专利名称：用作抗炎剂的二氢苯并呋喃和相关化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及非类固醇抗炎剂，具体地涉及取代的二氢苯并呋喃和相关化合物。
背景技术：
已发现，某些二氢苯并呋喃化合物和结构上与其相关的其它化合物具有重要的改变疾病的活性。这些化合物、其制备方法和用途公开于下列文献中1987年6月2日授予Doria、Romeo和Como的美国专利No.4,670,457；1989年7月18日授予Dobson、Loomans、Matthews和Miller的美国专利NO 4,849,428；Yoshitomi Pharm.Ind.KK公司的，1978年1月1日出版的日本专利公开No.53-005178；Hammond,M.L.,I.E.Kopka,R.A.Zambias,C.G.Caldwell,J.Boger,F.Baker,T.Bach,S.Luell和D.E.Macintyre的“作为白三烯生物合成抗氧化剂型抑制剂的2,3-二氢-5-苯并呋喃醇”(2,3-Dihydro-5-benzofuranols as Antioxidant-BasedInhibitors of Leukotriene Biosynthesis),《医学化学杂志》(J.Med.Chem.),Vol.32(1989),pp.1006-1020；Ortiz de Montellano,P.R.和M.A.Correia,＂在氧化药物代谢中细胞色素P-450的自杀性破坏＂(Suicidal Destruction of Cytochrome P-450During Oxidative Drug Metabolism),药理学毒理学年报(Ann.Rev.Pharmacol,Toxicol.),Vol.23(1983),pp.481-503；Chakrabarti,J.K.,R.J.Eggleton,P.T.Gallagher,J.Harvey,T.A.Hicks,E.A.Kitchen,和C.W.Smith,＂作为可能的抗炎剂的5-酰基-3-取代-苯并呋喃-2(3H)-酮类化合物＂(5-Acyl-3-substituted-benzofuran-2(3H)-ones as Potential Anti-inflammatory Agents),《医学化学杂志》(J.Med.Chem.),Vol.30(1987),pp.1663-1668。
本发明的一个目的是提供具有有效抗炎、止痛和/或抗氧化剂活性的化合物。
本发明的另一目的是提供不良副作用较少的这类化合物。
本发明的又一目的是提供用这些化合物治疗炎症和/或疼痛的方法。
发明概述本发明化合物的结构如下
式中，(a)n为1-3；(b)X选自O、S、SO或SO2；(c)Y各自独立地为氢，或1-4个碳原子的直链烃基、支链烃基或环烃基，或者两个Y键合在一起形成具有3-7个原子的环烷烃基(alkanyl ring)；(d)Z是氢，或含3-10个非氢原子的直链烃基、支链烃基或环烃基；(e)R1是氢或直链烃基、支链烃基，环烃基，芳基或C(=N)-NHR4；以及(f)R2,R3和R4各自独立地为氢，1-10个碳原子的直链烃基、支链烃基或环烃基，或芳基；R2和R3可以键合在一起形成5原子或6原子环。
发明详述本文中，除非另外注明，“烃基”或“烷烃基(alkanyl)”指饱和或不饱和的、取代或非取代的直链、支链或环状烃链。较佳的烃基为C1-C10；更佳的是C1-C8；最佳的是C1-C4。优选的烃基是直链的。优选的支链烃基有一个或两个分支，更佳的有一个分支。优选的环烃基是单环的，或者是具有单环末端的直链。优选的烃基是饱和的。不饱和烃基有一个或多个双键或/和一个或多个三键。优选的不饱和烃基有一个或两个双键或一个三键，更佳地具有一个双键。优选的烃基是未取代的。优选的取代烃基是单取代、二取代、或三取代的，更佳地是单取代的。优选的烃基取代基包括卤原子、羟基、氧代基、烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基)、芳氧基(如苯氧基、氯苯氧基、甲苯氧基、甲氧基苯氧基、苄氧基苯氧基、烷氧基羰基苯氧基、酰氧基苯氧基)、酰氧基(如丙酰氧基、苯甲酰氧基、乙酰氧基)、氨基甲酰氧基、羧基、巯基、烷硫基、酰硫基、芳硫基(如苯硫基、氯苯硫基、烷基苯硫基、烷氧基苯硫基、苄硫基、烷氧基羰基苯硫基)、芳基(如苯基、甲苯基、烷氧基苯基、烷氧基羰基苯基、卤代苯基)、杂环基、杂芳基、氨基(如氨基、一或二-C1-C3烷烃基氨基、甲基苯基氨基、甲基苄基氨基)、C1-C3烷烃基酰氨基、脲基、N′-烷基脲基、N′,N′-二烷基脲基、N′,N′,N-三烷基脲基、胍基、N′-烷基胍基、N′,N″-二烷基胍基或烷氧基羰基。
