钾、钠和三羟甲基氨基甲烷噁丙秦盐药物配方的制作方法

专利名称：钾、钠和三羟甲基氨基甲烷噁丙秦盐药物配方的制作方法
背景技术：
(1)发明领域本发明一般地涉及经口或其它用途的含噁丙秦(oxaprozin)盐的新型药物组合物或配方，也涉及利用这些配方的治疗方法。这些配方只含少量金属硬脂酸盐，例如润滑剂硬脂酸镁、钙或锌，而且只含少量粘结剂甲基纤维素。这些配方溶解较迅速，并导致比含噁丙秦药物配方更快地启动活性噁丙秦盐剂。因此，这些配方可用于治疗疼痛(作为止痛剂)，也可用于治疗炎症。更具体地说，本发明涉及含有与药物上可接受载体组合的噁丙秦钾盐、钠盐或Tris盐的药物配方，和利用这些配方治疗疼痛和炎症的方法。
噁丙秦是丙酸类的一种非甾类抗炎药(NSAID)，化学名为4,5-二苯基-2-噁唑丙酸，日前由G.D.Searle&Co.(伊利诺伊州斯科基)这家医药公司以DAYPRO商标投放美国市场。噁丙秦的化学式是
DAYPRO片剂(口服caplets)含有600mg噁丙秦作为活性剂，并有如下配方组分mg/片 ％组成噁丙秦 600.0mg68.07％微晶纤维素PH-101，国家处方集 71.0mg 8.09％玉米淀粉，国家处方集 17.5mg 1.99％甲基纤维素AISLVP，美国药典 26.3mg 3.％水，mg/片，％*固体291.2mg0％(干燥期间失去)Polacrilin Potassium IRP-88．国家处方集 26.3mg 3.00％微晶纤维素PH-102，国家处方集126.0mg14.36％硬脂酸镁，国家处方集10.5mg 1.20％合计877.6mg100.00％在迅速开始作用很重要的情况下，噁丙秦的药物动力学使得治疗能以1200～1800mg的一次负荷剂量(不超过26mg/kg)开始。
噁丙秦钾盐的溶解度为370mg/ml，噁丙秦Tris盐的溶解度为380mg/ml，噁丙秦钠盐的溶解度为260mg/ml，而噁丙秦的溶解度为1.7mg/ml。因此，噁丙秦的这些盐使得能更快地溶解和有更快的吸收速度，导致更快的开始作用和改善的急性止痛效果。
原来以为，目前由G.D.Searle & Co.以DAYPRO商标投放美国市场的噁丙秦配方同样可以用于噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐形式。然而，发现，从噁丙秦钾盐的此类配方制成的片剂会变形、在水中不会崩解或在磷酸盐缓冲介质中不会溶解，其结果是在第一小时期间很少或没有活性剂从这些片剂中释放出来。
据信，(在DAYPRO配方中作为润滑剂使用的)硬脂酸镁中的镁与含有噁丙秦钾盐的片剂中的钾发生相互作用，从而生成一种配合物，后者产生一种不溶性凝胶而妨碍该片剂发生崩解和溶解。
后来确定，噁丙秦钾盐、钠盐和Tris盐配方中使用的硬脂酸镁不是这些配方中对含有这些配方的片剂的崩解和溶解产生有害影响的唯一组分。现已从理论上查明，润滑剂硬脂酸镁和粘结剂甲基纤维素都对这些片剂的崩解和溶解产生有害影响。
理想的是开发本发明的药物配方，使得其中约75％的有效成分(噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐)在约30分钟内溶于磷酸盐缓冲介质中。最好的药物配方的特征是，约100％的噁丙秦钾盐在30分钟内溶于磷酸盐缓冲介质中。比较而言，原来当用噁丙秦钾盐代替当前DAYPRO配方中的噁丙秦时，在30分钟内只有约23％的噁丙秦钾盐溶于磷酸盐缓冲介质中。
由于含有噁丙秦钾盐的片剂配方能更快地溶解，而且噁丙秦钾盐的溶解度显著高于噁丙秦，因而含有噁丙秦钾盐的片剂配方，与DAYPRO相比，能显著更快地启动其活性剂的作用。结果，含有噁丙秦钾盐的片剂配方可用作治疗疼痛的止痛剂，也可用作治疗类内湿关节炎和骨关节炎等疾病的抗炎剂。
发明概要本发明提供一种药物上可接受而且能产生所希望治疗反应、呈片剂、caplet或其它压紧剂型、含有噁丙秦钾盐、钠盐或Tris盐的经口给药的药物配方。
本发明也提供一种药物上可接受而且能产生治疗反应、呈片剂、caplet或其它压紧剂形的经口给药药物配方，其中包含(a)噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐作为有效成分；和(b)一种适用润滑剂。
本发明进一步提供一种药物上可接受而且能产生治疗反应、呈片剂、caplet或其它压紧剂型的经口给药药物配方，其中包含(a)噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐作为有效成分；(b)一种适用润滑剂；和(c)一种适用粘结剂。
本发明还进一步提供一种消除或改善动物中疼痛的方法，和治疗动物中的炎症和与炎症相联系的失调例如类风湿关节炎和骨关节炎及有关失调与症状的方法，包括对该动物给药一种如本文中所述的本发明药物配方。
本发明的药物配方可以含有少量金属硬脂酸盐(含有这样一种配方的片剂或其它压紧剂型的总百分重量的0.976％以下)，例如硬脂酸镁、钙和锌等润滑剂，以期防止这些配方的片剂、caplets或其它压紧剂型崩解和/或溶解时的任何恶化效果。较好的是，本发明的药物配方不包含任何金属硬脂酸盐。
本发明的药物配方可以含有少量粘结剂甲基纤维素(含有这样一种配方的片剂的总百分重量的2％以下)，以期防止这些配方的片剂、caplets或其它压紧剂型崩解和/或溶解时的任何恶化效果。较好的是，本发明的药物配方不包含任何甲基纤维素。
本发明的详细描述(1)定义为了明确起见，贯穿于本说明书和所附权利要求书中使用的术语和短语是按以下直接提出的方式定义的。
本文中使用的“痛觉缺失”这一术语系指对疼痛的敏感性减少或不存在，尤其指没有丧失意识时的疼痛减轻。
本文中使用的“动物”这一术语包括哺乳动物和非哺乳动物，且进一步包括人类和非人类哺乳动物。
本文中使用的“AUC”这一缩略语系指曲线下面积，是一种化合物在体内的吸收程度的一个预报函数。
本文中使用的“AUC O-oo”、“AUC(o-Infinity)”和“AUC(o-Inf.)”这些缩略语系指零时时点与无限时点之间血浆浓度-时间曲线下的面积。
本文中使用的“Cmax”这一缩略语系指峰值血浆浓度。
本文中使用的“组合物”这一术语系指由不止一种组分组合而成的一种产品。
本文中使用的“Conc”这一缩略语系指浓度。
本文中使用的“CV”这一缩略语系指变异系数，是平均值标准误差的一个函数。它指出一个试验的可变性，是通过标准误差(SE)除以实测平均浓度并乘以100％来计算的。
本文中使用的“DMF”这一缩略语系指二甲基甲酰胺。
本文中使用的“DMSO”这一缩略语系指二甲基亚砜。
本文中使用的“DSC”这一缩略语系指差示扫描量热法。
本文中使用的“EC50浓度”这一短语系指一种化合物或药物产生50％最大生物反应所需要的浓度。
本文中使用的“ED50剂量”这一短语系指一种化合物或药物在给药了该化合物或药物的动物的50％中产生一种生物效应例如产生痛觉缺失的剂量。
本文中使用的“Form.No.”这一缩略语系指配方号。
本文中使用的“HPLC”这一缩略语系指高压液相色谱法。
本文中使用的“K-摩尔”或“千摩尔”这些术语系指一千摩尔。
本文中使用的“LCL”这一缩略语系指下置信水平。
本文中使用的“Min”或“min”这些缩略语系指分钟。
本文中使用的“MPLC”这一缩略语系指中压液相色谱法。
本文中使用的“MRT”这一缩略语系指保留时间，衡量一种化合物在体内停留的时间长度。
本文中使用的“n”或“N”这一缩略语，在与数据的关系方面，系指某一特定实验中试验的物品或患者数目。
本文中使用的“NF”这一缩略语系指国家处方集规格。
本文中使用的“噁丙秦”这一术语，系指4,5-二苯基-2-噁唑丙酸，有如下化学结构
本文中使用的“％CD”这一缩略语系指％胶体二氧化硅。
本文中使用的“％CS”这一缩略语系指％玉米淀粉。
本文中使用的“％K OXA”这一缩略语系指％噁丙秦钾。
本文中使用的“％MC”这一缩略语系指％微晶纤维素。
本文中使用的“％SA”这一缩略语系指％硬脂酸。
“药物上可接受”这一短语，在本文中用来指这样一些化合物、材料、组合物和/或剂量形式，它们在合理医学判断范围内适合用于与动物组织接触，而与合理的效益/风险比比较而言没有过分的毒性、刺激、过敏反应或者其它问题或并发症。
本文中使用的“噁丙秦钾”和“噁丙秦的钾盐”这些短语系指4,5-二苯基-2-噁唑丙酸钾盐，有如下化学结构
本文中使用的“QD”这一缩略语系指每日一次。
本文中使用的“RPM”或“rpm”这些缩略语系指每分钟转数(转/分)。
本文中使用的“RSD”这一缩略语系指相对标准偏差的百分数，是一种群内相对于同一种群的平均值而言的变异。
本文中使用的“SD”或“StdDev”这一缩略语系指该平均值的标准偏差。
本文中使用的“SEM”和“Sx”这些缩略语系指该平均值的标准误差，并计算如下Sx‾=SN,]]>式中S是标准偏差，N是样本数。
本文中使用的“噁丙秦钠”和“噁丙秦的钠盐”这些短语系指4,5-二苯基-2-噁唑丙酸钠盐，有如下化学结构
本文中使用的“治疗有效量”这一短语，系指一种化合物、材料或组合物能以适用于任何医疗处理的合理效益/风险比消除或改善动物中的疼痛、消除或减轻动物中的炎症或者产生某种其它预期治疗效果的有效剂量的数量。
本文中使用的“Tmax”这一缩略语，系指血浆中最大浓度的时间，是通过测定获得最大血浆浓度的时间而推算的观测值，如有本门技术技能的人员所知道的。
本文中使用的“T1/2”和“T1/2β”这些缩略语系指一种化合物的半衷期。
本文中使用的“TRIS”这一术语系指三(羟甲基)氨基甲烷，有如下化学结构
本文中使用的“噁丙秦Tris”和“噁丙秦的Tris盐”这些短语系指4,5-二苯基-2-噁唑丙酸三(羟甲基)氨基甲烷盐，有如下化学结构
本文中使用的“UCL”这一缩略语系指上置信水平。
本文中使用的“USP”这一缩略语系指美国药典。
(2)发明描述一方面，本发明提供一种药物上可接受且能产生治疗反应、呈片剂、caplet或其它压紧剂型的经口给药的药物配方，其中包含噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐。
一个进一步方面，本发明提供一种药物上可接受且能产生治疗反应、呈片剂、caplet或其它压紧剂形的经口给药的药物配方，其中包含(a)噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐作为有效成分，和(b)一种适用润滑剂。
另一方面，本发明提供一种药物上可接受且能产生治疗反应、呈片剂、caplet或其它压紧剂形的经口给药的药物配方，其中包含(a)噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐作为有效成分，和(b)一种适用润滑剂；和(c)一种适用粘结剂。
又一个进一步方面，本发明提供一种消除或改善动物中疼痛的方法，和提供治疗动物中炎症和与炎症相联系的失调例如类风湿关节炎和骨关节炎及有关失调与病症的方法，包括对该动物给药本文中所述的本发明药物配方。
本发明的药物组合物可以为以片剂、caplet或任何其它压紧剂型等固体剂量形式经口给药而特别配制。
本发明的药物配方可以含有少量金属硬脂酸盐(占含有这样一种配方的片剂或其它压紧剂型的总百分重量的0.976％以下)，例如硬脂酸镁、钙和锌等润滑剂，以期防止这些配方的片剂、caplet或其它压紧剂形崩解和/或溶解时的任何恶化效果。较好的是，本发明的药物配方不含有任何金属硬脂酸盐。如果本发明的药物配方含有金属硬脂酸盐，则该金属硬脂酸盐的重量百分率应当低于该药物配方的片剂或其它压紧剂型总重量的0.976％，更好的是不应大于该总重量的0.5％。
本发明的药物配方可以含有少量(低于含有这样一种配方的片剂的总百分重的2％)粘结剂甲基纤维素，以期防止这些配方的片剂、caplet或其它压紧剂型崩解和/或溶解时的任何恶化效果。在大于此值的百分率时，该甲基纤维素会在该片剂上形成一种可见的且妨碍该片剂溶解的凝胶。较好的是，本发明的药物配方不包含任何甲基纤维素。
本发明适合于经口给药的配方可以呈丸剂、片剂、caplet、或其它压紧剂型，每种剂型都含有预定量的有效成分。
本发明的药物配方(丸剂、片剂、caplet等)可以让该有效成分(噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐)任选地混合一种或多种药物上可接受的载体，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或混合下列任何一种赋形剂(1)填料或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、和/或硅酸；(2)粘结剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)湿润剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐、和碳酸钠；(5)阻溶剂，例如石蜡；(6)吸收加速剂，例如季铵化合物；(7)润湿剂，例如鲸蜡醇和甘油一硬脂酸酯；(8)吸收剂，例如高岭土和膨润土粘土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙，少量硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、固体聚乙二醇、硫酸月桂酯钠及其混合物；(10)滑动剂(glidants)，例如胶体二氧化硅；(11)防粘剂，例如胶体二氧化硅；(12)着色剂，例如食品、药品和化妆品黄6号；(13)缓冲剂，例如碳酸钙；(14)乳化剂，例如吐温40；(15)脱模剂，例如乙酸·酞酸钙；(16)包衣剂，例如羟丙基·甲基纤维素和Opadry蓝；(17)增甜剂，例如糖；(18)矫味矫臭剂，例如欧薄荷或留兰香；(20)防腐剂，例如丁基化羟基茴香醚；(21)抗氧剂，例如抗坏血酸或乙二胺四乙酸盐；(22)造粒剂，例如甲基纤维素；和(23)表面活性剂，例如聚乙二醇40硬脂酸酯、硫酸月桂酯钠、及其它诸如此类的组分。
本发明的最优选的药物配方是如下噁丙秦钾盐片剂配方最优选的配方-噁丙秦钾盐片剂配方(600毫克片剂配方)量 量 总量的片芯组分 (mg/片)(kg/370.0kg批)％噁丙秦钾盐(有效成分) 677.91mg 305.9kg 82.67％微晶纤维素，国家处方集规格(填料) 104.4mg 47.1kg12.73％预凝胶化玉米淀粉，国家处方集规格(粘结剂) 17.7mg8.0kg 2.16％硬脂酸，国家处方集规格(润滑剂) 16.0mg7.2kg 1.95％胶体二氧化硅，国家处方集规格(滑动剂) 4.0mg 1.8kg 0.49％纯化水，美国药典 ---- 67.02kg 0％合计(片芯重量) 820.2mng 437.0kg 100％包衣膜 量量 总量的组分 (mg/片)(kg/370.0kg批)％Opadry蓝YS-1-10682 24.0mg8.37kg2.84％纯化水，美国药典 ---- 56.022kg 0％合计(有包衣膜的片剂重量) 844.0mg 8.37kg100％1相当于600mg噁丙秦。2加工期间脱除。
本发明的药物组合物也可以用于兽医药物配方剂型本发明药物配方的成分及其范围活性剂本发明药物配方的活性剂成分(噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐)是当对患者给药时能给出预期治疗反应例如疼痛减轻的组分。如果活性剂在这些配方中的存在量不足，则将得不到预期治疗反应。另一方面，如果活性剂在这些配方中的存在量太多，则治疗反应可能太大，或这可能导致一种或多种所不希望的副作用。因此，本发明的药物配方含有足量活性剂，从而能在患者中产生预期治疗反应，例如疼痛缓解或炎症减轻，但该数量低于会导致反应太大和/或会引起一种或多种所不希望的副作用的数量。
本发明药物配方中较好采用的活性剂占片剂总重量的百分率范围是约37.14％～约100％，更好的是约60％～约99.75％，还更好的是约70％～约90％，最好的是约80％～约86％。
粘结剂本发明的一些药物配方中的粘结剂成分有助于用机械压片法形成这些配方的片剂或其它可压紧剂型。没有粘结剂，活性剂就不会容易地形成稳定片剂、caplet或其它压紧剂型。如果这些配方中粘结剂的用量不足，则大(商业)规模的可压缩造粒就可能形成不了。另一方面，如果粘结剂用量太多，则所形成的片剂就可能太硬，因而可能不会在规定时间内恰如其分地崩解和/或溶解。因此，含有粘结剂的本发明药物配方含有足量的粘结剂，从而能形成大(商业)规模的可压缩造粒，但该数量低于那种会导致太硬，因而不能在规定时间内恰如其分地崩解或溶解的片剂或其它可压紧剂型的数量。
类别Ⅰ聚合物粘结剂可溶性非纤维素粘结剂，即聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇；纤维素粘结剂，即甲基纤维素、羟丙基·甲基纤维素、羧甲基纤维素等；类别Ⅱ多糖类天然胶，即阿拉伯胶、藻酸钠、西黄蓍胶、刺槐豆胶、瓜耳胶、果胶、detarium microcarpium胶、macrogol硬脂酸酯、猴面包果等；糖和淀粉，即蔗糖、果糖、右旋糖、预凝胶化的玉米淀粉、亚稳定直链淀粉、淀粉糊精、麦芽糊精、环糊精、木糖胶等；类别Ⅲ多硫醇，即甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、xytol等；类别Ⅳ蛋白质，即明胶、酪蛋白等。
在研究聚合物粘结剂时，聚乙烯基吡咯烷酮似乎没有使用极限，这种赋形剂只要能实用地用于制作一种现实尺寸的片剂，多少都可以用。聚乙烯醇似乎有20％(重量)的使用上限。溶解结果提供如下
含30％(重量)聚乙烯基吡咯烷酮的处方
含20％(重量)聚乙烯醇的处方
对于可溶性非纤维素粘结剂可以得出的结论是，它们在噁丙秦钾处方中的有效最大使用极限可高达20～30％(重量)。对于纤维素聚合物粘结剂来说，选择羟丙基·甲基纤维素来代表这一类，上限由下列溶解来界定含17.5％(重量)羟丙基·甲基纤维素的处方
含20％(重量)羟丙基·甲基纤维素的处方
纤维素粘结剂的使用上限是17.5％～20％(重量)之间。
选择阿拉伯胶作为典型天然胶的代表。溶解结果显示如下含17.5％(重量)阿拉伯胶的处方
含20％(重量)阿拉伯胶的处方
这些结果指出，天然胶粘结剂的有效用量可高达17.5％～20％(重量)，但不超过此范围。
对于糖和淀粉类别的两种赋形剂已经产生了数据。预凝胶化的玉米淀粉覆盖于此基础专利之内。可以制作在30％(重量)水平上符合要求的产品。也研究了蔗糖。这种赋形剂当用湿造粒法以3.9％(重量)水平制备时是非常有效的。
用湿造粒法尝试了30％(重量)蔗糖，这种湿造粒干燥期间在烘箱中凝固。含30％(重量)的片剂是添加干蔗糖制备的。得到非常软的片剂(0.9～2.4Kp)。这些片剂送去溶解，这是由于这两种过程的组合会给出可高达30％和以上的可接受片剂这一逻辑的缘故。这些30％干粘结剂的溶解结果提供如下含30％(重量)蔗糖的处方
预凝胶化淀粉和蔗糖的结果指出，对于糖和淀粉说，不存在最大使用极限，而且这种赋形剂只要能实用地用于制作一种有规定尺寸的片剂，多少都可以用。
选择甘油作为要研究的多元醇。这种赋形剂的功能性限制因子不是溶解。20％(重量)以上开始发生粘统。添加量25～30％时，开始出现只因添加甘油才有的膏状物。在30％时，将该膏状物干燥、研磨。通过用手转动压机来制作片剂。这要注意是否可以克服粘统，和是否会有基于溶解的上限。对于20％和30％的结果报告如下。含20％(重量)的甘油的处方
含30％(重量)甘油的处方
这些多元醇的结论是，如果能克服粘统，则对于能实际用于此配方的％水平是没有极限的。否则上限是20～25％。
在研究蛋白质粘结剂时，上限决定于能转移到药物基质上且仍能造粒的溶剂量。理由是蛋白质粘结剂需要水合才能起到粘结剂的作用。研究了明胶，并观察上限是5％。结果是可接受的，给出如下。含5％(重量)明胶的处方
结论是，该配方中蛋白型粘结剂的用量可多达5％。
可以用于本发明配方中的粘结剂及其占片剂总重量的百分率范围包括玉米淀粉-美国药典规格(较好的是约0％～约10％)，预凝胶化的玉米淀粉(较好的是约0％～约99％，更好的是0.25～30％，最好的是0.5～5％)，蔗糖(较好的是约0％～约85％)，聚乙烯基吡咯烷酮(较好的是约0％～约20％)，甲基纤维素(各种粘度等级)(较好的是约0％～约2％)，羧甲基纤维素钠(低粘度等级)(较好的是约0％～约2％)，和乙基纤维素(各种粘度等级)(较好的是约0％～约2％)。
