.00(d，2H)，6.78(d3H)，6.62(m，4H)，6.37(dd，2H)，5.25(d，2H)，4.65(dd，1H)，4.25(dd，1H)，3.99(t，2H)，3.38(dd，1H)，3.31(d，3H)，2.78(t，2H)，2.43(m，4H)，1.55(m，4H)，1.35(m，3H)实施例567-羟基-3-(4-羟基苯基)-4-[4-(哌啶子基乙氧基)苯基]-2H-苯并吡喃的合成
将4-羟基-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-[4-(哌啶子基乙氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃(83mg，0.14mmol)和吡啶对甲苯磺酸盐(214mg，1.4mmol)溶于甲醇(6ml)然后回流12小时。将反应液冷却至室温，向其中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。将分出的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤然后减压浓缩除去有机溶剂。将残余物通过柱色谱进行分离(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)得到23mg(收率37％)泡沫状标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.95(d，2H)，6.78(d，2H)，6.65-6.48(m，5H)，6.39(d，1H)，6.21(dd，1H)，5.00(s，2H)，3.99(t，2H)，2.76(t，2H)，2.54(m，4H)，1.62(m，4H)，1.43(m，2H)实施例577-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-3-甲基二氢苯并噻喃-4-酮的合成以下描述的制备7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-3-甲基二氢苯并噻喃-4-酮的方法对应于反应方案VII中描述的方法7。
(1)向草酸二乙酯(18.8ml，0.14mol)的四氢呋喃(10ml)和苯(10ml)的溶液中加入氢化钠(80％油悬浮液，6.5g，0.22mol)，然后在氩气氛下搅拌10分钟。向形成的溶液中加入2-(对甲氧基苯基)乙酸乙酯(1)(27.0g，0.14mol)的苯(100ml)溶液，然后室温搅拌3天。向反应液中加入2N盐酸并用乙醚萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸除有机溶剂。由此得到48.0g粗产物。将得到的粗产物溶于水(150ml)并向其中滴加37％福尔马林(25ml，0.31mol)。向反应混合物中滴加碳酸钾水溶液(24g，0.17mol，100ml)，然后搅拌24小时。将反应液用乙醚萃取，将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸除有机溶剂。将得到的粗产物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)得到27.0g(收率94％)α-(4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(2)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.37，6.88(4H，AA′BB′，J＝9Hz，Ar-H)，6.25(1H，s，烯烃-H)，5.82(1H，s，烯烃-H)，4.28(2H，q，J＝7Hz，CO2CH2)，3.82(3H，s，OCH3)，1.33(3H，t，J＝7Hz，CH2CH3)(2)氩气氛下，向以上得到的α-(4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(2)(26.0g，0.13mol)和3-甲氧基苯硫醇(15.6ml，0.13mol)的四氢呋喃(150ml)溶液中加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(6.24ml，1.0M，6.24mmol)，然后室温搅拌10小时。将反应液减压蒸除溶剂并将得到的粗产物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)得到30.2g(收率70％)2-(4-甲氧基苯基)-3-(3-甲氧基苯硫基)丙酸乙酯(3)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.23-7.18(3H，m，Ar-H)，6.94-6.73(5H，m，Ar-H)，4.14(2H，q，J＝7Hz，CO2CH2)，3.79(6H，s，OCH3×2)，3.74(1H，dd，J＝9，6Hz，CHCO2)，3.55(1H，dd，J＝14，9Hz，2-H)，3.21(1H，dd，J＝14，6Hz，2-H)，1.21(3H，t，J＝7Hz，CH2CH3)(3)向以上得到的2-(4-甲氧基苯基)-3-(3-甲氧基苯硫基)丙酸乙酯(3)(30.2g，87.3mmol)的丙酮(300ml)溶液中加入6N盐酸(200ml)，然后加热回流60小时。将反应液用乙醚萃取，将有机层用20％氢氧化钠水溶液碱化。分出水层，用20％盐酸酸化并用乙醚萃取。将醚层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂得到25.4g(收率91％)2-(4-甲氧基苯基)-3-(3-甲氧基苯硫基)丙酸(4)。(4)0℃下，向以上得到的2-(4-甲氧基苯基)-3-(3-甲氧基苯硫基)丙酸(4)(12.8g，40.3mmol)的乙腈(120ml)溶液中加入碳酸钾(1.59g，11.5mmol)和三氯氧磷(18.7ml，200mmol)，然后于60℃搅拌18小时。向反应液中加入冰水，然后用乙醚萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂。将得到的粗产物用乙醚洗涤得到6.8g第一批的7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)二氢苯并噻喃-4-酮(5)。然后，将滤液浓缩并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)得到1.0g第二批的7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)二氢苯并噻喃-4-酮(5)(总收率7-8g，65％)。化合物(5)的NMR数据与实施例25中描述的一致。
从以上得到的化合物(5)制备标题化合物7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-3-甲基二氢苯并噻喃-4-酮的方法与实施例26的相同。实施例587-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基二氢苯并噻喃-4-酮的合成
向7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-3-甲基二氢苯并噻喃-4-酮(2.82g，8.99mmol)的乙酸(15ml)溶液中加入48％溴化氢水溶液(13ml)，然后将混合物加热回流24小时。将反应液用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的粗产物用硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)得到2.46g(收率96％)标题化合物。
1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)δ7.95(1H，d，J＝9Hz，5-H)，7.00，6.65(4H，AA′BB′，J＝9Hz，Ar-H)，6.60(1H，dd，J＝9，2Hz.6-H)，6.47(1H，d，J＝2Hz，8-H)，3.55(2H，ABq，J＝12Hz，2-H)，1.38(3H，s，CH3)实施例597-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基二氢苯并噻喃-4-酮的合成
