专利名称：5α－还原酶抑制剂的口服制剂及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及5α-还原酶抑制剂的口服制剂及其制备方法和应用。
背景技术：
包含在本发明5α-还原酶抑制剂的口服制剂中作为活性成分的氮杂甾族化合物，即N-[1-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺[如下所示的式(Ⅰ)表示的化合物]和N-(1,1-二甲基乙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾族-1-烯-17β-甲酰胺[如下所示式(Ⅱ)表示的化合物]是公知化合物并表现出5α-还原酶抑制作用。因此，这些化合物可用作前列腺肥大的预防和/或治疗药。
但是上述化合物具有较差的水溶性并且由于下列原因至今也难以制备出含有这些化合物的固体制剂。
当以本领域先前已知的方式制备水微溶性化合物的药物制剂时，所得的制剂通常具有较低的溶出度，因此不能表现出足够的生物利用度。本发明者在实践中以本领域先前已知的方式由上述氮杂甾族化合物制备药物制剂，但所得制剂具有极低的溶出度。
在这种情况下，将过量的活性成分加到剂量单位中被认为是对制剂提供足够生物利用度的对策。但这种方法效率低，因为含过量活性成分的药物制剂的制备需过量的活性成分，此外，这类含过量活性成分的制剂对个体患者给药时会导致吸收率的波动，由此增高了导致有害副作用的可能性。因此上述方法并未付诸实践。
改善有关这类水微溶性化合物制剂的溶出度的各种技术已有报道。但是，为改善特定化合物的溶出度的适宜方法是什么以及可改善多少溶出度，依赖于该化合物具有的不同的物理特性(如晶形和粒径)和化学特性(如官能团的种类和数量)，经过实践，通过按照不同的方法制备各种含有化合物的制剂并评价所得的制剂首次解决了这些问题。
例如，使作为活性成分的化合物和可药用佐剂进行混合粉碎的方法是一种提高溶出度的技术，有关技术报道如下在将苯妥英和酪蛋白钠混合物进行混合粉碎的情况下，和在将苯妥英、酪蛋白钠和油酸进行混合粉碎的情况下，苯妥英的溶出度增高，但在将苯妥英、酪蛋白钠和棕榈酸进行混合粉碎的情况下，其溶出度没有变化(“药剂学”，50(2),187-192(1990))。
“药剂学，49(1),70-77(1989)”中公开了通过混合粉碎9,3”-二乙酰基麦迪霉素与聚乙烯吡咯烷酮的混合物可得到非晶形9,3”-二乙酰基麦迪霉素。
在日本专利申请特开昭60-181030(GB-A-1253678)”中公开了通过混合粉碎合成甾体(甲孕酮)与交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮(crospovidone))的混合物，得到了溶出度改善的药物制剂。
本发明者按照上述日本专利申请特开昭60-181030公开的方法，其中的化合物与本发明的氮杂甾族化合物具有相似结构，将上述氮杂甾族化合物与交联聚维酮的混合物粉碎，但没有获得溶出度得到足够改善的实用组合物。
具体地说，通过混合粉碎改善其溶出度适于的佐剂和它们的混合比率取决于活性成分的物理和化学性质，因此无法定论按照现有技术的方法是否会产生相似作用，或者不简单地取决于化学成分的化学结构的相似性与否。
本发明者对改善上述氮杂甾族化合物的溶出度方法进行了进一步的研究，提供了其实用制剂。
结果发现本发明的构成显著地改善了溶出度。“药学杂志，109(12),932-937(1989)”公开了除其中作为活性成分的化合物不同外的类似组合物，但通过本发明产生的溶出度的显著改善是现有技术无法预计的，按照本发明，上述氮杂甾族化合物的口服给药固体组合物首次具有足以供实际应用的溶出度，所述氮杂甾族化合物至今都未以口服给药的固体组合物形式用实际应用。
发明的公开本发明者对含氮杂甾族化合物的5α-还原酶抑制剂的口服制剂进行了广泛地研究，结果发现通过适当选择所混合使用的可药用佐剂并混合粉碎这些成分与氮杂甾族化合物的混合物可显著改善氮杂甾族化合物的溶出度，从而完成了本发明。