润滑剂本发明的一些药物配方的润滑剂成分有助于在机械压机中已形成的片剂或其它可压紧剂型，使其能从该压机中排出而不破裂。如果在这些配方中使用太少的润滑剂，则所得到的配方可能不会恰如其分地从压机中脱模，其结果可能是片剂破裂或压片机损坏。另一方面，如果这些配方中采用太多的润滑剂，则它会有害地影响该片剂崩解和/或溶解的方式，从而减少该活性剂的效果。它也会抑制这些配方在机械压机中的粘结，从而使片剂压缩能力减少。因此，含有润滑剂的本发明配方要含有足量的润滑剂，以使这些配方的片剂或其它可压紧剂型能从机械压机中脱出而不破裂，但该含量要小于那种会有害地影响片剂崩解和/或溶解的方式或者会抑制这些配方的粘结的数量。
一般地说，水不溶性润滑剂是比水溶性润滑剂更适合用于本发明的，因为前者作为润滑剂一般是更有效的。
不溶性(或缓溶性)润滑剂的一部分清单包括下列硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸钾、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石、聚乙二醇6000、山萮酸甘油酯等。
本文中研究并报告了硬脂酸，发现其基于溶解的最大用量水平是17.5～20％。也像本文中所报告的那样研究了硬脂酸镁，发现其最大用量水平低于1％。硬脂酸镁是一种不溶性润滑剂，而且已知镁离子会与该药物生成不溶性沉淀。可以认为硬脂酸是一种缓溶性润滑剂。硬脂酸钠和硬脂酸钾也是缓溶性组分。硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石、聚乙二醇6000和山萮酸甘油酯全都是不溶的。选择硬脂酸钠作为要研究的另一种缓溶性备选品，并选择滑石和硬脂酸钙作为要研究的不溶性备选品。
制备了有优异外观和硬度的硬脂酸钠片剂。溶解是唯一限制性基准，并发现这种材料的最大用量水平是20％。含20％(重量)硬脂酸钠的处方
发现滑石和硬脂酸钙的上限分别是15％(重量)和5％(重量)。发现限制性因子是可压缩性。用滑石制作的片剂的硬度范围是2.5～2.7Kp，含硬脂酸钙的片剂的硬度是2.9～4.6Kp。所得到的溶解数据如下含15％(重量)滑石的处方
含5％(重量)硬脂酸钙的处方
对缓溶性材料即硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸钾可以得出的结论是溶解是限制性因子，而且可多达17.5％～20％(重量)，这些材料能作为润滑剂很好地起作用。对不溶性硬脂酸盐可以得出的结论是硬脂酸钙以不同于硬脂酸镁的方式起作用。对硬脂酸镁来说，限制性因子是溶解。对硬脂酸钙来说，可压缩性变成限制性因子。可以设想，硬脂酸锌将以类似于硬脂酸钙的方式起作用，而且这两种材料在处方中的上限均低于5％。其它不溶性润滑剂应当以类似于滑石的方式起作用，可压缩性成为溶解之前的一个问题，上限是15％。对于不溶性润滑剂来说，其可压缩性的下降比可溶性润滑剂快得多。对于硫酸月桂酯钠和硬脂酰延胡索酸钠来说，在30％时可以达到的硬度大致相当于在滑石15％时和硬脂酸钙5％时看到的硬度。
除加氢蓖麻油和山萮酸甘油酯等例外，在本发明的药物配方中可以采用任何一种水不溶性润滑剂。本发明配方中可以采用的水不溶性润滑剂及其占片剂总重量的百分率范围包括硬脂酸镁、钙和锌(低于0.976％、较好的是约0％～约0 25％，最好的是0％)，硬脂酸(较好的是约0％～约17.5％，更好的是约1％～约4％，最好的是约1％～约2％)，加氢植物油(较好的是约0％～约5％，更好的是约0.25％～约2％)，滑石(较好的是约0％～约10％，更好的是约1％～约5％)。
还有很多可溶性润滑剂。以下是一份部分清单硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、氯化钾、DL-亮氨酸·HCl、聚乙二醇-4000、油酸钠、硫酸月桂酯钠、硫酸月桂酯镁、棕榈酸·硬脂酸甘油酯、山萮酸PEG酯、硬脂酰延胡索酸钠、硬脂酰乳酸钠等。从这些当中挑选出三种来代表其它氯化钠、硫酸月桂酯钠，和硬脂酰延胡索酸钠。发现这三种在该处方中在30％(重量)水平时都能给出可接受的溶解分布。硫酸月桂酯钠和硬脂酰延胡索酸钠在该处方中在这种30％(重量)水平时提供硬度低于5Kp的片剂。提供的结果显示，这一类润滑剂不阻碍溶解，而且在能获得可接受润滑和片剂硬度的情况下能以任何水平单独使用或与其它润滑剂组合使用。氯化钠片剂显示在硬度为7～13Kp范围内有某种粘统，但在15～20Kp硬度之间这种现象消失。片剂的硬度不是这种赋形剂的问题。在该处方中30％(重量)水平时，得到了下列的噁丙秦钾溶解结果除另有说明外所有试验均为N=6。含30％(重量)氯化钠的处方
>*此结果是5个样品的平均值。含30％(重量)硫酸月桂酯钠的处方<
含30％(重量)硬脂酰延胡索酸钠的处方
这一类可溶性润滑剂当用于配制噁丙秦钾片剂时可以得出的结论是，这些赋形剂的任何水平，凡能给出外观和硬度均可接受的片剂者，也将提供可接受的生物利用率而且可以用于这种产品。可溶性润滑剂的用量极限是要形成的片剂尺寸的限制条件。如果一种赋形剂的30％水平在该处方中是可达到的而且符合溶解基准，则可认为该特定润滑剂或粘结剂的使用不存在任何上限，而且这里所述的配方使用的赋形剂，只要能实际用于制作一种现实尺寸的片剂，无论多少都可以。
本发明配方中可以采用的水溶性润滑剂及其占片剂总重量的百分率范围包括硫酸月桂酯钠(较好的是约0％～约20％，更好的是约0％～约10％，最好的是约0％～约5％)，和硬脂酰延胡索酸钠(较好的是约0％～约5％，更好的是约0.25％～约2％，最好的是约0.5％～约1％)。
也可以在为其所述的范围内组合不止一种以上所述润滑剂，例如，约0.25％的硬脂酸镁和约1％的硬脂酸。此外，还可以将以上所述润滑剂中的一种或多种组合少量其它润滑剂，例如硼酸、苯甲酸钠+乙酸钠、氯化钠、DL-亮氨酸、Carbowax 4000一种聚乙二醇、Carbowax6000、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、硫酸月桂酯钠、硫酸月桂酯镁、棕榈酸·硬脂酸甘油酯、山萮酸甘油酯、石蜡、山萮酸PEG酯、硬脂酰乳酸钠、硫酸月桂酯镁、硬脂酸钠、和肉豆蔻蜡(virola surinamensis种子)。
滑动剂本发明药物配方的任选滑动剂成分有助于机械压机中造粒物的流动，从而足以保持片与片之间均匀的重量控制。它也有助于防止该配方的片剂或其它可压紧剂型沾粘到压片机的上下模具。如果滑动剂水平太低，则片与片之间的重量变异就可能太大，而且这些片剂可能不均匀。另一方面，如果滑动剂水平太高，则它将妨碍该片剂的粘结特征，且该片剂的物理质量可能开始下降(该配方变成片剂的可压缩性和/或所形成任何片剂的溶解可能受到有害影响)。因此，本发明配方任选地含有足量的滑动剂，以确保含有该配方的造粒物在机械压机中的流动足以保持片与片之间的均匀重量控制，和防止片剂沾粘到压片机的上下模具上，但此数量要低于那种会妨碍片剂粘结特征的量。
本发明的配方中可以任选地采用任何一种滑动剂。本发明配方中可以采用的滑动剂及其占片剂总重量的百分率范围包括滑石(较好的是约0％～约10％)，玉米淀粉-美国药典规格(较好的是约0％～约10％)，预凝胶化的玉米淀粉(较好的是约0％～约10％)，和二氧化硅(较好的是约0％～约0.5％)。
防粘剂本发明药物配方的任选防粘剂成分有助于造粒物在机械压机中的流动，从而能充分保持片与片之间的均匀重量控制。它也有助于防止本配方的片剂或其它可压紧剂型沾粘到压片机的上下模具上。如果防粘剂水平太低，则片与片之间的重量变异可能太大，且片剂可能不均匀。另一方面，如果防粘剂水平太高，则它将妨碍该片剂的粘结特征，而且该片剂的物理质量可能开始下降(该配方制成片剂的可压缩性和/或任何所形成片剂的溶解可能受到有害影响)。因此，本发明的配方任选地含有足量的防粘剂，以确保含有该配方的造粒物在机械压机中的流动足以保持片与片之间的均匀重量控制，和防止片剂沾粘到压片机的上下模具上，但该数量要低于那种会妨碍片剂粘结特征的数量。
本发明配方中可以任选地采用任何一种防粘剂。本发明配方中可以采用的防粘剂及其占片剂总重量的百分率范围包括滑石(较好的是约0％～约10％)，玉米淀粉-美国药典规格(较好的是约0％～约10％)，预凝胶化的玉米淀粉(较好的是约0％～约10％)，二氧化硅(较好的是约0％～约0.5％)，DL-亮氨酸(较好的是约0％～约10％)，硫酸月桂酯钠(较好的是约0％～10％)，和金属硬脂酸盐，例如硬脂酸镁、钙和锌(低于0.976％，较好的是约0％～约0.25％，最好的是0％)。
填料本发明药物配方的任选填料成分的功能是占据空间。因此，所用填料的百分率不是决定性的，例外的是，片剂中数量太大的不溶性填料的使用可能减缓该片剂崩解所需要的时间，从而可能有害地影响溶解。有本门技术普通技能的人员将能确定这个与特定填料有关的数量。
本发明配方中可以任选采用的不溶性填料及其占片剂总重量的百分率范围包括淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和大米淀粉(约0％～约99％，最好的是0％～30％)；改性淀粉，例如淀粉甘醇酸钠和预凝胶化的玉米淀粉(约0％～约99％，最好的是0％～30％)；和微晶纤维素(约0％～约49.29％，较好的是约0％～约27％，最好的是约0％～约12.7％)。
本发明配方中可以任选地采用任何一种可溶性填料。本发明配方中可以采用的可溶性填料及其占片剂总重量的百分率范围包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露糖醇和山梨糖醇，每一种都是约0％～约65％，较好的是约5％～约50％，最好的是约8％～约15％。
崩解剂本发明药物配方的任选崩解剂成分的功能是要有助于从这些配方压制的片剂的崩解(这些片剂破裂成小碎片的能力)。本发明配方中可以任选采用的崩解剂及其占片剂总重量的百分率范围包括玉米淀粉(国家处方集，纯度21)，交联羧甲基纤维素钠，徵晶纤维素PH-101，微晶纤维素PH-102，polacrilin钾IRP-88，淀粉甘醇酸钠，每一种都是约0％～约10％，较好的是约1％～约5％，最好的是约2％～约3％。
(3)效用本发明的噁丙秦钾盐、钠盐或Tris盐配方可作为止痛剂用于治疗动物中的疼痛，和作为抗炎剂用于治疗炎症和与炎症相联系的失调，例如类风湿关节炎和骨关节炎，及有关的失调和病症。
本发明的新型药物配方会有用于治疗动物中的炎症，和治疗其它与炎症相联系的失调，例如作为止痛剂用于治疗疼痛和头痛，或作为解热剂用于治疗发热。例如，本发明的新型药物配方会有用于治疗关节炎，包括但不限于类风湿关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、全身性红斑狼疮、骨关节炎和青少年关节炎。这样的药物配方会有用于治疗胃肠性病症，例如炎性肠综合征、节段性回肠炎、胃炎、刺激性肠综合征和溃疡性肠炎。本发明的药物配方会有用于治疗这样一些疾病中的炎症，例如血管疾病、偏头痛、动脉外膜炎结节、甲状腺炎、再生障碍性贫血、何杰金病、硬皮病、风湿性发热、Ⅰ型糖尿病、重症肌无力、肉样瘤病、肾变病综合征、贝切特综合征、多肌炎、超敏反应、结膜炎、龈炎、伤后发生的肿胀、心肌缺血等。
本发明的药物配方可作为抗炎剂，诸如用于治疗关节炎，而且有显著较少有害副作用和良好的胃肠耐受力等额外效益。
在任何一种经口给药的、含有疼痛治疗用有效成分的固体药物配方的开发中，较好的目标是让最大百分率的有效成分溶解，从而在最短的一段时间内进入患者的血流中，而且作为结果，在一段相对短的时间例如一小时后开始有效成分的作用。本发明的药物配方一般地说有如下特征有效成分(噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐)的约75％在约30分钟内溶解于磷酸盐缓冲介质中，且其中一些配方的有效成分的约95％在约30分钟内溶解于这样的介质中。以下描述的溶解实验显示，只含有效成分(噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐)的本发明片剂药物配方的特征在于，有效成分的约80％在15分钟内溶解于磷酸盐缓冲介质中。以下描述的其它溶解实验显示，含有噁丙秦钾盐并含有占片剂总重量的百分率等于或大于0.976％的硬脂酸镁的本发明片剂药物配方没有上述特征。这些实验也显示，不含有硬脂酸镁的本发明较好药物配方一般的是其有效成分的约90％在约15分钟内溶解于磷酸盐缓冲介质中，且有效成分的约100％在约30分钟内溶解。
(4)制备方法一般地说，本发明的药物组合物可以通过以下介绍的一般反应方案中说明的方法或通过其改进方法，利用容易得到的起始原料、试剂和常用合成程序来制备。
噁丙秦含有酸性官能团，因而能与药物上可接受的碱生成药物上可接受的钾盐、钠盐和Tris盐。在这些情况下，“药物上可接受的盐”这一术语系指噁丙秦的相对无毒的无机或有机碱加成钾盐、钠盐和Tris盐。这些盐可以在噁丙秦的最终分离和纯化过程中制备，也可以通过单独地使呈游离酸形式的纯化噁丙秦与一种适用碱例如有药物上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应、与氨反应、或与一种药物上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备。代表性的碱盐或碱土盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。可用于生成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。见诸如列为本文参考文献的S.M.Berge et al.,"PharmaceuticalSalts,"J.Pharm.Sci.,66:1-19(1977)。
本发明药物配方的制备方法包括让有效成分(噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐)与一种适用润滑剂、或与一种适用润滑剂和一种适用粘结剂、和任选地与一种或多种辅助成分缔合的步骤。一般地说，这些配方的制备包括使有效成分与这些配方的其它成分，及任选地与一种或多种其它成分、与液体载体或微细固体载体均匀和充分地缔合，然后诸如用一台机械压机使其产物成形为这些配方的丸剂、片剂、caplets或其它压紧剂型。
一般反应方案No.1显示本文中所述噁丙秦的各种盐(噁丙秦的钠盐、钾盐和Tris盐)的合成。呈其酸形式的噁丙秦可购自诸如KatwijkChemi BV,Steenbakkerstraat,NV。
向不锈钢或玻璃衬里的容器中加入噁丙秦，随后加入异丙醇(异丙基醇)。混合物加热到约70℃，向该混合物中添加适当的碱水溶液(例如氢氧化钾、氢氧化钠或Tris氢氧化物)直至达到所希望的pH终点(约9-13的pH)。为了实现该酸向该盐的完全转化，每当量噁丙秦起码必须添加一个化学计算当量的苛性剂。苛性短缺导致一部分噁丙秦酸未转化。在这样的情况下，所形成的产物将是噁丙秦酸和噁丙秦盐的一种混合物。
所形成的溶液以有本门技术技能的人员已知的一种方式过滤，以保证无颗粒状产物。以有本门技术技能的人员已知的一种方式进行常压蒸馏，除去溶剂体积中的一部分。(馏出液是异丙醇和水的一种恒沸物。反应混合物中剩余的水导致产率损失，这是由于该噁丙秦盐可溶于水。蒸馏体积以经济分析为基准，该分析在蒸馏成本与产率之间作了平衡。)蒸馏完成时，在回流下向反应混合物中添加新鲜异丙醇。将溶液冷却，以使产物结晶。以有本门技术技能的人员已知的一种方式进行离心使产物分离出来，用异丙醇洗涤，以有本门技术技能的人员已知的一种方式在流化床或真空干燥器中干燥，达到不超过120℃的产品温度。
一般反应方案No.2显示本发明压缩药物配方的生产。
造粒(使呈粉末形式的原材料转化成一种可压缩颗粒物)可以在任何一种配备喷雾棒和切碎机、能高速/高剪切力运行的混合机中进行。把干噁丙秦钾、噁丙秦钠或噁丙秦Tris放进该混合机中，用主叶轮和切碎机以低速混合一段时间，使得原材料中可能存在的任何块状物充分破碎。对于那些含有粘结剂的本发明药物配方来说，在一台叶轮型混合机中用能配成可喷雾悬浮状溶液的足量纯化水配制预凝胶化玉米淀粉等粘结剂的悬浮液。该粘结剂应当缓慢添加，以期避免悬浮液中的块状物。较好的是，以有本门技术技能的人员已知的一种方式，使另外5％左右的粘结剂包括在该混合物中，后者在本过程结束时仍留在该混合机中。粘结剂悬浮液在一种适用加热单元例如有夹套的蒸汽釜中加热，并保持在约53℃。混合机和切碎机以低速运转，利用一种无空气喷雾系统，以有本门技术技能的人员已知的一种方式，把粘结剂悬浮液喷洒到该原材料上。一旦该液体全部施用，就可以让该混合机常规运转，直至形成造粒物。如果在造粒步骤结束时该产物表观呈块状，则在干燥步骤之前，可以以有本门技术技能的人员已知的一种方式，用一台振荡式造粒机或磨机，使整个造粒物湿过筛。
造粒物的干燥可以在任何一台适当规格的流化床干燥机中，以有本门技术技能的人员已知的一种方式进行。把湿造粒物放进产品容器中，使该床流态化。干燥用空气温度是约75℃。使该造粒物干燥到湿含量低于2％(重量)(每100克成品造粒产物有不到2克水)。一旦湿含量达到要求，就以有本门技术技能的人员已知的一种方式，使造粒物通过一种12号筛或其它适用筛进行粒度分级。任何一种能装配12号筛的研磨设备都会是适用的。
干掺合可以在任何一台V型掺合机中以有本门技术技能的人员已知的一种方式进行。把干燥。分级的造粒物装进该掺合机中，向此混合物中添加适量的所有任选组分，例如滑动剂和防粘剂。启动混合机，混合约10分钟。对于那些含有润滑剂的本发明药物配方来说，硬脂酸等润滑剂是通过一种30目筛或其它适用筛以有本门技术技能的人员已知的一种方式过筛的，并添加到该掺合机中。使用约7分钟的最终混合时间，然后使该混合物从掺合机出料。
所形成的配方压制成片剂、caplets或其它可压缩经口剂型，可以在任何一台适用的压片机上以有本门技术技能的人员已知的一种方式进行，例如一台能配备0.3261“×0.7480”模具的旋转压片机。把造粒物加进压片剂漏斗中，启动机器，生产有所希望的成品物理规格的片剂、caplcts或其它可压缩经口剂型。这些规格包括可接受的崩解、溶解、硬度、尺寸、重量变异和脆性。
所得到的这些配方的片剂、caplets或其它可压紧剂型用一种薄膜包衣剂例如可购自Colorcon公司(宾夕法尼亚州西点)的Opadry的任选包衣，可以以有本门技术技能的人员已知的一种方式，在任何一种配备空气喷雾系统、侧面排风的多孔浅盘中进行。这样一种包衣使这些片剂变得易于吞咽，和提高其药物美感。把这些片剂装进该机器中，启动热源以使片剂床升温。包衣工艺是在较好至少50℃的温度进行的。配制一种包衣剂水溶液，并以约7 RPM(转/分钟)的盘速施用到该片剂上，当这些片剂的外观是可接受的(达到所希望的药物美感)和施用了适量溶液时，包衣工艺就完成了。
以上介绍的每一种一般反应方案中各个步骤的进行条件是常用的、众所周知的而且能广泛变异的。
也可以用技术上已知的其它方法来合成噁丙秦的钾盐、钠盐和Tris盐。
由于噁丙秦的盐类是光敏材料、因而曝光过度会使它们降解。因此，在本发明药物制剂的制造过程期间不应使这种化学品过度曝光。
除惰性稀释剂外，经口组合物也可以包括润湿剂、乳化剂、悬浮剂、增甜剂、矫味矫臭剂、着色剂、香味剂和防腐剂等辅药。
(5)剂量和给药方式本发明的药物组合物可用于治疗动物中的疼痛、炎症和/或与炎症相联系的失调。有本门技术普通技能的内科医生或兽医可以容易地确定一位特定患者是否有疼痛，或者有炎症或与炎症相联系的失调。
典型地包含噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐作为有效成分，且其本身混合了药物上可接受的润滑剂，或混合了药物上可接受的润滑剂和药物上接受的粘结剂，并任选地混合了一种或多种其它化合物、药物、赋形剂或其它治疗性或非治疗性材料的本发明药物组合物是在医疗上使用的，因而一般会在内科医生的指导下使用。本发明药物配方的每一种组分都必须在与这些配方的其它组分可兼容且不伤害患者的意义上是“可接受”的。
本发明药物组合物给药的适当剂量和形式将通过与普通药物实践相一致的方法适当选择。
本发明的药物组合物可以特别配制成固体、可压紧剂型供经口给药之用，而且是用有本门技术技能的人员已知的普通方法配制成药物上可接受的剂型的。
本发明药物组合物中有效成分(噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐)的实际剂量水平是可以改变的，从而得到一种对特定患者、组合物和给药方式能有效地实现所希望的治疗反应而不对患者产生毒性的有效成分量。
