精选的K－252a衍生物的制作方法

专利名称：精选的K－252a衍生物的制作方法
技术领域：
本发明主要是关于精选的K-252a的环-取代衍生物和其在治疗神经疾病方面的用途。
背景技术：
K-252a是具有吲哚并咔唑骨架结构的化合物，如下图分子式所〔日本公开的未审查的专利申请号41489/85(美国专利号4555402)〕。
据报道，K-252a可强烈地抑制对调节细胞功能起主要作用的蛋白质致活酶C(PKC)，同时有多种活性，如抑制平滑肌收缩作用(日本药物杂志43卷(增篇)284页，1987年，Jpn.J.Pharmacol.43(suppl):284,1987)，抑制5-羟色胺分泌作用(生物化学和生物物理研究通报，144卷35页，1987年；Biochem.Biophys.Res.Commun.,144:35,1987)，抑制轴突延伸作用(神经学杂志，8卷，715页，1988年；J.Neuroscience,8:715,1988)，抑制组胺释放作用(过敏症，43卷，100页，1988年；Allergy,43:100,1988)，抑制平滑肌MLCK作用(生物化学杂志，263卷，6215页，1988年；I.Biol.Chem.,263:6215,1988)，抗炎作用(Acta Physiol.Hung.,80:423,1992)，以及细胞存活活性等(J.Neurochemistry,64:1502,1995；神经化学杂志，64卷，1502页，1995年)。目前已在Experimental Cell Research(193:175-182,1991)中公开了K-252a具有抑制IL-2产生的活性。而且也已经实现了K-252a的全部合成(美国化学协会杂志，117:10413,1995)。
另一方面，也公开了K-252a的衍生物具有PKC抑制活性，抑制组胺释放活性(日本公开的未审查专利申请号295588/88)，抗肿瘤活性；日本公开的未审查专利申请号168689/89(美国专利号4,877,776),WO88/07045(美国专利4,923,986)]等，提高血小板数量的作用[WO 94/06799(EP630898A)；血管减压药活性(日本公开的未审查专利申请号120388/87)，加速胆碱能神经元的功能的作用[WO 94/02488(US 5,461,146)]，对前列腺癌的疗效[WO 94/27982(US 5,516,771)]。
发明简述本发明涉及下列通式表示的精选的K-252a衍生物
其构成成份将在以下详细公开。同时还公开了制备这些化合物的优选方法和使用他们的方法。
详细描述Ⅰ．附1和3描绘了本发明的取代K-252a衍生物的结构。
图2描绘了K-252a的结构。
图4是表示以一个环-未取代的起始原料合成环-取代的K-252a衍生物的示意图。
图5是表示包含至少一个-CH=CH(CH2)mR12或-CH=CH(CH2)tR18环取代基的化合物的合成的示意图。
图6是表示包含至少一个-CH≡CH(CH2)nR13或-CH≡CH(CH2)uR19环取代基的化合物的合成的示意图。
图7是表示至少包含一个-(CH2)kR7或-(CH2)R17环取代基的化合物的合成的示意图。
图8是表示包含一个卤素或硝基的环取代基的化合物的合成的示意图。
图9描绘了某种已知的用作起始原料来制备本发明化合物的K-252a衍生物的结构。
Ⅱ．精选的环-取代的K-252a衍生物本发明公开了以下列结构式表示的选定的K-252a的环取代衍生物或其药物可接受的盐
其中R1和R2之一选自a)-CO(CH2)jR4,j是1-6,R4选自(1)氢或卤素；2)-NR5R6，其中R5和R6分别是氢，取代的低级烷基，未取代的低级烷基，取代的芳基，未取代的芳基，取代的杂芳基，未取代的杂芳基，取代的芳烷基，未取代的芳烷基，低级烷基氨基羰基，或低级烷氧羰基，或R5和R6与一个氮原子结合形成一个杂环；3)N3；4)-SR27，这里R27选自ⅰ)氢，ⅱ)取代的低级烷基，ⅲ)未取代的低级烷基，ⅳ)取代的芳基，ⅴ)未取代的芳基，ⅵ)取代的杂芳基，ⅶ)未取代的杂芳基，ⅷ)取代的芳烷基，ⅸ)未取代的芳烷基，
ⅹ)噻唑啉基，ⅹⅰ)-(CH2)aCO2R28，其中a是1或2,R28选自H或低级烷基；和ⅹⅱ)-(CH2)aCONR5R6；5)OR29(其中R29是H，取代的低级烷基，未取代的低级烷基，或COR30(其中R30是氢，低级烷基，取代的芳基，未取代的芳基，取代的杂芳基或未取代的杂芳基))；b)-CH(OH)(CH2)bR4A，其中b是1到6,R4A是H或与R4相同c)-(CH2)dCHR31CO2R32，其中d是0到5,R31是氢，-CONR5R6或-CO2R33(其中R33是氢或低级烷基)，R32是氢或低级烷基；(d)-(CH2)dCHR31CONR5R6；(e)-(CH2)kR7，其中k是2-6,R7是卤素，CO2R8(其中R8是氢，低级烷基，取代的芳基，未取代的芳基，取代的杂芳基，或未取代的杂芳基)，CONR5R6，取代的芳基，未取代的芳基，取代的杂芳基，未取代的杂芳基，OR9(其中R9是氢，取代的低级烷基，未取代的低级烷基，酰基，取代的芳基或未取代的芳基)，SR27B(这里R27B与R27相同)，NR10R11(其中R10和R11与R5和R6相同)或N3；(f)-CH=CH(CH2)mR12，其中m是0到4,R12是氢，低级烷基，CO2R8A(R8A与R8相同)，-CONR5R6，取代的芳基，未取代的芳基，取代的杂芳基，未取代的杂芳基，ORR9A(其中R9A与R9相同)，或NR10AR11A(其中R10A和R11A与R5和R6相同)；(g)-CH=C(CO2R33A)2，其中R33A与R33相同；(h)-C≡C(CH2)nR13，其中n是0-4,R13与R12相同；(i)-CH2OR44，其中R44是取代的低级烷基；R1或R2中的另一个选自(j)氢，低级烷基，卤素，酰基，硝基，NR14R15(其中R14或R15是氢，或低级烷基，另一个是氢，低级烷基，酰基，氨基甲酰基，低级烷基氨基羰基，取代的芳基氨基羰基或未取代的芳基氨基羰基)；(k)-CH(SR34)2，其中R34是低级烷基或亚烷基；(l)-CH2R35，其中R35是OR36(其中R36是三-低级烷基甲硅烷基，其中三个低级烷基基团是相同或不同的，或与R29相同)，或SR37(其中R37与R27相同)；
(m)-CO(CH2)qR16，其中q是1-6,R16与R4相同；(n)-CH(OH)(CH2)eR38，其中e是1-6,R38与R4A相同；(o)-(CH2)fCHR39CO2R40，其中f是0-5,R39与R31相同，R40与R32相同；(p)-(CH2)rR17，其中r是2-6,R17与R7相同；(q)-CH=CH(CH2)tR18，其中t是0-4,R18与R12相同；(r)-CH=C(CO2R33B)2，其中R33B与R33相同；(s)-C≡C(CH2)uR19，其中u是0-4,R19与R13相同；R3是氢，酰基或低级烷基；X选自a)氢，b)甲酰基，c)低级烷氧基羰基，d)-CONR20R21，其中R20和R21分别是氢；低级烷基，-CH2R22，其中R22是羟基，或-NR23R24(其中R23或R24是氢或低级烷基，另一个是氢，低级烷基，或其中羧基中的羟基被除去的α-氨基酸的残基，或R23和R24与一个N原子结合形成杂环基团)；e)-CH=N-R25，其中R25是羟基，低级烷氧基，氨基，胍基，或咪唑氨基；Y是羟基，低级烷氧基，芳烷氧基，或酰氧基；或X和Y结合起来表示，-X-Y-,=O,-CH2O(C=O)O-,-CH2OC(=S)O-,CH2NR26C(=O)-(其中R26是氢或低级烷基)，-CH2NHC(=S)O-,-CH2OS(=O)O-，或-CH2OC(CH3)2O-；W1和W2是H，或W1和W2一起代表氧；分子式(Ⅰ)所代表的化合物在此后称为化合物(Ⅰ)，这个办法同样适用于其它分子式代码的化合物。