本文中，“芳基”指具有6-10个碳原子的未取代或取代的芳族环的部分。优选的芳基是苯基和萘基；最优选的芳基是苯基。优选的芳基是未取代的。优选的取代芳基是单取代、二取代或三取代的，更佳地是单取代的。优选的芳基取代基包括羟基、巯基、卤原子、甲基、乙基和丙基。
本文中，“卤原子”指氟、氯、溴或碘。优选的卤原子是氟、氯和溴，较佳地是氯和溴，更佳地是氯。
化合物本发明包括具有如下结构的化合物
其中(a)n为1至大约3；(b)X选自O、S、SO或SO2；(c)Y分别是氢，或有1至约4个碳原子的直链、支链烃基或环烃基；或者两个Y键合在一起形成有3至约7个原子的环烷烃基；(d)Z是氢，或有3至约10个非氢原子的直链、支链烃基或环烃基；(e)R1是氢或直链烃基、支链烃基或环烃基，芳基或C(=N)-NHR4；以及(f)R2,R3和R4各自独立地为氢，1-10个碳原子的直链烃基、支链烃基或环烃基，或芳基；R2和R3可以键合在一起形成具有5个或6个非氢原子的环。
在上述结构中，每个Y分别选自氢、有1至约4个碳原子的直链或支链烃基、和有约3个碳原子的环烃基，环丙基，或者两个Y键合一起形成一个环中有3至约7个碳原子的环状的环烷烃基。每个Y宜为氢、甲基、乙基或环丙基；氢或甲基更佳；甲基最佳。最好两个Y是相同的。当两个Y键合在一起形成环时，环宜为环丙基、环丁基或环戊基，更佳的是环丙基。
在上述结构中，Z最好是饱和的。Z宜为有约3至8个碳原子的支链烷烃基，有约4至6个碳原子更佳。Z宜为有2个或多个支链的支链烷烃基，更好是有两个支链的。优选的支链烷烃基Z包括叔丁基、新戊基、异丙基；最好是叔丁基。优选的环烷基Z包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。未取代的苯基或苄基也是较好的Z。
在上述结构中，R1是氢，直链烃基、支链烃基或环烃基，芳基或C(=N)-NHR4。
在上述结构中，R2,R3和R4各自独立地为氢，1-10个碳原子的直链烃基、支链烃基或环烃基。R2和R3可以键合在一起形成含5个或6个非氢原子的环。其它较好的R2和R3基团包括芳基和芳烷基(araalkyl)。
本发明中较佳的化合物包括在下列表中
化合物编号R1
2
为了测定和评价药理学活性，用各种该领域技术人员已知的测定方法来测试本发明化合物在动物体内的活性。通过测试本发明化合物拮抗局部水肿(炎症反应的一个特征)的能力，就可方便地证明本发明化合物的抗炎活性。这种已知的测试例子包括大鼠角叉菜胶致肿试验、噁唑酮诱导的小鼠耳炎症试验和二十碳四烯酸(arachadonic aeid)诱导的小鼠耳炎症试验。镇痛活性可在该领域已知的模型中测得，如苯基苯醌引起的小鼠扭体试验(writhing test)和大鼠的Randall&Selitto试验。该领域中已知的另一有用的测试方法是大鼠佐剂性关节炎试验，它是在慢性模型而非急性模型中评价抗炎活性、抗关节炎和抗吸收活性的一种有用的模型。
这些以及其它测试药理学活性的合适方法公开在和/或引用在美国专利No.4,130,666(Moore,1978年12月19日授予)；美国专利No.4,431,656(Katsumi等人，1984年2月14日授予)；美国专利No.4,440,784(Katsumi等人，1984年4月3日授予)；日本专利申请85/54315(Katsumi等人，1985年3月28日公开)；欧洲专利申请号No.0,059,090(Yamanuchi Pharmaceutical Company Ltd.,1982年9月1日公开)；Opas,E.V.,R.J.Bonney&J.L.Humes在《皮肤病学研究杂志》84卷第4期253-256页的“二十碳四烯酸致炎的小鼠耳中的前列腺素和白三烯的合成”(＂Prostaglandin and Leukotriene Synthesis in Mouse Ears Inflamed bvArachadonic Acid＂,The Journal of Investigative Dermatology,Vol.84,No.4(1985),pp.253-256)；Swingle,K.F.,R.L.Bell&G.G.I.Moore在《抗炎和抗风湿病药物》第Ⅲ卷第4章105-126页中的“抗氧化剂的抗炎活性”(＂Anti-inflammatory Activityof Antioxidants＂,Anti-inflammatory and Antirheumatic Drugs,Vol.