所选择的剂量水平将取决于各种各样因素，包括所采用特定噁丙秦盐的活性，给药途径，给药时间，所采用特定噁丙秦盐的排出速率.疼痛，炎症或与炎症相联系的失调的严重性，治疗持续时间，与所采用特定噁丙秦盐组合使用的其它组分、药物、化合物、赋形剂和/或材料，所治疗患者的年龄、性别、体重、身体状况、一般健康和既往病史，以及医疗技术上众所周知的诸如此类因素。
有本门技术普通技能的内科医生或兽医可以容易地确定和处方缓解或改善特定患者的疼痛、炎症或与炎症相联系的失调所需要的药物组合物的有效量、例如，内科医生或兽医可以以低于达到预期治疗效果所需要的剂量水平开始该药物组合物中采用的本发明化合物的剂量，然后逐渐加大剂量，直至达到预期效果。
一般来说，本发明药物配方的适用日剂量将是能有效产生治疗效果的最低剂量的药物配方量。这样一种有效剂量一般将取决于以上所述因素。一般地说，对哺乳动物患者给药的剂量水平范围是约0.001mg～约10g、较好的是约1mg～约3000mg、更好的是约1000mg～约2000mg、最好的是约1200mg～约1800mg药物配方/日。然而，本发明药物配方的每日总用量将由在场内科医生或兽医在合理医学判断范围内决定。
如果希望，活性化合物(噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐)的有效日剂量可以作为在全日内以适当间隔分别给药的两个、三个、四个、五个、六个或更多个分剂量，任选地以单元剂型给药。
本发明的配方是适合于经口给药的配方。这些配方可以方便地单元剂型提供。可以与载体或其它材料组合而产生单一剂型的有效成分(噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐)的数量将因治疗主体、特定给药方式和以上所述的所有其它因素而异。可以与载体或其它材料组合而产生一种单一剂型的有效成分数量一般地是能有效产生一定治疗效果的最低剂量的该化合物数量。一般地说，在100％中，这个数量的范围将是约1％～约100％有效成分，较好的是约50％～约95％，最好的是约70％～约90％，尤其是约83％。
虽然本文中以某种特殊性描述了本发明的各个方面，但有本门技术技能的人员将认识到仍在本发明精神之内的众多改进和变异。这些改进和变异属于这里所述和提出权利要求的本发明范围内。
(6)实例以下实例更详细地描述和说明了本发明配方的制备方法，以及本发明的其它方面，包括本文中以上所述的不成功实验及其所得到的结果。在适当的情况下，描述了本发明各个方面的解释及其实际程序。这些实例意在只对本发明作出说明，而且无论在范围还是在精神上都不限定本发明。有本门技术技能的人员将容易地理解，这些实例中所述的制备程序的条件和工艺的已知变异可以用来制备本发明的药物配方。
在这些实例中，除非另有指出，否则所有份额均以重量计。
这些实例中采用的所有设备都是商业上可得的。
除非在特定实例中另有指出，否则这些实例中采用的所有起始原料都是商业上可得的。这些起始原料和这些实例中采用的设备台件的来源包括西格玛化学公司(密苏里，路易斯街)，Aldrich化学公司。(Milwaukee，威斯康星)，Lancaster合成(Windham，新罕布什尔)，Fisher科学(宾夕法尼亚，匹兹堡)，Boehringer Mannheim生物制品，(Indianapolis，印第安那州)，Fluka化学公司(Ronkonkoma，纽约)，化学动力学公司。(South Plainfield，新泽西)，Pfaltz &amp; Bauer(Waterbury，格林威治)，G.D.Searle &amp; Co.(Augusta，佐治亚)，Degussa(Ridgefield，新泽西)，Witco公司。(康乃狄克，格林威治)，Colorcon(宾夕法尼亚，西点)，FMC公司(Philadelphia，宾夕法尼亚)，专门矿物公司(Easton，宾夕法尼亚)，National Starch(Bridgewater，新泽西)，Cabot公司(Tuscola，伊利诺斯)，W.R.格雷斯(Baltimore，马里兰)，Tanabe USA(San Diego，加利福尼亚)，Henkel公司．(LaGrange，伊利诺斯)，Mallinckrodt(密苏里，路易斯街)，Karlshamns(Karshamn，瑞典)，US Borax(Valencia，加利福尼亚)，Niacet公司(Niagara,Falls，纽约)，Cargill公司(Eddyvilla，依阿华)，Morton Salt(伊利诺斯，芝加哥)，联合碳(康乃狄克，丹伯里)，Strahl &amp; Pritsch(West Babylon，纽约)，DGF Stoess(Sioux City，依阿华)，Chart公司(Paterson，新泽西)，ISP公司(Wayne，新泽西)，Aqualon(Wilmington，特拉华)，Mendell(Paterson，纽约)，Quest International(Norwich，纽约)，Archer Daniel Midland(Decatur，伊利诺斯)，Roquette(Keokuk，伊利诺斯)，Wyckoff化学有限公司(South Haven，密执安)，Solchem Italiana Spa(意大利，米兰)，Katwijk化学公司(Steenbakkerstraat，荷兰)，Irotec实验室(Little Island,Cork，爱尔兰)，Sumita精细化学有限公司(日本，大阪)，Niro公司，Aeromatic-Fielder分部(马里兰，哥伦比亚)，Lee(李氏)工业公司(菲利普斯堡，宾夕法尼亚)，Paul A.Mueller公司(Springfield，密苏里)，DCI公司(St.Paul明尼苏达)，Quadro公司(Millburn，新泽西)，Fitzpatrick &amp; Co.(Elmhurst，伊利诺斯)，格拉特空气技术(Ramsey，新泽西)，帕特逊-凯利(Stroudsberg，宾夕法尼亚)，Gemco公司(Middlesex，新泽西)，门尼斯特压片机-托马斯工程公司(Hoffman Estates，伊利诺斯)，Cadmac压片机-克依国际公司(Englichtown，新泽西)，Stokes压片机公司(Philadelphia，宾夕法尼亚)，Thomas工程公司(Hoffman Estates，伊利诺斯)，Natoli工程公司(Chesterfield，密苏里)，Vector公司(Marion，依阿华)，O＇Hara制造公司(Toronto,Ontario，加拿大)，Graco公司(Minneapolis，明尼苏达)，Watson-Marlow(Wilmington，马塞褚萨)和喷射系统公司(Wheaton，伊利诺斯)。这些实例中采用的、商业上不可得的任何一种起始原料的合成程序都在实例中描述。
这些实例中以及本说明书全文中提到的所有专利和出版物均列为本文参考文献，不能认为这样的就是先有技术。
实例1当试图为噁丙秦钾盐制作一个配方时进行的最初不成功实验(1)第一个实验在本实验中，噁丙秦钾盐直接用来代替DAYPRO中噁丙秦的酸形式，得到如下配方噁丙秦钾盐678mg片剂配方组 分 mg/片 ％组成噁丙秦钾盐 677.9mg68.3％微晶纤维素PH-101,NF 80.7mg 8.1％玉米淀粉，NF 19.8mg 2.0％甲基纤维素A15LVP,USP 29.7mg 3.0％水。mg/片 291.2mgPolacrilin钾，IRP-88,NF 29.7mg 3.0％微晶纤维素PH-102,NF 142.4mg14.4％硬脂酸镁，NF 11.8mg 1.2％合计 992.0mg100.0％在一台Niro Fielder PMA 1200高速/高剪切造粒机(Niro,Inc.,Aeromatic-Fielder Division,Columbia,MD)按以下所述方式制备一批12kg造粒物。
把噁丙秦钾、徵晶纤维素PH-101、和玉米淀粉加进机器中，向此物料上喷洒水和甲基纤维素的溶液。一旦造粒物形成，就让造粒的物料在一台流化床干燥机(Niro Fielder Aeromatic Division,Columbia,MA)中干燥。一旦干燥物料通过筛子分级，就把它与其余组分合并。在一台Crossflo V型掺合机(Patterson-Kelly,Stroudsberg,PA)中进行混合。在一台旋转压片机(Kilian &amp; Co.,Horsham,PA)上尝试了压片试验。由于造粒物对冲压面的严重粘统，造粒物不能很好地压片。把硬脂酸镁水平从1.2％提高到2.0％(重量)，克服了粘统问题。按照美国药典(USP)，用含有以上配方的片剂，在作为介质的900ml(反渗透法纯化的)水中，用无圆盘的37℃装置进行崩解实验。在每个崩解实验中，每个篮子试验6片。用肉眼观察，当最后一片完全消失时，获得一个给定时间间隔。上述配方的片剂的崩解时间超过45分钟。
剩余造粒物从压片机中取出，分成两等份。第一份有以3％(重量)添加的崩解助剂交联羧甲基纤维素钠，第二份以3％(重量)使用另一种崩解助剂淀粉甘醇酸钠。这再次用上述V型掺合机进行。这两种配方在上述旋转压片机上压片。
按照美国药典，用含有以上配方的片剂以及Daypro，在作为介质的1000ml pH 7.4磷酸盐缓冲剂中，用37℃、75rpm的装置2(桨)进行溶解实验。在每个溶解实验中，用六个不同容器试验六片。得到在一给定时间间隔溶解的片剂的百分率，以有本门技术技能的人员已知的方式计算平均值和标准偏差。
如以下提供的表中表示，从以上所述两种配方压制的片剂当与Daypro比较时显示不良的溶解结果。
初始钾盐配方的溶解结果时间溶解百分率(分钟) 噁丙秦钾盐 噁丙秦钾盐 噁丙秦钾盐(1.2％硬脂酸 (2％硬脂酸镁 (2％硬脂酸镁Daypro镁)和3％交联羧和3％甘醇酸甲基纤维素钠) 钠)00 0 0015 14.6 13.6 13.8 79.830 22.5 22.9 21.6 93.645 35.4 38.5 32.6 96.860 54.9 49.1 59.8 98.475 74.6 76.4 50.9 98.490 96.2 90.5 67.5 98.4
(2)第二个实验在本实验中，添加崩解剂交联羧甲基纤维素钠，并将粘结剂改成羟丙基纤维素，得到如下配方噁丙秦钾盐678mg片剂配方组 分 mg/片 ％组成噁丙秦钾盐 677.9mg 67.8％微晶纤维素PH-101,NF95.0mg9.5％交联羧甲基纤维素钠，AcDiSol22.0mg2.2％聚乙二醇40硬脂酸酯Myrj-52S 4.0mg 0.4％羟丙基纤维素，Klucel EF20.0mg2.0％水 111.5mg乙醇 89.4mg交联羧甲基纤维素钠，AcDiSol22.0mg2.2％微晶纤维素PH-101,NF143.1mg 14.3％硬脂酸镁，NF 16.0mg1.6％合计 1000.0mg 100.0％把噁丙秦钾、微晶纤维素PH-101和交联羧甲基纤维素钠放进一台Fujii造粒机(Fuji Sangyo Co LTD,Osaka,Tokyo,Japan.)中。启动叶轮以使这些组分混合。在一个不断混合的单独不锈钢容器中，制备羟丙基纤维素、聚乙二醇40硬脂酸酯、水和乙醇的造粒溶液。所得到的溶液用12分钟时间喷洒到干物料上，同时开动叶轮和切碎机。所得到的造粒物在一台强制热风炉(Blue M,Blue Island,IL)中干燥。所得到的造粒物通过一个14目筛分级。分级的造粒物、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素PH-101和硬脂酸镁在一台V型掺合机中混合。造粒物从掺合机中取出，在一台旋转压片机上压片。这些片剂压制时对冲压模表面无粘统。
崩解实验以本文中以上所述的方式对片剂进行。这些片剂的崩解时间大于1小时。
决定添加更多的微晶纤维素，试图改善这些片剂的崩解。现有造粒物在一台V型掺合机中与50％(重量)的微晶纤维素混合。片剂重量从1000mg增加到1500mg。进行另一次压片尝试，但在该机器上不能达到预期片重。这些片剂是以1300mg压制的。这第二个片剂配方的崩解时间是大约45分钟。
(3)第三个试验在本实验中，添加了崩解剂交联吡咯烷酮，得到如下配方噁丙秦钾盐678mg片剂配方组 分mg/片％组成噁丙秦钾盐677.9mg 83.5％玉米淀粉，NF 80.1mg9.9％交联吡咯烷酮Polyplasdone XL-1042.0mg5.2％水147.4mg硬脂酸镁，NF 11.8mg1.5％合计 811.8mg 100.0％噁丙秦钾盐、玉米淀粉和交联吡咯烷酮在Fuji造粒机中混合。用12分钟时间把水喷洒在正在混合的物料上，形成一种造粒物。造粒物在烘箱中干燥。干燥的造粒物通过一个14目筛分级。所得到的分级造粒物在一台V型掺合机中与硬脂酸镁合并。掺合物取出、转移到一台旋转式压片机上。压片尝试没有成功，因为对压片机的冲压模面有严重粘统。此外，片剂是带盖的(从机械压片脱出时破损)。
在抢救这个实验的尝试时，确定应向该配方中添加微晶纤维素和额外的交联吡咯烷酮与硬脂酸镁如下mg/片％组成以上刚描述的配方产生的基础造粒物 811.8mg67.6％微晶纤维素 338.0mg28.2％交联吡咯烷酮 42.0mg 3.5％硬脂酸镁 8.2mg 0.7％1200.0mg 100.0％造粒物、微晶纤维素、交联吡咯烷酮和硬脂酸镁在一台V型掺合机中混合。掺合物从掺合机中取出，进行压片试验尝试。这些片剂不发粘或带盖，但不能达到1200mg的片剂重量。这些片剂压制的最大重量为1100mg。
按本文中以上所述的方式对这些片剂进行崩解实验。这些片剂的崩解时间是45分钟到1小时。
(4)第四个实验在本实验中，添加崩解剂交联吡咯烷酮和润滑剂硫酸月桂酯钠，并将粘结剂换成吡咯烷酮K-90，得到如下配方噁丙秦钾盐678mg片剂配方组 分 mg/片％组成噁丙秦钾盐677.9mg 94.4％硫酸月桂酯钠 10.1mg1.4％交联吡咯烷酮Polyplasdone XL-1017.0mg2.4％乙醇PVP，吡咯烷酮K-90 13.0mg1.8％合计 718.0mg 100.0％噁丙秦钾盐、硫酸月桂酯钠、和交联吡咯烷酮在Fuji造粒机中混合。在另一个有搅拌的容器中配制聚乙烯基吡咯烷酮和水的造粒溶液。通过缓慢喷雾，把造粒溶液施用于正在混合的物料上。此过程没有形成颗粒。形成面团状物料，此试验以无进一步行动告终。
(5)第五个试验在本试验中，添加崩解剂淀粉和滑动剂滑石，并将粘结剂换成吡咯烷酮K-90，得到本文中以下介绍的配方。
噁丙秦钾盐678mg片型配方组 分 mg/片％组成噁丙秦钾盐 677.9mg 95.2％交联吡咯烷酮，Polyplasdone XL21.4mg3.0％水 188.5mgPVP，吡咯烷酮K-9013.0mg1.8％合计 712.3mg 100.0％
噁丙秦钾盐和交联吡咯烷酮在Fuji造粒机中混合。在另一个容器中配制聚乙烯基吡咯烷酮和水的造粒溶液。造粒物在烘箱中干燥，然后通过14目筛分级。这种成品造粒物用于如下配方中。组 分mg/片％组成基础造粒物 712.3mg 71.2％交联吡咯烷酮，Polyplasdone XL88.2mg8.8％微晶纤维素PH-102,NF 70.0mg7.0％预凝胶化淀粉，淀粉1500 100.0mg 10.0％滑石 20.0mg2.0％硬脂酸镁 10.0mg1.0％合计 1000.0mg 100.0％造粒物、交联吡咯烷酮、微晶纤维素PH-102、预凝胶化玉米淀粉、滑石、和硬脂酸镁在一台V型掺合机中掺合。把所得到的掺合物转移到一台旋转压片机上。压片试验是成功的，片剂在机器中不粘到模具上或带盖。
按本文中以上所述的方式，对这些片剂进行崩解实验。这些片剂的崩解时间是29～35分钟。
(6)第六个试验在本试验中，添加乳糖无水DTG，得到如下配方噁丙秦钾盐配方组 分 mg/片％组成基础造粒物 712.3mg 71.2％交联吡咯烷酮，Polyplasdone XL 88.2mg8.8％乳糖无水DTG 70.0mg7.0％预凝胶化淀粉，淀粉1500 100.0mg 10.0％滑 20.0mg2.0％硬脂酸镁10.0mg1.0％合计1000.0mg 100.0％造粒物、交联吡咯烷酮、乳糖无水DTG、预凝胶化玉米淀粉、滑石、和硬脂酸镁在一台V型掺合机中混合。掺合物转移到一台旋转压片机上。尝试进行压片试验。压片是成功的，片剂在机器中不粘到模具面上或带盖。按照本文中以上所述的方式，对这些片剂进行崩解实验。这种片剂的崩解时间大于1小时。
(7)第七个试验在本实验，即第一个成功实验中，去掉润滑剂硬脂酸镁，而且采用玉米淀粉作为粘结剂，得到如下配方噁丙秦钾盐677.9mg片剂配方组 分 mg/片 ％组成噁丙秦钾盐 677.9mg 95.3％玉米淀粉，USP15.4mg 2.2％水 173.4mg二氧化硅，Aerosil 2003.5mg 0.5％硬脂酸 14.2mg 2.0％合计 711.0mg 100.0％把噁丙秦钾盐放进Fuji造粒机中。在另一个容器中，用水制备淀粉膏状物。用12分钟时间，用喷雾法，把淀粉膏状物施用到正在混合的物料上。得到的造粒物干燥、通过一个12目筛分级。分级的造粒物在一台V型掺合机中与二氧化硅和硬脂酸混合。掺合物转移到一台旋转压片机上进行压片试验，取得了成功。
按照本文中以上所述的方式对这些片剂进行崩解实验。此配方的崩解时间是8～10分钟。本配方也按照本文中以上所述的方式进行溶解试验，结果列出如下。
第一个成功噁丙秦钾配方的溶解结果时间，分钟 噁丙秦钾盐配方00.010 82.615 未试验20 101.030 101.145 101.160 101.1
实例2噁丙秦钾盐600mg片剂按照以下所述方式，制造了600mg包衣噁丙秦钾盐片剂。
向一台配备了多速搅拌器驱动单元(可购自Pfaudler公司，Rochester,NY)的、有固定挡板的2000加仑不锈钢容器(可购自AlloyFab公司，South Plainfield,NJ)中，添加688kg(2.35k-mole)噁丙秦(G.D.Searle &amp; Co.,Augusta,GA)，随后添加3689kg异丙醇。所形成的混合物以1.5～2℃的速率(用Fisher Provox控制器控制，可购自Fisher Controls公司，Marshalltown,IA)，加热到70℃(利用通入该反应器的半管式蛇形管的180℃蒸汽)。向该混合物中添加大约292kg 45％液体氢氧化钾(2.35k-mole；相对于噁丙秦而言1摩尔当量)，直至达到最终pH为10～14。用pH测定(pH计可购自BaileyTBI,Carson City,NV)来证实已达到恰当的化学计算量。以上溶液(通过一个装有可购自Customs Paper Group(Rochester,MI)的5～10微米孔度滤纸的、可购自AMETEK(Paoli,PA)的多板Niagra过滤器)过滤到另一个2000加仑不锈钢容器(如前所述)中，随后用275kg异丙醇漂洗，以确保产率保全。所得到的批料(再次利用通入该反应器蛇形管的180℃蒸汽)加热到回流温度，用蒸馏法脱除大约1750升异丙醇/水恒沸物，直至最终温度为大约83℃。(这种恒沸物是在使用约7℃的水的一级冷凝器中和在使用-35℃的甲醇/“盐”水的二级冷凝器中冷凝的。)蒸馏完成后，在使回流温度保持在约83℃的同时，向产品混合物中添加1106kg异丙醇。
以上混合物冷却到5℃。所形成的结晶产物进行离心分离(使用一台Tolhurst或Delaval 48“篮式离心机，可购自AMETEK(Paoli,PA)，篮转速700～800rpm，配备平均孔度为5～10微米的滤布，可购自KETEMA,El Cajon,CA)，每批离心装料用大约50kg异丙醇洗涤，和干燥(在-60kPa和60℃，用一台旋转真空翻滚式干燥机，可购自Patterson-Kelley,East Stroudsburg,PA，或用一台Fitzair流化床干燥机，可购自Fitzpatrick,Elmhurst,IL，入口温度设定在212℃，截止温度设定在225℃)。这个程序得到约700kg噁丙秦钾盐。