分子式(Ⅰ)的基团的定义中，低级烷基是指一个直链或支链的具有1-6个碳原子的烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，1-乙基丙基和己基。低级烷氧基，低级烷氧羰基，低级烷基氨基羰基和三-低级烷基甲硅烷基中的低级烷基部分与以上定义的低级烷基意义相同。酰基和酰氧基团中的酰基部分指一个直链或支链的有1-6个碳原子的链烷酰基，如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基戊酰基，新戊酰基和己酰基，下面将要描述的芳基羰基基团，或下面将描述的杂芳基羰基基团。芳基，芳基羰基和芳基氨基羰基中的芳基部分是指一个含有6-12个碳原子的基团，如苯基，联苯基和萘基。杂芳基和杂芳基羰基基团中的杂芳基部分至少包含O,S和N中的一个杂原子，包括吡啶基，嘧啶基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噻唑基，四唑基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，噻唑基和苯并噻唑基。芳烷基和芳烷氧基基团中的芳烷基部分是指有7-15个C原子的芳烷基基团，如苄基，苯乙基，二苯甲基和萘甲基。取代的低级烷基基团有1-3个独立选择的取代基，如羟基，低级烷氧基，羧基，低级烷氧羰基，硝基，氨基，单-或二-低级烷氨基，二氧戊环，二噁烷，二硫戊环和二硫酮。取代的低级烷基的低级烷基部分以及低级烷氧基、低级烷氧羰基和取代的低级烷基的取代部分的单-或二-低级烷氨基的低级烷基部分与前面所定义的低级烷基意义相同。取代的芳基，取代的杂芳基和取代的芳烷基基团每个含有1-3个独立选出的取代基，如低级烷基，羟基，低级烷氧基，羧基，低级烷氧羰基，硝基，氨基，单-或二-低级烷基氨基和卤素。低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧羰基和单-或二-低级烷基氨基的低级烷基部分与前面所定义的低级烷基有相同的意义。与N原子一起形成的杂环基包括吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、吗啉基、吗啉代、硫代吗啉代、N-甲基哌嗪基、吲哚基和异吲哚基。α-氨基酸包括甘氨酸，丙氨酸，脯氨酸、谷氨酸和赖氨酸，它们可能是L-型，D-型或是外消旋物。卤素包括F,Cl，Br,I。
优选，R1和R2中的一个是从下列基团选择-(CH2)kR7，-CH=CH(CH2)mR12，-C≡C(CH2)nR13，-CO(CH2)jSR27和-CH2OR44，其中R44是甲氧甲基，乙氧甲基或甲氧乙基；R1和R2中的另一个从下列基团选取-(CH2)rR17，-CH=CH(CH2)tR18，-C≡C(CH2)uR19，NR14R15,H，卤素，硝基，-CH2O-(取代或未取代的)低级烷基，-CO(CH2)qSR27,-CH2R35,-CH2OH和-CH2SR37，其中R37是由低级烷基，吡啶或苯并咪唑基中选取。
优选R35是OR36，其中R36最好从以下基团选取甲氧甲基，乙氧甲基和甲氧乙基。
优选R27从取代的或未取代的低级烷基，取代或未取代的苯基，吡啶基，嘧啶基，噻唑基，四唑基中选取。
优选k和r分别是2,3或4。
优选j和q分别是1或2。
优选R7和R17独立地从下面基团中选取(1)CO2R8和CO2R8A,R8和R8A分别是H、甲基、乙基或苯基；(2)苯基，吡啶基，咪唑基，噻唑基或四唑基；(3)OR9和OR9A，其中R9和R9A分别是H、甲基、乙基、苯基或酰基；(4)SR27B，其中R27B是从未取代的低级烷基，2-噻唑啉和嘧啶基中选取；(5)NR10R11和NR14R15，其中R10、R11、R14和R15分别由H、甲基、乙基、苯基，氨基甲酰基和低级烷基氨基酰基中选取。
优选m、n、t和u分别是0或1。
优选R12,R13,R18和R19分别从以下基团中选取H，甲基，乙基，苯基，吡啶基，咪唑，噻唑，四唑基，CO2R8,OR9和NR10R11，其中R8、R9、R10和R11具有前面所述的优选值。
优选R3是H或乙酰基，最好是H。
优选X是羟甲基或低级烷氧羰基，其中甲氧羰基是特别优选的。
优选Y是羟基或乙酰氧基，最优选是羟基。
优选每个W1或W2都是H。
更为优选的是表1中的化合物所示的实际取代基，其中化合物1-157是尤其优选的。Ⅲ．实用性选定的环取代的K-252a的衍生物已经被证实具有重要的功能药物活性，这种活性可用于包括研究和治疗领域的各种领域中。通常，化合物这些的活性对营养因子应答细胞(trophic factor responsive cells)的功能和/或存活能力表现出正效应。
对营养因子应答细胞(如神经细胞系)的功能和/或存活的影响，可以通过以下的试验来确认(1)培养的脊髓胆碱乙酰转录酶(ChAT)试验；或(2)培养的基体前脑神经元(BFN)ChAT活性试验。
当用于修饰“功能”或“存活”时，术语“效应”是指正的或负的改变或变化。在本文中正效应被称为“增强作用或增强”，负效应被称为“抑制作用”或“抑制”。
本文中，名词“增强”当用于修饰“功能”或“存活”时是指取代的K-252a衍生物的存在与一个其中没有衍生物存在的细胞相比对营养因子应答细胞的功能和/或存活有正效应。例如，并不是进行限定，关于衍生物(例如胆碱能神经元)的存活，体现在当其与不存在运样的衍生物的胆碱能神经元种群相比时，增强了频危(由于，例如，伤害，疾病，退化或自然过程)胆碱能神经元种群的存活，如果该被处理的群体比不处理的群体有一个相对较长的功能周期时。
本文中，“抑制”和“抑制力”是指在取代的K-252a衍生物的存在下，一种指定的物质的特殊响应(response)(例如酶的活性)被降低的。
本文所用的名词“神经元”，“神经元细胞系”和“神经元细胞”包括，但并不局限于，且有单一或多种递质(transmitters)和/或单一或多种功能的神经元类型的不同种群；优选，这些是胆碱能神经元或感觉神经元。这里所用的胆碱能神经元是指中枢神经系统(CNS)的神经元和外周神经系统(PNS)的神经元，它们的神经递质是乙酰胆碱；实例是基体前脑，纹状体的神经元和脊髓的神经元。这里所用的词组“感觉神经元”包括对环境情况(如温度、活动)响应的神经元，例如来自皮肤、肌肉和关节的神经元；实例是从背部的根部神经节得到的神经元。
“营养因子应答细胞”在这里定义为一种包含可与营养因子特定地结合的受体的细胞；实例包括神经元(如胆碱能和感觉神经元)和非神经元细胞(单核细胞和新生细胞)。
本文所披露的芳香环取代的K-252a衍生物可被用于增强神经元细胞系的功能和/或存活能力，它们也可被用于增强在哺乳动物(如人类)中的神经元系的功能和/或存活能力。在这些情况下，衍生物可以单独或与其它衍生物一起使用，或与其它也证明能够影响指定细胞的功能和/或存活能力的有益的分子一起使用。