向7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基二氢苯并噻喃(2.30g，8.04mmol)的无水丙酮(100ml)溶液中加入碳酸钾(8.87g，64.3mmol)和甲氧基甲基氯(4.64ml，61.5mmol)，然后将混合物加热回流40小时。加入水后，将反应液用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂。将得到的粗产物用硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)得到2.65g(收率88％)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.18(1H，d，J＝9Hz，5-H)，7.14，6.96(4H，AA′BB′，J＝9Hz，Ar-H)，6.80(1H，dd，J＝9，2Hz，6-H)，6.74(1H，d.J＝2Hz，8-H)，5.35，5.22(均为2H，均为s，OCH2OCH3)，3.5l，3.44(均为1H，均为d，J＝4Hz，2-H)，3.44(6H，s，OCH3×2)，1.47(3H，s，3-CH3)实施例604-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)-4-羟基-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基二氢苯并噻喃的合成
氩气氛下，向镁屑(224mg，9.33mmol)的四氢呋喃悬浮液(5ml)中加入二溴乙烷(0.11ml，1.28mmol)，然后将混合物于60℃搅拌10分钟。同样温度下，向其中滴加对-溴-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯(2.30g，8.01mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液并将该混合物加热回流1.5小时。向形成的溶液中滴加7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基二氢苯并噻喃-4-酮(1.00g，2.67mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液，然后将该混合物加热回流3小时。加入饱和氯化铵水溶液后，将反应液用乙酸乙酯萃取，然后将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂。将得到的粗产物用硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)得到1.29g(收率83％)标题化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.25-6.60(11H，m，Ar-H)，5.15，5.14(均为2H，均为s，OCH2OCH3)，4.28(1H，d，J＝12Hz，2-H)，3.48，3.46(均为3H，均为s，OCH3×2)，2.73(1H，d，J＝12Hz，2-H)，1.45(3H，s，3-CH3)，0.98(9H，s，t-Bu)，0.19(6H，s，SiCH3×2)实施例61(3RS，4RS)-4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基二氢苯并噻喃的合成
向4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)-4-羟基-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基二氢苯并噻喃(1.134g，1.95mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入碘化锌(1.367g，4.9mmol)和氰基硼氢化钠(797mg，12.7mmol)，然后将形成的混合物室温搅拌2小时。加入丙酮(5ml)和水后，将反应液用二氯甲烷萃取并将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除有机溶剂。将得到的粗产物用硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)得到783mg(收率71％)标题化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.34，6.90(4H，AA′BB′，J＝9Hz，Ar-H)，7.00，6.88(4H，AA′BB′，J＝8Hz，Ar-H)，6.72(1H，d，J＝8Hz，5-H)，6.71(1H，d，J＝3Hz，8-H)，6.57(1H，dd，J＝8，3Hz，6-H)，5.12(2H，s，OCH2OCH3)，5.06(2H，d，J＝1Hz，OCH2OCH3)，4.40(1H，s，4-H)，3.46，3.43(均为3H，均为s，OCH3×2)，3.22(1H，d，J＝13Hz，2-H)，3.09(1H，d，J＝13Hz，2-H)，1.15(3H，s，3-CH3)，0.97(9H，s，t-Bu)，0.18(6H，s，SiCH3×2)实施例62(3RS，4RS)-4-(4-羟基苯基)-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基二氢苯并噻喃的合成
氩气氛下，将四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.0M，2.27ml，2.27mmol)于0℃滴加到(3RS，4RS)-4-(4-叔丁基二甲基硅烷氧基苯基)-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基二氢苯并噻喃(856mg，1.51mmol)的四氢呋喃(35ml)溶液中，然后将反应混合物搅拌2小时。加入水后，将反应液用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除有机溶剂。将得到的粗产物用硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)得到682mg(收率100％)标题化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.32，6.90(4H，AA′BB′，J＝8Hz，Ar-H)，7.02，6.86(4H，AA′BB′，J＝8Hz，Ar-H)，6.72(1H，d，J＝8Hz，5-H)，6.70(1H，d，J＝3Hz，8-H)，6.57(1H，dd，J＝8，3Hz，6-H)，5.12(2H，s，OCH2OCH3)，5.05(2H，d，J＝1Hz，OCH2OCH3)，4.76(1H，brs，OH)，4.40(1H，s，4-H)，3.46，3.43(均为3H，均为s，OCH3×2)，3.22(1H，d，J＝13Hz，2-H)，3.09(1H，d，J＝13Hz，2-H)，1.15(3H，s，3-CH3)实施例635-(5-氯戊硫基)-1，1，1，2，2-五氟戊烷的合成
氩气氛下，将甲醇钠-甲醇溶液(1.0M，1.7ml，1.7mmol)于室温下滴加到4，4，5，5，5-五氟戊基硫代乙酸酯(400mg，1.69mmol)的甲醇(5ml)溶液中并搅拌20分钟。向形成的溶液中滴加5-氯-1-溴戊烷(344mg，1.86mmol)的甲醇(5ml)溶液，然后将混合物搅拌20小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液后，将反应液用乙醚萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除有机溶剂。将得到的粗产物用硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)得到463mg(收率82％)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.54(2H，t，J＝7Hz，ClCH2)，2.59，2.53(均为2H，均为t，J＝7Hz，CH2SCH2)，2.25-1.56(10H，m，烷基-H)实施例645-(5-氯戊基磺酰基)-1，1，1，2，2-五氟戊烷的合成
