专利名称：通过给予司立吉林而预防并治疗外周神经病的方法
技术领域：
本发明涉及用于预防或缓解与由疾病或接触毒性药剂、例如一种化学治疗细胞毒性剂而导致的与外周神经病相关的症状的医疗方法。通过给予药物司立吉林可以达到症状的减退或消除。
背景技术：
外周神经病与各种因素有关，包括遗传获得性疾病、系统性疾病或与毒性药剂接触。它本身可以作为运动、感觉、感觉运动或自主神经的机能障碍而显现。
在最重要的毒性药剂中导致外周神经病的是治疗剂，特别是那些用于治疗肿瘤疾病的药剂。在某些情况中，外周神经病是一种癌症治疗的主要并发症并且是限制给予患者的化疗药物的剂量的主要因素(Macdonald,《临床神经病学》(Neurologic Clinics.)9:955-967(1991))。这对于通常给予的药剂顺铂、紫杉醇和长春新碱来说是准确的(Broun等，《美国临床肿瘤学杂志》(Am.J.Clin.Oncol.)16:18-21(1993)；Macdonald,《临床神经病学》(Neurologic Clinics.)9:955-967(1991)；Casey等，《大脑》(Brain)96:69-86(1973))。用于预防或缓解剂量限制性外周神经病理副作用的相同方法要求对患者给予更高、更有疗效的这些化疗药物的剂量、即这类化疗药物的治疗功效一般是剂量的函数且由此增加剂量可提高患者的存活率(Macdonald,《临床神经病学》(Neurologic Clinics.)9:955-967(1991)；Oxols,《肿瘤学研究会》(Seminars in Oncology)16，增刊6:22-30(1989))。
除了提高癌症化疗有效性的潜力以外，用于治疗外周神经病的相同新方法在缓解患各种系统性疾病和遗传性疾病的患者的痛苦方面显然是由价值的。在许多情况中，外周神经系统中神经病的发展可导致机体衰弱或致命。
尽管已将司立吉林广泛用于治疗帕金森病，但是以前还没有认识到它在由毒性药剂导致的外周神经机能障碍的预防和治疗方面的有效性。本发明涉及依赖于这种令人惊奇和意外发现的方法以便减少或消除与外周神经机能障碍相关的症状。
相关领域司立吉林是一种有效的、可选择的单胺氧化酶B(MAO-B)的不可逆抑制剂且已经报导它具有保护或挽救中枢神经系统神经元的作用。例如，在一种鼠眼神经压碎模型中，已经报导司立吉林可提高处于下垂蛋白危害中的视网膜神经节细胞的存活率(Buys等，《眼科及视觉度科学研究》(Inves.Opthalnol.Vis.Sci.)35:1484(1994))。还证实司立吉林对鼠脊柱运动神经元中轴切开术(axotomy)诱发的细胞死亡模型具有神经保护作用(Iwasaki等，《神经科学杂志》(J.Neuro.Sci.)125:11-13(1994))并可促使培养的脊柱索神经元中轴突派生(Iwasaki等，《神经病学年鉴》(Annals of Neurology)36:282-283(1994))。此外，已经报导司立吉林可提高在接触各种诸如MPP+、海人草酸或DSP-4这样的化学毒素后CNS神经元的存活率(Gelowitz等，《神经科学协会摘要》(Soc.Neurosci.Abstr.)20:246(1994)；Tatton等，《神经科学研究杂志》(J.Neurosci.Res.)31:394-400(1992)；Yu等，《神经化学杂志》(J.Neurochem.)63:1820-1828(1994))。