把305.9kg噁丙秦钾盐放进一台Niro Fielder PMA 1200高速/高剪切造粒机(Niro,Inc.，地点同上)，以70RPM混合3分钟，切碎机以慢速运行。当进行这种混合时，把8.4kg预凝胶化玉米淀粉(NF)和68.8kg纯化水的悬浮液并入一个不锈钢制带夹套混合罐(LeeIndustries,Inc.,Philipsburg,PA)中，以100％桨速混合10分钟，然后升温至53℃，并使匀化器以60％运行。(预凝胶化玉米淀粉徐徐添加，以期避免悬浮液中的块状物)。用一台配备#95/10喷咀式喷雾器的Gracomodel#954-383泵(Graco Inc.,Minneapolis,MN)，把温热的悬浮液喷洒到正在混合的噁丙秦盐上。所形成的混合物通过一台配备1＂筛的Quadro Comil Model 198S湿磨机进行湿磨。混合物在一台流化床干燥机(Quadro,Inc.，地点同上)干燥，系统空气流量为5000CFM(立方英尺/分钟)，37％入口空气孔，和75℃的空气摄入温度。湿含量是大约2％(且应当不大于此值)。向此混合物中添加1.8kg胶体二氧化硅(NF)，所得到的混合物通过一台配备0.094筛、以50％螺旋进料和60％转子速度运行的Model 007流态空气磨机(Quadro,Inc.,Millburn,NJ)研磨。把混合物转移到一台Crossflo V型掺合机(Patterson-Kelley地点同上)中，预掺合10分钟。向此混合物中添加47.1kg微晶纤维素(NF)，此混合物掺合10分钟。向此混合物中添加7.2kg硬脂酸(NF)，混合物掺合7分钟。
用一台Manesty Model MK4压片机(Manesty Tablet Presses,Thomas Engineering,Hoffman Estates,IL)，以有本门技术技能的人员已知的一种方式，把所得到的材料压制成芯片。所得到的芯片是白色的，呈胶囊状，尺寸为0.3261″×0.7480"。
这些芯片用Opadry(Colorcon,West Point,PA)的一种水溶液以400ml/分钟的速度，利用一台Thomas Engineering Accela Cotamodel 60 DXL包衣机(Thomas Engineering,Hoffman Estates,IL)，以有本门技术技能的人员已知的一种方式进行包衣。该包衣机设定于空气体积为2600CFM、盘速为4.0转/分钟、摄入温度为50℃，包衣机每30秒钟摇动3秒钟。排气温度(从不应低于35℃)保持在35℃，入口温度(从不应低于43℃)保持在43℃。所得到的片剂是蓝色的。
由于噁丙秦钾盐是一种光敏材料，因而这种化学品在以上所述的整个制造过程期间要防止过度曝光。
以上所述工艺导致制造了350,000个片剂数量，其成分及其数量如下组分 m/g片％组成噁丙秦钾盐 677.9mg 82.67％预凝胶化玉米淀粉，NF17.7mg2.16％水，USP 159.3mg 0％胶体二氧化硅，NF4.0mg 0.49％微晶纤维素，NF 104.4mg 12.73％硬脂酸，NF 16.0mg1.95％合计820.0mg 100.00％此配方的溶解数据与本文中以下实例5中的其它溶解数据一起描述。溶解实验以实例1中所述的方式进行。
实例3噁丙秦钠盐向一个配备搅拌器的3升3口圆底(3NRB)烧瓶(所有设备均可购自标准实验室补给站，例如Fisher或Sciennfic Products)中添加293.1g(1mole)噁丙秦(Searle Chemical,August,GA)，随后添加2.05升异丙醇。所得到的混合物加热到70℃(用电加热炉)，然后添加大约495ml 2N氢氧化钠溶液，后者是通过使80.0g氢氧化钠(ACS试剂级，可购自Aldrich Chemical Co.)溶解于并用15％水/85％甲醇的溶液稀释到1升来配制的。(此氢氧化钠溶液的规度是用滴定法证实的)。
让以上混合物用1小时时间冷却到40℃。此混合物用冰浴冷却到3℃，用配备Whatman4号滤纸的布氏漏斗真空过滤，用100ml异丙醇洗涤两次，然后在一台实验室用强制空气干燥机中于65℃干燥。这个程序产生311.5g噁丙秦钠盐。
C18H14NaNO3·1H2O的计算分析C,64.88；H,4.84；N,4.20；O,15.22；Na,7.29(燃烧残渣法)。
实测值C,64.97；H,4.98；N,4.18；Na,6.88(燃烧残渣法)。
实例4 噁丙秦Tris盐向一个配备搅拌器的3升3口圆底烧瓶(所有设备均可购自标准实验室补给站，例如Fisher或Scientfic Products)中添加366.7g(1.25mole)噁丙秦(Searle Chemical,Augusta,GA)，随后添加154.5gTris在700ml水中的溶液。所得到的混合物加热到60℃(用电加热炉)，添加1.75升异丙醇。边保持恒定体积，边随着从该系统中蒸馏出当量体积的液体逐渐添加6.5升异丙醇。这个过程以恒沸方式除去烧瓶中的水分。随后，让混合物冷却到10℃，然后搅拌30分钟。该混合物用配备Whatman 4号滤纸的布氐漏斗真空过滤，用250ml异丙醇洗涤两次，在一台实验室用强制空气干燥机中于60℃干燥。这个程序产生499.2g噁丙秦Tris盐。
C22H26N2O6的计算分析C,63.75；H,6.32；N,6.76；O,23.17实测值C,63 61；H,6.34；N,6.76。
实例5使用不同数量硬脂酸镁的最好噁丙秦钾盐片剂配方的溶解速度Ⅰ．用于溶解实验的配方A．对照组配方——采用的对照组配方是最好的噁丙秦钾盐配方(不含硬脂酸镁)。
g/批*％组成噁丙秦钾盐1356.42g 82.71％预凝胶化玉米淀粉，34.78g 2.12％微晶纤维素，NF208.8g 12.73％硬脂酸，NF32.0g 1.95％胶体二氧化硅，NF 8.0g 0.49％合计 1,640.0g 100.00％*(2000片，820mg/片)B．试验配方——T-1、T-2、T-3和T-4是4个不同的噁丙秦钾盐配方，配方中硬脂酸镁用量各异，如以下所示。
T-1 T-2 T-3T-4噁丙秦钾盐1,356.42g 1,356.42g 1,356.42g 1,356.42g预凝胶化玉米淀粉 34.78g34.78g 34.78g 34.78g微晶纤维素，NF236.8g232.8g 224.8g 208.8g硬脂酸镁 4.0g 8.0g16.0g 32.0g胶体二氧化硅，NF 8.0g 8.0g8.0g 8.0g合计 1,640.0g 1,640.0g1,640.0g 1,640.0g(2000片，820mg/片)硬脂酸镁占总量的％0.244％0.488％0.976％1.952％Ⅱ．溶解实验溶解实验是按照实例1中所述的方式进行的，旨在用286nm的波长和0.6mg/ml的浓度确定片剂配方(对照组、T-1、T-2、T-3或T-4)在一段给定时间(10、15、20、30、45或60分钟)溶解的百分率。每个实验进行六次。这些溶解实验中每一个介绍的数据都显示片剂在一段给定时间间隔溶解的百分率。
A．对照样品结果(不采用硬脂酸镁)对照组百分率溶解数据(％)标准容器号1 2 3 4 5 6均值 偏差 ％RSD时间(分钟)1071.0 67.671.5 69.9 72.5 69.1 70.3 1.8 2.51591.1 87.690.8 89.9 91.8 89.1 90.0 1.5 1.720101.2 98.4100.2 99.7 101.1 99.1 99.9 1.1 1.130103.0 101.5 101.6 102.0 102.5 100.7 101.9 0.8 0.845103.0 101.6 101.7 102.1 102.7 100.9 102.0 0.8 0.760102.9 101.6 101.3 101.8 102.7 100.7 101.8 0.8 0.8以上介绍的数据显示，对照组片剂(不含硬脂酸镁)的大约70％在10分钟后溶解，而且这些片剂在约20分钟后完全溶解。
B．T-1样品结果(用0.244％硬脂酸镁)T-1的百分率溶解数据(％)标准容器号 1 2 3 4 5 6均值偏差 ％RSD时间(分钟)10 37.8 40.3 37.6 37.9 36.4 34.437.41.95.215 55.1 53.8 52.9 55.5 53.8 49.753.52.13.920 70.0 63.2 67.4 70.2 68.8 64.767.42.94.230 89.4 80.7 88.1 90.1 89.2 85.487.23.64.145 100.2 98.1 100.1 100.1 101.0 99.299.81.01.060 100.4 100.3 100.5 100.2 100.7 99.3100.2 0.50.5以上介绍的数据显示，T-1片剂(含0.244％硬脂酸镁)只有37.4％在10分钟后溶解，且该片剂直至45分钟以上也没有完全溶解。
C．T-2样品结果(用0.488％硬脂酸镁)T-2的百分率溶解数据(％)标准容器号 1 2 3 4 5 6 均值偏差 ％RSD时间(分钟)10 26.632.530.430.128.130.929.82.17.115 38.146.445.745 243.247.244.33.37.520 49.363.260 660.959.261.459.14.98 430 72.085.782.984.483.185 182.25.16.245 95.7100.6 97.799.698.8100.4 98.81.91.960 100.2 102.2 98.7101.1 99.8101.0 100.5 1.21.2以上介绍的数据显示，T-2片剂(含0.488％硬脂酸镁)只有29.8％在10分钟后溶解，且该片剂直至45分钟以上也没有完全溶解。
D．T-3样品结果(用0.976％硬脂酸镁)
T-3的百分率溶解数据(％)标准容器号 1 2 3 4 5 6均值 偏差 ％RSD时间(分钟)10 17.6 18.8 19.5 18.9 19.4 17.6 18.6 0.8 4.515 23.8 26.2 28.1 26.5 27.7 24.8 26.1 1.6 6.320 31.5 35.4 36.8 36.5 36.4 35.1 35.3 2.0 5.630 50.2 60.5 56.7 56.9 58.7 60.9 57.3 3.9 6.845 81.9 86.7 85.0 85.2 81.0 87.0 84.5 2.5 2.960 97.5 99.3 98.9 97.9 98.6 99.0 98.5 0.7 0.7以上介绍的数据显示，T-3片剂(含0.976％硬脂酸镁)只有18.6％在10分钟后溶解，且该片剂直至1个多小时后也没有完全溶解。
E．T-4样品结果(用1.952％硬脂酸镁)T-4的百分率溶解数据(％)标准容器号 1 2 3 4 5 6 均值 偏差 ％RSD时间(分钟)10 16.6 13.6 15.1 15.8 15.1 15.6 15.3 1.0 6.515 21.2 17.1 19.3 20.4 19.2 20.1 19.5 1.4 7.220 29.2 25.3 29.5 32.5 34.6 35.2 31.0 3.8 12.130 38.7 32.0 38.9 39.5 37.8 38.6 37.6 2.8 7.545 63.9 50.2 68.3 67.1 66.3 65.0 63.5 6.7 10.560 86.1 70.7 86.9 86.1 86.4 85.1 83.5 6.3 7.6以上介绍的数据显示，T-4片剂(含1.952％硬脂酸镁)只有15.3％在10分钟后溶解，且该片剂直至1个多小时后也没有完全溶解。
实例6活性浓度的变异在本实例中，制作含有相同组分和占片剂，总重量的相同％重量的不同尺寸片剂，然后按照实例1中所述的方式评估这些片剂的溶解。以下列出这些片剂各自所含的组分及其占片剂总重量的％重量。这六种不同尺寸的片剂含有以下“片剂总重量”表头下所列的毫克数。
除非另有描述，否则本研究中采用的片剂都是按照本文中以上实例2所述的方式制备的。这些片剂是按照有本门技术技能的人员已知的一种方式，以六种不同的片剂总重量压制，以产生本文中以下所述不同活性浓度的片剂。
噁丙秦钾盐配方芯片(无包衣)成分 片剂总重量的％噁丙秦钾盐 82.67％预凝胶化玉米淀粉，NF 2.16％水，USP 0％胶体二氧化硅，NF 0.49％微晶纤维素，NF 12.73％硬脂酸，NF 1.95％合计 100.00％片剂总重量 噁丙秦含量273.4mg/片 200.0mg/活性546.7mg/片 400.0mg/活性820.0mg/片 600.0mg/活性1093.5mg/片 800.0mg/活性1366.9mg/片 1000.0mg/活性1640.0mg/片 1200.0mg/活性从本实验得到的溶解数据在以下列出，显示出这些片剂在不同时间间隔溶解的百分率。这些片剂的溶解是按照实例1中所述的方式测试的。
溶解数据(平均溶解数据，n=6)10Min15Min20Min30Min45Min60Min200mg浓度％81.5％ 95.2％ 97.4％ 97.2％ 97.1％ 97.0％活性标准偏差 3.0281.4601.0990.6730.8080.887400mg浓度％69.8％ 87.5％ 96.8％ 99.4％ 99.4％ 99.4％活性标准偏差 3.8853.9833.4822.7092.7482.846600mg浓度％69.0％ 88.0％ 97.4％ 99.3％ 99.4％ 99.4％活性标准偏差 1.7261.5691.0651.2501.2941.295800mg浓度％66.4％ 84.6％ 95.4％ 100.2％ 100.4％ 100.4％活性标准偏差 1.5631.7411.5691.2561.3841.1291000mg 浓度％57.6％ 76.1％ 88.5％ 90.3％ 98.0％ 97.9％活性标准偏差 2.8742.7061.8481.8861.3281.2841200mg 浓度％53.5％ 70.5％ 82.7％ 95.4％ 96.9％ 96.9％活性标准偏差 3.1342.4832.0981.7751.3851.543
如同以上列出的数据所显示，以上所述不同重量片剂配方中六种全部成功地溶解于溶解介质中。虽然这些配方压片良好，而且没有对压片机产生粘统的证据，但随着片剂总重量增大，这些片剂的压制需要更大的压力才能防止粘统。结果，片剂越大，片剂就变得越硬。这很可能没有意义，因为六种类型的片剂都有可接受的崩解(7～18分钟)。溶解试验全都给出可接受的结果(平均在30分钟时大于90％)。
实例7赋形剂浓度的变异在本实验中，实例2中所述噁丙秦钾芯片配方中每一种组分的量加以改变，然后对所制作的30种配方中的每一种都进行溶解试验。这些配方全部按照实例2中所述的方式制备，按以下所列表中指出的水平添加各种赋形剂。测试的30种配方是以少量(大约2kg)制作的。
30种不同配方的片剂总重量中各组分的百分用量配方号 片剂总重量(Mg) ％K OXA％MC ％CS％SA ％CD合计1 722.9mg70.44％ 20.78％ 3.82％ 4.16％ 0.80％ 100.0％2 779.9mg65.28％ 19.26％ 9.65％ 3.85％ 1.96％ 100.0％31183.4mg66.83％ 25.35％ 4.44％ 1.69％ 1.69％ 100.0％41193.8mg66.24％ 25.13％ 4.40％ 3.35％ 0.88％ 100.0％5 608.9mg37.14％ 49.29％ 8.55％ 3.29％ 1.73％ 100.0％61738.8mg77.98％ 17.25％ 3.02％ 1.15％ 0.60％ 100.0％71070.4mg47.54％ 42.08％ 7.03％ 2.81％ 0.54％ 100.0％8 873.8mg90.50％0.0％ 6.01％ 2.29％ 1.20％ 100.0％91002.9mg50.75％ 44.92％ 2.76％ 1.0％ 0.57％ 100.0％101164.3mg67.92％ 25.76％ 4.51％ 1.72％ 0.09％ 100.0％111297.3mg82.73％ 11.56％ 2.22％ 2.31％ 1.18％ 100.0％121059.9mg48.02％ 42.50％ 7.10％ 0.94％ 1.44％ 100.0％131173.8mg67.37％ 25.56％ 4.47％ 1.70％ 0.90％ 100.0％141126.3mg70.22％ 26.63％ 0.44％ 1.78％ 0.93％ 100.0％151221.3mg64.84％ 24.60％ 8.06％ 1.64％ 0.86％ 100.0％161587.8mg67.60％ 28.34％ 1.81％ 1.89％ 0.36％ 100.0％171324.8mg81.16％ 11.34％ 5.59％ 0.76％ 1.15％ 100.0％181473.8mg53.66％ 40.71％ 3.56％ 1.36％ 0.71％ 100.0％191173.8mg67.37％ 25.56％ 4.47％ 1.70％ 0.90％ 100.0％20 750.4mg67.85％ 20.02％ 10.03％ 1.33％ 0.77％ 100.0％211173.8mg67.37％ 25.56％ 4.47％ 1.70％ 0.90％ 100.0％221577.3mg68.05％ 28.53％ 1.82％ 0.63％ 0.97％ 100.0％231644.8mg65.25％ 27.36％ 4.64％ 1.82％ 0.93％ 100.0％241153.8mg68.54％ 26.00％ 4.55％ 0.00％ 0.91％ 100.0％251267.8mg84.66％ 11.83％ 2.27％ 0.79％ 0.45％ 100.0％261173.8mg67.37％ 25.56％ 4.47％ 1.70％ 0.90％ 100.0％271032.4mg49.29％ 43.64％ 2.68％ 2.91％ 1.48％ 100.0％281335.3mg80.38％ 11.23％ 5.71％ 2.25％ 0.43％ 100.0％291615.3mg66.45％ 27.85％ 4.72％ 0.62％ 0.36％ 100.0％30 712.4mg71.37％ 21.05％ 4.04％ 1.40％ 2.14％ 100.0％
这30种配方的测试得到的溶解数据列出如下，并显示这些片剂在不同时间间隔内溶解的百分率。溶解是按照实例1中所述的方式测试的。
溶解数据(平均溶解数据，n=6)配方号 10Min SD 15Min SD 20Min SD 30Min SD 45Min SD 60Min SD1 57.3％0.99677.2％1.43691.6％1.849102.5％ 2.370101.4％2.247102.2％2.2142 49.7％0.71469.4％1.09684.9％0.995101.4％ 1.092102.0％1.303102.0％1.3563 43.7％2.03261.9％1.78876.3％1.86594.1％1.72599.2％ 1.74699.1％ 1.6934 42.9％2.03760.4％2.33175.0％1.90493.2％0.48099.2％ 1.82899.2％ 1.7865 32.2％1.89348.3％2.31865.1％2.75295.8％4.059106.9％4.322107.1％4.1686 48.3％0.91165.0％1.31678.0％1.52593.5％1.49698.4％ 0.63198.5％ 0.7897 36.8％1.85953.8％2.85868.7％2.92992.1％3.894100.2％1.89899.7％ 1.9318 66.6％2.02585.6％1.18695.9％0.61198.4％0.88098.3％ 0.95298.4％ 1.0289 32.0％2.13239.2％1.81253.5％4.36669.1％1.31892.4％ 1.928101.6％1.3591047.5％1.75465.9％1.62080.2％1.35297.2％1.28899.6％ 1.40899.5％ 1.4601161.8％2.14779.7％1.75591.0％1.55097.8％1.38397.8％ 1.53097.8％ 1.5621231.6％1.74447.3％1.89761.6％2.19984.3％2.562100.2％1.189100.4％1.2801343.9％2.12261.2％2.85074.9％2.59393.0％2.117101.9％1.140102.1％1.0471455.1％1.05574.6％0.86988.6％0.551100.5％ 1.171100.4％1.352100.3％1.3211547.4％2.29963.4％1.88078.8％1.65097.9％1.765103.2％1.794103.3％1.8371635.5％1.30649.7％1.23561.7％1.25279.4％2.00395.2％ 1.85298.4％ 2.1671759.9％2.73679.5％2.35391.9％1.25699.7％0.96599.7％ 1.00599.5％ 0.933