0℃下，将过硫酸氢钾(865mg，1.41mmol)的水(2ml)溶液滴加到5-(5-氯戊硫基)-1，1，1，2，2-五氟戊烷(210mg，0.70mmol)的四氢呋喃-甲醇(2∶1)溶液(3ml)中并搅拌5小时。加入硫代硫酸钠水溶液后，将反应液用乙醚萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除有机溶剂。将得到的粗产物用硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)得到209mg(收率90％)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.56(2H，t，J＝7Hz，ClCH2)，3.08-2.98(4H，m，CH2SO2CH2)，2.40-1.60(10H，m，烷基-H)实施例65(3RS，4RS)-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-4-[4-(5-(4，4，5，5，5-五氟戊基磺酰基)戊氧基)苯基]二氢苯并噻喃的合成
将5-(5-氯戊基磺酰基)-1，1，1，2，2-五氟戊烷(27mg，0.082mmol)、碳酸钾(34mg，0.25mmol)和18-冠醚-6(21mg，0.08mmol)加入到(3RS，4RS)-4-(4-羟基苯基)-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基二氢苯并噻喃(37mg，0.082mmol)的苯-二甲基甲酰胺(1∶1)溶液(2ml)中，然后在氩气氛下于100℃搅拌8小时。加入水后，将反应液用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除有机溶剂。将得到的粗产物用硅胶板纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)得到41mg(收率67％)标题化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.37，6.90(4H，AA′BB′，J＝9Hz，Ar-H)，7.06，6.85(4H，AA′BB′，J＝8Hz，Ar-H)，6.77(1H，d，J＝9Hz，5-H)，6.70(1H，d，J＝3Hz，8-H)，6.56(1H，dd，J＝9，3Hz，6-H)，5.12(2H，s，OCH2OCH3)，5.05(2H，d，J＝1Hz，OCH2OCH3)，4.41(1H，s，4-H)，3.94(2H，t，J＝7Hz，ArOCH2CH2)，3.46，3.42(均为3H，均为s，OCH3×2)，3.22(1H，d，J＝13Hz，2-H)，3.09(1H，d，J＝13Hz，2-H)，3.05-2.99(4H，m，CH2SO2CH2)，2.38-1.60(10H，m，烷基-H)，1.15(3H，s，3-CH3)实施例66(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[4-(5-(4，4，5，5，5-五氟戊基磺酰基)戊氧基)苯基]二氢苯并噻喃的合成
将6N盐酸(1ml)加入到(3RS，4RS)-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-4-[4-(5-(4，4，5，5，5-五氟戊基磺酰基)戊氧基)苯基]二氢苯并噻喃(37mg，0.050mmol)的四氢呋喃(1.5ml)溶液中然后搅拌1小时。加入水后，将反应液用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除有机溶剂。将得到的粗产物用硅胶板纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)得到22mg(收率70％)标题化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.27(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.05(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，6.79-6.68(5H，m，Ar-H)，6.48(1H，d，J＝3Hz，8-H)，6.37(1H，dd，J＝9，3Hz，6-H)，4.62(2H，s，OH×2)，4.37(1H，s，4-H)，3.94(2H，t，J＝7Hz，ArOCH2CH2)，3.19(1H，d，J＝13Hz，2-H)，3.09(1H，d，J＝13Hz，2-H)，3.10-2.98(4H，m，CH2SO2CH2)，2.38-1.60(10H，m，烷基-H)，1.16(3H，s，3-CH3)实施例67(3RS，4RS)-4-[4-(4-氯丁氧基)苯基]-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基二氢苯并噻喃的合成
向(3RS，4RS)-4-(4-羟基苯基)-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基二氢苯并噻喃(70mg，0.15mmol)的丙酮(2ml)溶液中加入1-溴-4-氯丁烷(36μl，0.31mmol)和碳酸钾(64mg，0.46mmol)，然后将形成的混合物加热回流20小时。加入水后，将反应液用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除有机溶剂。将得到的粗产物用硅胶板纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)得到73mg(收率87％)标题化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.34，6.90(4H，AA′BB′，J＝9Hz，Ar-H)，7.05，6.86(4H，AA′BB′，J＝9Hz，Ar-H)，6.77(1H，d，J＝9Hz，5-H)，6.70(1H，d，J＝3Hz，8-H)，6.55(1H，dd，J＝8，3Hz，6-H)，5.12(2H，s，OCH2OCH3)，5.05(2H，d，J＝1Hz，OCH2OCH3)，4.41(1H，s，4-H)，3.95(2H，t，J＝7Hz，ArOCH2CH2)，3.61(2H，t，J＝6Hz，ClCH2)，3.45，3.42(均为3H，均为s，OCH3×2)，3.22(1H，d，J＝13Hz，2-H)，3.09(1H，d，J＝13Hz，2-H)，2.00-1.88(4H，m，烷基-H)，1.15(3H，s，3-CH3)实施例68(3RS，4RS)-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-4-[4-(4-哌啶子基丁氧基)苯基]二氢苯并噻喃的合成
将哌啶(40μl，0.405mmol)加入到(3RS，4RS)-4-[4-(4-氯丁氧基)苯基]-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基二氢苯并噻喃(73mg，0.135mmol)的乙醇溶液(2ml)中然后加热回流24小时。将反应液减压蒸除溶剂。将得到的粗产物用氨基硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)得到55mg(收率69％)标题化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.34，6.90(4H，AA′BB′，J＝9Hz，Ar-H)，7.05，6.86(4H，AA′BB′，J＝9Hz，Ar-H)，6.77(1H，d，J＝9Hz，5-H)，6.70(1H，d，J＝3Hz，8-H)，6.55(1H，dd，J＝8，3Hz，6-H)，5.11(2H，s，OCH2OCH3)，5.05(2H，d，J＝1Hz，OCH2OCH3)，4.41(1H，s，4-H)，3.93(2H，t，J＝7Hz，ArOCH2CH2)，3.61(2H，t，J＝6Hz，ClCH2)，3.45，3.42(均为3H，均为s，OCH3×2)，3.22(1H，d，J＝13Hz，2-H)，3.09(1H，d，J＝13Hz，2-H)，2.50-2.30(6H，m，NCH2×3)，1.85-1.35(10H，m，烷基-H)，1.15(3H，s，3-CH3)实施例69(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[4-(4-哌啶子基丁氧基)苯基]二氢苯并噻喃的合成