就外周神经来说，已经报导司立吉林能够挽救轴切开术导致的(axotomized)鼠面部运动神经元(Salo等，《神经科学研究杂志》(J.Neurosci.Res.)31:394-400(1992))。近来授权的专利还提示可以将它在刺激创伤和非创伤性外周神经损害的肌神经移植中使用(美国专利号5,444,095)。
发明概述本发明基于这样一种发现、即可将司立吉林用于预防或缓解与外周神经病相关的症状。具体地说，本发明提供了通过给予足够量的司立吉林而保护患者免受由毒性药剂导致的外周神经病或对这类患者进行治疗的方法，从而减少或消除了与这种神经病相关的一种或多种症状。一般来说，患者可以是人且毒性药剂可以是化疗剂、例如一种所给予用来治疗癌症的药剂。尽管本方法对于导致外周神经机能障碍的任何毒性化疗剂是有效的，但是它对于带有特别严重神经病性副作用的那些药剂是最有效的，诸如顺铂、紫杉醇(Paclitaxel)、长春新碱和长春碱。
可将任何转运途径用于给药，但优选的途径是避免从胃肠道吸收司立吉林。因此，优选的转运方法是经皮、向颊、或舌下给药。优选的非口服的司立吉林的剂量是0.01mg/kg/天-0.15mg/kg/天，以游离胺的重量为基准。当使用口服转运途径时，优选的剂量范围是0.15mg/kg/天-0.75mg/kg/天，以游离胺的重量为基准(一般是约10和50mg/天)。
本发明还涉及通过给予足够量的司立吉林来治疗由基因遗传性疾病或系统性疾病导致的外周神经病患者的方法，以便减少或消除与该神经病相关的一种或多种症状。当在这种情况中外周神经病是因接触毒性药剂所致时，优选通过避免从胃肠道吸收药物的途径来给予司立吉林。经皮、向颊、或舌下的给药途径是优选的途径。此外，用于非口服给药途径的司立吉林的剂量应为0.01mg/kg/天-0.15mg/kg/天，并且当口服给药时，优选的剂量范围是0.15mg/kg/天-0.75mg/kg/天。
本发明还涉及通过以下方式治疗患癌症患者的方法a)按照有效延缓患者癌症发展的剂量给予公知对外周神经有毒性作用的化疗剂；b)按照有效预防、减少或消除与化疗剂相关的外周神经病的剂量对患者同时给予司立吉林；和c)增加化疗剂的个别或累积剂量、直到外周神经病达到不能接受的严重程度为止。个体剂量指的是在单位时间(例如按单一输注或注射的情况中)给予的化疗药物的量，而累积剂量是在治疗全过程中给予的化疗药物的总量。因此，通过增加个体剂量、延长治疗期限或既增加个体剂量又延长治疗期限均可以增加累积剂量。
本发明提供了以下内容在将用于患有对所述药剂表现出剂量依赖性反应的癌症的患者治疗中的抗肿瘤剂的个别或累积剂量增至最大限度的方法中，改进措施包括同时给予足够量的司立吉林化合物以便允许所述药剂的个别或累积剂量达到最大限度而没有不可接受的毒害神经的副作用。
本文所述司立吉林和化疗剂的“同时”给药指的是及时足量地给予药物以使它们的治疗作用重迭。术语“不可接受的严重程度”指的是患者出现无法耐受或患者的医师判定反映出神经病的副作用，这类神经病形成了对患者健康的严重威胁、使得化疗剂的剂量必需减少或中止。一般来说，患者可以是人。优选的化疗剂是顺铂、紫杉醇、长春新碱和长春碱。
作为上述所讨论的方法，通过任何途径可以给予司立吉林，但一般优选的是避免通过胃肠道吸收的途径，例如经皮、向颊和舌下途径。司立吉林联同化疗剂的非口服剂量应为(优选)0.01mg/kg/天-0.15mg/kg/天，以游离胺的重量为基准。一般来说，口服给予司立吉林的患者应接受0.15mg/kg/天-0.75mg/kg/天的剂量。