Ⅲ,Chapter 4.K.D.Rainsford,ed.,CRC Press,Inc.,(1985),pp.105-126)；Adamkiewicz,V.W.,W.B.Rice&J.D.McColl在《加拿大生物化学和生理学杂志》第33卷332-339页中的“胰蛋白酶在正常和切除肾上腺的大鼠中的消炎作用”(＂Antiphlogistic Effect ofTrypsin in Normal and in Adrenalectomized Rats＂,Canadian Journal of Biochemistry&Physiology,Vol.33(1955),pp.332-339)；Sellye,H.在《英国医学杂志》第2卷1129-1135页中的“关于肾上腺皮质参与关节炎发病机理的进一步研究”(＂FurtherStudies Concerning the Participation of the Adrenal Cortex in the Pathogenesis ofArthritis＂,British Medical Journal,Vol.2(1949),pp.1129-1135)；和Winter,C.A.,E.A.Risley&G.W.Nuss在《实验生物学和医学会会志》第111卷544-547页的“角叉菜胶引起大鼠后足水肿以评价抗炎药物”(＂Carrageenan-Induced Edema in HindPaw of the Rats as an Assay for Antiinflammatory Drugs＂,Proceedings of Society ofExperimental Biology and Medicine,Vol.111(1962),pp.544-547)；Otterness,I.,&M.L.Bliven在《非甾体类抗炎药物》第3章111-252页中的“测试非甾体类抗炎药物的实验室方法”(＂Laboratory Methods for Testing NonsteroidalAntiinflammatory Drugs＂,Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs,Chapter 3,J.G.Lombardino,ed.,John Wiley&Sons,Inc.(1985),pp.111-252)；Hitchens,J.T.,S.Goldstein,L.Shemano&J.M.Beiler在《国际药效学文献》第169卷第2期384-393页的“刺激物在三种实验诱导的疼痛模型中的镇痛作用”(＂Analgesic Effects ofIrritants in Three Models of Experimentally-Induced Pain＂,Arch.Int.Pharmacodyn.,Vol.169,No.2(1967)pp.384-393)；Milne,G.M.&T.M.Twomey在《试剂及作用》第10卷第1/2期31-37页中的“吡罗昔康在动物体内的镇痛性能及其与实验测得的血浆浓度的相互关系”(＂The Analgetic Properties of Piroxicam in Animalsand Correlation with Experimentally Determined Plasma Levels＂,Agents and Actions,Vol.10,No.1/2(1980).pp.31-37)；Randall,L.O.