一方面，本发明提供(1)一种5α-还原酶抑制剂的口服制剂，它包含通过粉碎含有选自如下所示的(A)组的氮杂甾族化合物、水溶性高分子和崩解剂的混合物获得的组合物；(A)组N-[1-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；和N-(1,1-二甲基乙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺。
优选的是(2)上述的5α-还原酶抑制剂的口服制剂，其中所述选自(A)组的氮杂甾族化合物是N-[1-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；(3)上述的5α-还原酶抑制剂的口服制剂，其中所述水溶性高分子是水溶性纤维素衍生物或聚链烯基吡咯烷酮衍生物；(4)上述的5α-还原酶抑制剂的口服制剂，其中所述水溶性高分子是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；(5)上述的5α-还原酶抑制剂的口服制剂，其中所述崩解剂是羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素(carmellose)、羧甲基纤维素钙(carmellose calcium)、交联羧甲基纤维素钠(croscarmellosesodium)k、低取代的羟丙基纤维素或结晶纤维素；(6)上述的5α-还原酶抑制剂的口服制剂，其中所述崩解剂是羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙或交联羧甲基纤维素钠；(7)上述的5α-还原酶抑制剂的口服制剂，以氮杂甾族化合物的重量为1份计，其中所述水溶性高分子的用量为0.1-500份(重量)；
(8)上述的5α-还原酶抑制剂的口服制剂，以氮杂甾族化合物的重量为1份计，其中所述崩解剂的用量为0.1-500份(重量)；(9)上述的5α-还原酶抑制剂的口服制剂，以所述水溶性高分子的重量为1份计，其中所述崩解剂的用量为0.5-10份(重量)。
另一方面，本发明提供(10)一种5α-还原酶抑制剂的口服制剂的制备方法，它包括粉碎含有选自如下所示的(A)组的氮杂甾族化合物、水溶性高分子和崩解剂的混合物；(A)组N-[1-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；和N-(1,1-二甲基乙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺。
优选的是(11)上述的方法，其中所述选自(A)组的1个氮杂甾族化合物是N-[1-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；(12)上述的方法，其中所述水溶性高分子是水溶性纤维素衍生物或聚链烯基吡咯烷酮衍生物；(13)上述的方法，其中所述水溶性高分子是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；(14)上述的方法，其中所述崩解剂是羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、低取代的羟丙基纤维素或结晶纤维素；(15)上述的方法，其中所述崩解剂是羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙或交联羧甲基纤维素钠；(16)上述的方法，以氮杂甾族化合物的重量为1份计，其中所述水溶性高分子的用量为0.1-500份(重量)；(17)上述的方法，以氮杂甾族化合物的重量为1份计，其中所述崩解剂的用量为0.1-500份(重量)；(18)上述的方法，以所述水溶性高分子的重量为1份计，其中所述崩解剂的用量为0.5-10份(重量)。
另一方面，本发明还提供(19)上述(1)-(9)任一项的5α-还原酶抑制剂的口服制剂作为前列腺肥大预防和/或治疗剂的用途。