各种神经疾病是通过濒死的、受伤的、功能性地包括在内、正在经历轴突退化、有死亡危险的神经元细胞来表征的。这些神经疾病包括，但并不局限于Alzheimer's疾病；运动神经元疾病(例如肌萎缩的侧面硬化症)；帕金森综合症；脑血管疾病(例如，中风，局部缺血)；Huntmgton′s，爱滋痴呆症；癫痫症；多种硬化症；外周神经病(例如，在与化学治疗术相联系的外周神经病情况下影响DRG神经元的那些)，其包括糖尿神经病；由刺激性氨基酸引起的疾病；与大脑或脊髓的受震荡或刺伤相关的疾病。
ChAT对神经介质乙酰胆碱的合成起催化作用，而且它被认为是功能性胆碱能神经元的酶标。功能性神经元也是能够存活的，神经元的存活是通过活的神经元进行的一种染料(如钙黄绿素AM)的特定摄取和酶转化的定量来分析的。
由于它们的不同用途，本文所公布的K-252a衍生物可用于不同的情况下。化合物可用于神经元细胞存活、功能、鉴别的体外模型的开发，或用于筛选与K-252a衍生物具有相似活性的其它合成的化合物。化合物可用于研究中，用于研究、定义和确定与功能反应相关的分子靶。例如，通过放射性标记一个与特定的细胞功能(例如促有丝分裂)相关的K-252a衍生物，该衍生物所连接的靶可以被识别、分离、提纯用于表征。
药物上可接受的化合物(Ⅰ)的盐包括药物可接受的酸的加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐和氨基酸加成盐。酸加成盐的例子是无机酸加成盐如盐酸盐，硫酸盐和磷酸盐，和有机酸加成盐如乙酸盐，马来酸盐，反丁烯二酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐和乳酸盐；金属盐的例子是碱金属盐，如锂盐，钠盐和钾盐；碱土金属盐，如镁盐和钙盐，铝盐和锌盐；铵盐的例子是铵盐和四甲基铵盐；有机胺加成盐的例子是与吗啉和哌啶一起形成的盐；氨基酸加成盐的例子是指与甘氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸和赖氨酸形成的盐。
这里提供的化合物可通过与药物上可接受的无毒赋形剂和载体调配成药物组合物。这样的组合物可被制备用于胃肠外用药，特别是以液体溶液或悬浮液的形式；或用于口服给药，主要以片剂或胶囊的形式；或鼻内给药，主要以粉末，滴鼻剂或气雾剂的形式；或皮肤给药，通过如透皮膏药。
该组合物可以方便的以单位剂量的形式给药，也可通过任一种在药物领域中熟知的方法来制备，例如在“Remington′s药物科学(Mack Pub.Co.,Easton,PA,1980)中所描述的方法。用于胃肠外给药的配方可包含作为普通的赋形剂的无菌水或盐水，多亚烷基醇(如聚乙烯醇)，油和植物原料，加氢萘和类似物。特别是，具有生物相容性的，生物降解性的丙交酯聚合物，丙交酯/乙交酯共聚物，或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物是有用的赋形剂以控制活性化合物的释放。这些活性化合物用的另一种可能有用的胃肠运送系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒，渗透泵，可植入的灌输系统和脂质体。吸入疗法的配方包含例如像乳糖这样的赋形剂，或者是包含如聚氧乙烯-9-月桂基醚，甘氨胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液，或者是鼻滴剂形式给药的油性溶液，或者是用于鼻内的胶体。用于胃肠外给药的配方也可以包括用于面颊给药的甘氨胆酸盐，用于直肠给药的水杨酸盐，或用于阴道给药的柠檬酸。用于透皮膏药的配方优选是亲油的乳状液。
本发明的化合物可被用作药物组合物中的唯一的活性剂。另外，它们可与其它的活性成份一起使用，例如其它的有利于疾病中的神经元存活或轴突再生的生长因素。
化合物(Ⅰ)及其药物可接受的盐可以用口服给药或非口服给药，例如药膏或注射。本发明的化合物的浓度在治疗组合物中可以不同。该浓度取决于如用于给药的总的药量，所用化合物的化学性质(例如疏水性)、给药途径、年龄、体重和病人的症状等等因素。所提供的本发明的化合物通常含有0.1-10％w/v用于胃肠外给药化合物的含水的生理缓冲溶液。通常的剂量是每天大约1μg/kg(体重)-1g/kg(体重)；优选的剂量是每天每kg体重0.01mg-100mg，优选每天一次到四次，每kg体重0.1-20mg。给药的药物的优选剂量可能取决于如疾病或不适的种类和发展程度，特定病人的整体健康状况，所选择化合物的相对生物有效性，化合物赋形剂的配方，和它的给药途径等变量。
化合物(Ⅰ)及其药物可接受盐可照原样给药或按照药物活性和给药目的以各种药物组合物的形式给药。本发明的药物组合物可以通过均匀混合作为活性成份的有效量的化合物(Ⅰ)的有效成份或其药物可接受的盐与药物可接受的载体来制备。按照合适于给药的组合物形式，载体可以有一个较宽的范围。这样的药物混合物可以制做成适于口服或非口服给药的单位剂量形式。用于非口服给药的形式包括药膏和注射。
片剂的制备可以使用如乳糖、葡萄糖、蔗糖，甘露糖醇和甲基纤维素的赋形剂，如淀粉，藻酸钠，羧甲基纤维素钙或结晶纤维素等分解剂，如硬脂酸镁盐和滑石等润滑剂，如动物胶，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基纤维素和甲基纤维素等粘合剂，如蔗糖脂肪酸酯和山梨糖醇脂肪酸酯，等常规形式的表面活性剂。最好是每个片剂含有15-300mg活性成份。
颗粒的制备可使用以常规方式的如乳糖和蔗糖的赋形剂，如淀粉的分解剂，如动物胶和相似物的结合剂。粉末的制备可使用以常规方式的乳糖和甘露糖醇赋形剂。胶囊的制备可使用以常规方式的动物胶、水、蔗糖，阿拉伯树胶，山梨(糖)醇，甘油，结晶纤维素，硬脂酸镁盐，滑石等。最好是每个胶囊包含有15-300mg的活性成份。
糖浆的制备可以使用常规方式的如蔗糖、水、乙醇等的糖。
药膏的制备可以使用像凡士林，液体石蜡，羊毛脂和聚乙二醇这样的药膏基体，使用常规方式的如月桂乳酸钠盐，苯基苄基二甲基氯化铵，脱水山梨糖醇单一脂肪酸酯，羧甲基纤维素钠盐和阿拉伯树胶这样的乳化剂。
可注射的药剂的制备可使用如水，生理盐水、植物油(例如橄榄油和花生油)，油酸乙酯和丙二醇这样的溶剂，使用如苯甲酸钠，水杨酸钠和尿烷等加溶剂，使用如NaCl和葡萄糖这样的等渗试剂，使用如苯酚，甲(苯)酚，对羟基苯甲酸酯和氯代丁醇这样的防腐剂，使用像抗坏血酸和焦硫酸钠这样的抗氧化剂。Ⅳ．合成路线概述制备化合物(Ⅰ)的方法在以下部分介绍。
在结构式和表格中Me,Et,Ph,Ac,Bn,Boc，和t-Bu分别代表甲基，乙基，苯基，乙酰基，苄基，叔-丁氧羰基和叔丁基。
本发明的化合物通常可以从具有光学活性的K-252a作为起始化合物获得，但是所有可能的立体异构体和它们的混合物也在本发明的范围中。
在下面所要介绍的方法中，如果定义的基团在加工条件下被转化或不适合完成该方法，所需的化合物可通过采用传统上用于有机合成化学的引入或去除保护基的方法来获得。[参见如T.W.Greene，有机合成中的保护基团，JohnWiley & Sons Inc.(1981)；T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley & Sons Inc.(1981)]氧化、还原、加成、消除、缩合或水解，这些用于有机合成化学的传统方法都可以使用，并且如果必要的话，取代基引入的反应步骤顺序等也可有不同。而且，官能团的转变可以进行一次以上。方法1化合物(Ⅰ-1)，即化合物(Ⅰ)，其中R1和R2中的至少一个是-CO(CH2)jR4(其中j和R4与前面所定义的意义相同)可按下面的反应步骤制备图4 。步骤1-1化合物(Ⅰ-1a)，即R4是卤素的化合物(Ⅰ-1)，可以通过下面介绍的已知的化合物-化合物(Ⅱ)与由分子式(Ⅲ)所代表的化合物Ⅲ或烯丙酰氯在二氯甲烷或氯仿溶剂中，在有路易斯酸(如氧化铝)存在下，发生Friedel-Crafts反应来获得R4a-(CH2)jCO-Hal(Ⅲ)式Ⅲ中j的意义同上；R4a是前面定义的卤素；Hal是氯或溴。