溶解数据(续)配方号 10Min SD 15Min SD 20Min SD 30Min SD 45Min SD 60Min SD1819.0％1.31927.5％1.15635.8％1.26951.3％2.29973.1％3.27984.9％ 3.4571942.4％1.79658.7％1.90272.3％2.02791.3％1.507100.8％ 0.939100.8％1.0152065.8％1.78287.2％2.460100.4％ 2.904104.1％ 2.769104.3％ 2.651. 103.9％2.9692142.3％1.90458.3％2.36671.7％2.50990.3％2.92399.7％1.774100.0％1.4812232.7％1.82546.3％2.12957.7％2.45675.4％3.64791.8％3.44495.7％ 2.4852328.7％2.20540.3％2.60551.2％3.14769.5％4.54087.1％4.21996.3％ 4.0582453.3％3.28471.5％2.69483.1％2.03299.5％2.273100.3％ 2.491100.4％2.4632563.9％5.21282.6％4.49593.5％2.96398.4％1.03598.5％0.99798.3％ 0.9132640.7％1.07256.9％1.29669.8％1.44988.5％1.42097.3％0.71 7 97.4％ 0.6462725.8％1.36236.7％1.93647.7％2.49967.7％3.55190.4％4.03699.1％ 1.5932859.7％3.27278.9％3.09091.3％2.610100.2％ 1.268100.4％ 1.236100.4％1.2472932.9％2.38646.0％2.58657.7％3.05575.6％3.89592.8％3.90997.7％ 4.1973061.5％1.01082.1％1.09095.2％1.273100.6％ 1.600100.3％ 1.522100.2％1.635
在本实验期间观察到，这些片剂没有真正崩解，但它们似乎在慢慢侵蚀或溶解。
在本实验期间也观察到，当硬脂酸水平下降到1％以下时，这些配方变得更难以产生，因为有侧壁划伤发生，而且这些配方遇到了从压片机脱模的更大困难。在完全除去了硬脂酸的24号配方中，和在22号与29号配方中，已经看到了这种情况。24号配方是在生产了足以供给测试的片剂之后终止的。其理由是，发生了侧壁划伤问题和脱模问题。因此，可以断言，以上测试的、含有不到1％硬脂酸的本发明配方对于商业规模生产来说会不太理想。
实例8 有效成分替代在本实验中，有效成分噁丙秦钾代之以两种不同的活性化合物，即噁丙秦钠和噁丙秦Tris。
这些配方是按照实例2中所述的程序逐个小规模制备的。
本实验中产生的各个处方如下噁丙秦钠mg/片 ％片剂总重量噁丙秦钠 645.2mg 82.0％玉米淀粉 17.7mg 2.2％微晶纤维素104.4mg 13.3％二氧化硅 4.0mg 0.5％硬脂酸16.0mg 2.0％合计 787.3mg 100.0％噁丙秦Trismg/片 ％片剂总重量噁丙秦Tris847.9mg85.6％玉米淀粉 17.7mg 1.8％微晶纤维素104.4mg10.6％二氧化硅 4.0mg 0.4％硬脂酸16.0mg 1.6％合计 990.0mg100.0％
以上两个配方的造粒和压片都是成功的。
噁丙秦Tris材料看来比噁丙秦钾易溶得多。这使得造粒步骤变得更困难，因为需要更少量的水。造粒物变得过湿，会粘到造粒机侧面。这个问题是通过在流化床干燥之前用有本门技术技能的人员已知的一种方式使该配方通过一台Friewitt振动造粒机(Key International,Inc.,Englishtown,NJ)湿筛分来克服的。这些片剂的压制显示某种粘统证据。这可以通过增大压片力量或添加更多润滑剂或防粘剂而对该配方稍加调整来纠正。
噁丙秦钠造粒物也需要湿筛分，但还没有达到难以制备的程度。也有某种过湿发生。噁丙秦钠试验的压片部分是良好的。这些片剂移动顺畅，且在低压片力时无粘统证据。个体片剂的重量不难以控制。
上述两种配方的溶解是按照实例1中所述的方式测试的，并显示了这些片剂在不同时间间隔溶解的百分率。所进行的两种有效成分替代的溶解结果列于以下表中。可以看到，这两种不同配方的片剂的95％以上在30分钟后溶解。
溶解数据(平均溶解数据，n=6)10Min 15Min 20Min 30Min 45Min 60Min噁丙秦 浓度 51.4％ 69.7％ 83.4％ 95.6％ 96.0％ 96.0％Tris标准偏差 2.286 3.035 3.072 1.909 1.899 1.834噁丙秦 浓度 59.5％ 81.4％ 93.3％ 96.3％ 96.3％ 96.4％钠 标准偏差 8.149 9.220 6.555 0.612 0.660 0.612实例9赋形剂替代在本实验中，实例2中所述噁丙秦钾配方中采用的赋形剂代之以各功能类别的其它赋形剂。考察的赋形剂类别如下(1)滑动剂(2)防粘剂(3)粘结剂(4)填料(水不溶的和水可溶的)(5)润滑剂(水不溶的和水可溶的)
对该配方不做任何其它改变。
本实验的结果是成对总结的，因为存在于实例2中所述配方中的每种赋形剂都代之以来自同一类别的两种备选赋形剂。在所有情况下，本实例中制作的配方都是按照实例2中所述的方式制作的。从这些不同配方的测试得到的溶解数据列于本文中以下出现的各表中，并显示这些片剂在不同时间间隔内溶解的百分率。溶解是按照实例1中所述的方式测试的。
(1)滑动剂头两个试验去掉滑动剂胶体二氧化硅，并代之以或者滑石或者玉米淀粉。这些试验中产生的配方如下滑石代替胶体二氧化硅组 分 mg/片 ％组成噁丙秦钾 677.9mg 79.2％预凝胶化淀粉 17.4mg 2.0％微晶纤维素104.4mg 12.2％硬脂酸16.0mg 1.9％滑石 40.3mg 4.7％856.0mg 100.0％玉米淀粉代替胶体二氧化硅组 分 mg/片 ％组成噁丙秦钾 677.9mg 77.3％预凝胶化淀粉 17.4mg2.0％微晶纤维素104.4mg 11.9％硬脂酸16.0mg1.8％玉米淀粉 61.3mg7.0％877.0mg 100.0％滑石水平是4.7％(重量)(片剂总重量的4.7％)，而玉米淀粉水平是7.0％(重量)。这两个试验成功地制作了达到本文中以上所述基准的片剂。当使用滑石时，片剂重量是更难以控制的，且造粒物在压片机中的流动似乎受到了阻碍。玉米淀粉表现得更好，而且没有观察到滑石遇到的问题。
溶解数据(平均溶解数据，n=6)10Min 15Min 20Min 30Min 45Min 60Min滑石 浓度 68.5％ 86.7％ 96.9％ 98.6％ 98.8％ 98.8％标准偏差 1.166 1.195 1.222 1.444 1.510 1.474玉米 浓度 71.8％ 90.7％ 99.2％ 100.3％ 100.5％ 100.5％淀粉 标准偏差 1.388 0.773 0.536 0.669 0.583 0.537溶解试验的结果显示，用滑石或玉米淀粉代替胶体二氧化硅不对溶解速度产生有害影响。用这些配方中每一种进行的溶解实验都显示在30分钟间隔时98％以上的片剂溶解。
(2)防粘剂其次两个试验去掉防粘剂胶体二氧化硅，并代之以或者硬脂酸镁或者硫酸月桂酯钠。这些试验中产生的配方如下用硬脂酸镁代替胶体二氧化硅组 分mg/片 ％组成噁丙秦钾 677.9mg82.7％预凝胶化淀粉 17.4mg 2.1％微晶纤维素 104.4mg12.7％硬脂酸 16.0mg 2.0％硬脂酸镁 4.3mg 0.5％820.0mg100.0％
用硫酸月桂酯钠代替胶体二氧化硅组 分 mg/片％组成噁丙秦钾 677.9mg 82.6％预凝胶化淀粉 17.4mg 2.1％微晶纤维素 104.4mg 12.7％硬脂酸 16.0mg 2.0％硫酸月桂酯钠 4.3mg0.5％820.0mg 100.0％在这两种情况下，防粘剂的替代水平是0.5％(重量)(片剂总重量的0.5％)。这些试验中任意一个试验都没有遇到任何问题，片剂重量是易于控制的，造粒物在压片机中的流动良好。还没有片剂对机械压片产生粘统的证据。
溶解数据(平均溶解数据，n=6)10Min 15Min 20Min 30Min 45Min 60Min硬脂浓度 50.1％ 69.2％ 83.7％ 97.5％ 98.5％ 98.3％酸镁标准偏差 1.112 1.297 1.291 0.772 0.296 0.179硫酸月 浓度 69.4％ 88.8％ 97.8％ 99.2％ 99.2％ 99.2％桂酯钠 标准偏差 1.180 1.059 0.987 0.678 0.745 0.753溶解试验的结果显示，以上所述的替代没有对溶解产生有害影响。用这些配方中每一种进行的溶解实验显示在30分钟时间间隔时几乎100.0％片剂溶解。
(3)粘结剂第三对试验去掉粘结剂玉米淀粉，代之以或者蔗糖或者聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。这些试验中产生的配方如下
用蔗糖代替玉米淀粉组 分 mg/片％组成噁丙秦钾 677.9mg 81.2％蔗糖 31.9mg 3.8％微晶纤维素 104.4mg 12.5％二氧化硅 4.0mg0.5％硬脂酸 16.0mg 2.0％834.2mg 100.0％用PVP代替玉米淀粉组 分mg/片 ％组成噁丙秦钾 677.9mg 82.8％PVP(聚乙烯基吡咯烷酮)16.7mg 2.0％微晶纤维素 104.4mg 12.7％二氧化硅 4.0mg0.5％硬脂酸 16.0mg 2.0％819.0mg 100.0％蔗糖水平是3.8％(重量)(片剂总重量的3.8％)，而PVP水平是2.0％(重量)(片剂总重量的2％)。关于这两个替代，造粒试验良好，压片机中的压片良好，片剂重量和这些配方通过压片机的流动良好，且没有粘统证据。
溶解数据(平均溶解数据，n=6)10Min 15Min 20Min 30Min 45Min 60Min蔗糖 浓度 75.1％ 92.5％ 97.3％ 97.3％ 97.4％ 97.4％标准偏差 3.874 2.624 1.554 1.543 1.568 1.550PVP 浓度 70.6％ 89.7％ 98.7％ 99.6％ 99.7％ 99.7％标准偏差 1.601 1.456 1.240 1.022 1.021 1.048
溶解试验的结果显示，无论用PVP还是用蔗糖代替玉米淀粉都不对溶解产生有害影响。这两种替代在30分钟间隔时的片剂溶解值都超过97.0％。
(4)填料(a)水不溶性填料第四对试验去掉水不溶性填料微晶纤维素，而代之以或者磷酸二钙或者碳酸钙，即两种其它水不溶性填料。这些试验中产生的配方如下用碳酸钙代替微晶纤维素组 分mg/片 ％组成噁丙秦钾 677.9mg82.7％预凝胶化淀粉 17.4mg 2.1％碳酸钙104.7mg12.7％二氧化硅 4.0mg 0.5％硬脂酸16.0mg 2.0％820.0mg100.0％用磷酸二钙代替微晶纤维素组 分mg/片 ％组成噁丙秦钾 677.9mg82.7％预凝胶化淀粉 17.4mg 2.1％磷酸二钙 104.7mg12.7％二氧化硅 4.0mg 0.5％硬脂酸16.0mg 2.0％820.0mg100.0％在每种情况下，替代都是1∶1(采用相同mg数的水不溶性填料)。这些配方中每一种都容易地在压片机上压片，而且没有对压片机产生粘统的证据。
溶解数据(平均溶解数据，n=6)10Min 15Min 20Min 30Min 45Min 60Min磷酸浓度 1.2％ 1.7％ 3.1％ 4.5％ 12.0％ 27.2％二钙标准偏差 0.160 0.139 1.806 0.494 2.196 8.374碳酸钙 浓度 24.8％ 31.4％ 36.7％ 49.6％ 57.8％ 65.5％标准偏差 2.202 3.275 4.591 7.807 11.595 13.251溶解试验的结果显示，无论用磷酸二钙还是用碳酸钙代替微晶纤维素，都不会达到本文中以上所述的基准。
(b)水溶性填料第五对试验去掉水不溶性填料微晶纤维素，而代之以或者蔗糖或者乳糖，这两种都是水溶性填料。这些试验中产生的配方如下用乳糖代替微晶纤维素组 分 mg/片％组成噁丙秦钾677.9mg 82.7％预凝胶化淀粉17.4mg 2.1％乳糖104.7mg 12.7％二氧化硅4.0mg0.5％硬脂酸 16.0mg 2.0％820.0mg 100.0％用蔗糖代替微晶纤维素组 分 mg/片％组成噁丙秦钾677.9mg 82.7％预凝胶化淀粉17.4mg 2.1％蔗糖104.7mg 12.7％二氧化硅4.0mg0.5％硬脂酸 16.0mg 2.0％820.0mg 100.0％
在这两种情况下，替代都是1∶1。这些片剂在压片机中容易压片，这两组片剂中每一组的外观都由于存在着的光亮而得到改善。片剂重量和这些配方通过压片机的流动是良好的，而且没有任何证据表明任何片剂对压片机产生粘统。
溶解数据(平均溶解数据，n=6)10Min 15Min 20Min 30Min 45Min 60Min蔗糖 浓度 76.7％ 94.3％ 99.3％ 99.5％ 99.9％ 99.8％标准偏差 2.808 1.869 0.376 0.699 0.653 0.631乳糖 浓度 72.5％ 92.2％ 99.8％ 100.0％ 99.9％ 100.1％标准偏差 1.719 1.369 0.743 0.337 0.539 0.232这两组配方的溶解结果都显示，这两种类型的替代都稍微增强了溶解。每种替代类型的片剂在30分钟间隔时溶解的百分率都大于99.5％。
(6)润滑剂本研究的润滑剂替代部分由四个试验组成。在所有情况下，试验都是以这样的配方进行的，其中，硬脂酸已被去掉并代之以或者一种水不溶性润滑剂或一种水溶性润滑剂。
(a)水不溶性润滑剂第一个水不溶性润滑剂替代试验去掉硬脂酸，并代之以水不溶性润滑剂硬脂酸钙。本试验中产生的配方如下用硬脂酸钙代替硬脂酸组 分 mg/片％组成噁丙秦钾 677.9mg 83.9％预凝胶化淀粉 17.4mg 2.2％微晶纤维素 104.4mg 12.9％二氧化硅 4.0mg0.5％硬脂酸钙 4.3mg0.5％808.0mg 100.0％
尽管这个配方产生了足够用于实验目的的片剂，但侧壁划伤(压片机的脱模问题)发生了。为了避免对压片机的损伤，只将230克该配方压成片剂。硬脂酸钙的水平是0.5％(重量)(片剂总重量的0.5％)。
第二个水不溶性润滑剂替代试验去掉硬脂酸，并代之以水不溶性润滑剂加氢蓖麻油。本试验中产生的配方如下用加氢蓖麻油代替硬脂酸组 分 mg/片％组成噁丙秦钾 677.9mg 82.7％预凝胶化玉米淀粉 17.4mg2.1％胶体二氧化硅 4.0mg 0.5％微晶纤维素 104.4mg 12.7％加氢蓖麻油 16.3mg2.0％820.0mg 100.0％本试验因造粒物对压片机的上下冲压面的粘统而终止。加氢蓖麻油的水平是2.0％(重量)(片剂总重量的2％)。在改善本试验的尝试中，向此配方中添加2.0％(重量)山萮酸甘油酯(Gattefosse,St.Priest,France)的额外润滑剂(水不溶的)。此配方依然导致对压片机的过度粘统。因此，没有用此配方进行溶解试验。
第三个水不溶性润滑剂替代试验去掉硬脂酸，并代之以水不溶性润滑剂滑石。本试验中产生的配方如下滑石代替硬脂酸组 分 mg/片 ％组成噁丙秦钾 677.9mg 80.3％预凝胶化淀粉 17.4mg2.1％微晶纤维素 104.4mg 12.3％二氧化硅 4.0mg 0.5％滑石 40.3mg4.8％844.0mg 100.0％
滑石的用量水平是4.8％(重量)(片剂总重量的4.8％)。在本试验中，片剂重量是容易控制的。对压片机的冲压面有某种粘统，但一旦作为该造粒物有粘到冲压面上的趋势的结果而在冲压面上形成一层蜡状薄膜，该粘统就不会恶化。
溶解数据(平均溶解数据，n=6)10Min 15Min 20Min 30Min 45Min60Min硬脂浓度 61.3％ 80.7％ 92.6％ 96.1％ 96.7％ 96.8％酸钙标准偏差 2.850 2.820 2.259 0.893 1.0140.949滑石浓度 93.8％ 99.8％ 100.3％ 100.2％ 100.3％ 100.1％标准偏差 1.851 1.036 1.028 0.918 0.5220.881以上介绍的溶解数据显示，在硬脂酸钙和滑石水不溶性润滑剂替代配方的每一个中，含有这两种配方的片剂的96％以上在30分钟后溶解。由于用硬脂酸钙制作的配方所经历的压片上的某种困难，本发明配方中滑石的使用优于硬脂酸钙的使用。
(b)水溶性润滑剂最后三个替代实验去掉硬脂酸，并代之以水溶性润滑剂。
第一个实验去掉硬脂酸，并代之以4.0％(重量)水平(片剂重量的4％)的硫酸月桂酯钠。本试验中产生的配方如下用硫酸月桂酯钠代替硬脂酸组 分 mg/片 ％组成噁丙秦钾 677.9mg 81.1％预凝胶化淀粉 17.4mg2.1％微晶纤维素 104.4mg 12.5％二氧化硅 4.0mg 0.5％硫酸月桂酯钠 32.3mg3.8％836.0mg 100.0％所产生的初始片剂沾粘到压片机的冲压面上，但随着增大压片机所使用的压片力，这样的粘统便不再发生。
下一个替代实验去掉硬脂酸，并代之以水溶性润滑剂聚乙二醇4600。本试验中产生的配方如下用PEG 4600代替硬脂酸组 分 mg/片 ％组成噁丙秦钾677.9mg 81.1％预凝胶化淀粉17.4mg 2.1％胶体二氧化硅4.0mg 0.5％微晶纤维素 104.0mg 12.5％PEG 460032.3mg 3.8％836.0mg 100.0％本试验导致对压片机冲压面的粘统。在减少这种粘统的尝试中，向该配方中添加聚乙二醇8000。所尝试的两个聚乙二醇水平都在4.0％(重量)(片剂重量的4％)。由于同样的问题，本试验也终止了，没有用此配方进行溶解实验。
最后一个替代实验去掉硬脂酸，并代之以水溶性润滑剂硬脂酰延胡索酸钠。本试验中产生的配方如下用硬脂酰延胡索酸钠代替硬脂酸组 分 mg/片 ％组成噁丙秦钾 677.9mg 82.7％预凝胶化淀粉 17.4mg 2.1％微晶纤维素 104.4mg 12.7％二氧化硅 4.0mg 0.5％硬脂酰延胡索酸钠 16.3mg 2.0％820.0mg 100.0％硬脂酰延胡索酸钠的用量水平是2.0％(重量)(片剂重量的2％)。压片机的压片力不得不稍微增大以避免粘统，但片剂重量和该配方通过压片机的流动是良好的。
溶解数据(平均溶解数据，n=6)10Min 15Min 20Min 30Min 45Min 60Min硫酸月浓度 76.3％ 93.9％ 99.9％ 99.9％ 100.1％ 99.8％桂酯钠标准偏差 2.265 1.690 1.072 1.080 1.004 0.995硬脂酰延胡索浓度 75.7％ 94.1％ 101.1％ 101.6％ 102.0％ 102.1％酸钠 标准偏差 2.570 2.249 1.962 1.869 1.703 1.756溶解试验的结果显示，对于硫酸月桂酯钠和硬脂酰延胡索酸钠替代来说，溶解都增强了。两个替代实验都显示这些配方制作的片剂的99.9％以上在30分钟间隔时溶解。
实例10 赋形剂消除在本实验中，只用噁丙秦钾制作片剂。
噁丙秦钾(有效成分)秤重，手工进料到模腔中。借助于手轮，手工转动压片机。该有效成分在0.3261×0.7480"胶囊状模具上压到形成片剂的程度。该有效成分起初沾粘到上下冲压面上，但随着增大压片力，便产生了不沾粘的片剂。继续手工秤重和装填模具，以及用手轮转动压片机，直至产生了大约70片。所产生的片剂交给实验室进行溶解测试。也对片剂进行重量变异、厚度、硬度和崩解等物理特征评估。
这些片剂显示良好的重量变异，并很好地保持厚度。硬度很低(平均1.3kp)。崩解时间很快(4～5分钟)。
溶解数据(平均溶解数据，n=6)10Min 15Min 20Min 30Min 45Min60Min浓度 99.9％ 99.8％ 99.9％ 99.9％ 100.0％ 100.0％标准偏差 0.7 0.7 0.7 0.8 0.8 0.7从这个实验可以得到的结论是，只采用有效成分噁丙秦钾的片剂配方导致形成一种有可接受溶解特征的片剂。
实例11最大硬脂酸量的确定进行了以下实验，以确定可以作为本噁丙秦钾处方中的润滑剂使用而不对溶解产生有害影响的硬脂酸最大量。