&J.J.Selitto在《国际药效学文献》第111卷第4期409-419页中的“对炎症组织镇痛活性的测定方法”(A Methodfor Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue＂,Arch.Int.Pharmacodyn..Vol.111,No.4(1957),pp.409-419)；Winter,C.A.&L.Faltaker在《药理学和实验治疗学杂志》第148卷第3期373-379页的“受致类剂和各种抗伤害感受药物非肠道给药影响的伤害感受阈值”(＂Nociceptive Thresholds as Affected by ParenteralAdministration ofirritants and of Various Antinociceptive Drugs＂.J.Pharmacol.Exp.Ther.,Vol.148,No.3(1965),pp.373-379)中，所有这些对比文献的公开内容均在本文中引用参考。
许多抗炎药物，特别是非甾族抗炎药(NSAID)会引起不希望的胃肠副作用，尤其在口服时；这种副作用可包括溃疡和糜烂。这些通常无症状的副作用会变得严重到需要住院，甚至会致命。与其它NSAID相比，本发明的化合物通常只较少引起这种胃肠副作用。本发明的一些化合物甚至有胃保护作用，它可防止胃肠溃疡和糜烂，特别是那些由乙醇或其它NSAID引起的溃疡和糜烂。
某些NSAID在全身给药时，会引起某些肝脏酶在全身水平的不合需要的增加。本发明的化合物通常只引起极少的或不引起肝脏酶副作用。
本发明所用的化合物可用以下的反应方案制造胍可以用对应的苯胺与所需的脒基磺酸反应而在一个步骤中制得所需的胍。这方法一般给出所需的胍，虽然有时先形成的胍会与磺酸试剂反应而在苯胺氮上加上另一个脒。
合成实施例下述非限制性的实施例进一步提供了有关本发明化合物合成的资料。
实施例12-(N-(7-叔丁基-2,3-二氢-3,3-二甲基苯并[b]呋喃-5-基)-氨基)脒唑啉室温下向0.3克(1.3mmol)5-氨基-7-叔丁基-2,3-二氢-3,3-二甲基苯并[b]呋喃在10毫升乙腈中的溶液加入0-2克(1.3mmol)咪唑啉-2-磺酸，(Maryanoff et al.,J.Org.Chem.,1986,51,1882)。然后让反应回流过夜。冷却至室温时，从溶液中沉淀出纯胍，将其从溶液中滤出得到120毫克(32％)产物，其熔点(分解温度)为264℃。
实施例2N-(7-叔丁基-2,3-二氢-3,3-二甲基-苯并[b]呋喃-5-基)-N-(N-乙基脒基)-N′-乙基胍将5-氨基-7-叔丁基-2,3-二氢-3,3-二甲基苯并[b]呋喃(2.2g,10.2mmol)、N-乙氨基亚氨基磺酸(10.2mmol,1.55g)(Maryanoff et al.,J.Org.Chem.,1986,51,1882)和异丙醇(75ml)的溶液回流四天。然后将反应冷却至室温，异丙醇被蒸发掉，用快速色谱法将粗材料纯化(15％MeOH/CHCl3，产品用Dragendorf’s喷显剂着色)，得到(210mg,5％)灰白色的固体产品，其熔点＞290℃.
实施例32-(N-(7-叔丁基-2,3-二氢-3,3-二甲基苯并[b]噻吩-5-基)-氨基)咪唑啉室温下向0.33克(1.3mmol)5-氨基-7-叔丁基-2,3-二氢-3,3-二甲基苯并[b]噻吩在10毫升乙腈中的溶液加入0.2克(1.3mmol)咪唑啉-2-磺酸，(Maryanoff et al.,J.Org.Chem.,1986,51,1882)。然后让反应回流过夜。冷却至室温时，从溶液中沉淀出纯胍，将其从溶液中滤出得到155毫克(40％)产物。
组合物本发明组合物包含安全有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体。“安全有效量”在本文中指，在可靠的医学判断范围之内，化合物的量足以明显缓解被治疗的病情，但不足以引起严重的副作用(有合理的疗效/风险比)。化合物的安全有效量根据接受治疗的具体病情、接受治疗的病人的年龄和身体情况、病情的严重程度、治疗的持续时间、同时进行的疗法的特点、具体使用的药学上可接受的载体和医师专业知识范围内的其它因素而不同。
本发明组合物宜包含约0.1％(重量)至约99.9％(重量)化合物，约20％至约80％更好，最好是约40％至约70％。