化合物(Ⅲ)和路易氏酸的用量分别是化合物(Ⅱ)的1-20倍。反应通常在0-80℃进行1-24小时。
起始化合物(Ⅱ)可以按照日本公布的未审查专利号295588/88,295589/88和807045/88中公开的方法来制备。步骤1-2化合物(Ⅰ-1b)，即其中R4是NR5R6(这里R5和R6与前面定义的意义相同)，N3,OR29(其中R29与前面定义的意义相同)或SR27(其中R27与前面定义的意义相同)的化合物(Ⅰ-1)可以通过让化合物(Ⅰ-1a)与由分子式(Ⅳa)表示的化合物(Ⅳa)，叠氮化钠，分子式(Ⅳb)表示的化合物(Ⅳb)或分子式(Ⅳc)表示的化合物(Ⅳc)在如二氯甲烷、氯仿，二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中反应制得，或与化合物(Ⅳa),(Ⅳb)或(Ⅳc)在如碳酸钾和三乙胺的碱存在下反应HNR5R6(Ⅳa)(式中R5和R6与前面定义的意义相同)R29OH(Ⅳb)(式中R25与前面定义的意义相同)R27SH(Ⅳc)(式中R27与前面定义的意义相同)化合物(Ⅳa)，叠氮化钠，化合物(Ⅳb)，化合物(Ⅳc)或其金属盐的用量是基于化合物(Ⅰ-1a)的1当量至过量，最好是基于化合物(Ⅰ-1a)的1-20当量。碱的用量是1-20当量。反应通常在0-100℃下进行1-24小时。方法2化合物(Ⅰ-2)，即其中R1与R2中的至少一个是-CH=CH(CH2)mR12(式中m和R12与前面所定义的意义相同)或-CH=C(CO2R33A)2(式中R33A与前面所定义的意义相同)的化合物(Ⅰ)可按下面的反应步骤制备图5 。步骤2-1化合物(Ⅰ-2)可通过将化合物(Ⅴa)(其中RB1和RB2至少有一个是甲酰基)与分子式(Ⅵa)代表的化合物(Ⅵa)在如二氯甲烷和氯仿的溶剂中反应制得。化合物(Ⅰ-2)也可通过将化合物(Ⅴa)与分子式(Ⅵb)表示的化合物(Ⅵb)在如二氯甲烷和氯仿的溶剂中，并在如碳酸钾和丁基锂的碱存在下反应制得。
(Ph3)P=CH(CH2)mR12(Ⅵa)(m和R12与前面的定义意义相同)(Ph3)P+CH2(CH2)mR12Hal-(Ⅵb)(R12,Ph,m和Hal与前面的定义意义相同)当使用一个在溶剂中溶解性较差的碱时，例如碳酸钾，反应最好在相转移催化剂(如18-冠醚-6)的存在下进行。
化合物(Ⅵa)，化合物(Ⅵb)和碱的用量分别分别是基于化合物(Ⅴa)的1-20当量，相转移催化剂的用量是基于化合物(Ⅴa)的0.01-1当量。反应通常在-10-100℃下进行1-100小时。
化合物(Ⅴa)可按照日本公开的未审查专利号295588/88公开的方法制备。步骤2-2化合物(Ⅰ-2)可通过将由化合物(Ⅴb)(其中RB1和RB2至少有一个是羟甲基和三苯膦的氢溴化物)获得的鏻盐与分子式(Ⅵc)表示的化合物(Ⅵc)在如二氯甲烷的溶剂，并在如碳酸钾和丁基锂的碱存在下反应制得。化合物(Ⅴb)。可按日本公开未审查专利号295588/88和WO 94/02488公开的方法制备。当使用一个在溶剂中溶解性差的碱时，例如碳酸钾，反应最好在相转移催化剂如18-冠醚-6存在下进行。
每个化合物(Ⅵc)和碱的用量是鏻盐(Ⅴb)的1-20当量，相转移催化剂的用量是鏻盐(Ⅴb)的0.01-1当量，反应在-10-100℃下进行1-100小时。步骤2-3化合物(Ⅰ-2)可以通过将化合物(Ⅴc)(其中RB1和RB2中至少有一个是卤素)与分子式(Ⅵd)表示的化合物(Ⅵd)在如N,N-二甲基甲酰胺的溶剂和钯化合物(像乙酸钯(Ⅱ)盐和双三苯磷氯化钯(Ⅱ))，磷化合物(像三苯基膦和三(2-甲苯基)膦)和如三乙胺的碱的存在下进行Heck反应制得。
H2C=CH(CH2)mR12(Ⅵd)(式中m与R12与前面定义的意义相同)基于化合物(Ⅴc)化合物(Ⅵd)的用量是1-40当量，钯化合物和磷化合物每一个的用量是0.1-5当量，碱的用量是1-500当量。当使用的钯化合物包含一种磷化合物作为配位体，如双(三苯磷钯(Ⅱ)的氯化物)，有时不必要加入磷化合物。反应通常在0-100℃下进行1-10小时。步骤2-4将根据下述步骤3合成的化合物(Ⅰ-3)在还原催化剂例如钯/碳存在的条件下在氮气流中于溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺中进行催化还原可得到化合物(Ⅰ-2)。
基于化合物(Ⅰ-3)，还原催化剂的用量在10到100％的重量比范围内。反应一般在0到100℃进行1到72小时。步骤2-5将化合物(Ⅴa)与式(Ⅴie)CH2(CO2R33A)(Ⅵe)(其中R33A的含义如上所述)所代表的化合物在有碱例如哌啶存在下在溶剂例如氯仿及二氯甲烷中反应可得到化合物(Ⅰ-2)。
基于化合物(Ⅴa)，使用1到40当量的化合物(Ⅵe)，使用0.1当量至与溶剂的量相当的碱。反应一般在20到100℃进行1到24小时。步骤3根据下述反应步骤可以制备化合物(Ⅰ-3)，即其中R1和R2中至少有一个是-C≡C(CH2)nR13(其中n和R13的含义如上所述)的化合物(Ⅰ)图6 步骤3将化合物(Ⅶ)与式(Ⅷ)所代表的化合物(Ⅷ)进行Sonogasira反应可得到化合物(Ⅰ-3)HC≡C(CH2)nR13(Ⅷ)(其中n和R13含义如上)，反应在溶剂如二氯甲烷和氯仿在有铜化合物例如碘化亚铜、钯化合物例如乙酸钯(Ⅱ)和氯化双(三苯膦)钯(Ⅱ)，磷化合物例如三苯膦，以及碱例如二乙基胺和三乙基胺存在的条件下进行。
基于化合物(Ⅶ)，化合物(Ⅷ)的用量为1到40当量，铜化合物，钯化合物及磷化合物的用量分别为0.1到5当量，碱用量为1到500当量。当钯化合物中含有磷化合物作为配位体，如双(三苯膦)氯化钯(Ⅱ)，不需要加入磷化合物。反应一般在0到100℃进行1到10小时。
将化合物(Ⅱ)在有汞化合物例如硝酸汞和氯化汞存在的条件下与碘在溶剂例如二氯甲烷/甲醇混合物(4/1)中反应可得到化合物(Ⅶ)。基于化合物(Ⅱ)，汞化合物和碘的用量为1至3个当量。反应一般在0到50℃进行1到24小时。方法4根据下述步骤可以制备化合物(Ⅰ-4)，即化合物(Ⅰ)，其中R1和R2中至少有一个是-(CH2)kR7(其中k和R7含义如上所述)或-CH2CH(CO2R33A)2(其中R33A含义同上)；图7 。步骤4-1在有还原催化剂例如10％的钯/碳和氧化钚存在的条件下将化合物(Ⅰ-2)或化合物(Ⅰ-3)在氮气流中在溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺中进行催化还原可得到化合物(Ⅰ-4)。
基于化合物(Ⅰ-2)或化合物(Ⅰ-3)，还原催化剂的用量为10-100％(重量比)。反应一般在0到100℃进行1到72小时。步骤4-2将化合物(Ⅰ-1)与烷基硅烷例如乙基硅烷(ethylsilane)在三氟乙酸中进行反应可制备化合物(Ⅰ-4)。
三氟乙酸的用量与化合物(Ⅰ-1)的溶剂的用量相当，基于化合物(Ⅰ-1)，硅烷的用量是1到20当量。反应在-10到20℃进行1到24小时。方法5根据上述方法1-4中所述的步骤1-4把化合物(Ⅸ)进行反应，可以制备化合物(Ⅰ-5)，即其中R1或R2为卤素或硝基的化合物(Ⅰ)。化合物(Ⅸ)可根据日本公开未审查专利申请号120388/87和295588/88所描述的方法制备。