向(3RS，4RS)-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-4-[4-(4-哌啶子基丁氧基)苯基]二氢苯并噻喃(55mg，0.093mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液中加入10％盐酸(2ml)并将得到的混合物搅拌20小时。将反应液减压蒸除溶剂。将得到的粗产物用氨基硅胶色谱纯化(乙酸乙酯)得到25mg(收率53％)标题化合物。
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ7.29(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.08(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，6.78(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，6.73(1H，d，J＝8Hz，Ar-H)，6.62(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，6.40(1H，t，J＝2Hz，8-H)，6.30(1H，dd，J＝8，2Hz，6-H)，4.40(1H，s，4-H)，3.95(2H，t，J＝7Hz，ArOCH2CH2)，3.31(2H，s，OH×2)，3.12(2H，s，2-H)，2.50-2.30(6H，m，NCH2×3)，1.85-1.35(10H，m，烷基-H)，1.11(3H，s，3-CH3)实施例70(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[4-(4-哌啶子基丁氧基)苯基]二氢苯并噻喃盐酸盐的合成
向(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[4-(4-哌啶子基丁氧基)苯基]二氢苯并噻喃(18mg，0.093mmol)的甲醇(3ml)溶液中加入20％盐酸(0.3ml)并将得到的混合物搅拌20小时。将反应液减压蒸除溶剂并将由此得到的粗产物溶于甲醇。向得到的溶液中加入Dowex1-×8(240mg)并将该混合物搅拌30分钟。滤除Dowex 1-×8并将滤液减压蒸除溶剂。向残余物中加入甲苯(0.5ml)、甲醇(0.5ml)和35％盐酸(0.5ml)，然后将混合物减压蒸馏得到17mg(收率96％)标题化合物。
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ7.30(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.11(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，6.81(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，6.73(1H，d，J＝8Hz，Ar-H)，6.63(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，6.40(1H，t，J＝2Hz，8-H)，6.29(1H，dd，J＝8，2Hz，6-H)，4.42(1H，s，4-H)，4.01(2H，t，J＝7Hz，ArOCH2CH2)，3.60-3.40(2H，m，NCH2)，3.12(4H，brs，NCH2×2)，2.00-1.70(10H，m，烷基-H)，1.11(3H，s，3-CH3)实施例711-(4，4，5，5，5-五氟戊基)哌嗪的合成
将哌嗪(777mg，9.0mmol)加入到加入到4，4，5，5，5-五氟戊氧基甲苯磺酸酯(600mg，1.81mmol)的乙醇(10ml)溶液中，然后加热回流40小时。加入水后，将反应液用乙酸乙酯萃取。将萃取液减压蒸除溶剂得到315mg(收率100％)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.89(4H，t，J＝5Hz，CH2NH×2)，2.38(6H，m，NCH2×3)，2.20-1.95(2H，m，CF2CH2)，1.83-1.70(2H，m，CF2CH2CH2)实施例72(3RS，4RS)-4-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基二氢苯并噻喃的合成
向(3RS，4RS)-4-(4-羟基苯基)-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基二氢苯并噻喃(126mg，0.28mmol)的甲乙酮(3ml)溶液中加入碳酸钾(96mg，0.70mmol)和1-溴-2-氯乙烷(115ml，1.38mmol)，然后将混合物加热回流70小时。加入水后，将反应液用乙酸乙酯萃取。将萃取液减压蒸除有机溶剂并将得到的粗产物用硅胶板纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)得到69mg(收率48％)标题化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.34，6.90(4H，AA′BB′，J＝9Hz，Ar-H)，7.08，6.81(4H，AA′BB′，J＝9Hz，Ar-H)，6.89(1H，d，J＝8Hz，5-H)，6.71(1H，d，J＝3Hz，8-H)，6.55(1H，dd，J＝8，3Hz，6-H)，5.12(2H，s，OCH2OCH3)，5.05(2H，d，J＝1Hz，OCH2OCH3)，4.42(1H，s，4-H)，4.19(2H，t，J＝6Hz，ArOCH2)，3.79(2H，t，J＝6Hz，ClCH2)，3.45，3.43(均为3H，均为s，OCH3×2)，3.20(1H，d，J＝13Hz，2-H)，3.09(1H，d，J＝13Hz，2-H)，1.15(3H，s，3-CH3)实施例73(3RS，4RS)-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-4-{4-[2-(4-(4，4，5，5，5-五氟戊基)哌嗪子基)乙氧基]苯基}二氢苯并噻喃的合成
氩气氛下，将4-(4，4，5，5，5-五氟戊基)哌嗪(70mg，0.4mmol)加入到(3RS，4RS)-4-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基二氢苯并噻喃(69mg，0.13mmol)的二甲基甲酰胺溶液(0.5ml)中，然后于80℃搅拌8小时。加入水后，将反应液用乙酸乙酯萃取。将萃取液减压蒸除溶剂并将得到的粗产物用硅胶板纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)得到67mg(收率77％)标题化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.33，6.90(4H，AA′BB′，J＝9Hz，Ar-H)，7.05，6.79(4H，AA′BB′，J＝9Hz，Ar-H)，6.86(1H，d，J＝8Hz，5-H)，6.70(1H，d，J＝3Hz，8-H)，6.55(1H，dd，J＝8，3Hz，6-H)，5.11(2H，s，OCH2OCH3)，5.05(2H，d，J＝1Hz，OCH2OCH3)，4.41(1H，s，4-H)，4.06(2H，t，J＝6Hz，ArOCH2)，3.45，3.42(均为3H，均为s，OCH3×2)，3.22(1H，d，J＝13Hz，2-H)，3.09(1H，d，J＝13Hz，2-H)，2.80(2H，t，J＝6Hz，OCH2CH2)，2.60，2.59(均为4H，均为brs，NCH2CH2N×2)，2.40(2H，t，J＝7Hz，NCH2)，2.20-1.95(2H，m，CF2CH2)，1.85-1.70(2H，m，CF2CH2CH2)，1.15(3H，s，3-CH3)实施例74(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-{4-[2-(4-(4，4，5，5，5-五氟戊基)哌嗪子基)乙氧基]苯基}二氢苯并噻喃二盐酸盐的合成
向(3RS，4RS)-7-甲氧基甲氧基-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-4-{4-[2-(4-(4，4，5，5，5-五氟戊基)哌嗪子基)乙氧基]苯基}二氢苯并噻喃(67mg，0.10mmol)的甲醇(1ml)溶液中加入20％盐酸(0.5ml)并将得到的混合物室温搅拌20小时。减压蒸除溶剂得到粗产物，然后将粗产物用氨基硅胶板纯化(乙酸乙酯∶甲醇10∶1)。向产物中加入20％盐酸后，减压蒸除溶剂得到62mg(收率85％)标题化合物。