在本发明的“5α-还原酶抑制剂的口服制剂”中，术语“氮杂甾族化合物”意指N-[1-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺和N-(1,1-二甲基乙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺。优选的是N-[1-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺。
上述化合物在空气中放置或重结晶期间会吸收水或变成水合物，这类水合物也包括在该“氮杂甾族化合物”中。
为获得本发明的5α-还原酶抑制剂的口服制剂，被粉碎的混合物中包含的“水溶性高分子”和“崩解剂”可列举下列化合物。
“水溶性高分子”的实例包括水溶性纤维素衍生物，如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠和甲基纤维素；聚链烯基吡咯烷酮衍生物，如聚乙烯吡咯烷酮；聚链烯基醇衍生物，如聚乙烯醇；羧基链烯基聚合物衍生物，如羧乙烯基聚合物；聚链烯基有机酸衍生物，如部分皂化的聚乙烯乙酸酯；有机酸链烯基酯共聚物衍生物，如乙酸乙烯酯共聚物；多糖的盐，如藻酸钠；多糖的酯衍生物，如丙二醇藻酸酯；以及聚亚烷基二醇衍生物，如聚乙二醇。其中，优选的是水溶性纤维素衍生物和聚链烯基吡咯烷酮衍生物，更优选羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。这些水溶性高分子可单独或2种以上混合使用。
“崩解剂”的实例包括淀粉、部分α-转化的淀粉、羧甲基淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠和低取代的羟丙基纤维素以及非水溶性纤维素衍生物(如结晶纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基乙基纤维素和火棉)。其中优选的是羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和结晶纤维素，更优选羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙和交联羧甲基纤维素钠。上述列举的崩解剂可单独或2种以上混合使用。
以上述氮杂甾族化合物的重量为1份计，上述水溶性高分子通常的用量为0.1-500份(重量)。以上述氮杂甾族化合物的重量为1份计，其优选用量为0.2-300份(重量)(更优选10份(重量)，尤其优选6份(重量)，最优选5份(重量))。
以上述氮杂甾族化合物的重量为1份计，上述崩解剂的通常用量为0.1-500份(重量)。以上述氮杂甾族化合物的重量为1份计，其优选的用量为0.25份(重量)(更优选为0.5份(重量)，最优选为1份(重量))-300份(重量)(更优选为10份(重量)，特别优选为6份(重量)，最优选为5份(重量))。
以上述水溶性高分子的重量为1份计，崩解剂的通常用量为0.1-100份(重量)。以上述水溶性高分子的重量为1份计，其用量优选为0.5份(重量)(更优选1份(重量))-10份(重量)(更优选5份(重量))。
以上述氮杂甾族化合物的重量为1份计，上述水溶性高分子和上述崩解剂的通常用量总计为0.2-1000份(重量)。以氮杂甾族化合物的重量为1份计，它们的优选用量为0.5份(重量)(更优选1份(重量)，尤其优选2份(重量))-600份(重量)(更优选20份(重量)，特别优选10份(重量)尤其优选6份(重量)，最优选5份(重量))。
作为本发明“5α-还原酶抑制剂的口服制剂”的活性成分的氮杂甾族化合物，即N-[1-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺[如下所示的式(Ⅰ)表示的化合物]和N-(1,1-二甲基乙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺[如下所示的式(Ⅱ)表示的化合物]可分别采用日本专利申请特开平5-32693和日本专利申请特开昭60-222497(日本专利申请特公昭63-65080)描述的方法制备。
本发明“5α-还原酶抑制剂的口服制剂”含有的“组合物”通过粉碎上述含氮杂甾族化合物、上述水溶性高分子和上述崩解剂的混合物获得。