发明的具体描述在下列描述中，将对医学和药物学领域的技术人员来说是众所周知的各种方法学作为参考。这类方法学在陈述这些学科一般机理的标准参考著作中进行了描述。
A．定义外周神经病本文所用术语“外周神经病”指的是脑或脊柱之外的神经中的功能异常或病理改变。该神经可以是感觉、运动、感觉运动或自主神经且机能障碍本身可以显示出本文所讨论的任何不同症状。
毒性药剂对于本发明的目的来说，将术语“毒性药剂”定义为通过其化学作用损害外周神经系统的一种或多种成分正常功能的任何物质。该定义的范围包括作为食物或药物的污染物在空气中传播、摄入的药剂或作为部分治疗方式而有意服用的药剂。
司立吉林司立吉林、也称作R-(-)-N-(丙-2-炔基)-2-氨基苯丙烷，L-(-)-deprenyl,或R-(-)-deprenyl，它具有下列结构通式
除非另有说明，本文所用的术语“司立吉林”既包括司立吉林的游离碱又包括它的药理学上可接受的盐。
B．外周神经病的症状本发明涉及使用司立吉林预防或治疗外周神经病。该神经病可以是遗传获得性的、由系统性疾病而导致逐步发生的、或是由于患者接触毒性药剂的结果。治疗目的是预防、减少或消除与外周神经机能障碍相关的症状。
症状广泛地随外周神经损害和受侵袭的特殊类神经的因素而改变。外周感觉神经元的机能障碍本身一般显现出肢体或其它处的感觉丧失。例如，手指、足趾或其它处可以由麻木感。临床上，医师可以通过检验患者对疼痛、颤动、或温度的感觉能力或通过使用神经传导研究来评价这类感觉丧失。
外周运动神经元的机能障碍本身一般显现出进行体力活动笨拙或肌无力。例如，患者可以对扣衬衫的钮扣或梳头感到困难。肌无力可以导致患者在相对小的劳累后变得虚脱并且在某些情况中可以产生站立或行走困难。临床上，医师可以使用电生理学试验或通过直接评价患者的力量或灵活性来诊断运动神经元的机能障碍。以神经肌肉反射衰减或消失为基准、例如没有踝反射也可以诊断外周运动神经元机能障碍。
外周自主神经的机能障碍可以使患者经历便秘或心律不齐或毒性反应。临床上经常观察到直立性低血压反射的衰减。
C．导致外周神经病的疾病和毒性药剂对于本发明来说，导致外周神经病的特殊系统性疾病、遗传性疾病和毒性药剂不是关键。因此，司立吉林对于与系统性疾病相关的神经病是有效的，所述的系统性疾病诸如尿毒症；儿童胆汁郁积性肝病；慢性呼吸机能不全；酒精性多发性神经病；多发性器官衰竭；脓毒病、低白蛋白血症、嗜曙红细胞增多-肌痛综合征；肝炎；卟啉症；低血糖；维生素缺乏；慢性肝病；原发性胆汁性肝硬变；高血脂；麻风；莱姆病；带状疱疹；急性感染性多发性神经炎；慢性炎症；脱髓鞘多神经根神经病；感觉神经束膜炎；获得性免疫缺陷综合征(AIDS)-相关的神经病；斯耶格伦综合征；原发性脉管炎(诸如多发性结节性动脉炎)；过敏性肉芽肿性脉管炎；过敏性脉管炎；韦氏肉芽肿病；风湿性关节炎；系统性红斑狼疮；混合型结缔组织病；硬皮病；肉样瘤病；脉管炎；全身性脉管炎；急性坠道综合征；全身家族性自主神经机能异常(pandysautonomia)；原发性、继发性、限局性或家族性系统性淀粉样变性；甲状腺机能减退；慢性梗塞性肺病；肢端肥大症；吸收障碍(斯泼卢、腹腔疾病)；癌(感觉、感觉运动、晚期和脱髓鞘)；淋巴瘤(包括何杰金病)；真性红细胞增多；多发性骨髓瘤(溶解型、骨硬化、或孤立性浆细胞癌)；良性单克隆丙种球蛋白病；巨球蛋白血症；冷球蛋白血症；热带脊髓神经病；单纯疱疹感染；巨细胞病毒感染；和糖尿病。