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ7.30，6.93(4H，AA′BB′，J＝9Hz，Ar-H)，7.09，6.62(4H，AA′BB′，J＝9Hz，Ar-H)，6.72(1H，d，J＝9Hz，5-H)，6.40(1H，d，J＝3Hz，8-H)，6.30(1H，dd，J＝8.2Hz，6-H)，4.46(1H，s，4-H)，4.39(2H，brs，ArOCH2CH2)，3.90-3.60(10H，d，NCH2×5)，3.31(2H，m，NCH2)，3.12(2H，ABq，J＝13Hz，2-H)，2.40-2.00(4H，m，CF2CH2)，1.12(3H，s，3-CH3)实施例75(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[8-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)辛基]二氢苯并噻喃的合成
按照与实施例25-34相同的方法，从7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-3-甲基二氢苯并噻喃-4-酮和8-叔丁基二甲基硅烷氧基辛炔制得标题化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.22(d，J＝8.6Hz，2H，Ar-H)，6.86(d，J＝8.3Hz，3H，Ar-H和C5-H)，6.67(d，J＝2.3Hz，1H，C8-H)，6.50(dd，J＝2.3Hz和8.3Hz，1H，C6-H)，3.65(d，J＝11.6Hz，1H，C2-H)，2.94(d，J＝11.6Hz，1H，C2-H)，2.90-2.50(m，5H，2×CH2S(O)和C4-H)，2.40-2.10(m，4H，CH2CH2CF2-CF3)，1.66(m，2H，烷基-H)，1.21(s，3H，C3-CH3)，1.45-0.90(m，12H，烷基-H)实施例76(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[10-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)癸基]二氢苯并噻喃的合成
按照与实施例25-34相同的方法，从7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-3-甲基二氢苯并噻喃-4-酮和10-叔丁基二甲基硅烷氧基癸炔制得标题化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.21(d，J＝8.6Hz，2H，Ar-H)，6.86(m，3H、Ar-H和C5-H)，6.69(s，1H，C8-H)，6.51(d，J＝6.9Hz，1H，C6-H)，3.63(d，J＝11.2Hz，1H，C2-H)，2.94(d，J＝11.2Hz，1H，C2-H)，2.90-2.60(m，5H，2×CH2S(O)和C4-H)，2.40-2.10(m，4H，CH2CH2CF2CF3)，1.90-1.70(m，2H，烷基-H)，1.17(s，3H，C3-CH3)，1.50-0.90(m，16H，烷基-H)实施例77(3RS，4RS)-7-羟基-3-苯基-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]二氢苯并噻喃的合成
按照与实施例25-34相同的方法，从7-甲氧基-3-苯基-3-甲基二氢苯并噻喃-4-酮和9-叔丁基二甲基甲硅烷氧基壬炔制得标题化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.39-7.33(m，5H，Ar-H)，6.89(d，J＝7.9Hz，1H，C5-H)，6.69(s，1H，C8-H)，6.58-6.48(m，2H，C6-H和ArOH)，3.68(d，J＝11.5Hz，1H，C2-H)，3.01(d，J＝11.5Hz，1H，C2-H)，2.90-2.60(m，5H，2×CH2S(O) 和C4-H)，2.40-2.10(m，4H，CH2CH2CF2CF3)，1.67(m，2H，烷基-H)，1.26(s，3H，C3-CH3)，1.50-0.90(m，14H，烷基-H)实施例78(3RS，4RS)-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]二氢苯并噻喃的合成
按照与实施例25-34相同的方法，从3-(4-甲氧基苯基)-3-甲硫基二氢苯并噻喃-4-酮和9-叔丁基二甲基甲硅烷氧基壬炔制得标题化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.24-6.81(m，8H，Ar-H)，3.67(m，1H，C2-H)，2.97(m，1H，C2-H)，2.82-2.63(m，5H，2×CH2S(O)和C4-H)，2.40-2.10(m，4H，CH2CH2CF2CF3)，1.78(m，2H，烷基-H)，1.40-0.80(m，17H，烷基-H和C3-CH3)实施例797-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-(9-戊硫基壬基)二氢苯并噻喃的合成
室温下，向硫代乙酸戊酯(430mg，2.94mmol)的甲醇(10ml)溶液中滴加1M的甲醇钠溶液(2.52ml，2.52mmol)并搅拌1小时。同样温度下，向反应混合物中滴加7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-(9-甲磺酰氧基壬基)二氢苯并噻喃(204mg，0.391mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液并搅拌过夜。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯稀释。分出有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤然后蒸发。将浓缩物进行快速硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)得到230mg(收率95％，3RS，4RS/3RS，4SR＝9∶1)黄色油状的标题化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.29(d，J＝8.9Hz，2H，Ar-H)，6.91(m，3H，Ar-H)，6.79(d，J＝2.6Hz，1H，C8-H)，6.58(dd，J＝8.2Hz和2.6Hz，1H，Ar-H)，3.82(s，3H，OCH3)，3.78(s，3H，OCH3)，3.64(d，J＝11.2Hz，1H，C2-H)，2.98(d，J＝11.6Hz，1H，C2-H)，2.74(brt，1H，C4-H)，2.47(m，4H，2×SCH2)，1.55-0.89(m，28H，C3-CH3和烷基-H)实施例80(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-(9-戊硫基壬基)二氢苯并噻喃的合成
-78℃下，向7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-(9-戊硫基壬基)二氢苯并噻喃(230mg，0.435mmol)的无水二氯甲烷(20ml)溶液中滴加1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(3.04ml，3.04mmol)，然后在该温度下搅拌1小时。将反应混合物升温至室温并继续搅拌10小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯稀释。将有机层用饱和氢硫化钠溶液和水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将浓缩物进行快速硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)得到178mg(收率82％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.23(d，J＝8.6Hz，2H，Ar-H)，6.84(dd，J＝8.3Hz和8.5Hz，3H，Ar-H)，6.67(d，J＝2.6Hz，1H，C8-H)，6.50(dd，J＝8.3Hz和2.3Hz，1H，Ar-H)，5.12(brs，1H，OH)，4.83(brs，1H，OH)，3.62(d，J＝11.5Hz，1H，C2-H)，2.95(d，J＝11.5Hz，1H，C2-H)，2.68(brt，1H，C4-H)，2.49(m，4H，2×SCH2)，1.58-0.89(m，28H，C3-CH3和烷基-H)实施例81(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-(9-戊基亚磺酰基壬基)二氢苯并噻喃的合成