可以用于含有噁丙秦钾的配方中的硬脂酸最大量是按以下方式确定的。一些小批料用一台V型掺合机混合，然后在旋转式压片机上压片。对所得到的片剂进行崩解试验，用崩解时间作为该片剂是否可以通过溶解的指标。这些配方的唯一差别是所用的硬脂酸百分率。所用的硬脂酸水平是5.7、10、15、17.5、和20％(重量)。实际配方如下硬脂酸5.7％组 分 mg/片％组成噁丙秦钾 678.0mg 94.3％硬脂酸 41.0mg 5.7％合计 719.0mg 100.00％硬脂酸10.0％组 分 mg/片％组成噁丙秦钾 678.0mg 90.0％硬脂酸 75.0mg 10.0％合计 753.0mg 100.00％硬脂酸15.0％组 分 mg/片％组成噁丙秦钾 678.0mg 85.0％硬脂酸 120.0mg 15.0％合计 798.0mg 100.00％硬脂酸17.5％组 分 mg/片％组成噁丙秦钾 678.0mg 82.5％硬脂酸 144.0mg 17.5％合计 822.0mg 100.00％
硬脂酸20.0％组 分 mg/片 ％组成噁丙秦钾678.0mg80.0％硬脂酸 170.0mg20.0％合计848.0mg100.00％这些实验的崩解时间是硬脂酸5.7％ 10-11分钟硬脂酸10.0％13-15分钟硬脂酸15.0％22-24分钟硬脂酸17.5％24-28分钟硬脂酸20.0％36-39分钟根据各配方的崩解时间，把17.5％和20％硬脂酸配方提交给实验室进行溶解试验。
溶解数据(平均溶解数据，n=6)17.5％硬脂酸 10Min 15Min 20Min 30Min 45Min 60Min浓度 34.9％ 47.1％ 58.0％ 77.0％ 96.8％ 101.3％标准偏差 1.0 1.2 1.2 1.0 1.7 4.2溶解数据(平均溶解数据，n=6)20.0％硬脂酸10Min 15Min 20Min 30Min 45Min 60Min浓度28.7％ 39.0％ 48.3％ 64.3％ 84.0％ 97.2％标准偏差1.2 1.3 1.5 1.8 2.6 1.9从以上实验可以得出的结论是，可以用于有可接受溶解特征的片剂的配方中的硬脂酸最大量是稍大于17.5％但小于20.0％。
实例12粘结剂最大浓度试验进行了以下实验，以确定可以作为粘结剂用于本噁丙秦钾处方中而不对溶解产生有害影响的预凝胶化玉米淀粉的最大量。
这些试验全都是利用同样的设备以同样的方式制造的。我们用Fuji立式造粒机造粒的组分用强制空气炉干燥、在Kilian旋转压片机上压片。唯一区别是这些配方中每一种所用淀粉的百分率。预凝胶化玉米淀粉的水平是5、10、12.5、15和30％(重量)。片剂压成之后，就把它们交给实验室进行溶解测试。
各个处方如下淀粉5％组分 mg/片 ％组成噁丙秦钾678.0mg93.0％预凝胶化玉米淀粉36.5mg 5.0％硬脂酸 14.5mg 2.0％729.0mg100.0％淀粉10％组分 mg/片 ％组成噁丙秦钾678.0mg88.0％预凝胶化玉米淀粉77.0mg 10.0％硬脂酸 15.0mg 2.0％770.0mg100.0％淀粉12.5％组分 mg/片 ％组成噁丙秦钾678.0mg85.5％预凝胶化玉米淀粉99.0mg 12.50％硬脂酸 16.0mg 2.0％793.0mg100.0％
淀粉15％组 分 mg/片 ％组成噁丙秦钾 678.0mg 83.0％预凝胶化玉米淀粉 122.0mg 15.0％硬脂酸 16.0mg 2.0％816.0mg 100.0％淀粉30％组分 mg/片 ％组成噁丙秦钾 678.0mg 68.0％预凝胶化玉米淀粉 299.0mg 30.0％硬脂酸 20.0mg 2.0％997.0mg 100.0％溶解数据(平均溶解数据溶解％RSD)10Min 15Min 20Min 30Min 45Min 60Min5％ 浓度 85.1％ 97.7％ 98.4％ 98.5％ 98.4％ 98.6％淀粉标准偏差 1.6 0.4 0.8 0.7 0.9 0.810％浓度 80.0％ 97.6％ 98.6％ 98.7％ 98.8％ 98.8％淀粉标准偏差 16.61.2 0.9 1.0 1.0 0.812.5％ 浓度 81.3％ 96.2％ 98.4％ 98.6％ 98.4％ 98.6％淀粉标准偏差 4.8 2.1 1.1 1.1 1.2 1.315％浓度 81.6％ 96.2％ 99.8％ 99.8％ 99.7％ 99.9％淀粉标准偏差 5.0 2.2 1.0 1.3 1.0 1.230％浓度 64.9％ 83.9％ 95.4％ 99.7％ 99.7 99.7％淀粉标准偏差 4.0 3.2 2.5 1.4 1.3 1.5溶解测试的结果显示，预凝胶化玉米淀粉的水平即使在30％也不对溶解产生有害影响。正是在这个基础上，可以预测任何水平的预凝胶化玉米淀粉都可以利用，还可以预测它最可能的是不影响溶解。
提供以上实例是为了使有本门技术普通技能的人员能够实践本发明。然而，这些实例只是说明性的，而且不应当解读为是对所附权利要求书中所要求的本发明范围的限制。
(7)临床试验的描述(A)生物利用率研究关于实例2中所述的噁丙秦钾盐配方的药物动力学临床生物利用率研究说明如下，而且包括单剂量研究和多剂量研究，比较了用Daypro(噁丙秦的酸形式)以及用实例2中所述的噁丙秦钾盐所得到的总噁丙秦和未结合噁丙秦的血浆浓度。
单剂量研究1995年3月和4月在伊利诺伊州埃文斯顿市埃文斯顿医院，对年龄19～44岁的36名健康对象(每个处理12名，27名男性和9名女性)进行为期12天、公开标记、随机化、平行的单剂量研究，以评估禁食对象中噁丙秦的吸收速度(它从胃进入全身循环有多快，以Cmax计)和生物利用率(从胃肠道吸收的该配方的百分率)，该噁丙秦来自如下三个噁丙秦配方的单一1200mg经口剂量(两个600mg caplets):(1)100％酸(Daypro)；(2)60％/40％钾盐/酸组合；和(3)100％实例2中所述噁丙秦钾盐配方。每位患者都接受这三种配方之一的一个单一剂量。给药后10天内按预定间隔获得噁丙秦分析用的血样。所评价的血浆噁丙秦参数是AUC、AUCo-oo、Cmax、Tmax、MRT的T1/2，对未结合噁丙秦和总噁丙秦(未结合噁丙秦加上与血浆白蛋白结合的噁丙秦)均如此。(NSAIDs作为一类显示出广泛的血浆蛋白结合，主要结合到白蛋白上。)。
对每个对象，都把总噁丙秦和未结合噁丙秦的血浆浓度对时间作图。此外，对每个处理组，都把总噁丙秦和未结合噁丙秦的平均血浆浓度对时间作图。
从每一条血浆浓度-时间曲线，可以计算总噁丙秦和未结合噁丙秦的下列药物动力学参数·Cmax，观察到的最大总噁丙秦浓度；·Tmax，观察到最大总噁丙秦浓度的实际时间；
·AUC(O-T)，利用线性梯形方法估计的、噁丙秦血浆浓度-时间曲线下的面积AUC(O-T)=&Sigma;i=1n-1Ci+1+Ci2(ti+1-ti)]]>式中，总噁丙秦的T=240小时，未结合噁丙秦的T=48小时，Ci是第i个血浆样品的噁丙秦浓度，ti是第i个血浆样品的实际时间，n是直至处理后T小时的非遗失噁丙秦样品数；·AUC(0-oo)，从时间=0到无穷的噁丙秦血浆浓度-时间曲线下的面积，计算如下AUC(0-oo)=AUC(0-TLQC)+LQC&beta;]]>式中，TLQC是观察到最后量化浓度时的时间，LQC是最后可量化噁丙秦血浆浓度，β是末端消除速度常数，其估计值为loge(噁丙秦血浆浓度)对时间的简单线性回归线的斜率的负值(该回归线中使用的时点数目是在考察噁丙秦血浆浓度-时间曲线的形状之后确定的)；·MRT(0-oo)，从时间=0到无穷的噁丙秦血浆浓度-时间曲线的平均保留时间，计算如下MRT(0-&infin;)=AUMC(0-&infin;)AUC(0-&infin;)]]>式中，AUMC(0-oo)是噁丙秦血浆浓度与时间之积对零至无穷的时间作图的曲线下面积，称为(第一)力矩曲线下的面积，计算如下AUMC(0-&infin;)=AUMC(O-TLQC)+TLQCLQC&beta;+LQC&beta;2]]>AUMC(0-t2)=&Sigma;i=1n-1ti+1Ci+1+tiCi2(ti+1-ti)]]>·T1/2噁丙秦血浆水平的末端消除半衰期，计算为T1/2=loge 2/β。
对于总噁丙秦和未结合噁丙秦来说，都在横跨这三个组比较了下列药物动力学参数AUC、MRT、Cmax、Tmax，和T1/2。在这些比较中，噁丙秦酸称为参照配方，其余两个配方称为试验配方。在分析前，对AUC、MRT和Cmax进行loge变换。对于每个loge变换参数，都计算算术平均值之差(试验-参照)的90％置信区间。对该区间的终点值取幂，得到对应几何平均值之比(试验/参照)的近似90％置信区间。
关于Daypro和100％噁丙秦钾盐配方的上述研究的结果总结在以下的表1中。
与Daypro比较，100％盐配方证实了更快的吸收速度。100％噁丙秦钾盐处理的总噁丙秦和未结合噁丙秦的峰值血浆浓度(Cmax)分别增加了26％和49％。该盐配方的血浆浓度是可变性较小的〔总药物的AUC(0-240):CV=14％(盐)，相比之下Daypro的该值为26％〕。这意味着，服用噁丙秦钾盐配方的患者与服用Daypro的患者相比，患者中药物的血浆浓度应当是更可预测的。
多剂量研究在40名(36名完成了该研究)健康对象(每个处理12名)中进行了公开标记、随机化、平行的多剂量研究，以评估噁丙秦酸(Daypro)片剂、60％/40％盐混合物或100％实例2中所述噁丙秦钾盐配方在8天内每天一次给药的多次1200mg噁丙秦剂量所产生的总噁丙秦和未结合噁丙秦的生物利用率。总噁丙秦和未结合噁丙秦的血浆浓度是用高压液相色谱法(HPLC)测定的，血样是在第1、5、8日给药后24小时内若干时段采集的，并在第3、4、7日采集给药前(谷底)血样。
对于第1、5、8研究日，每个对象的总噁丙秦和未结合噁丙秦血浆浓度都对时间作图。此外，每个处理组的总噁丙秦和未结合噁丙秦平均血浆浓度都对时间作图。按处理组总结每个时点的总噁丙秦浓度和未结合噁丙秦浓度。
对于每条血浆浓度-时间曲线，都计算了第1、5、8研究日总噁丙秦和未结合噁丙秦的下列药物动力学参数·Cmax观察到的最大总噁丙秦浓度，·Cmin给药前噁丙秦血浆浓度，·Tmax观察到最大总噁丙秦浓度的实际时间，和·AUC(0-24)用线性梯形方法估计的、噁丙秦血浆浓度-时间曲线下的面积AUC(0-24)=&Sigma;i=1n-1Ci+1+Ci2(ti+1-ti)]]>式中，Ci是第i个血浆样品的噁丙秦浓度，ti是第i个血浆样品的实际时间，且n是处理后24小时内无遗失噁丙秦样品的数目。
此外，对第5和8研究日的总噁丙秦和未结合噁丙秦，还都计算了下列药物动力学参数·(Cmax-Cmin)/Cmin如果第1研究日的给药前血浆值遗失，则用零值计算药物动力学参数。如果第5研究日或第8研究日的给药前血浆值遗失，则用上一研究日的给药前血浆值计算药物动力学参数。
利用标准速决统计、AUC、Cmax、Cmin和Tmax，对于第1、5、8研究日的三个处理组，进行总噁丙秦和未结合噁丙秦的药物动力学参数总结。
利用总噁丙秦和未结合噁丙秦的方差模式一元分析，横跨这三个组，比较了第8研究日AUC与第1研究日AUC之比。在分析前，对这些比值进行log变换。
在每种处理内部，都利用平均值之比的90％置信区间，比较了第5研究日与第8研究日之间的下列参数AUC,Cmax,Cmin,Tmax和(Cmax-Cmin)/Cmin在这其中的每一种比较中，第5研究日称为参照，第8研究日称为试验。
这些处理间比较，是利用平均值之比的90％置信区间，为第1研究日的AUC、Cmax和Tmax以及为第8研究日的AUC、Cmax、Cmin、Tmax和(Cmax-Cmin)/Cmin进行的。为噁丙秦100％盐(试验)与噁丙秦100％酸(参照)以及噁丙秦60％盐/40％酸(试验)与噁丙秦100％酸(参照)，进行了这些比较。
在处理内比较和处理间比较中，都在分析之前对AUC、Cmax、Cmin和(Cmax-Cmin)/Cmin进行了log变换。对每个log变换后的参数，都为算术平均值之差(试验-参照)计算90％置信区间。对该区间的终点值取幂，得到对应几何平均值之比(试验/参照)的近似90％置信区间。
对于未变换的参数，按以下所述方法获得每个90％置信区间。首先，为算术平均值之差(试验-参照)获得一个近似90％置信区间。算术平均值之比的所需要近似90％置信区间是通过把该区间的终点值除以参照物的算术平均值并在每个结果上加1得到的。
如果所计算的90％置信区间完全包含在log变换参数的(0.8,1.25)之内和未变换参数的(0.8,1.2)之内，则认为不同配方(或不同研究日)得到的参数是等效的。
多剂量研究的结果总结在表2中。用Daypro和用实例2中所述的噁丙秦钾配方得到的总噁丙秦或未结合噁丙秦的稳态药物动力学参数的比较，当使用第5日或第8日浓度值时给出类似结果。由于这个理由，本讨论中只介绍第5日的数据。
在稳态时也看到了当与Daypro对象比较时噁丙秦钾盐配方对象的血浆浓度的对象间可变性较小〔AUC(0-24)总噁丙秦的％CV=15％(盐)，相比之下Daypro为36％〕。第5日稳态参数的比较表明，相对于Daypro而言，对总药物来说，盐给出分别高12％和4％的Cmax和AUC(0-24)。对未结合药物来说，Cmax增大23％,AUC(0-24)没有增大(表2)。
结论以上所述的单一剂量和多剂量生物利用率研究的结果证实(1)用实例2中所述的噁丙秦钾盐配方的噁丙秦吸收速度，与用Daypro片剂相比，是更快的且可变性更小的。
(2)在以Daypro或噁丙秦钾盐配方的形式给药等效1200mg剂量之后，用该盐时对稳态总噁丙秦或游离噁丙秦的暴露，与用噁丙秦酸的情况相比，不超过10％以上。
(3)噁丙秦钾盐配方证实其可变性小于Daypro片剂或盐/酸组合片剂的可变性。
表1A总噁丙秦和未结合噁丙秦的单一剂量非隔室药物动力学参数总噁丙秦；平均值(％CV)单一剂量药物Daypro1200mg 噁丙秦钾1200mgDaypro1800mg动力学参数 N=12(a)N=12(a)N=35(b)AUC(0-240) 8708(26％)8649(14％)10290(24％)(hr.mcg/ml)AUC(0-oo) 9420(28％)9079(16％)--*(hr.mcg/ml)MRT(hr) 169(16％) 149(14％) --Cmax(mcg/ml) 125(15％) 157(15％) 175(16％)tmax(hr) 3.20(49％)2.04(43％)3.09(27％)t1/2β(hr) 62.8(33％)52.6(19％)--*--平均值未计算(a)上述第一个多剂量研究的第5日数据。(b)上述第二个多剂量研究的第5日数据。未结合噁丙秦；平均值(％CV)单一剂量药物动Daypro1200mg 噁丙秦钾1200mgDaypro1800mg力学参数(N=12)N=12(a)N=12(a)N=35(b)AUC(0-48) 5999(44％)6977(26％)11258(30％)(hrrng/ml)AUC(0-oo) 9153(49％)8931(21％)--(hrrng/ml)MRT(hr) 71.0(13％)59.9(11％)--Cmax(ng/ml) 268(54％) 401(40％) 573(33％)tmax(hr) 3.00(32％)2.83(107％)(c)3.11(34％)t1/2β(hr) 30.7(23％)22.6(19％) --(a)上述第一个多剂量研究的第5日数据。(b)上述第二个多剂量研究的第5日数据。
表2A总噁丙秦和未结合噁丙秦的稳态非隔室药物动力学参数总噁丙秦；平均值(％CV)稳态药物动 Daypro1200mg 噁丙秦钾1200mgDaypro1800mg力学参数QD N=12(a)QD N=12(a)QD N=24(b)AUC(0-24)(hr.mcg/ml) 4125(36％)4289(15％)5143(23％)Cmax(mcg/ml) 236(27％) 266(10％) 295(18％)tmax(hr) 3.1(80％) 1.7(59％) 3.2(39％)未结合噁丙秦；平均值(％CV)稳态药物动 Daypro1200mg 噁丙秦钾1200mgDaypro1800mg力学参数QD N=12(a)QD N=12(a)QD N=24(b)AUC(0-24)(hr.ng/ml) 14808(74％) 14794(30％) 36274(51％)Cmax(ng/ml)1163(62％)1435(27％)2600(39％)tmax(hr) 2.9(65％) 1.5(46％) 3.2(48％)(a)上述第一个多剂量研究的第5日数据。(b)上述第二个多剂量研究的第5日数据。
(B)止痛研究对拨牙造成的需要治疗外科手术后牙痛的患者，在一项单盲、无效剂对照、单一剂量止痛研究中，评估了两个噁丙秦钾盐配方。所评估的两个配方是实例2中所述的100％噁丙秦钾盐配方，和含有相同组分及其百分率的一种组合片剂，所不同的是用60％噁丙秦钾与40％噁丙秦酸的组合作为有效成分。在该研究中包括Daypro作为一种参照产品。在该研究中包括Nuprin(布洛芬，Bristol-Myers，纽约州纽约市)作为阳性对照，并在该研究中包括无效剂作为一种阴性对照。此研究的目的是获得两种钾盐配方的止痛数据。
此研究是一种单盲、单一剂量。平行群体设计，其中，将282各患者随机分成下列5个处理组(1)Daypro1200mg单一剂量(2个600mg片剂)-57名患者；(2)100％实例2中所述的噁丙秦钾盐配方，1200mg单一剂量(2×600mg片剂)-58名患者；(3)噁丙秦钾/噁丙秦酸60％/40％组合，1200mg单一剂量(2×600mg片剂)-56名患者；(4)Nuprin 400mg单一剂量(2×200mg片剂)-56名患者；(5)无效剂(2片)-55名患者。
测定并比较了下列不同的效能变量(1)疼痛强度差异(PID)，用绝对尺度(表1和2)和VAS(目视类比尺度)(表3和4)；(2)用绝对尺度评价的疼痛缓解(表5和6)；(3)绝对疼痛缓解和疼痛强度差异组合尺度(PRID)(表7和8)；和(4)经历50％疼痛缓解的患者的百分率(表9和10)。这些变量全都在基线(临开始研究治疗前的时间，和在该患者感受到严重疼痛到中等疼痛之后的时间)以及在0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2、3、4、5、6、7和8小时进行评价。目视类比尺度是在一条100mm印刷线上用mm刻度表示疼痛量级，0mm表示无痛，100mm表示最痛。绝对尺度把疼痛强度差异(PID)表示为4分尺度上的分值0=无、1=轻微，2=中等，和3=严重。
对上述不同效能变量进行的统计分析的结果列于以下表1～10中。
在表1～4中，疼痛强度差异(PID)衡量了从基线起的疼痛变化。它计算如下(基线疼痛分值)减(时间H的疼痛分值)。正值指出疼痛减轻(与基线比，疼痛缓解)。SPID1是每一位患者在时间0.25、0.50、0.75和1.00小时的疼痛强度差异(PID)的总和。Tmax(PID)是一位患者在8小时时间间隔内的疼痛强度差异(PID)达到其最大值(最大疼痛缓解)的时间。
在表5和6中，疼痛缓解尺度把疼痛缓解表示为4分尺度上的分值0=无，1=有一点，2=一些，3=许多，4=完全。疼痛缓解分值用来计算每个时点的疼痛缓解平均值。数值越大，表示疼痛缓解越好。TOTPAR1是第一位患者在时间0.25、0.50、0.75和1.00小时的疼痛缓解分值的总和。Tmax(PAR)是在8小时时间间隔内疼痛缓解分值达到其最大值的时间。
在表7和8中，PRID是每个时点的总和PID(绝对尺度)和疼痛缓解分值。数值越大，表示疼痛缓解越好。SPRID1是每一位患者在时间0.25、0.50、0.75和1.00小时的PRID的总和。Tmax(PRID)是在8小时时间间隔内PRID达到其最大值(最大疼痛缓解)的时间。
在表9和10中，缓解50％疼痛的小时数计算为该患者经历50％疼痛缓解的所有时间间隔的总和。检查值(用来代进那些在3小时时没有经历50％疼痛缓解而且需要救援治疗的患者的方程中的一个标准数)是8.1。(救援治疗是任何一种疼痛缓解治疗，例如布洛芬或vicodin)。“****”表示一位患者第一次经历至少50％疼痛缓解的时间超过8小时。中值的95％置信区间是用非参数信号试验计算的，详见R.Brookmeyer et al.,"A Confidence Interval for the Median SurvivalTime,"Biometrics,38,29-41(1982)，该文列为本文参考文献。