适于用司立吉林治疗的遗传性获得性神经病包括(但不限于)腓骨肌肉萎缩(进行性神经性腓骨肌萎缩)、遗传性淀粉样神经病、遗传性感觉神经病(类型Ⅰ和类型Ⅱ)、卟啉性神经病、易发生压迫性麻痹的遗传疾病、弥漫性体血管角质瘤、肾上腺脊髓神经病、家族性自主神经疾病、运动失调性毛细血管扩张症、遗传性血酪氨酸过多、过敏性脂蛋白血症(anaphalipoproteinemia)、血内β-脂蛋白缺乏症、巨轴突神经病、异染性脑白质营养不良、球样细胞性脑白质营养不良、以及弗里德赖希运动失调。
已经描述了导致适于通过本发明治疗的外周神经病的大量毒性药剂。这些毒性药剂包括(但不限于)乙酰唑胺、丙烯酰胺、阿霉素、乙醇、阿米三唑、胺碘酮、两性霉素、砷酸(arsenic)、金硫葡糖、氨基甲酸酯、二硫化碳、卡铂、氯霉素、氯喹、考来烯胺、顺铂、碘氯羟喹、考来替铂、秋水仙碱、多粘菌素E、环丝氨酸、阿糖胞苷、氨苯砜、双脱氧胞苷、双脱氧胸苷、双硫仑、阿霉素、乙胺丁醇、乙硫异烟胺、格鲁米特、金、六碳化物(hexacarbons)、激素类避孕药、六羟甲密胺、肼屈嗪、羟氯喹、米帕明、吲哚美辛、无机铅、无机汞、异烟肼、锂、二甲基汞、甲福明、溴甲烷、甲基肼、甲硝唑、呋喃妥因、氮芥、氧化亚氮、有机磷酸盐、硫噻嗪、青霉素、哌克昔林、马来酸沛心达、苯妥英、铂、多氯联苯、扑米酮、丙卡苯肼、维生素B6、氰酸钠、链霉素、磺胺类药、苏拉明、他莫昔芬、紫杉醇、沙利度胺、铊、氨苯蝶啶、三甲基锡、L-色氨酸、灭鼠优、长春地辛、大剂量的维生素A、大剂量的维生素D、以及齐美利定(zimeldine)。
尽管导致外周神经损害的特殊疾病或毒性药剂不是关键，但是本发明在治疗由对癌症患者给予化疗剂而导致的外周神经病方面是特别由价值的。在这些化疗剂中公知可导致外周神经病的是长春新碱、长春碱、顺铂、紫杉醇、丙卡巴肼、双脱氧肌苷、阿糖胞苷、α-干扰素、和5-氟尿嘧啶(参见Macdonald,《临床神经病学》9:955-967(1991))。
D．通过给予司立吉林而预防或治疗外周神经病的方法剂量要求对患者(一般是一个病人)给予的司立吉林的总日剂量的最少量应将一种或多种与外周神经病相关的症状(一般是上述讨论的症状之一)减至最低限度、减少或消除。通常主治医生给予的起始每日非口服剂量至少为约0.01mg/kg体重，以游离的仲胺为基准计算，随着对治疗的反应逐步提高所用的剂量。最终的每日剂量为约0.05mg/kg体重-约0.15mg/kg体重(所有这类剂量仍然以游离的仲胺为基准计算)。
这些是简单的原则，这是因为实际剂量必须由护理医生根据临床情况进行仔细地选择并确定。最佳每日剂量通过本领域公知的方法来确定且受到以下因素影响诸如患者年龄、与外周神经病相关的条件或疾病、该神经病和疾病的严重性、对所给予治疗的患者的状况、治疗反应要求的程度、以及所伴随给予的疗法。剂量可以是单一或多重剂量的方式。
剂型和给药途径任何给药途径和剂型均符合本发明且在方面有大量可提供指导的参考文献。例如，美国专利4,812,481公开了司立吉林-金刚烷胺的共同应用，其中将司立吉林与金刚烷胺按口腔、口服、内服、肺、直肠、鼻、阴道、舌、静脉内、动脉内、心内、肌内、腹膜内、皮内、和皮下制剂的形式一起使用。美国专利5,192,550描述了包括带有一个或多个孔的外壁的司立吉林的剂型，其中所述的壁不能透过司立吉林而能够透过外部的液体。这种剂型对口服、舌下、或向颊给药具有适应性。同样，美国专利5,387,615公开了各种司立吉林组合物，包括片剂、药丸、胶囊、粉剂、气雾剂、栓剂、皮肤斑贴剂、非肠道制剂、和口服液，包括油水悬浮液、溶液、和乳剂。其中进一步公开的内容证实了含有司立吉林的释放(长期起作用)制剂和装置。