图8 。方法6根据日本未审公开专利申请号295588/88所述的方法从化合物(Ⅰ-5)，其中R1e或R2e为硝基，可制备化合物(Ⅰ-6)，即化合物(Ⅰ)，其中R1或R2为NR14R15(其中R14和R15的含义如上所述)，另外一个为-CO(CH2)jR4(其中j和R4含义如上所述)，-(CH2)kR7(其中k和R7的含义如上所述)，-CH=CH(CH2)mR12(其中m和R12的含义如上所述)，-CH=C(CO2R33A)2(其中R33A的含义如上所述)或-C≡C(CH2)nR13(其中n和R13的含义如上所述)。方法7根据日本公开的未审专利申请号295588/88所述的方法也从化合物(Ⅰa)，即化合物(Ⅰ)，其中R3为如上所述的乙基，可制备化合物(Ⅰb)，即化合物(Ⅰ)，其中R3为氢。方法8在溶剂例如甲醇和甲醇/氯仿中把按上述步骤1-1或1-2制备的化合物与还原剂例如氢硼化钠进行反应可制备化合物(Ⅰ-7)，即化合物(Ⅰ)，其中R1和R2中至少有一个是CH(OH)(CH2)bR4A(其中b和R4A的含义如上所述)。基于原料，还原剂的用量是1-20当量。反应一般在-10到50℃进行0.5至24小时。方法9在K-252a衍生物甲酰化之后，该衍生物可根据参考实施例所描述的方法制备，(其中R1和R2中的任一个是氢，另外一个是溴或碘或R1和R2二者都是溴或碘)，根据方法2到4的方法可制备化合物(Ⅰ-8)，即化合物(Ⅰ)，其中R1或R2为甲酰基，另一个为-(CH2)kR7(其中k和R7含义如上所述)，-CH=CH(CH2)mR12(其中m和R12的含义如上所述)，或-C≡C(CH2)nR13(其中n和R13含义如上所述)。方法10将化合物(Ⅰ-8)与化学式(Ⅹ)代表的化合物(Ⅹ)在酸性催化剂例如BF3.OEt2存在下进行反应可制备化合物(Ⅰ-9)，即化合物(Ⅰ)，其中R1或R2为-CH(SR34)2(其中R34含义如上所述)，另外一个为-(CH2)kR7(其中k和R7含义如上所述)，-CH=CH(CH2)mR12(其中m和R12含义如上所述)，或-C≡C(CH2)nR13(其中n和R13含义如上所述)。
化学式(Ⅹ)为R34SH(Ⅹ)(其中R34含义如上所述)。
基于化合物(Ⅰ-8)，化合物(Ⅹ)和酸性催化剂中的每一个的用量一般为1-20当量。反应一般在0到80℃进行1到24小时。方法11将化合物(Ⅰ-9)用还原剂例如硼氢化钠反应还原形成一个化合物，其中R1和R2中任一个为-CH2OH，然后再与化学式(Ⅺ)代表的化合物(Ⅺ)R27SH(Ⅺ)(其中R27的含义如上所述)或化学式(Ⅻ)代表的化合物(Ⅻ)R29OH(Ⅻ)(其中R29的含义如上所述)在酸性催化剂例如樟脑磺酸存在的条件下反应可以得到化合物(Ⅰ-10)，即化合物(Ⅰ)，其中R1和R2中任一个是-CH2R35A(其中R35A含义与如上所述的R35相同，除了三低级烷基甲硅烷氧基之外)，另一个是-(CH2)kR7(其中k和R7含义如上所述)，-CH=CH(CH2)mR12(其中m和R12含义如上所述)，或-C≡C(CH2)nR13(其中n和R13的含义如上所述)。
基于化合物(Ⅰ-9)，所用酸性催化剂的量在0.1到5当量，化合物(Ⅺ)或(Ⅻ)的用量为1到20当量。反应一般在0到80℃进行1到100小时。
根据上述步骤用已知的方法[参见，例如R.C.Larock,ComprehensiveOrganic Transformations(1989)]可转化R1和R2取代基中的官能团。
例如，将在R1或R2中含离去基团(例如氯、溴、碘或磺酰氧基例如甲基磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基及对甲苯磺酰氧基)的化合物(Ⅰ)与亲核试剂例如胺、醇、硫醇和叠氮化物在碱例如碳酸钾存在下可产生新化合物(Ⅰ)。
另一方面，当化合物(Ⅰ)在R1或R2中含有一个叠氮化物基团时，利用还原剂例如三苯膦可把该官能团转化为氨基；或者该氨基可与异氰酸低级烷基酯或异氰酸双低级烷基酯反应以得到尿素衍生物或氨基甲酸酯。
上述方法中所需的化合物可用有机合成化学中传统的各种纯化方法的适当结合来进行分离和纯化，这些方法例如过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、结晶和各种色谱法。中间体不经纯化即可参与下一步反应。
化合物(Ⅰ)可能具有立体异构体例如几何异构体和光学异构体，本发明覆盖了所有可能的异构体及其以任何比例形成的混合物。
当需要化合物(Ⅰ)的某一种盐，而且它又以所需盐的形式产生时，它可以进行如此的纯化。当化合物(Ⅰ)以游离态产生而又需要其盐时，将化合物(Ⅰ)溶解并悬浮于适当的溶剂中，然后加入酸以形成盐。化合物(Ⅰ)及其可药用的盐可以与水或各种溶剂形成加合物，而这些形式也在本发明的范围内。
化合物(Ⅰ)的实例列于表1，中间体列于表2。表1(1)
化合物 R1R2R3Y1 CH=CHCO2Me CH=CHCO2Me HOH2 CH=CHCO2Et HHOH3 CH=CHCO2Et CH=CHCO2Et HOH4 CH=CHCO2Me HHOH5 CH=CH-C6H5HHOH6 CH=CH-C6H5CH=CH-C6H5HOH7 CH=CH-2-Pyr H HOH8 CH=CH-2-Pyr CH=CH-2-Pyr HOH9 CH2CH2-C6H5CH2CH2-C6H5HOH10 CH2CH2-C6H5HHOH11 CH2CH2-2-PyrCH2CH2-2-Pyr HOH表1(2)化合物R1R2R3Y12HCH=CHCO2Et H OH13HCH=CH-2-Pyr H OH14HCH2CH2-2-Pyr H OH15NO2CH=CH-2-Pyr AcOAc16NO2CH=CH-2-Pyr H OH17NH2CH2CH2-2-Pyr AcOAc16NH2CH2CH2-2-Pyr H OH19NHCONHEt CH2CH2-2-Pyr H OHPyr=吡啶基表1(3)
化合物R1R2R3Y20C=CCH2NMe2C=CCH2NMe2HOH21C=CCH2OMe I HOH22C=CCH2OMe C=CCH2OMeHOH23C=CCH2OH C=CCH2OH HOH24COCH2ClCOCH2Cl Ac OAc25COCH2-1-PipCOCH2-1-Pip HOH26COCH2CH2ClH Ac OAc27COCH2CH2ClCOCH2CH2Cl Ac OAc28COCH2CH2-1-PipH HOH29COCH2CH2-1-PipCOCH2CH2-1-Pip HOH30COCH2CH2-1-Morph COCH2CH2-1-MorphHOH31COCH2-1-Morph COCH2-1-MorphHOH32COCH2NMe2COCH2NMe2HOHPip=哌啶Morph=吗啉表1(4)化合物R1R2R3Y33a COCH2Cl H Ac OAc33b H COCH2ClAc OAc34COCH2NMe2H H OH35COCH2-1-THP H H OH36a COCH2-1-MorphH Ac OAc36b H COCH2-1-Morph Ac OAc37a COCH2-1-MorphH H OH37b H COCH2-1-Morph H OH38COCH2-1-THP COCH2-1-THPH OH39COCH2-1-Pipz(4-Me) COCH2-1-PiPz(4-Me) Ac