将(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-(9-戊硫基壬基)二氢苯并噻喃(178mg，0.355mmol)和高碘酸钠(83mg，0.390mmol)在甲醇(20ml)和水(5ml)中的溶液室温搅拌3.5小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯稀释。将有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将浓缩物在制备型硅胶色谱板上纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到101mg(收率55％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.24(m，3H，Ar-H)，6.86(dd，J＝8.4Hz和2.4Hz，2H，Ar-H)，6.66(d，J＝2.3Hz，1H，C8-H)，6.51(m，1H，Ar-H)，5.67(s，1H，OH)，5.43(s，1H，OH)，3.62(dd，J＝11.5Hz和3.9Hz，1H，C2-H)，2.76(m，5H，C2-H和2×S(O)CH2)，1.71(m，3H，烷基-H)，1.42-0.90(m，25H，C3-CH3和烷基-H)实施例82外消旋(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)壬基]二氢苯并噻喃的光学拆分及其亚磺酰基衍生物的合成
将(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)壬基]二氢苯并噻喃的外消旋体(205mg)通过制备HPLC用Chiralcel OD(2×25cm，可从Daicel Chemical Industries，LTD得到)进行分离并用UV检测器于280nm进行检测。洗脱剂为正己烷/异丙醇/甲醇/三氟乙酸(85∶12∶3∶0.2)的混合物，流速为9.0ml/分钟。蒸除溶剂后，第一个洗脱峰为(-)-化合物(化合物A，保留时间19.0分钟，78.9mg，84.3％ee)，第二个洗脱峰为(+)-化合物(化合物B，保留时间21.2分钟，64.9mg，84.4％ee)。将得到的(-)和(+)-化合物在第一次分离的相同条件下进一步通过制备HPLC进行纯化，分别得到47.6mg化合物A[95.8％ee，[α]D＝-18.39(c＝1.000，CHCl3)]和34.5mg化合物B[96.8％ee，[α]D＝+16.80(c＝1.000，CHCl3)]。
化合物C(来自A)化合物A和B化合物D(来自B)将得到的光学活性化合物A和B按照与实施例34相似方式氧化成相应的亚磺酰基化合物C(18.8mg，收率38％，来自47.8mg化合物A)和化合物D(9.8mg，收率29％，来自34.5mg化合物B)。实验1细胞生长抑制活性该实验中，用实施例6、7、12和46的化合物作为试验化合物并用具有如下结构(参见EP0124369 B1)的已知抗雌激素化合物ZM189154作为对照化合物，按照以下描述的方法测定细胞生长抑制活性。
将MCF-7细胞系(ATCC)在MEM(最低基础培养基)培养基中培养1周，所述MEM培养基中补充有3％DCC(葡聚糖包衣的炭)-处理的FBS(胎牛血清)但不含酚红。在施用药物前1天，将培养的MCF-7细胞以5×103细胞/孔的浓度置于96孔板上。将96孔板培养1天后，向各孔中加入0.1nM雌二醇和给定浓度的试验化合物。将平板在37℃保温7天，然后向各孔中加入15μl MTT(Sigma)并使其在37℃反应2小时。反应结束后，向各孔中加入100μl溶解/终止溶液(组成SDS，乙酸，N，N-二甲基甲酰胺)。然后，用平板读数器测定各孔在570nm下的吸收值。从测定的结果中计算出抑制细胞生长50％的IC50值并将其记录在下表1中。表1.试验化合物的IC50值(nM)
从表1的结果可以看出，与现有技术中已知的抗雌激素化合物ZM189154相比，本发明的化合物显示出细胞生长抑制活性。试验2抗雌激素活性(皮下给药)根据以下描述的方法测定试验化合物通过皮下给药的抗雌激素活性。在该实验中，也采用实施例6、7、12和46的化合物作为试验化合物并用实施例1所述的已知的抗雌激素化合物ZM189154作为对照化合物。
通过向于两周前被切除了卵巢的小鼠(ICR，重量30±2g)皮下注射17β-雌二醇-苯甲酸酯(Sigma)来测定抗雌激素活性，注射量为0.1μg/天，每只小鼠注射3天，然后测定试验化合物抑制子宫重量增加的程度。在该实验中，将试验化合物或对照化合物溶于花生油(Sigma)然后皮下注射3天，每天1次。最后一次注射24小时后，将试验动物处死，取出子宫并称重。测定的结果如下表2所示。表2在切除了卵巢并给药17β-雌二醇的小鼠中，试验化合物的抗雌激素活性
<p>从表2的结果可以看出，本发明实施例6、7、12和46的化合物可以明显抑制由雌二醇所引起的子宫重量增加，其抑制程度优于现有技术中已知的抗雌激素化合物ZM189154。试验3抗雌激素活性(口服给药)根据以下描述的方法测定试验化合物的口服抗雌激素活性。在该实验中，采用实施例7的化合物作为试验化合物并用实施例2所述的已知的抗雌激素化合物ZM189154作为对照化合物。
通过向于两周前被切除了卵巢的小鼠(ICR，重量30±2g)皮下给药17β-雌二醇-苯甲酸酯(Sigma)来测定抗雌激素活性，给药量为0.1μg/天，每只小鼠给药3天，然后测定试验化合物抑制由雌二醇刺激所引起的子宫重量增加的程度。在该实验中，将试验化合物或对照化合物悬浮在5％阿拉伯胶溶液中并口服给药3天，每天1次。最后一次给药24小时后，将试验动物处死，取出子宫并称重。测定的结果如下表3所示。表3在切除了卵巢并给药17β-雌二醇的小鼠中，试验化合物的抗雌激素活性(口服给药，3天)
从表3的结果可以看出，口服给药本发明的化合物可以明显抑制由雌二醇所引起的子宫重量增加，其抑制程度优于现有技术中已知的抗雌激素化合物ZM189154。试验4对小鼠股骨的骨矿物质密度的影响根据以下描述的方法测定本发明化合物对小鼠股骨的骨矿物质密度的影响。在该实验中，采用实施例7的化合物作为试验化合物并用实施例2所述的已知的抗雌激素化合物ZM189154作为对照化合物。
将人乳腺癌细胞MCF-7细胞(ATCC)皮下移植到BALB/c裸鼠(雌性，6周)体内，然后每周两次经皮注射雌二醇，注射量0.01mg/小鼠，注射3周。然后，每周一次以同样的剂量给药雌二醇并施用溶于10％乙醇-90％花生油的试验化合物或对照化合物。对照组仅接受载体。将试验化合物或对照化合物以1mg/0.1ml/小鼠的量皮下给药，每周一次。试验化合物给药6周后，切下左股骨并除去上面的软组织。然后以SPA方式用双能量X-射线吸收测定仪DCS-600(Aloka)测定骨矿物质密度(BMD)。为了进行解释，将股骨沿长轴方向分成10份并计算从近端开始3、4和3个片段的平均骨髓密度。各片段分别代表近端、中部和远端。测定的结果如下表4所示。表4本发明化合物对小鼠股骨的骨矿物质密度的影响
amg/cm2，b平均值±SE普遍接受我们集中在近端和远端部分来说明抗雌激素对骨代谢的影响。从表4的结果可以看出，当与对照进行比较时，本发明的化合物在近端和远端部分对骨矿物质密度(BMD)均仅有很小的影响并且使总体BMD增加了4.5％。相反，ZM189154使股骨近端、远端和总体的BMD分别下降了4.9％、13.3％和3.0％。试验化合物和ZM189154在抑制MCF-7肿瘤生长方面没有差异。因此可以确定，与现有技术中已知的抗雌激素化合物ZM189154不同，本发明化合物对BMD的影响很小。
权利要求
1. 式(I)所示的苯并吡喃衍生物
及其可药用盐，其中
表示单键或双键；R1和R2彼此独立地表示氢、羟基或OR基团，其中R表示酰基或烷基；R3表示氢、低级烷基或卤代低级烷基，条件是，当
表示双键时，R3不存在；R4表示氢或低级烷基；A表示式(a)、(b)、(c)或(d)的基团；-(CH2)m-S(O)n-R5(a)