在表10中，关于缓解50％疼痛的小时数的P值(介于所比较的两个值之间的、有统计意义的概率值)，系来自SAS PROC GLM对比语句(有本门技术技能的人员已知的标准统计计算机程序，可购自SASInstitute公司(Cary,NC)，列为本文参考文献。关于第一次经历50％疼痛缓解的P值系来自LOG RANK试验，详见R.G.Miller,SurvivalAnalysis(John Wiley&amp;Sons,New York,NY,1981)，该文列为本文参考文献。
实例2中所述100％噁丙秦钾片剂证实了一种有统计意义的、比噁丙秦酸更快的开始作用，而且在每个效能参数的数值上都优于噁丙秦钾/噁丙秦酸组合片剂。
注意到了对于任意一个PID测量(p≥0.055)来说，在第一小时内，在噁丙秦钾与噁丙秦酸之间或噁丙秦钾与噁丙秦钾/噁丙秦酸组合之间，没有任何有统计意义的差别。然而，对于疼痛缓解分值(从0.5小时开始，概率(p)=0.017)、疼痛强度差异与疼痛缓解之和(从0.5小时开始，p=0.042)以及经历至少50％疼痛缓解的患者的百分率(从0.75小时开始，p=0.043)来说，在第一小时内，在实例2中所述噁丙秦钾盐配方与Daypro之间存在着有统计意义的差别。实例2中所述噁丙秦钾盐配方是效能最好的，其中考虑到第一小时内的表现和这些效能变量达到最大值的时间。
结论实例2中所述噁丙秦钾盐配方提供了一种有统计意义的、比Daypro更快的作用开始，并在给药后0.5～0.75小时就出现差异。此外，实例2中所述噁丙秦钾盐配方，对于给药后第一小时的所有效能参数来说，数值上都优于噁丙秦钾/噁丙秦酸。(止痛作用开始定义为该噁丙秦钾盐配方的效能参数变得显著不同于无效对照剂并在处理后1小时这段时间(之前)内发生的时间。)
表1疼痛强度差异(PID)绝对尺度平均值(标准偏差)DAYPRO噁丙秦盐噁丙秦盐/酸 NUPRIN无效剂 1200MG 1200MG 1200MG 400MG小时 (n=55) (n=57) (n=58) (n=56) (n=56)基线 2.20(0.40) 2.18(0.38) 2.17(0.38) 2.14(0.35) 2.13(0.33)0.25 0.00(0.47) -0.09(0.34) 0.05(0.35) -0.05(0.30) 0.11(0.45)0.50-0.02(0.56) -0.04(0.42) 0.07(0.53) 0.04(0.50) 0.34(0.58)0.75-0.02(0.68) 0.11(0.59) 0.26(0.71) 0.09(0.58) 0.70(0.76)1.00-0.02(0.73) 0.18(0.68) 0.36(0.77) 0.27(0.70) 0.95(0.75)1.50-0.16(0.81) 0.42(0.84) 0.60(0.86) 0.57(0.85) 1.16(0.83)2.00-0.18(0.82) 0.47(0.87) 0.71(0.92) 0.68(0.86) 1.20(0.84)3.00-0.22(0.79) 0.65(1.04) 0.71(0.97) 0.77(0.89) 1.27(0.86)4.00-0.15(0.93) 0.67(1.06) 0.66(1.00) 0.79(0.95) 1.29(0.87)5.00-0.15(0.93) 0.67(1.07) 0.66(1.04) 0.73(0.90) 1.02(0.88)
表1(续)DAYPRO噁丙秦盐 噁丙秦盐/酸 NUPRIN无效剂1200MG 1200MG1200MG 400MG小时(n=55)(n=57) (n=58)(n=56)(n=56)6.00 -0.13(0.98) 0.67(1.06)0.60(0.99)0.75(0.96)0.91(0.88)7.00 -0.15(0.93) 0.65(1.04)0.57(0.99)0.77(0.99)0.79(0.91)8.00 -0.15(0.93) 0.68(1.07)0.53(0.98)0.77(1.01)0.71(0.87)SPID1 -0.05(2.19) 0.16(1.75)0.74(2.00)0.34(1.71)2.09(2.18)Tmax(PID) 0.74(1.24) 1.52(1.80)1.31(1.27)1.87(1.90)1.37(1.10)
表2疼痛强度差异(PID)绝对尺度P值来自SAS PROC GLM对比语句噁丙秦盐 对 DAYPRO噁丙秦盐/酸对DAYPRO小时 1200MG 1200MG1200MG 1200MG基线 0.9650.6420.25 0.0550.6400.50 0.2850.4710.75 0.2200.8991.00 0.1700.500SPID10.1140.626Tmax(PID)0.4600.213
表3疼痛强度差异(PID)目视类比尺度平均值(标准偏差)DAYPRO噁丙秦盐 噁丙秦盐/酸NUPRIN无效剂1200MG 1200MG1200MG 400MG小时(n=55)(n=57) (n=58)(n=56) (n=56)基线 59.42(12.30) 57.51(13.86) 54.24(14.49) 58.51(10.93) 54.88(13.05)0.25 -1.27(11.69) -2.77(10.08)-0.33(9.41) -2.91(11.01)1.88(12.67)0.50 -1.78(15.26) -3.95(11.68)0.41(14.55) -1.11(15.48)9.32(18.75)0.75 -1.27(19.59) -1.09(17.68)4.07(22.16)2.55(18.68) 19.55(22.21)1.00 -2.00(21.77)2.05(19.55)8.21(25.40)8.11(21.18) 25.84(22.57)1.50 -5.78(24.56) 10.54(26.44) 14.93(27.66) 17.22(25.15) 32.88(24.05)2.00 -7.40(24.72) 12.58(28.29) 17.34(29.63) 21.71(26.91) 34.39(25.78)3.00 -7.64(25.26) 16.56(31.61) 17.93(31.93) 25.18(30.29) 36.98(26.33)4.00 -6.40(27.91) 18.26(33.18) 17.17(32.84) 25.98(31.67) 36.52(26.95)5.00 -6.38(27.91) 18.56(33.70) 15.72(32.95) 26.13(31.75) 31.61(27.42)
表3(续)DAYPRO噁丙秦盐 噁丙秦盐/酸 NUPRIN无效剂 1200MG 1200MG 1200MG 400MG小时 (n=55) (n=57) (n=58) (n=56) (n=56)6.00-6.20(28.37)18.05(33.43)15.52(32.68)25.76(32.57)27.91(27.81)7.00-6.33(28.14)18.39(33.77)14.79(33.16)25.45(32.48)24.18(28.85)8.00-6.16(28.41)18.95(34.36)14.48(33.20)25.02(32.87)23.38(28.52)SPID1 -6.33(64.24)-5.75(53.98)12.36(65.85) 6.64(59.15)56.59(69.24)Tmax 1.22(1.65) 2.35(2.54) 2.20(2.00) 3.46(2.61) 2.37(1.88)
表4疼痛强度差异(PID)目视类比尺度P值来自SAS PROC GLM对比语句噁丙秦盐 对DAYPRO噁丙秦盐/酸对DAYPRO小时 1200MG 1200MG 1200MG 1200MG基线0.179 0.6850.250.235 0.9480.500.128 0.3270.750.171 0.3411.000.138 0.150SPID1 0.123 0.297Tmax(PID) 0.707 0.007
表5疼痛缓解分值(PAR)平均值(标准偏差)DAYPRO噁丙秦盐 噁丙秦盐/酸NUPRIN无效剂1200MG1200MG1200MG 400MG小时 (n=55)(n=57)(n=58)(n=56)(n=56)0.25 0.25(0.55)0.19(0.52)0.34(0.55)0.18(0.51)0.34(0.84)0.50 0.44(0.69)0.32(0.57)0.66(0.71)0.50(0.69)0.98(1.05)0.75 0.58(0.83)0.54(0.78)1.02(1.03)0.80(0.72)1.70(1.25)1.00 0.67(0.90)0.72(0.82)1.29(1.26)1.02(0.88)2.05(1.24)1.50 0.60(0.99)1.32(1.31)1.67(1.44)1.52(1.10)2.48(1.32)2.00 0.62(1.03)1.49(1.42)1.79(1.50)1.82(1.21)2.63(1.32)3.00 0.62(1.06)1.77(1.66)1.90(1.56)2.02(1.36)2.79(1.37)4.00 0.71(1.27)1.86(1.69)1.84(1.62)2.05(1.43)2.79(1.44)5.00 0.71(1.27)1.88(1.72)1.84(1.67)2.04(1.37)2.48(1.48)6.00 0.75(1.34)1.84(1.69)1.81(1.63)2.05(1.42)2.32(1.47)7.00 0.71(1.27)1.82(1.68)1.76(1.65)2.09(1.47)2.14(1.52)
表5(续)DAYPRO噁丙秦盐 噁丙秦盐/酸NUPRIN无效剂1200MG1200MG1200MG400MG小时 (n=55)(n=57)(n=58) (n=56) (n=56)8.00 0.71(1.27)1.86(1.72)1.67(1.63)2.11(1.49)2.07(1.46)TOTPAR1 1.95(2.69)1.77(2.40)3.31(3.11)2.50(2.37)5.07(3.83)Tmax(PAR)0.91(1.41)1.87(1.91)1.69(1.52)2.40(2.13)1.54(1.13)
表6疼痛缓解分值(PAR)P值来自SAS PROC GLM对比语句噁丙秦盐对DAYPRO噁丙秦盐/酸对DAYPRO小时 1200MG1200MG 1200MG 1200MG0.25 0.179 0.8990.50 0.017 0.1990.75 0.008 0.1451.00 0.003 0.128TOTPAR1 0.005 0.188Tmax(PAR)0.555 0.092
表7疼痛强度差异与疼痛缓解之和(PRID)平均值(标准偏差)DAYPRO噁丙秦盐 噁丙秦盐/酸 NUPRIN无效剂1200MG1200MG1200MG400MG小时 (n=55)(n=57)(n=58)(n=56)(n=56)0.250.25(0.93)0.11(0.72)0.40(0.79)0.13(0.69)0.45(1.25)0.500.42(1.13)0.28(0.86)0.72(1.09)0.54(1.08)1.32(1.56)0.750.56(1.41)0.65(1.27)1.28(1.67)0.89(1.20)2.39(1.94)1.000.65(1.54)0.89(1.40)1.66(1.96)1.29(1.50)3.00(1.93)1.500.44(1.73)1.74(2.09)2.28(2.25)2.09(1.86)3.64(2.07)2.000.44(1.77)1.96(2.23)2.50(2.36)2.50(2.00)3.82(2.10)3.000.40(1.77)2.42(2.66)2.60(2.48)2.79(2.20)4.05(2.18)4.000.56(2.14)2.53(2.71)2.50(2.58)2.84(2.33)4.07(2.26)5.000.56(2.14)2.54(2.76)2.50(2.66)2.77(2.23)3.50(2.30)6.000.62(2.26)2.51(2.71)2.41(2.57)2.80(2.33)3.23(2.29)7.000.56(2.14)2.47(2.68)2.33(2.59)2.86(2.42)2.93(2.37)
表7(续)DAYPRO噁丙秦盐噁丙秦盐/酸 NUPRIN无效剂 1200MG1200MG1200MG400MG小时 (n=55)(n=57)(n=58)(n=56)(n=56)8.000.56(2.14)2.54(2.75)2.21(2.55)2.88(2.45)2.79(2.26)SPRID1 1.89(4.57)1.93(3.84)4.05(4.88)2.84(3.78)7.16(5.84)Tmax(PRID) 0.91(1.41)1.87(1.91)1.71(1.51)2.40(2.13)1.55(1.13)
表8疼痛强度差异与疼痛缓解之和(PRID)P值来自SAS PROC GLM对比语句噁丙秦盐 对 DAYPRO噁丙秦盐/酸 对DAYPRO小时 1200MG 1200MG 1200MG 1200MG0.25 0.0830.9070.50 0.0420.2460.75 0.0290.3971.00 0.0160.218SPRID10.0150.299Tmax(PRID)0.6020.091
表9经历至少50％疼痛缓解的患者的百分率DAYPRO噁丙秦盐 噁丙秦盐/酸 NUPRIN无效剂 1200MG1200MG1200MG 400MG小时(n=55) (n=57)(n=58)(n=56) (n=56)0.25 5.5 1.8 3.4 1.85.40.50 7.3 1.8 8.6 7.1 21.40.75 10.9 8.8 24.1 10.7 46.41.00 14.510.5 37.9 25.0 60.71.50 16.436.8 51.7 46.4 73.22.00 16.443.9 55.2 55.4 78.63.00 16.447.4 58.6 60.7 78.64.00 16.449.1 51.7 57.1 75.05.00 16.447.4 50.0 58.9 67.96.00 16.449.1 50.0 58.9 62.57.00 16.447.4 48.3 57.1 55.4
表9(续)无效剂 DAYPRO噁丙秦盐 噁丙秦盐/酸 NUPRIN小时 (n=55) 1200MG 1200MG 1200MG 400MG(n=57) (n=58) (n=56) (n=56)8.0016.447.446.657.1 55.4有50％疼痛缓解的小时数平均值(标准偏差) 1.24(2.74) 3.34(3.41) 3.77(3.44) 4.12(3.33) 5.04(2.97)第一次经历50％疼痛缓解的时间Tmax(PAR)中值**** 6∶00 1∶300 2∶00 1∶00(LCL,UCL) (*****,****) (2∶00,****)(1∶00,****)1∶30,3∶00) 0∶45,1∶30)
表10经历至少50％疼痛缓解的患者的百分率P值来自Fishers精确试验噁丙秦盐 DAYPRO噁丙秦盐/酸DAYPRO小时1200MG对1200MG 1200MG 对1200MG0.25 1.000 1.0000.50 0.206 0.2060.75 0.043 0.7621.00 ＜0.001 0.051有50％疼痛缓解的小时数 0.467 0.194第一次经历50％疼痛缓解的时间 0.083 0.068
虽然本文中已经用一些专一性描述了本发明，并提到了其某些较好的实施方案，但有本门技术普通技能的人员将认识到对已经描述过的东西可以做的，且属于本发明范围和精神之内的众多变异、修饰和替代。例如，除本文中以上提到的较好范围外的有效剂量，由于所处理动物的反应性、与剂量有关的有害效应(如果有的话)和类似考虑等方面的差异的后果，可能是适用的。同样，所观察到的具体药理学反应，可能因所选择的特定有效成分、或者是否有某些药物载体存在、以及所采用的配方类型和给药方式而异，并取决于这些因素。结果上的这样一些预料之中的变异和/差异，是与本发明的目的与实践相一致的。因此，其意图是，这些修饰和变异全部在本文中所述并提出权利要求的本发明范围之内，且本发明只受随后权利要求的范围限制，且这样的权利要求要合理广泛地加以解释。
只要本文中所述配方的任何一种成分可以归入不止一个成分类别，则这样一种成分的合计数量应当在这样一种成分关于其作为或者粘结剂或者润滑剂的用途所述的范围内。
权利要求
1．一种药理上可接受的、适用于口服给药的固体剂型药物组合物，该组合物含有治疗有效量的噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris(三羟甲基氨基甲烷)盐作为活性药剂，所述药物组合物的特征在于约75％的所述噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐能在约30分钟内能溶解在磷酸盐缓冲介质中。
2．权利要求1的药物组合物，其中该活性药剂是噁丙秦的钾盐。
3．权利要求1的药物组合物，其中该活性药剂是噁丙秦的钠盐。
4．权利要求1的药物组合物，其中该活性药剂是噁丙秦的Tris盐。
5．权利要求1的药物组合物，其中所述活性药剂的量为约0.001mg-约10g。
6．权利要求2的药物组合物，其中所述活性药剂的量为约0.001mg-约10g。
7．权利要求3的药物组合物，其中所述活性药剂的量为约0.001mg-约10g。
8．权利要求4的药物组合物，其中所述活性药剂的量为约0.001mg-约10g。
9．权利要求5的药物组合物，其中所述活性药剂的量为约1mg-约3000g。
10．权利要求6的药物组合物，其中所述活性药剂的量为约1mg-约3000g。
11．权利要求7的药物组合物，其中所述活性药剂的量为约1mg-约3000g。
12．权利要求8的药物组合物，其中所述活性药剂的量为约1mg-约3000g。
13．权利要求9的药物组合物，其中所述活性药剂的量为约1000mg-约2000g。
14．权利要求10的药物组合物，其中所述活性药剂的量为约1000mg-约2000g。
15．权利要求11的药物组合物，其中所述活性药剂的量为约1000mg-约2000g。
16．权利要求12的药物组合物，其中所述活性药剂的量为约1000mg-约2000g。
17．权利要求13的药物组合物，其中所述活性药剂的量为约1200mg-约1800g。
18．权利要求14的药物组合物，其中所述活性药剂的量为约1200mg-约1800g。
19．权利要求15的药物组合物，其中所述活性药剂的量为约1200mg-约1800g。
20．权利要求16的药物组合物，其中所述活性药剂的量为约1200mg-约1800g。
21．权利要求1的药物组合物，其中该固体剂型是片剂或caplet剂。
22．权利要求2的药物组合物，其中该固体剂型是片剂或caplet剂。
23．权利要求3的药物组合物，其中该固体剂型是片剂或caplet剂。
24．权利要求4的药物组合物，其中该固体剂型是片剂或caplet剂。
25．一种药理上可接受的、适用于口服给药的固体剂型药物配方，该配方包含(a)治疗有效量的噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐作为活性药剂，和(b)一种润滑剂，选自由除了氢化蓖麻油和山萮酸甘油酯以外的不溶于水的润滑剂和水溶性润滑剂组成的这一组，其中所述润滑剂是以这样的含量存在的，使得该含量足以允许该配方的压紧剂型能从机械压片机被射出而不破裂，但该含量又小于对该压紧剂型的崩解和/或溶解会产生不良影响的量，或者小于会阻碍该配方粘结的含量；所述药物配方的特征在于约75％的所述噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐能在约30分钟内溶解在磷酸盐缓冲介质中。
26．权利要求25的药物配方，其中所述活性药剂占总配方的百分数范围是约80％-约99.75％，而所述润滑剂占总配方的百分数范围是约0.25％-约20％。
27．权利要求25的药物配方，其中所述的不溶于水的润滑剂是硬脂酸的镁盐、钙盐和锌盐、硬脂酸、氢化植物油或滑石。
28．权利要求25的药物配方，其中所述的水溶性润滑剂是十二烷基硫酸钠或硬脂基富马酸钠。