采用已知方式进行，优选使用可长时间持续粉碎的粉碎机。这类粉碎机的实例包括那些使用如棒磨或球磨等介体的粉碎机。优选振荡球磨机和介体搅拌型粉碎机。
虽然粉碎所需的时间随所使用的粉碎工具或机器、所粉碎化合物的种类及所粉碎混合物的量的不同而不同，但粉碎通常需进行1分钟至24小时。
如此制备的“组合物”本身可作为5α-还原酶抑制剂给药于人体，并可表现出显著改善的溶出度。
或者，根据需要，以通过往该“组合物”中添加添加剂并以本领域先前公知的方式配制得到的各种剂型形式给药。可采用通常已知作为口服制剂的固体剂型，例如散末剂、颗粒剂、片剂和胶囊。
为制备散末剂，可使用上述“组合物”本身或将其与一种或多种下述的添加剂混合均匀。
颗粒剂可通过例如干法或湿法制粒制备，在此，如果需要可在制粒前或之后往该“组合物”中加入下述的添加剂。
片剂可通过例如直接将该“组合物”压片制备。或者，它们可通过用该“组合物”制粒，然后将所得颗粒压片得到。如果需要，可在任一种情况下，在压片前可加入下述添加剂。
胶囊可通过例如将该“组合物”本身填充到胶囊中制备。或者它们可通过上述的制粒，然后将制得的颗粒填充到胶囊中获得。如果需要，可在任一种情况下，在填充前可加入下述添加剂。
由该“组合物”制备药物制剂使用的添加剂的实例包括赋形剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、矫味剂/矫臭剂和润滑剂。
赋形剂的实例包括高岭土、酪蛋白、甘草粉、琼脂、轻质硅酸酐、天然硅酸铝、合成硅酸铝、合成硅酸镁、硅酸酐、硅酸镁、小麦粉、重质氧化镁、氢氧化铝碳酸镁共沉淀物、干燥氢氧化铝凝胶、石膏、无水石膏、明胶、微晶纤维素、D-山梨醇、碳酸钙、沉降碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢钠、滑石、糊精、淀粉、乳糖、乳酸钙、蔗糖、葡萄糖、果胶、麦芽糖、D-甘露醇、偏硅酸铝酸镁、单硬脂酸铝、无水羊毛脂、磷酸氢钙和磷酸氢二钠。优选乳糖、D-甘露醇、蔗糖、精制蔗糖、和结晶纤维素。
粘合剂的实例包括麦芽糖、淀粉浆、阿拉伯胶、阿拉伯胶粉末、乙醇、乙基纤维素、酪蛋白钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、寒梅粉、甘油、乙酸邻苯二甲酸纤维素、硬脂酸、蒸馏水、明胶、精制虫胶、白虫胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、黄蓍胶粉末、蜂蜜、微晶纤维素、羟基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚磷酸钠、米粉、甲基纤维素、甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮。
崩解剂的实例包括作为上述“崩解剂”所列举的同样物质。
着色剂包括药物用焦糖、三氧化二铁、焦油颜料。
矫味剂/矫臭剂的实例包括常用的甜味剂、酸味剂和香料。
润滑剂的实例包括巴西棕榈蜡、轻质硅酸酐、合成硅酸铝、天然硅酸铝、合成硅酸镁、硬化油、硬化植物油衍生物(如Sterotex HM)、芝麻油、白蜡、二氧化钛、干燥氢氧化铝凝胶、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石、磷酸氢钙和十二烷基硫酸钠。
如果上述列举的添加剂对粉碎和氮杂甾族化合物的溶出度没有不利影响，也可在粉碎前将它们添加到混合物中，然后粉碎所得的混合物，由此制备所述的“组合物”。
虽然“本发明的5α-还原酶抑制剂的口服制剂”的剂量随患者症状和年龄的不同而不同，但含下限0.1mg(优选0.5mg)、上限100mg(优选50mg，最优选20mg)氮杂甾族化合物的制剂每日一次或数次服用。