尽管任何给药途径均符合本发明，但是一般优选的是那些可避免从胃肠道吸收司立吉林的途径。因此，优选的途径包括非肠道、经皮、向颊、眼内和舌下给药。含有司立吉林的非肠道组合物可以根据常规的技术来制备。例如，可以将无菌等渗盐水用于设计成肌内、静脉内、鞘内或动脉内转运的制剂。还可以将无菌等渗溶液用于眼内给药。
应用本领域已经描述过的各种技术可以制备经皮组合剂型。例如，在美国专利号4,861,800、4,868,218、5,128,145、5,190,763和5,242950、以及外国专利文献EP-A 404807、EP-A 509761、和EP-A 593807中描所述的技术。可以使用整体斑贴结构，其中将司立吉林直接加入粘合剂并将这种组合物滩涂在表被材料上。另一方面，可以将作为一种酸加成盐的司立吉林加入一种可影响该盐转化成不含司立吉林的碱的多层斑贴中，正如例举的EP-A 593807中所述。还可以应用使用易溶液体结晶组合物的装置，其中(例如)将5-15％的司立吉林与液体和固体(sold)聚乙二醇(一种聚合物)的混合物和非离子表面活性剂混合，可任意添加丙二醇和乳化剂。对于制备这类经皮制剂的进一步具体内容来说，可以参考EP-A 5509761。
应用例如在美国专利5,192,550、5,221,536、5,266,332、5,057,321、5,446,070、4,826,875、5,304,379、或5,354,885中所述的技术可以制备司立吉林的向颊和舌下剂型。
司立吉林的剂型本发明不限于司立吉林的特殊剂型且可以将该药物作为游离碱或作为药物上可接受的酸加成盐使用。在后一种情况中一般优选的是盐酸盐。然而，本发明中所用的其它盐包括那些来源于有机和无机酸的盐，所述的有机和无机酸诸如(不限于)氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、乌头酸、水杨酸、铊酸(thalic acid)、双羟萘酸、庚酸等。
治疗方式可以将本文公开的方法用于人类和非人类受试者。就后者来说，这些方法特别(但并不仅仅)涉及家养的哺乳动物，诸如犬和猫类。
通过给予司立吉林的治疗应持续到与外周神经病相关的症状减退为止。可以按固定间隔(例如一天两次)给予该药物或将它按基本连续的方式、例如通过一种经皮斑贴进行转运。应由医师固定地评价患者，例如一周一次，从而确定症状是否已经有了改善且司立吉林的剂量是否需要调整。由于在顺铂疗法中止后已经证明延缓了神经病的发展(参见，例如Grunberg等，《癌症化疗药物学》(Cancer Chemother.Pharmacol.)25:62-64(1989))，所以优选在化疗结束后将司立吉林的给药持续一段时间(例如约1-12个月)。
E．使用司立吉林和化疗药物的结合来治疗癌症患者的方法本发明还涉及使用化疗剂和司立吉林的结合来治疗癌症患者的方法。除下述的内容以外，上述部分中所讨论的相同见解同样用于这样的情况、即其中将司立吉林用作这类患者的部分治疗方式。