OAc40COCH2-1-Pipz(4-Me) COCH2-1-Pipz(4-Me) H OH41H COCH2SEt H OH42a COCH2S-4-Pyr H H OH42b H COCH2S-4-Pyr H OH43COCH2SMe COCH2SMe H OH44COCH2SEt COCH2SEt H OH45COCH2SCH2Et COCH2SCH2Et H OH46COCH2S(CH2)2OH COCH2S(CH2)2OH H OH47COCH2S-4-Pyr COCH2S-4-Pyr H OH48COCH2S-2-Pyr COCh2S-2-Pyr H OH49COCH2S-2-PyrmCOCH2S-2-Pyrm H OH50COCH2S-C6H4(4-OH) COCH2S-C6H4(4-OH) H OHTHP=四氢吡咯Pipz=哌嗪Pyrm=嘧啶表1(5)化合物R1R2R3Y51COCH2S-2-Thiazt COCH2S-2-Thiazl HOH52COCH2S-5-Tet(1-Me)COCH2S-5-Tet(1-Me) HOH53CO(CH2)2SMe CO(CH2)2SMeHOH54CO(CH2)2OMe CO(CH2)2OMeHOH55Br CO(CH2)3H HOH56CO(CH2)4HCO(CH2)4H Ac OAc57COCH2Br COCH2Br Ac OAc58CH(OH)Me H Ac OAc59CH(OH)(CH2)2Cl CH(OH)(CH2)2Cl HOH60CH(OH)CH2-1-Pipz(4- CH(OH)CH2-1-Pipz(4-Me) HOHMe)61C=CCH2NMe2H HOH62Br C=CCH2NMeBn HOH63CH=CHCH2NMe2CH=CHCH2NMe2Ac OAc64CH=CHCH2NMe2CH=CHCH2NMe2HOH65CH=CHEtH Ac OAc66CH=CHEtH HOH67CH=CHEtI Ac OAc68CH=CHEtCH=CHEt HOH69(CH2)2Cl(CH2)2ClHOH70a (CH2)2l (CH2)2l HOH70b (CH2)2OCOH (CH2)2OCOH HOHThiazl=噻唑啉Tet=四唑表1(6)化合物 R1R2R3Y70c (CH2)2OH(CH2)2OH H OH71 (CH2)2OCO-4-Pyr (CH2)2OCO-4-Pyr H OH72a CH2CC2MeHH OH72b CH2CO2MeCH2CO2Me H OH73a (CH2)3l (CH2)3l H OH73b (CH2)3OCOH (CH2)3OCOHH OH73c (CH2)3OH(CH2)3OH H OH74 (CH2)3OMe (CH2)3OMe H OH75 (CH2)2-1-Pip(CH2)2-1-Pip H OH76 (CH2)2-1-Morph (CH2)2-1-MorphH OH77 (CH2)2NEt2(CH2)2NEt2H OH78 (CH2)2NMe(CH2)2OH (CH2)2NMe(CH2)2OH H OH79 (CH2)2NHMe (CH2)2NHMeH OH80 (CH2)2NHCH2C6H4(4- (CH2)2NHCH2C6H4(4-MeO)H OHMeO)81 (CH2)2N3(CH2)2N3H OH82 (CH2)3-1-Pip(CH2)3-1-Pip H OH83 (Ch2)3-1-Morph (CH2)3-1-MorphH OH84 (CH2)3NEt2(CH2)3NEt2H OH85 (CH2)3NHCONHEt (CH2)3NHCONHEtH OH86 (CH2)3NHCO2t-BuCH2)3NHCO2t-Bu H OH87 (CH2)2SMe (CH2)2SMe H OH8B (CH2)2SEt (CH2)2SEt H OH89 (CH2)2SCH2CO2Me (CH2)2SCH2CO2Me H OH表1(7)化合物 R1R2R3Y90 (CH2)2S(CH2)2CO2Et (CH2)2S(CH2)2CO2Et H OH91 (CH2)2S-C6H4(4-OH)(CH2)2S-C6H4(4-OH) H OH92 (CH2)2S-2-Thiazl (CH2)2S-2-Thiazl H OH93 (CH2)2S-4-Pyr(CH2)2S-4-PyrH OH94 (CH2)2S-2-Pyr(CH2)2S-2-PyrH OH95 (CH2)3SMe(CH2)3SMeH OH96 (CH2)3S-2- (CH2)3S-2- H OH(Benz)Thiazole (Benz)Thiazole97 CH=CH-2-Pyr CHOAcOAc98 CH=CH-2-Pyr CH2OH AcOAc99 CH=CH-2-Pyr CH2OH H OH100 CH=CH-2-Pyr CH2OSiMe2t-BuAcOAc101 CH=CH-2-Pyr CH2OSiMe2t-BuH OH102 CH=CH-2-Pyr CH2OMeH OH103 CH=CH-2-Pyr CH2OEtH OH104 CH=CH-2-Pyr CH2O(CH2)2NMe2H OH105 CH=CH-2-Pyr CH2SEtH OH106 CH=CH-2-Pyr CH2S(CH2)2NMe2H OH107 CH=CH-2-Pyr CH2S-2-(Benz)lmid H OH108 CH=CH-2-Pyr CH2S-2-PyrH OH109 CH=CH-2-Pyr CH(SEt)2AcOAc110 CH=CH-2-Pyr CH(SEt)2H OH111 CHO CH=CH-2-PyrAcOAc112 CH2OH CH=CH-2-PyrAcOAclmid=咪唑(Benz)Thiazole=苯并噻唑表1(8)化合物 R1R2R3Y113 CH2OHCH=CH-2-Pyr H OH114 CH2OSiMe2t-Bu CH=CH-2-pyr AcOAc115 CH2OSiMe2t-Bu CH=CH-2-Pyr H OH116 CH2OMe CH=CH-2-Pyr H OH117 CH2OEt CH=CH-2-Pyr H OH118 CH2SEt CH=CH-2-Pyr H OH119 CH2S-2-Pyr CH=CH-2-Pyr H OH120 CH2S-2-(Benz)lmidCH=CH-2-Pyr H OH121 CH=CHEt CH=CH-2-Pyr AcOAc122 CH=CHEt CH=CH-2-Pyr H OH123 (CH2)2-2-2-Pyr CH2OSiMe2t-Bu AcOAc124 (CH2)2-2-Pyr CH2OSiMe2t-Bu H OH125a(CH2)2-2-Pyr CH2OMe AcOAc125b(CH2)2-2-Pyr CH2OMe H OAc12e (CH2)2-2-Pyr CH2OMe H OH127a(CH2)2-2-Pyr CH2OEt H OH127b(CH2)2-2-Pyr CH2OH H OH128 (CH2)2-2-Pyr CH2S-2-Pyr AcOAc129 (CH2)2-2-Pyr CH2S-2-Pyr H OH130 CH2OSiMe2t-Bu (CH2)2-2-Pyr AcOAc131 CH2OSiMe2t-Bu (CH2)2-2-Pyr H OH132 CH2OMe (CH2)2-2-Pyr H OH133 CH2OEt (CH2)2-2-Pyr H OH(Benz)lmid=苯并咪唑表1(9)化合物R1R2R3Y134 