实施本发明的最佳方式下文将通过下列实施例、对比实施例和试验进一步描述本发明。实施例1在乳钵中，将1.0gN-[1-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺(下文称为“化合物Ⅰ”)、0.5 g羟丙基甲基纤维素(下文简称为“HPMC”)和2g交联聚维酮(商品名“Kollidon CL”，日本BASF的产品)均匀混合，然后在其中有棒磨的TI-100型振荡样品粉碎机粉碎30分钟。实施例2在乳钵中，将1.0g化合物Ⅰ、0.5g HPMC和2g羧甲基淀粉钠(商品名“Explotab”，日本木村产业制)均匀混合，然后在其中有棒磨的TI-100型振荡样品粉碎机粉碎30分钟。实施例3在乳钵中，将1.0g化合物Ⅰ、0.5g HPMC和2g交联羧甲基纤维素钠(商品名“Ac-Di-Sol”，日本旭化成工业制)均匀混合，然后在其中有棒磨的TI-100型振荡样品粉碎机粉碎30分钟。实施例4将化合物Ⅰ(1170g)、286g HPMC、286g羧甲基纤维素钙和258g结晶纤维素均匀混合。在10型动力粉碎机(三井三池化工机制)中，放入所得混合物并以60g/分的速率进行粉碎。实施例5将化合物Ⅰ(2kg)、3.9kg羧甲基纤维素钙和0.5kg HPMC和0.4kg结晶纤维素均匀混合。在10型动力粉碎机(三井三池化工机制)中，放入所得混合物并以120g/分的速率进行粉碎。实施例6在乳钵中，将1gN-(1,1-二甲基乙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺[下文称为“化合物Ⅱ”]、3g HPMC和2g Kollidon CL均匀混合，然后在其中有棒磨的TI-100型振荡样品粉碎机粉碎30分钟。对比例1在其中有棒磨的TI-100型振荡样品粉碎机中放入5g结晶形式的化合物Ⅰ，然后粉碎30分钟。对比例2将1170g化合物Ⅰ、286g HPMC、286g羧甲基纤维素钙和258g结晶纤维素混合。对比例3将10mg化合物Ⅰ溶于20ml聚乙二醇400中。试验例1溶出试验称重分别相当于10mg化合物Ⅰ的量的实施例1-4获得的组合物、对比例1获得的粉末和对比例2获得的混合物，按照日本药局方(第12版)中定义的溶出试验中描述的方法2(浆叶式)对它们进行溶出试验。
对实施例1-3获得的组合物和对比例1获得的粉末，使用日本药局方(第12版)中定义的崩解试验中描述的第二种测试液900ml作为溶出溶液，试验在200rpm的浆式旋转频率下进行，对实施例4获得的组合物和对比例2获得的混合物，使用水作为测试液，试验在200rpm的浆式旋转频率下进行。结果如表1和2所示。
表1溶出试验结果1
D(％)30分钟溶出试验开始后30分钟的溶出速率。
表2溶出试验结果2
D(％)30分钟溶出试验开始后30分钟的溶出速率。
从表1和2可以看出，通过粉碎化合物Ⅰ、水溶性高分子和崩解剂的混合物，化合物Ⅰ的溶出度得到了足以供实际应用的改善。因此，本发明的5α-还原酶抑制剂的口服制剂明显有用，因为它无需将过量的活性成分搀入到剂量单位中，而且，接受给药的患者个体的吸收率波动可降低到最小。试验例2血液中化合物Ⅰ浓度的变化将相当于20mg化合物Ⅰ的量的实施例5获得的组合物悬浮在20ml水中制成悬浮液。将所得悬浮液和对比例3中获得的溶液分别给小猎犬口服。间隔时间从其前臂采血样并测定血液中化合物Ⅰ的浓度(ng/ml)。结果如表3所示。
表3血液中化合物Ⅰ的浓度(ng/ml)变化
从表3发现本发明的5α-还原酶抑制剂的口服制剂的生物利用度与化合物Ⅰ的溶液相当。试验3通过粉碎的溶出度改善称重相当于100mg化合物Ⅱ的实施例6获得的组合物并按照日本药局方(第12版)的溶出试验中描述的方法2(浆叶式)对其进行溶出试验。在试验中，使用日本药局方(第12版)中定义的崩解试验中描述的第二种测试液900ml作为溶出溶液，试验在200rpm的浆式旋转频率下进行。
表4通过粉碎的溶出速率改善
从表4可以看出通过粉碎混合物，化合物Ⅱ的溶出度显著地提高了。
权利要求
1．一种5α-还原酶抑制剂的口服制剂，它包含通过粉碎含有选自如下所示的(A)组的一种氮杂甾族化合物、水溶性高分子和崩解剂的混合物获得的组合物；(A)组N-[1-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；和N-(1,1-二甲基乙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺。