化疗剂可以将司立吉林与导致作为一种副作用的外周神经病的任何化疗剂一起结合使用。然而，特别优选的治疗方式是使用化疗剂，这些化疗剂的毒性使得其剂量受到它们导致的外周神经病的限制。本组中所包括的是紫杉醇、顺铂、长春新碱和长春碱。通过预防或减少与这些药剂相关的外周神经病，使得对患者给予的司立吉林的个体剂量升高，由此提高了该疗法的总体功效。此外，司立吉林的给药使得患者接受较高累积剂量的化疗剂。累积剂量增加的起因是按每个治疗周期给予较高剂量的药剂、增加治疗周期的数量、或较高剂量与更多的治疗周期结合。
用于本发明的最优选的化疗剂是顺铂和紫杉醇，两者均带有限制它们上限剂量的对外周神经的剧烈毒性(参见Macdonald，《临床神经病学》(Neurologic Clinics.)9:955-967(1991))。尽管这些药剂的剂量强度是获得最佳治疗效果的一个重要因素，但是一般不可能给予剂量基本上高于约100-120mg/m2的顺铂(Ozols，《肿瘤学研究会》(Seminars in Oncology)16:22-30(1989))和剂量约为175mg/m2-225mg/m2的紫杉醇(Gianni等，《国家癌症研究院杂志》(J.Nat’lCancer Inst.)87:1169-75(1995))。
与由给予顺铂导致的外周神经病相关的症状包括带有感觉异常的感觉多神经病、颤动、本体感受丧失、针刺感和温度感觉丧失、以及衰退的深度腱反射(参见Macdonald，《临床神经病学》(NeurologicClinics.)9:955-967(1991)；(Ozols，《肿瘤学研究会》(Seminarsin Oncology)16，增刊6:22-30(1989))。与其它药剂、诸如长春新碱和紫杉醇相关的症状包括在可发展至全反射消失的踝处的深度腱反射反应丧失、远侧对称感觉消失、运动无力、足部下垂、肌肉萎缩、便秘、肠梗阻、尿潴留、阳痿、以及直立性低血压(同上；Casey等，《大脑》(Brain)96:69-86(1973))。对于本发明的目的来说，将这些症状的严重性看作是不可接受的，此时患者判定它们是无法忍受的或患者的医师判断它们对患者的健康形成了严重的危害、使得必须减少或中止化疗剂的剂量。
剂型和给药途径通过临床的意见来确定最优选的特殊给药途径，且这些给药途径可以包括上述讨论的任何转运途径或剂型。通常优选避免胃肠道吸收的给药途径、即认为要减少体内生成的不需要的司立吉林代谢产物的浓度。因此，优选的途径一般包括经皮、非肠道、舌下和向颊给药。
剂量和治疗方式在某些情况下，按照本发明给予司立吉林的患者在司立吉林的治疗开始时已经处于化疗中。作为结果，化疗药物剂量的上限值已经得到确定，此外患者感受到了不可接受的严重外周神经病。在这些情况中，化疗剂的给药应得到维持并按0.01mg/kg体重/天-0.15mg/kg体重/天的非口服剂量开始进行使用司立吉林的治疗。相继给予化疗剂和司立吉林的确切时间对于本发明来说不是关键，条件是它们的治疗作用重迭。例如，不必按单一剂型或相继在1小时或2小时内给予化疗剂和司立吉林。
在患者服用多种药物或有某些理由相信他们对司立吉林异常敏感的情况中，需要以低起始剂量开始(例如0.01mg/kg)以便确保患者能够耐受药物治疗。一旦确定这一过程，那么用约0.05-0.15mg/kg/天范围的非口服给药途径的优选最终剂量来向上调整剂量。当口服给药时，患者一般应分几次剂量接受0.01mg/kg/天-0.15mg/kg/天的总剂量。例如，患者可以接受口服5mg的剂量，一天两次。