CH2SEt (CH2)2-2-PyrHOH135 CH2S(CH2)2NMe2(CH2)2-2-PyrHOH136 CH2-S-2-Pyr(CH2)2-2-PyrAc OAc137 CH2S-2-Pyr (CH2)2-2-PyrHOH138 C=CCH2OMe C=CCH2OMeHOH139 CH2CH2CO2Me CH2CH2CO2Me HOH140 CH2CH2CO2Et CH2CH2CO2Et HOH141 Br CH=CH-2-Pyr Ac OAc142 Br CH=CH-2-Pyr HOH143 Br CH2CH2-2-Pyr HOH144 CH=CH-4-Pyr CH=CH-4-Pyr Ac OAc145 CH=CH-4-Pyr CH=CH-4-Pyr HOH146 CH2CH2-4-Pyr CH2CH2-4-Pyr HOH147 CH=CH-2-lmid HAc OAc148 CH=CH-2-lmid HHOH149 CH2CH2-lmid H HOH150 CH=C(CO2Me)2CH=C(CO2Me)2Ac OAc151 CH2CH(CO2Me)2CH2CH(CO2Me)2Ac OAc152 CH2CH(CO2Me)2CH2CH(CO2Me)2HOH153 n-C4H2(CH2)2-2-Pyr HOH154 CH2OCH2OMeH HOH155 CH2OCH2OMeCH2OCH2OMe HOH156 CH2OCH2OEtCH2OCH2OEt HOH157 CH2O(CH2)2OMeCH2O(CH2)2OM HOHCO2CH3基团被CH2OH取代。表2
化合物R1R2R3YA Br H Ac OAcB BrCHOAc OAcC H CHOAc OAcD NO2H Ac OAcE NO2CHOAc OAcF I I Ac OAcG I I H OHH I H Ac OAcI Br I Ac OAcJ CHO I Ac OAcKCO2OH I Ac OAc
实施例通过下述的实施例和参考实施例描述了本发明的特定实施方案。
化合物a-e和g是用作起始化合物的已知化合物并在日本公开未审专利申请号295588/88中进行描述。化合物f和h在WO 94/02488中有描述。结构式见图9。图9
化合物 R1R2R3YaCHO CHOAc OAcbCHO H Ac OAcc HH Ac OAcd Ac H Ac OAce CH2OH H Ac OAcf CH2OH CH2OH Ac OAcg Ac AcAc OAch CH2OH CH2OH H OAc实施例1化合物1的合成步骤A
向5毫升氯仿中的50.0毫克(0.0824毫摩尔)化合物a(日本公开未审专利申请号295588/88)的溶液中加入198毫克(0.592毫摩尔)的乙酸甲基(三苯亚正磷基)酯，随后回流搅拌4小时。冷却后，减压蒸去溶剂，剩余物经硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=98/2)得到二乙酰基化的化合物1。
FAB-MS(m/z):720(M+1)+步骤B在4毫升1,2-二氯甲烷和1毫升甲醇混合物中的71.0毫克的二乙酰基化的化合物1的溶液中加入18毫升(0.09毫摩尔)5.1N的甲氧基钠/甲醇溶液，混合物于室温下搅拌30分钟。反应混合物倾入水中，然后用四氢呋喃萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，并于硫酸镁上干燥。减压蒸发溶剂之后，将剩余物从氯仿/甲醇中结晶出来，得到16.3毫克(从化合物a的产率为31％)的化合物1。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.04(dd,1H,J=4.9,14.1Hz),2.12(s,3H),3.42(dd,1H,J=7.5,14.1Hz),3.77(s,6H),3.93(s,3H),5.10(s,2H),6.43(s,1H),6.59(d,1H,J=15.9Hz),6.78(d,1H,J=15.9Hz),7.21(dd,1H,J=4.9,7.5Hz),7.85(d,1H,J=15.9Hz),7.95(d,1H,J=15.9Hz),7.88-8.00(m,4H),8.40(d,1H,J=1.2Hz),8.79(s,1H),9.48(d,1H,J=1.7Hz)FAB-MS(m/z)；636(M+1)+实施例2化合物2的合成以与实施例1相同的步骤，使用55.7毫克(0.0962毫摩尔)的化合物b(日本公开未审专利申请295588/88)和92.1毫克(0.264毫摩尔)的乙酸乙基(三苯亚正磷基)酯得到二乙酰基化的化合物2。
FAB-MS(m/z)；650(M+1)+用与实施例1中相同的方法，用二乙酰基化的化合物2得到27.5毫克(从化合物b的产率51％)的化合物2。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.31(t,3H,J=7.1Hz),2.05(dd,1H,J=4.9,14.1Hz),2.15(s,3H),3.41(dd,1H,J=7.3,14.1Hz),3.93(s,3H),4.23(q,2H,J=7.1Hz),5.00(d,1H,J=17.5Hz),5.06(d,1H,J=17.5Hz),6.36(s,1H),6.56(d,1H,J=15.9Hz),7.19(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.84(d,1H,J=15.9Hz),7.36-8.08(m,6H),8.69(s,1H),9.47(d,1H,J=1.5Hz)FAB-MS(m/z)；565(M)+,566(M+1)+实施例3化合物3的合成以与实施例1相同的方式，利用50.0毫克(0.0824毫摩尔)的化合物a和225毫克(0.645毫摩尔)的乙酸乙基(三苯亚正磷基)酯以得到二乙酰基化的化合物3。
FAB-MS(m/z)；747(M)+,748(M+1)+与实施例1的方法相同，用二乙酰基化的化合物3重复步骤B得到29.7毫克(从化合物a的产率54％)的化合物3。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.31(t,6H,J=7.1Hz),2.04(dd,1H,J=4.9,14.2Hz),2.15(s,3H),3.42(dd,1H,J=7.4,14.2Hz),3.93(s,3H),4.23(q,2H,J=7.1Hz),4.23(q,2H,J=7.1Hz),5.10(s,2H),6.43(s,1H),6.58(d,1H,J=15.9Hz),6.77(d,1H,J=16.0Hz),7.21(dd,1H,J=4.9,7.4Hz),7.83(d,1H,J=15.9Hz),7.93(d,1H,J=16.0Hz),7.88-8.00(m,4H),8.40(d,1H,J=1.5Hz),8.78(s,1H),9.47(d,1H,J=1.6Hz)FAB-MS(m/z)；664(M+1)+实施例4化合物4的合成以与实施例1相同的方式，利用50.0毫克(0.0824毫摩尔)的化合物b和104毫克(0.311毫摩尔)的乙酸甲基(三苯亚正磷基)酯重复步骤A以得到二乙酰基化的化合物4。