除化合物之外，本发明组合物还包含药学上可接受的载体。“药学上可接受的载体”在本文中指一种或多种相容性固体或液体填料稀释剂或成胶囊物质，它们适合给人或较低级动物使用。“相容性”在此指组合物中各组份能够与本发明化合物混合，它们彼此之间也可相互混合，而在一般使用情况下不发生明显降低组合物药效的相互作用。当然，为了使它们适合给人或较低级的动物使用，药学上可接受的载体必须具有足够高的纯度和足够低的毒性。
可以用作药学上可接受的载体或其组份的部分例子有糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、纤维素乙酸酯；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油、可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；乳化剂，例如Tweens；润湿剂，例如十二烷基硫酸钠；着色剂；调味剂；赋形剂；制片剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水和磷酸盐缓冲液。
选择与本发明化合物合用的药学上可接受的载体主要取决于化合物的给药方法。
如果本发明化合物用于注射，宜采用非静脉注射；较好的药学上可接受的载体是含有可与血液相容的悬浮剂的无菌生理盐水，其pH被调节至约7.4。这种可注射组合物宜包含约1％至约50％本发明化合物，约5％至约25％更好，此外，每剂约10mg至约600mg本发明化合物也较好。
适合局部使用的药学上可接受的载体包括适合用在洗剂、霜剂、凝胶剂等中的那些载体。局部使用组合物宜包含约1％至约50％润肤剂，约5％至约25％更好。这种局部使用组合物宜包含约0.1％至约50％本发明化合物，约0.5％至约10％更好，此外，每剂约5mg至约3500mg本发明化合物也较好。
使用本发明化合物较好的方式是口服。所以，较好的单位剂型是片剂、胶囊之类，其中包含安全有效量的化合物，该量以约5mg至约3500mg为宜，约10mg至约1000mg更好，最好是约25mg至约600mg。适合制备口服单位剂型的药学上可接受的载体在本领域是众所周知的。它们的选用取决于对本发明目的来说非关键性的诸如口味、成本和储存稳定性之类次要考虑因素，本领域一般技术人员能够容易地作出选择。
本发明化合物中许多是疏水性的。如果要提供一种水基组合物或可溶于水性介质或与之混溶的组合物，组合物中可以包含加溶剂。这类加溶剂的非局限性例子包括聚乙二醇、丙二醇、乙醇和聚氧乙烯(35)蓖麻油。
适用于本发明组合物的特别好的口服组合物用载体公开在1993年2月23日授予Kelm和Bruns的名称为“Tebufelone药物组合物”的美国专利5,189,066和1994年1月25日授予Kelm和Dobrozsi的名称为“Tebufelone固体分散系组合物”的美国专利5,281,420中。
方法本发明另一方面的内容是通过对需要治疗的人或较低级动物给予安全有效量的本发明化合物来治疗或预防以炎症为特征的疾病的方法。“以炎症为特征的疾病”在此指已知与炎症相关联的那些病症，可以包括例如关节炎之类的病症(例如类风湿关节炎、骨关节炎、关节炎性牛皮癣、青少年性关节炎、赖特尔(Reiter)综合征、感染性关节炎和关节强硬性脊椎炎、全身性红斑狼疮、红斑和痛风)以及与可确诊疾病相关联或不相关联的炎症。以炎症为特征的疾病还包括口腔炎症(例如与牙龈炎或牙周病相关联的炎症)；胃肠道炎症(例如与溃疡和腹部刺激性疾病相关联的炎症)；与皮肤病相关联的炎症(例如牛皮癣、粉刺和其它皮肤炎症)；呼吸道炎症(例如哮喘、支气管炎和变应性疾病)；中枢神经系统炎症(例如阿尔茨海默(Alzheimer)病)。
本发明另一方面的内容是通过对需要治疗的人或较低级动物给予安全有效量的本发明化合物来治疗或预防疼痛的方法。可以通过服用本发明化合物来治疗或预防的疼痛包括末梢性疼痛(peripheral pain)、痛经、牙痛和低位背痛。
本发明另一方面内容是通过对需要治疗的人或较低级动物给予安全有效量的本发明化合物来预防发炎部位的氧化性损伤的方法。虽然具体机制不只一种，但是据信，本发明化合物抑制白三烯的合成，因而能够减少嗜中性白细胞在炎症位置的积聚。
本发明另一方面内容是通过对需要治疗的人或较低级动物给予安全有效量的本发明化合物来治疗或预防胃或十二指肠溃疡或糜烂的方法。具体地说，通过给予优选的本发明化合物可以治疗和/或预防因乙醇或非甾体类抗炎药(NSAID)引起的这类溃疡或糜烂。