应由在时间期限内的患者并由患者的医师依据固定的标准(例如一周一次)评价司立吉林对外周神经病的症状的作用。如果结果显现出症状没有减退，那么可以将非口服司立吉林的每日剂量增加到约0.15mg/kg的限度。一旦确定有效减少症状的司立吉林的浓度，那么将化疗药物的剂量增加到确定新的上限值为止，即直到确定不产生不可接受的副作用就不能超过的剂量为止。在化疗药物的给药中止后应将司立吉林的给药持续一段时间以便预防延缓发展的神经病。例如，在化疗结束后患者可以继续接受司立吉林一个月或更多的时间。
可以将上述相同的基本程序用于开始化疗的患者。在这些情况中，必须确定化疗剂和司立吉林的剂量。在化疗药物的给药开始前通过用司立吉林预先治疗患者来开始有效的程序。例如，在用化疗药物治疗开始前每天可以给予患者10mg的司立吉林，持续一周的期限。然后如上所述优选化疗药物和司立吉林的剂量。此外，在化疗药物的给药停止后应继续进行司立吉林的给药。
下面的实施例仅用于说明的目的且不用来限定本发明的范围。
实施例实施例1由长春新碱导致的外周神经病的治疗按照每周一次1.4mg/m2的剂量给患有子宫内膜瘤的病人静脉注射长春新碱的药团。长春新碱的副作用导致手指和足趾的感觉丧失、踝反射丧失、无力和直立性低血压。对病人一天两次口服给予5mg盐酸司立吉林，与早餐一起给予一次和在午餐时给予一次。在这期间，继续进行使用长春新碱的疗法并由医师以每周一次为基准进行肿瘤反应和毒副作用的评价。在继续治疗后，与外周神经病相关的症状消退。在这点上，将长春新碱的剂量增加至1.8mg/m2并继续进行该过程。如果外周神经病的症状在另一个化疗周期结束时没有恢复，那么再次将剂量增加到所能达到的上限值为止。在给予长春新碱的最终剂量后，将司立吉林的给药维持一个月的期限。
实施例2司立吉林与顺铂结合给药给患有卵巢癌的病人每周一次注射120mg/m2剂量的顺铂。同时，对病人给予5mg口服剂量的盐酸司立吉林、一天两次。在一周结束时，评价病人的外周神经病的症候。如果没有症状出现，那么维持司立吉林的剂量并将顺铂的剂量增加至140mg/m2/周。将该过程持续到确定顺铂的上限值为止。评价该疗法对肿瘤生长的作用以便确定治疗的功效。
实施例3由紫杉醇导致的外周神经病的治疗对患有乳腺癌的病人口服给予司立吉林(每天10mg)一周的期限。在这一时间结束时，通过在3小时的期限内静脉输注175mg/m2剂量的药物来开始进行使用紫杉醇的治疗。每3周重复进行该治疗过程、总计进行10个周期。在这期间，继续进行使用司立吉林的治疗并由医师以每周一次为基准进行肿瘤反应和毒副作用的评价。将紫杉醇的剂量增加至副作用成为不可接受的严重程度为止。在使用紫杉醇的治疗结束后将司立吉林的给药持续一个月。
实施例4使用紫杉醇和司立吉林的交替治疗方式对患有乳腺癌的病人通过经皮斑贴按照约0.10mg/kg/天的剂量给予司立吉林一周的期限。在这段时间结束后，通过在3小时的期限内静脉输注175mg/m2剂量的药物来开始进行使用紫杉醇的治疗。每3周重复进行紫杉醇的输注。在这期间，继续进行使用司立吉林的治疗并由医师以每周一次为基准进行肿瘤反应和毒副作用的评价。如果外周神经病变成不可接受的严重程度，那么将司立吉林的剂量增加至约0.15mg/kg/天。如果不可接受的副作用持续出现，那么将紫杉醇的剂量减至125mg/m2将治疗周期持续延长、只要获得对肿瘤生长有满意的疗效即可或直到不再需要消除不可接受的副作用为止。在使用紫杉醇的治疗结束后将司立吉林的给药持续一个月。