2．权利要求1的5α-还原酶抑制剂的口服制剂，其中所述选自(A)组的1种氮杂甾族化合物是N-[1-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺。
3．权利要求1或2的5α-还原酶抑制剂的口服制剂，其中所述水溶性高分子是水溶性纤维素衍生物或聚链烯基吡咯烷酮衍生物。
4．权利要求1或2的5α-还原酶抑制剂的口服制剂，其中所述水溶性高分子是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。
5．权利要求1-4任一项的5α-还原酶抑制剂的口服制剂，其中所述崩解剂是羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、低取代的羟丙基纤维素或结晶纤维素。
6．权利要求1-4任一项的5α-还原酶抑制剂的口服制剂，其中所述崩解剂是羧甲基淀粉钠、交联聚雏酮、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙或交联羧甲基纤维素钠。
7．权利要求1-6任一项的5α-还原酶抑制剂的口服制剂，以氮杂甾族化合物的重量为1份计，其中所述水溶性高分子的用量为0.1-500份(重量)。
8．权利要求1-7任一项的5α-还原酶抑制剂的口服制剂，以氮杂甾族化合物的重量为1份计，其中所述崩解剂的用量为0.1-500份(重量)。
9．权利要求1-8任一项的5α-还原酶抑制剂的口服制剂，以所述水溶性高分子的重量为1份计，其中所述崩解剂的用量为0.5-10份(重量)。
10．一种5α-还原酶抑制剂的口服制剂的制备方法，它包括粉碎含有选自如下所示的(A)组的-种氮杂甾族化合物、水溶性高分子和崩解剂的混合物；(A)组N-[1-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；和N-(1,1-二甲基乙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺。
11．权利要求10的5α-还原酶抑制剂的口服制剂的制备方法，其中所述选自(A)组的氮杂甾族化合物是N-[1-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺。
12．权利要求10或11的5α-还原酶抑制剂的口服制剂的制备方法，其中所述水溶性高分子是水溶性纤维素衍生物或聚链烯基吡咯烷酮衍生物。
13．权利要求10或11的5α-还原酶抑制剂的口服制剂的制备方法，其中所述水溶性高分子是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。
14．权利要求10-13任一项的5α-还原酶抑制剂的口服制剂的制备方法，其中所述崩解剂是羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、低取代的羟丙基纤维素或结晶纤维素。
15．权利要求10-13任一项的5α-还原酶抑制剂的口服制剂的制备方法，其中所述崩解剂是羧甲基淀粉钠、交联聚雏酮、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙或交联羧甲基纤维素钠。
16．权利要求10-15任一项的5α-还原酶抑制剂的口服制剂的制备方法，以氮杂甾族化合物的重量为1份计，其中所述水溶性高分子的用量为0.1-500份(重量)。
17．权利要求10-16任一项的5α-还原酶抑制剂的口服制剂的制备方法，以氮杂甾族化合物的重量为1份计，其中所述崩解剂的用量为0.1-500份(重量)。
18．权利要求10-17任一项的5α-还原酶抑制剂的口服制剂的制备方法，以所述水溶性高分子的重量为1份计，其中所述崩解剂的用量为0.5-10份(重量)。
全文摘要
[主题]提供一种5α－还原酶抑制剂的口服制剂。[解决方法]一种5α－还原酶抑制剂的口服制剂,它包含通过粉碎氮杂甾族化合物、水溶性高分子和崩解剂的混合物获得的组合物。
文档编号A61K9/14GK1215339SQ9719355
公开日1999年4月28日 申请日期1997年2月4日 优先权日1996年2月5日
发明者碓井富佐雄, 大内裕子, 草井章 申请人:三共株式会社