29．权利要求27的药物配方，其中硬脂酸的镁盐、钙盐和锌盐的含量小于含有所述配方的片剂或caplet的总百分重量的0.976％。
30．一种药理上可接受的、适用于口服给药的固体剂型药物配方，该配方包含(a)治疗有效量的噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐作为活性药剂，(b)一种润滑剂，选自由除了氢化蓖麻油和山萮酸甘油酯以外的不溶于水的润滑剂和水溶性润滑剂组成的这一组，其中所述润滑剂是以这样的含量存在的，使得该含量足以允许该配方的压紧剂型能从机械压片机被射出而不破裂，但该含量又小于对该压紧剂型的崩解和/或溶解会产生不良影响的量，或者小于会阻碍该配方粘结的含量；和(c)一种粘合剂，选自由玉米淀粉USP、预凝胶化玉米淀粉、蔗糖、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和乙基纤维素组成的这一组，其中所述粘合剂是以这样的含量存在的，使得该含量能足以形成大规模压紧造粒物，但该含量又小于会导致所述配方的压紧剂型硬得不能崩解的含量；所述药物配方的特征在于约75％的所述噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐能在约30分钟内溶解在磷酸盐缓冲介质中。
31．权利要求30的药物配方，其中所述的润滑剂是硬脂酸的镁盐、钙盐和锌盐，硬脂酸、氢化植物油或滑石。
32．权利要求30的药物配方，其中所述的水溶性润滑剂是十二烷基硫酸钠或硬脂基富马酸钠。
33．权利要求31的药物配方，其中硬脂酸的镁盐、钙盐和锌盐的含量小于含有所述配方的片剂或caplet的总百分重量的0.976％。
34．权利要求30的药物配方，其中所述的粘合剂是甲基纤维素。
35．权利要求34的药物配方，其中该甲基纤维素的含量小于含有所述配方的片剂或caplet的总百分重量的2％。
36．权利要求30的药物配方，其中所述活性药剂占总配方的百分数范围是约50％-约99.5％，所述润滑剂占总配方的百分数范围是约0.25％-约20％，所述活化剂的总配方的百分数范围是约0.25％-约30％。
37．一种药理上可接受的、适用于口服给药的固体剂型药物配方，该配方包含(a)治疗有效量的噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐作为活性药剂，(b)一种润滑剂，选自由除了氢化蓖麻油和山萮酸甘油酯以外的不溶于水的润滑剂和水溶性润滑剂组成的这一组，其中所述润滑剂是以这样的含量存在的，使得该含量足以允许该配方的压紧剂型能从机械压片机被射出而不破裂，但该含量又小于对该压紧剂型的崩解和/或溶解会产生不良影响的量，或者小于会阻碍该配方粘结的含量；(c)一种粘合剂，选自由玉米淀粉USP、预凝胶化玉米淀粉、蔗糖、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和乙基纤维素组成的这一组，其中所述粘合剂是以这样的含量存在的，使得该含量能足以形成大规模压紧造粒物，但该含量又小于会导致所述配方的压紧剂型硬得不能崩解的含量；(d)一种填料和(e)一种滑动剂，选自由可溶性填料、淀粉、改性淀粉和微晶纤维素组成的这一组，其中所述滑动剂是以这样的含量存在的，使得该含量能足以确保含有该配方的造粒(物)在机械压片机中的流动能足以保持从配方到配方的均匀的重量控制，并能防止该配方粘结到所述压片机的上、下孔中，但该含量又小于会妨碍该配方的粘合特性的含量；所述药物配方的特征在于约75％的所述噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐能在约30分钟内溶解在磷酸盐缓冲介质中。
38．权利要求37的药物配方，其中该滑动剂是滑石、玉米淀粉或二氧化硅。
39．权利要求37的药物配方，其中该填料是玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉、稻米淀粉、淀粉甘醇酸酯钠、预凝胶化玉米淀粉、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露糖醇或山梨糖醇。
40．权利要求37的药物配方，其中该药物配方包含约82.67％重量的噁丙秦钾盐、约1.95％重量的硬脂酸NF、约2.16％重量的预凝胶化玉米淀粉NF、约12.73％重量的微晶纤维素NF和约0.49％重量的胶态二氧化硅NF。
41．权利要求37的药物配方，其中该药物配方包含约82.71％重量的噁丙秦钾盐、约1.95％重量的硬脂酸NF、约2.12％重量的预凝胶化玉米淀粉NF、约12.73％重量的微晶纤维素NF和约0.49％重量的胶态二氧化硅NF。
42．权利要求40的药物配方，其中该药物配方是一种820.0mg的片剂或caplet，其中含有约677.9mg噁丙秦钾盐、约16.0mg硬脂酸NF、约17.7mg预凝胶化玉米淀粉NF、约104.4mg微晶纤维素NF和约4.0mg胶态二氧化硅NF。
43．权利要求41的药物配方，其中该药物配方是一种820.0mg的片剂或caplet，其中含有约678.21mg噁丙秦钾盐、约16.0mg硬脂酸NF、约17.39mg预凝胶化玉米淀粉NF、约104.4mg微晶纤维素NF和约4.0mg胶态二氧化硅NF。
44．权利要求41的药物配方，其中该药物配方是一种711.0mg的片剂或caplet，其中含有约677.9mg噁丙秦钾盐、约14.2mg硬脂酸、约15.4mg玉米淀粉和约3.5mg二氧化硅。
45．权利要求41的药物配方，其中该药物配方是一种787.3mg的片剂或caplet，其中含有约645.2mg噁丙秦钾盐、约16.0mg硬脂酸NF、约17.7mg预凝胶化玉米淀粉NF、约104.4mg微晶纤维素NF和约4.0mg胶态二氧化硅NF。
46．权利要求41的药物配方，其中该药物配方是一种990.0mg的片剂或caplet，其中含有约847.9mg噁丙秦的Tris盐、约16.0mg硬脂酸NF、约17.7mg预凝胶化玉米淀粉NF、约104.4mg微晶纤维素NF和约4.0mg胶态二氧化硅NF。
47．权利要求37的药物配方，其中该配方另外还包含薄膜包衣。
48．权利要求47的药物配方，其中该薄膜包衣是Opadry兰YS-1-10682。
49．权利要求48的药物配方，其中该Opadry兰YS-1-10682的重量是所述配方总重量的2.84％。
50．权利要求40的药物配方，该配方另外还包含薄膜包衣。
51．权利要求50的药物配方，其中该薄膜包衣是Opadry兰YS-1-10682。
52．权利要求51的药物配方，其中该Opadry兰YS-1-10682的重量是所述配方总重量的2.84％。
53．权利要求41的药物配方，该配方另外还包含薄膜包衣。
54．权利要求53的药物配方，其中该薄膜包衣是Opadry兰YS-1-10682。
55．权利要求54的药物配方，其中有24.0mg的所述Opadry兰YS-1-10682。
56．一种消除或改善需要这种治疗的哺乳动物中病痛的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用有效量的固体剂型药物组合物，其中所述组合物含有治疗有效量的噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐作为活性药剂，所述药物组合物的特征在于约75％的所述噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐能在30分钟内溶解在磷酸盐缓冲介质中。
57．权利要求56的方法，其中该活性药剂是噁丙秦的钾盐。
58．一种消除或改善需要这种治疗的哺乳动物中病痛的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用有效量的固体剂型药物配方，其中所述配方包含(a)治疗有效量的噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐作为活性药剂，和(b)一种润滑剂，选自由除了氢化蓖麻油和山萮酸甘油酯以外的不溶于水的润滑剂和水溶性润滑剂组成的这一组，其中所述润滑剂是以这样的含量存在的，使得该含量足以允许该配方的压紧剂型能从机械压片机被射出而不破裂，但该含量又小于对该压紧剂型的崩解和/或溶解会产生不良影响的量，或者小于会阻碍该配方粘结的含量；所述药物配方的特征在于约75％的所述噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐能在约30分钟内溶解在磷酸盐缓冲介质中。
59．权利要求58的方法，其中该活性试剂是噁丙秦的钾盐。
60．一种消除或改善需要这种治疗的哺乳动物中病痛的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用有效量的固体剂型药物配方，其中所述配方包含(a)治疗有效量的噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐作为活性药剂，(b)一种润滑剂，选自由除了氢化蓖麻油和山萮酸甘油酯以外的不溶于水的润滑剂和水溶性润滑剂组成的这一组，其中所述润滑剂是以这样的含量存在的，使得该含量足以允许该配方的压紧剂型能从机械压片机被射出而不破裂，但该含量又小于对该压紧剂型的崩解和/或溶解会产生不良影响的量，或者小于会阻碍该配方粘结的含量；(c)一种粘合剂，选自由玉米淀粉USP、预凝胶化玉米淀粉、蔗糖、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和乙基纤维素组成的这一组，其中所述粘合剂是以这样的含量存在的，使得该含量能足以形成大规模压紧造粒物，但该含量又小于会导致所述配方的压紧剂型硬得不能崩解的含量；(d)一种填料和(e)一种滑动剂，选自由可溶性填料、淀粉、改性淀粉和微晶纤维素组成的这一组，其中所述滑动剂是以这样的含量存在的，使得该含量能足以确保含有该配方的造粒(物)在机械压片机中的流动能足以保持从配方到配方的均匀的重量控制，并能防止该配方粘结到所述压片机的上、下孔中，但该含量又小于会妨碍该配方的粘合特性的含量；所述药物配方的特征在于约75％的所述噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐能在约30分钟内溶解在磷酸盐缓冲介质中。
61．权利要求60的方法，其中该药物配方包含约82.67％重量的噁丙秦钾盐、约1.95％重量的硬脂酸NF、约2.16％重量的预凝胶化玉米淀粉NF、约12.73％重量的微晶纤维素NF和约0.49％重量的胶态二氧化硅NF。
62．权利要求60的方法，其中该药物配方包含约82.71％重量的噁丙秦钾盐、约1.95％重量的硬脂酸NF、约2.12％重量的预凝胶化玉米淀粉NF、约12.73％重量的微晶纤维素NF和约0.49％重量的胶态二氧化硅NF。
63．权利要求61的方法，其中该药物配方是一种820.0mg的片剂或caplet，其中含有约677.9mg噁丙秦钾盐、约16.0mg硬脂酸NF、约17.7mg预凝胶化玉米淀粉NF、约104.4mg微晶纤维素NF和约4.0mg胶态二氧化硅NF。
64．权利要求62的方法，其中该药物配方是一种820.0mg的片剂或caplet，其中含有约678.21mg噁丙秦钾盐、约16.0mg硬脂酸NF、约17.39mg预凝胶化玉米淀粉NF、约104.4mg微晶纤维素NF和约4.0mg胶态二氧化硅NF。
65．权利要求64的方法，其中该药物配方另外还包含薄膜包衣。
66．权利要求65的方法，其中该薄膜包衣是Opadry兰YS-1-10682。
67．权利要求60的方法，其中该固体剂型的药物配方能在下药后1小时内开始起止痛作用。
68．一种治疗需要这种治疗的哺乳动物中的炎症和与炎症有关的病症的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用有效量的固体剂型药物组合物，其中所述组合物含有治疗有效量的噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐作为活性药剂，所述药物组合物的特征在于约75％的所述噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐能在30分钟内溶解在磷酸盐缓冲介质中。
69．权利要求68的方法，其中该活性药剂是噁丙秦的钾盐。
70．一种治疗需要这种治疗的哺乳动物中的炎症和与炎症有关的病症的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用有效量的固体剂型药物配方，其中所述配方包含(a)治疗有效量的噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐作为活性药剂，和(b)一种润滑剂，选自由除了氢化蓖麻油和山萮酸甘油酯以外的不溶于水的润滑剂和水溶性润滑剂组成的这一组，其中所述润滑剂是以这样的含量存在的，使得该含量足以允许该配方的压紧剂型能从机械压片机被射出而不破裂，但该含量又小于对该压紧剂型的崩解和/或溶解会产生不良影响的量，或者小于会阻碍该配方粘结的含量；所述药物配方的特征在于约75％的所述噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐能在约30分钟内溶解在磷酸盐缓冲介质中。
71．权利要求70的方法，其中该活性药剂是噁丙秦的钾盐。
72．一种治疗需要这种治疗的哺乳动物中的炎症和与炎症有关的病症的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用有效量的固体剂型药物配方，其中所述配方包含(a)治疗有效量的噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐作为活性药剂，(b)一种润滑剂，选自由除了氢化蓖麻油和山萮酸甘油酯以外的不溶于水的润滑剂和水溶性润滑剂组成的这一组，其中所述润滑剂是以这样的含量存在的，使得该含量足以允许该配方的压紧剂型能从机械压片机被射出而不破裂，但该含量又小于对该压紧剂型的崩解和/或溶解会产生不良影响的量，或者小于会阻碍该配方粘结的含量；(c)一种粘合剂，选自由玉米淀粉USP、预凝胶化玉米淀粉、蔗糖、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和乙基纤维素组成的这一组，其中所述粘合剂是以这样的含量存在的，使得该含量能足以形成大规模压紧造粒物，但该含量又小于会导致所述配方的压紧剂型硬得不能崩解的含量；(d)一种填料和(e)一种滑动剂，选自由可溶性填料、淀粉、改性淀粉和微晶纤维素组成的这一组，其中所述滑动剂是以这样的含量存在的，使得该含量能足以确保含有该配方的造粒(物)在机械压片机中的流动能足以保持从配方到配方的均匀的重量控制，并能防止该配方粘结到所述压片机的上、下孔中，但该含量又小于会妨碍该配方的粘合特性的含量；所述药物配方的特征在于约75％的所述噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐能在约30分钟内溶解在磷酸盐缓冲介质中。
73．权利要求72的方法，其中该药物配方包含约82.67％重量的噁丙秦钾盐、约1.95％重量的硬脂酸NF、约2.16％重量的预凝胶化玉米淀粉NF、约12.73％重量的微晶纤维素NF和约0.49％重量的胶态二氧化硅NF。
74．权利要求72的方法，其中该药物配方包含约82.71％重量的噁丙秦钾盐、约1.95％重量的硬脂酸NF、约2.12％重量的预凝胶化玉米淀粉NF、约12.73％重量的微晶纤维素NF和约0.49％重量的胶态二氧化硅NF。
75．权利要求73的方法，其中该药物配方是一种820.0mg的片剂或caplet，其中含有约677.9mg噁丙秦钾盐、约16.0mg硬脂酸NF、约17.7mg预凝胶化玉米淀粉NF、约104.4mg微晶纤维素NF和约4.0mg胶态二氧化硅NF。
76．权利要求74的方法，其中该药物配方是一种820.0mg的片剂或caplet，其中含有约678.21mg噁丙秦钾盐、约16.0mg硬脂酸NF、约17.39mg预凝胶化玉米淀粉NF、约104.4mg微晶纤维素NF和约4.0mg胶态二氧化硅NF。
77．权利要求75的方法，其中该药物配方另外还包含薄膜包衣。
78．权利要求77的方法，其中该薄膜包衣是Opadry兰YS-1-10682。
79．权利要求25的药物配方的生产方法，该方法包括用下列成分配制(a)治疗有效量的噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐作为活性药剂，知(b)一种润滑剂，选自由除了氢化蓖麻油和山萮酸甘油酯以外的不溶于水的润滑剂和水溶性润滑剂组成的这一组，其中所述润滑剂是以这样的含量存在的，使得该含量足以允许该配方的压紧剂型能从机械压片机被射出而不破裂，但该含量又小于对该压紧剂型的崩解和/或溶解会产生不良影响的量，或者小于会阻碍该配方粘结的含量；所述药物配方的特征在于约75％的所述噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐能在约30分钟内溶解在磷酸盐缓冲介质中。
80．权利要求30的药物配方的生产方法，该方法包括用下列成分配制(a)治疗有效量的噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐作为活性药剂，(b)一种润滑剂，选自由除了氢化蓖麻油和山萮酸甘油酯以外的不溶于水的润滑剂和水溶性润滑剂组成的这一组，其中所述润滑剂是以这样的含量存在的，使得该含量足以允许该配方的压紧剂型能从机械压片机被射出而不破裂，但该含量又小于对该压紧剂型的崩解和/或溶解会产生不良影响的量，或者小于会阻碍该配方粘结的含量；和(c)一种粘合剂，选自由玉米淀粉USP、预凝胶化玉米淀粉、蔗糖、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和乙基纤维素组成的这一组，其中所述粘合剂是以这样的含量存在的，使得该含量能足以形成大规模压紧造粒物，但该含量又小于会导致所述配方的压紧剂型硬得不能崩解的含量；所述药物配方的特征在于约75％的所述噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐能在约30分钟内溶解在磷酸盐缓冲介质中。
81．权利要求37的药物配方的生产方法，该方法包括用下列成分配制(a)治疗有效量的噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐作为活性药剂，(b)一种润滑剂，选自由除了氢化蓖麻油和山萮酸甘油酯以外的不溶于水的润滑剂和水溶性润滑剂组成的这一组，其中所述润滑剂是以这样的含量存在的，使得该含量足以允许该配方的压紧剂型能从机械压片机被射出而不破裂，但该含量又小于对该压紧剂型的崩解和/或溶解会产生不良影响的量，或者小于会阻碍该配方粘结的含量；(c)一种粘合剂，选自由玉米淀粉USP、预凝胶化玉米淀粉、蔗糖、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和乙基纤维素组成的这一组，其中所述粘合剂是以这样的含量存在的，使得该含量能足以形成大规模压紧造粒物，但该含量又小于会导致所述配方的压紧剂型硬得不能崩解的含量；(d)一种填料和(e)一种滑动剂，选自由可溶性填料、淀粉、改性淀粉和微晶纤维素组成的这一组，其中所述滑动剂是以这样的含量存在的，使得该含量能足以确保含有该配方的造粒(物)在机械压片机中的流动能足以保持从配方到配方的均匀的重量控制，并能防止该配方粘结到所述压片机的上、下孔中，但该含量又小于会妨碍该配方的粘合特性的含量；所述药物配方的特征在于约75％的所述噁丙秦的钾盐、钠盐或Tris盐能在约30分钟内溶解在磷酸盐缓冲介质中。
全文摘要
本发明提供一种药物上可接受且能产生预期治疗反应、呈含有噁丙秦钾盐、钠盐或Tris盐的片剂、caplet或其它压紧剂型的经口给药用药物配方,本药物配方的片剂、caplet或其它压紧剂形一般能在约30分钟内在磷酸盐缓冲介质中溶解约75%。
文档编号A61K31/421GK1225580SQ97196583
公开日1999年8月11日 申请日期1997年5月14日 优先权日1996年5月20日
发明者M·E·阿达姆斯, S·德塞, A·卡里姆, K·保罗, D·J·沙夫, D·J·佐尔德 申请人:G·D·瑟尔公司