将本文引用的所有参考文献完整地引入作为参考。由于已经完整地描述了本发明，所以本领域技术人员可以理解在较宽和等同的条件、参数等范围内可以实施本发明而不会影响本发明或其任何实施方案的实质或范围。
权利要求
1．一种预防或治疗由需要这类预防或治疗患者中毒性药剂导致的外周神经病的方法，所述的方法包括对所述患者给予足够量的司立吉林以便预防、减少或消除一种或多种与所述外周神经病相关的症状。
2．权利要求1的方法，其中所述的患者是人。
3．权利要求1的方法，其中所述的药剂是化疗剂。
4．权利要求3的方法，其中将所述的化疗剂进行给药而用于癌症的治疗。
5．权利要求4的方法，其中所述的药剂选自顺铂、紫杉醇、长春新碱和长春碱。
6．权利要求1的方法，其中通过避免从胃肠道吸收司立吉林的途径而将所述的司立吉林进行给药。
7．权利要求6的方法，其中将所述的司立吉林通过经皮、向颊或舌下进行给药。
8．权利要求6的方法，其中将所述的司立吉林以游离氨的重量为基准按0.01mg/kg/天-0.15mg/kg/天的剂量进行给药。
9．一种治疗由基因遗传性疾病或系统性疾病导致的外周神经病患者的方法，所述的方法包括对所述患者给予足够量的司立吉林以便减少或消除一种或多种与所述外周神经病相关的症状。
10．权利要求9的方法，其中所述的患者是人。
11．权利要求9的方法，其中通过避免从胃肠道吸收司立吉林的途径而将所述的司立吉林进行给药。
12．权利要求11的方法，其中将所述的司立吉林通过经皮、向颊或舌下进行给药。
13．权利要求11的方法，其中将所述的司立吉林按0.01mg/kg/天-0.15mg/kg/天的剂量进行给药。
14．在一种将用于患对所述药剂表现出剂量依赖性反应的癌症的患者的治疗中的抗肿瘤剂个别或累积剂量增加到最大限度的方法，这种改进措施包括同时给予足够量的司立吉林化合物以便允许所述药剂的个别或累积剂量达到最大限度而没有不可接受的严重毒害神经的副作用。
15．一种用于治疗患有癌症的患者的方法，包括(a)对所述患者给予公知对外周神经有毒性作用的一种化疗剂，其中将所述的化疗剂按有效延缓所述癌症发展的剂量进行给药；(b)对所述患者来同时给予有效减少或消除与所述化疗剂相关的外周神经病的剂量的司立吉林；(c)增加化疗剂的个别或累积剂量、直到外周神经病达到不可接受的严重程度为止。
16．权利要求15的方法，其中所述的患者是人。
17．权利要求15的方法，其中所述的化疗剂选自顺铂、紫杉醇、长春新碱和长春碱。
18．权利要求15的方法，其中通过避免从胃肠道吸收司立吉林的途径而将所述的司立吉林进行给药。
19．权利要求18的方法，其中将所述的司立吉林通过经皮、向颊或舌下进行给药。
20．权利要求18的方法，其中将所述的司立吉林按0.01mg/kg/天-0.15mg/kg/天的剂量进行给药。
全文摘要
本发明涉及用于缓解与外周神经病相关的症状的方法。这种神经病可以由基因遗传性疾病、系统性疾病或接触毒性药剂所导致。通过给予药物司立吉林可以获得症状的减退或消除。本发明还涉及通过与司立吉林一起给予公知对外周神经有毒性作用的化疗剂而治疗患癌症病人的方法。
文档编号A61K31/137GK1213300SQ97193059
公开日1999年4月7日 申请日期1997年3月13日 优先权日1996年3月15日
发明者G·波波塔斯 申请人:萨默塞特药品有限公司