测定本发明化合物的胃肠道安全性或胃保护性或胃治愈性的相应方法是本领域所公知的。
在下列参考文献中揭示和/或提到了测定急性胃肠道安全性的方法Unangst,P.C.,G.P.Shrum,D.T.Connor,R.D.Dyer和D.J.Schrier,“作为5-脂肪氧合酶和环氧合酶双重抑制剂的新颖的1,2,4-噁二唑和1,2,4-噻二唑”，医学与化学杂志(J.Med.Chem.),35卷(1992),pp.3691-3698；Segawa,Y.O.Ohya,T.Abe,T.Omata等，“新的抗炎药1-(对-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚基乙酸N-{3-[3-(哌啶基甲基)苯氧基]丙基}-氨基甲酰基甲硫基}乙酯的抗炎、镇痛和解热作用及其胃肠道毒性”，Arzneim.-Forsch./Drug Res.,42卷(1992),pp.954-992。在该文揭示的方法中，典型的是在给药后2小时检查动物的胃部。下列参考文献揭示和/或提到了测定亚急性胃肠道安全性的方法Melarange,R.,C.Gentry等，“Nabumetone或其活性代谢物，6-甲氧基-2-萘基乙酸(6MNA)的抗炎和胃肠道作用”Dig.Dis.Sci.,37卷(1992),pp.1847-1852；Wong,S.,S.J.Lee等，“BF-389种不易致溃疡的新颖的抗炎剂-的抗关节炎特性”Agents Actions,37卷(1992),pp.90-91。
在下列参考文献中揭示和/或提到了测定急性胃保护的方法Playford,R.J.,D.A.Versey,S.Haldane,M.R.Alison和J.Calan,“芬它尼对消炎痛所致胃损害的剂量依赖作用(Dose-dependent Effects of Fentanyl on Indomethacin-induced GastricDamage)”消化(Digestion)49卷(1991)pp.198-203。在该文揭示的方法中，在给予胃损伤剂量消炎痛前2小时和紧接在给药之前用主题化合物(40毫克/千克，一天两次)或赋形剂给雌性Lewis大鼠(130-175克)口服。4小时后用CO2窒息处死大鼠。通过数字化成像来测量胃体部的损伤(出血损伤的毫米数)。
本发明化合物优选的给药方式是口服，但其它已知的给药方法，如经皮肤粘膜(如经皮肤、直肠等)和非胃肠道(如通过皮下注射、肌内注射、动脉内注射、静脉内注射等)也是可行的。也包括眼睛给药和吸入给药。这样，具体给药方式包括，但不限于，口服、透皮、经粘膜、舌下、鼻内、肌内、静脉内、腹腔内、皮下给药和局部给药。
本发明化合物优选的剂量范围为约0.2mg/kg到约70mg/kg，更好的是约0.5mg/kg到约12mg/kg。优选的注射剂量包括约0.1mg/kg到约10mg/kg本发明化合物。优选的局部给药剂量包括约lmg/cm2到约200mg/cm2施用于皮肤表面的本发明化合物。优选的口服剂量包括约0.5mg/kg到约50mg/kg，更好的是约1mg/kg到约20mg/kg，最好的是约2mg/kg到约10mg/kg本发明化合物。这样的剂量以每天给药约一次到约六次为宜，更好的是每天给药约两次到约四次。这种每天给药的剂量以给药至少持续一周为宜，较好地是持续至少两周，更好是持续至少一个月，更为优选的是持续至少2个月，最好是持续至少6个月、1年、2年或更长的时间。
组合物和方法的实施例下面的非限制性实施例说明了本发明。
实施例A通过常规方法，如混合和直接冲压，按如下配方来制备呈片剂形式的药物组合物组份用量(毫克/片)化合物1 200微晶纤维素100淀粉乙醇酸钠 30硬脂酸镁 3每天口服给药两次时，上述组合物能明显减少患有类风湿性关节炎病人的炎症。该组合物每天两次对患有骨关节炎的病人给药也能得到明显的效果。
实施例B通过常规的方法，按如下配方制备呈胶囊形式的药物组合物组分用量(毫克/胶囊)化合物2 200乳糖填满胶囊体积上述胶囊每天口服一次可明显减少患有类风湿性关节炎或骨关节炎病人的症状。