R5、R6和R7彼此独立地表示氢、烷基、卤代烷基、链烯基或卤代链烯基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子合在一起形成4-8元的杂环并且所述杂环可以被R5所取代；X表示O、S或NR8，其中R8表示氢或低级烷基；m是2-15的整数；n是0-2的整数；p是0-4的整数。
2.权利要求1所述的式(I)的苯并吡喃衍生物，其中
表示单键或双键；R1和R2彼此独立地表示氢、羟基或OR基团，其中R表示烷基；R3表示氢、C1-C4低级烷基或卤代-C1-C4低级烷基，条件是，当
表示双键时，R3不存在；R4表示氢或C1-C4低级烷基；A表示式(a)、(b)、(c)或(d)的基团；R5、R6和R7彼此独立地表示氢、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、C2-C6链烯基或卤代-C2-C6链烯基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子合在一起形成5-6元杂环，所述杂环可以含有1-2个氮原子并且可以被卤代-C1-C6烷基所取代；X表示O、S或NR8，其中R8表示氢或C1-C4低级烷基；m是4-12的整数；n是0-2的整数；p是1-3的整数。
3.权利要求2所述的式(I)的苯并吡喃衍生物，其中
表示单键或双键；R1和R2彼此独立地表示氢或羟基；R3表示氢或C1-C2低级烷基，条件是，当
表示双键时，R3不存在；R4表示氢或C1-C2低级烷基；A表示式(a)、(b)、(c)或(d)的基团；R5、R6和R7彼此独立地表示氢、C1-C6烷基或卤代-C1-C6烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子合在一起形成可以被卤代-C1-C6烷基所取代的哌嗪子基或哌啶子基；X表示O或S；m是4-12的整数；n是0-2的整数；p是2。
4.权利要求3所述的式(I)的苯并吡喃衍生物，其中X是S。
5.权利要求1所述的式(I)的苯并吡喃衍生物，所述化合物选自(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)壬基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[8-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)辛基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[8-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)辛基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基磺酰基)壬基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；7-羟基-3-(4-羟基苯基)-4-[4-(5-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)戊氧基)苯基]-2H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]-二氢苯并噻喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[3-(4-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)丁氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[3-(4-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)丁氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[3-(4-(4，4，5，5，5-五氟戊基磺酰基)丁氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(2-哌啶子基乙硫基)壬基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(2-哌啶子基乙基亚磺酰基)壬基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[3-(5-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)戊氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[3-(5-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)戊氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[3-(5-(4，4，5，5，5-五氟戊基磺酰基)戊氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[4-(哌啶子基乙氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-苯并吡喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[4-(5-(4，4，5，5，5-五氟戊基磺酰基)戊氧基)苯基]二氢苯并噻喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[4-(4-哌啶子基丁氧基)苯基]二氢苯并噻喃或其盐酸盐；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-{4-[2-(4-(4，4，5，5，5-五氟戊基)哌嗪子基)乙氧基]苯基}二氢苯并噻喃二盐酸盐；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[8-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)辛基]二氢苯并噻喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[10-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)癸基]二氢苯并噻喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-苯基-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]二氢苯并噻喃；(3RS，4RS)-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]二氢苯并噻喃；(3RS，4RS)-7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-(9-戊硫基壬基)二氢苯并噻喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-(9-戊硫基壬基)二氢苯并噻喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-(9-戊基亚磺酰基壬基)二氢苯并噻喃；(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)壬基]二氢苯并噻喃；和(3RS，4RS)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]二氢苯并噻喃。
6.制备式(I)化合物及其盐的方法
其中
表示单键或双键；R1和R2彼此独立地表示氢、羟基或OR基团，其中R表示酰基或烷基；R3表示氢、低级烷基或卤代低级烷基，条件是，当
表示双键时，R3不存在；R4表示氢或低级烷基；A表示式(a)、(b)、(c)或(d)的基团；-(CH2)m-S(O)n-R5(a)
R5、R6和R7彼此独立地表示氢、烷基、卤代烷基、链烯基或卤代链烯基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子合在一起形成4-8元的杂环并且所述杂环可以被R5所取代；X表示O、S或NR8，其中R8表示氢或低级烷基；m是2-15的整数；n是0-2的整数；p是0-4的整数，其特征在于，将式(VIII)的化合物
其中R3、R4和X如上所定义，P表示氢或保护了的羟基，与式(IX)的化合物反应Li-C≡C-(CH2)qOTBS(IX)其中q表示m-2的整数，TBS表示叔丁基二甲基甲硅烷基，生成式(VII)的化合物
其中R3、R4、X、P、q和TBS如上所定义，将生成的式(VII)化合物用氰基硼氢化钠(NaBH3CN)和碘化锌(ZnI2)还原生成式(VIA)化合物
其中
、R3、R4、X、P、q和TBS如上所定义，将生成的式(VIA)化合物用钯炭(Pd/C)还原生成式(VIB)的化合物
其中
、R3、R4、X、P、m和TBS如上所定义，然后将生成的式(VIB)化合物用吡啶对甲苯磺酸盐处理生成式(VIC)的化合物
其中
、R3、R4、X、P和m如上所定义，将生成的式(VIC)化合物与式(V)的化合物反应R9SO2Cl (V)其中R9表示甲基或甲苯基，生成式(IV)的化合物
其中
、R3、R4、X、P、m和R9如上所定义，将式(IV)化合物与式(III)化合物反应
其中W表示R5或
，其中R5、R6、R7、n和p如式(I)中所定义，生成式(II)的化合物
其中
、R3、R4、X、W、P、m和n如上所定义，将生成的式(II)化合物脱保护生成式(Ia)的化合物
其中
、R3、R4、X、W、m和n如上所定义，或者，将所生成的式(Ia)的化合物酯化或烷基化生成式(Ib)的化合物
其中
、R、R3、R4、X、W、m和n如上所定义。
7.制备式(I)化合物及其盐的方法
其中
表示单键或双键；R1和R2彼此独立地表示氢、羟基或OR基团，其中R表示酰基或烷基；R3表示氢、低级烷基或卤代低级烷基，条件是，当
表示双键时，R3不存在；R4表示氢或低级烷基；A表示式(a)、(b)、(c)或(d)的基团；-(CH2)m-S(O)n-R5(a)
R5、R6和R7彼此独立地表示氢、烷基、卤代烷基、链烯基或卤代链烯基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子合在一起形成4-8元的杂环并且所述杂环可以被R5所取代；X表示O、S或NR8，其中R8表示氢或低级烷基；m是2-15的整数；n是0-2的整数；p是0-4的整数，其特征在于，将式(VIII)的化合物
其中R3、R4和X如上所定义，P表示氢或保护了的羟基，与式(XIV)的化合物反应
其中TMS表示三甲基甲硅烷基，生成式(XIII)的化合物
其中R3、R4、X和P如上所定义，将生成的式(XIII)化合物与式(XII)化合物反应Z(CH2)mY (XII)其中Z表示卤素，Y表示卤素或羟基，m如上所定义，生成式(XI)的化合物
其中R3、R4、X、P、Y和m如上所定义，将生成的式(XI)化合物与式(IIIa)化合物反应
其中R5和n如上所定义，生成式(X)化合物
其中R3、R4、R5、X、P、m和n如上所定义，将生成的式(X)化合物脱保护生成式(Ic)化合物
其中
、R3、R4、R5、X、m和n如上所定义，或者，将所生成的式(Ic)的化合物酯化或烷基化生成式(Id)的化合物
其中
、R、R3、R4、R5、X、m和n如上所定义。
8.制备式(I)化合物及其盐的方法
其中
表示单键或双键；R1和R2彼此独立地表示氢、羟基或OR基团，其中R表示酰基或烷基；R3表示氢、低级烷基或卤代低级烷基，条件是，当
表示双键时，R3不存在；R4表示氢或低级烷基；A表示式(a)、(b)、(c)或(d)的基团；-(CH2)m-S(O)n-R5(a)
R5、R6和R7彼此独立地表示氢、烷基、卤代烷基、链烯基或卤代链烯基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子合在一起形成4-8元的杂环并且所述杂环可以被R5所取代；X表示O、S或NR8，其中R8表示氢或低级烷基；m是2-15的整数；n是0-2的整数；p是0-4的整数，其特征在于，将式(XI)的化合物
其中R3、R4、X和m如上所定义，Y表示卤素或羟基，P表示氢或保护了的羟基，与式(XVI)的化合物反应
其中R6和R7如上所定义，生成式(XV)的化合物
其中R3、R4、R6、R7、X、P和m如上所定义，将生成的式(XV)化合物脱保护生成式(Ie)化合物
其中
、R3、R4、R6、R7、X和m如上所定义，或者，将所生成的式(Ie)的化合物酯化或烷基化生成式(If)的化合物
其中
、R、R3、R4、R6、R7、X和m如上所定义。
9.制备式(Ig)化合物或其盐的方法
其中R3表示氢、低级烷基或卤代低级烷基；R4表示氢或低级烷基；W表示R5或
R5、R6和R7彼此独立地表示氢、烷基、卤代烷基、链烯基或卤代链烯基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子合在一起形成4-8元的杂环并且所述杂环可以被R5所取代；X表示O、S或NR8，其中R8表示氢或低级烷基；m是2-15的整数；n是0-2的整数；p是0-4的整数，其特征在于，将式(VIII)的化合物
其中R3、R4和X如上所定义，P表示氢或保护了的羟基，与式(XVI)的化合物反应
其中TBS表示叔丁基二甲基甲硅烷基，生成式(XVII)的化合物
其中R3、R4、X、P和TBS如上所定义，将生成的式(XVII)化合物还原生成式(XVIII)的化合物
其中R3、R4、X、P和TBS如上所定义，将生成的式(XVIII)化合物脱保护生成式(XIX)的化合物
其中R3、R4、X和P如上所定义，将生成的式(XIX)化合物与式(XX)化合物反应Z(CH2)mS(O)nW(XX)其中W、m和n如上所定义，Z表示卤素，生成式(XXI)的化合物
其中R3、R4、X、P、W、m和n如上所定义，将生成的式(XIX)化合物脱保护生成式(Ig)化合物。
10.制备式(XX)化合物的方法Z(CH2)mS(O)nW (XX)其中W表示R5或
R5、R6和R7彼此独立地表示氢、烷基、卤代烷基、链烯基或卤代链烯基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子合在一起形成4-8元的杂环并且所述杂环可以被R5所取代；Z表示卤素，m是2-15的整数；n是0-2的整数；p是0-4的整数，其特征在于，将式(XXII)的化合物Y(CH2)mZ (XXII)其中Y表示卤素或羟基，Z和m如上所定义，与式(XXIII)的化合物反应
其中W如上所定义，生成式(XXIV)的化合物Y(CH2)m-S-W (XXIV)其中W、Y和m如上所定义；然后将生成的式(XXIV)化合物氧化生成式(XX)的化合物。
11.制备式(XXVIII)或(XXIX)化合物的方法
其中
表示单键或双键；R表示酰基或烷基；R3表示氢、低级烷基或卤代低级烷基，条件是，当
表示双键时，R3不存在；R4表示氢或低级烷基；R6和R7彼此独立地表示氢、烷基、卤代烷基、链烯基或卤代链烯基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子合在一起形成4-8元的杂环并且所述杂环可以被R5所取代；X表示O、S或NR8，其中R8表示氢或低级烷基；m是2-15的整数；其特征在于，将式(XXV)的化合物
其中R3、R4和X如上所定义，P表示氢或保护了的羟基，与式(XII)的化合物反应Z-(CH2)m-Y(XII)其中Z表示卤素，Y表示卤素或羟基，m如上所定义，生成式(XXVI)的化合物
其中R3、R4、X、P、Y和m如上所定义，将生成的式(XXVI)化合物与式(XVI)的化合物反应
其中R6和R7如上所定义，生成式(XXVII)的化合物
其中R3、R4、R6、R7、P和m如上所定义，然后将生成的式(XV)化合物脱保护生成式(XXVIII)的化合物，或者，将式(XXVIII)的化合物酯化或烷基化生成式(XXIX)的化合物。
12.制备式(6)化合物的方法
其特征在于，将式(1)化合物
与草酸二乙酯和氢化钠反应生成式(2)化合物
将生成的式(2)化合物与下式的3-甲氧基苯硫酚反应
生成式(3)化合物
将生成的式(3)化合物与盐酸反应生成式(4)的化合物
然后将式(4)化合物环化生成式(5)的化合物
将式(5)化合物与碘甲烷在二异丙基氨基锂的存在下反应生成式(6)化合物。
13.抗雌激素药物组合物，该组合物含有权利要求1-5中任意一项所述的式(I)化合物作为活性成分。
全文摘要
本发明涉及具有抗雌激素活性的新的苯并吡喃衍生物。更具体地讲,本发明涉及式(Ⅰ)所示的新的苯并吡喃衍生物及其可药用盐,其中——表示单链或双键;R
文档编号A61K31/496GK1244863SQ97181472
公开日2000年2月16日 申请日期1997年12月13日 优先权日1996年12月13日
发明者赵载天, 朴声大, 林炫锡, 金周首, 金成真, 森川一美, 神边义刚, 西本昌弘, 金明华 申请人:C&C新药研究所