实施例C通过常规的方法，按如下配方制备呈液体形式的药物组合物组分用量化合物2200毫克乙醇 4毫升甲基纤维素 0.4毫克蒸馏水 76毫升Tween 80 1.6毫升每天一次口服50毫升上面的药物明显减轻患有类风湿性关节炎或骨关节炎病人的症状。
实施例D通过常规的方法，按如下配方制备液体形式的药物组合物组分 用量微晶(微晶化的)化合物1200毫克Avicel(微晶纤维素) 50毫克Tween 80 1.6毫升甲基纤维素 0.4毫克去离子水 80毫升上述组合物口服50毫升，每天两次可明显减少患有类风湿性关节炎或骨关节炎病人的症状。
虽然本发明揭示了特定的技术方案，但对本领域技术人员来说，对本文揭示的组合物可作出各种变化和修改而不背离本发明的精神和范围。所附的权利要求书旨在覆盖本发明范围里的所有这类修改。
权利要求
1．一种具有如下结构的化合物
其中(a)n为1-3；(b)X选自O、S、SO或SO2；(c)Y各自独立地为氢，或1-4个碳原子的直链烃基、支链烃基或环烃基，或者两个Y键合在一起形成具有3-7个原子的环烷烃基；(d)Z是氢，或3-10个非氢原子的直链烃基、支链烃基或环烃基；(e)R1是氢或直链烃基、支链烃基，环烃基，芳基或C(=N)-NHR4；以及(f)R2,R3和R4各自独立地为氢，1-10个碳原子的直链烃基、支链烃基或环烃基，或芳基；R2和R3可以键合在一起形成非氢5原子或6原子环。
2．如权利要求1所述的化合物，其特征还在于X是氧或硫，R1是氢或C(=N)-NHR4。
3．如权利要求2所述的化合物，其特征还在于每个Y独立地选自氢、甲基和乙基，Z选自有两个支链的、未取代的C4-C6的支链烷烃基、未取代的C3-C6的环烷烃基和苯基。
4．如权利要求3所述的化合物，其特征还在于其中的两个Y都是甲基，并且Z是叔-丁基。
5．如权利要求3所述的化合物，其特征还在于其中的R2和R3分别选自C1-C6直链烃基、单支链烃基或键合在一起形成5员或6员环。
6．如权利要求5所述的化合物，其特征还在于其中的X为氧，R1为氢。
7．如权利要求6所述的化合物，其特征还在于其中的两个Y都是甲基，并且Z是叔-丁基。
8．如权利要求7所述的化合物，其特征还在于其中的R2和R3键合在一起形成5员环。
9．如权利要求3所述的化合物，其特征还在于其中的R1是氢或C(=N)-NHR4，R4为甲基或乙基，而R2和R3选自氢、甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基，1-甲基丁基，乙氧基、苄基或苯乙基。
10．如权利要求8所述的化合物，其特征还在于其中的两个Y都是甲基，并且Z是叔-丁基。
11．如权利要求9所述的化合物，其特征还在于其中的X为氧，R1为氢。
12．如权利要求10所述的化合物，其特征还在于其中的R1为C(=N)-NHR4，R2和R4为乙基且R3为氢。
13．一种组合物，其特征在于它包括了权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
14．一种治疗炎症或疼痛的方法，它包括给需要作这种治疗的人或较低级动物使用安全有效量的如权利要求1所述的化合物。
15．一种治疗关节炎的方法，它包括给需要作这种治疗的人每日口服约1-20毫克/公斤的如权利要求1所述的化合物。
16．一种组合物，其特征在于它包括如权利要求8所述的化合物和药学上可接受的载体。
17．一种治疗炎症或疼痛的方法，它包括给需要作这种治疗的人或较低级动物使用安全有效量的如权利要求8所述的化合物。
18．一种治疗关节炎的方法，它包括给需要作这种治疗的人每日口服约1-20毫克/公斤的如权利要求8所述的化合物。
19．一种组合物，其特征在于它包括如权利要求12所述的化合物和药学上可接受的载体。
20．一种治疗炎症或疼痛的方法，它包括给需要作这种治疗的人或较低级动物使用安全有效量的如权利要求12所述的化合物。
21．一种治疗关节炎的方法，它包括给需要作这种治疗的人每日口服约1-20毫克/公斤的如权利要求12所述的化合物。
全文摘要
本发明揭示了一种具有结构式(Ⅰ)的化合物,其中(a)n为1—3;(b)X选自:O、S、SO或SO
文档编号A61K31/4178GK1210532SQ97192020
公开日1999年3月10日 申请日期1997年1月30日 优先权日1996年2月1日
发明者J·M·里奇韦Ⅲ, J·M·雅努什 申请人:普罗克特和甘保尔公司