FAB-MS(m/z)；636(M+1)+与实施例1的方法相同，用二乙酰基化的化合物4重复步骤B得到14.6毫克(从化合物b的产率31％)的化合物4。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.05(dd,1H,J=4.9,14.2Hz),2.15(s,3H),3.41(dd,1H,J=7.5,14.2Hz),3.77(s,3H),3.93(s,3H),5.00(d,1H,J=17.6Hz),5 06(d,1H,J=17.6Hz),6.36(s,1H),6.59(d,1H,J=15.8Hz),7.19(dd,1H,J=4.9,7.5Hz),7.85(d,1H,J=15.8Hz),7.36-8.08(m,6H),8.70(s,1H),9.47(d,1H,J=1.5Hz)FAB-MS(m/z)；552(M+1)+实施例5化合物5的合成在2毫升二氯甲烷的215毫克(0.553毫摩尔)的苄基三苯基磷鎓氯化物的溶液中加入165毫克(1.19毫摩尔)的碳酸钾及12毫克(0.045毫摩尔)的18-冠醚-6，然后在室温下搅拌5分钟。加入8毫升二氯甲烷中的80.0毫克(0.138毫摩尔)化合物b的溶液，混合物于室温下搅拌过夜。滤去反应混合物中的不溶物，减压蒸发溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱(氯仿)然后再经制备TLC(氯仿/甲醇=99/1)纯化得到80.0毫克(89％)的二乙酰基化的化合物5。
FAB-MS(m/z)；564(M+1)+以与实施例1相同的方法，使用80.0毫克(0.123毫摩尔)二乙酰基化的化合物5重复步骤B得到26.1毫克(37％)的化合物5(E/Z=3/7)1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.00-2.57(m,1H),2.13(s,2.1H),2.14(s,0.9H),3.37(dd,0.7H,J=7.5,14.2Hz),3.40(dd,0.3H,J=7.6,13.7Hz),3.90(s,2.1H),3.92(s,0.9H),4.93-5.60(m,2H),6.33(s,0.7H),6.34(s,0.3H),6.621(d,0.7H,J=12.4Hz),6.849(d,0.7H,J=12.4Hz),7.072(dd,0.7H,J=4.9,7.5Hz),7.132-8.064(m,11.9H),8.58(s,0.7H),8.63(s,0.3H),9.15(m,0.7H),9.38(d,0.3H,J=1.7Hz)FAB-MS(m/z)；570(M+1)+实施例6化合物6的合成以与实施例5相同的方式，使用250毫克(0.643毫摩尔)的苄基三苯基磷的氯化物和50.0毫克(0.0824毫摩尔)的化合物a以得到63.5毫克二乙酰基化的化合物6。
FAB-MS(m/z)；756(M+1)+与实施例1的方法相同，用63.5毫克(0.0824毫摩尔)二乙酰基化的化合物6重复步骤B得到49.9毫克(从化合物a的产率90％)的化合物6(R1,R2顺，反/R1,R2顺，顺/R1,R2反，顺/R1,R2反，反=2/1/1/1)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.99-2.08(m,1H),2.10,2.12,2.15,2.17(4xs,3H),3.35-3.45(m,1H),3.89,3.92,3.92,3.93(4xs,3H),4.50-5.03(m,2H),6.35,6.36,6.40,6.41(4xs,1H),6.61-8.23(m,20H),8.59,8.57,8.67,8.72(m,1H),9.13,9.17,9.36,9.40(m,1H).
FAB-MS(m/z)；672(M+1)+实施例7化合物7的合成以与实施例5相同的方法，利用61.8毫克(0.142毫摩尔)的2-吡啶甲基-三苯基磷鎓氯化物和26.5毫克(0.0458毫摩尔)的化合物b以得到47.3毫克二乙酰基化的化合物7。
FAB-MS(m/z)；655(M+1)+与实施例1的方法相同，用47.3毫克二乙酰基化的化合物7重复步骤B得到13.3毫克(从化合物a的产率51％)的化合物7。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.05(dd,1H,J=5.0,14.1Hz),2.16(s,3H),3.42(dd,1H,J=7.3,14.1Hz),3.94(s,3H),5.00(d,1H,J=18.0Hz),5.06(d,1H,J=18.0Hz),6.35(s,1H),7.17(dd,1H,J=5.0,7.3Hz),7.23-7.97(m,8H),7.30(d,1H,J=16.0Hz),7.89(d,1H,J=16.0Hz),8.07(d,1H,J=7.3Hz),8.59(m,1H),8.67(s,1H),9.46(d,1H,J=1.2Hz)FAB-MS(m/z)；571(M+1)+实施例8化合物8的合成以与实施例5相同的方法，使用244毫克(0.561毫摩尔)的2-吡啶甲基-三苯磷鎓溴化物和50.0毫克(0.0824毫摩尔)的化合物a以得到75.3毫克二乙酰基化的化合物8。
FAB-MS(m/z)；757(M)+与实施例1的方法相同，用75.3毫克二乙酰基化的化合物8重复步骤B得到22.6毫克(从化合物a的产率41％)的化合物8。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.06(dd,1H,J=5.0,14.4Hz),2.18(s,3H),3.43(dd,1H,J=7.6,14.4Hz),3.95(s,3H),5.08-5.17(m,2H),6.42(s,1H),7.19(dd,1H,J=5.0,7.6Hz),7.30(d,1H,J=16.0Hz),7.42(d,1H,J=16.0Hz),7.22-9.46(m,17H).
FAB-MS(m/z)；674(M+1)+实施例9化合物9的合成在溶于4毫升N,N-二甲基甲酰胺的36.9毫克(0.0550毫摩尔)的化合物6的溶液中加入25毫克10％的钯/碳，随后于氢气氛中60℃下搅拌2小时。在滤去反应混合物中的不溶性物质之后，减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(氯仿)纯化剩余物得到31.1毫克(84％)的化合物9。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.98(dd,1H,J=5.1,14.1Hz),2.12(s,3H),2.99-3.14(m,8H),3.36(dd,1H,J=7.5,14.1Hz),3.92(s,3H),4.92(d,1H,J=17.6Hz),4.97(d,1H,J=17.6Hz),6.28(s,1H),7.08(dd,1H,J=5.1,7.5Hz),7.17-7.38(m,12H),7.78-7.84(m,3H),8.59(s,1H),9.09(m,1H)FAB-MS(m/z)；676(M+1)+实施例10化合物10的合成重复实施例9的方法，利用43.6毫克(0.0766毫摩尔)的化合物5得到24.2毫克(55％)的化合物10。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.00(dd,1H,J=4.9,14.1Hz),2.15(s,3H),2.99-3.11(m,4H),3.37(dd,1H,J=7.3,14.1Hz),3.92(s,3H),4.97(d,1H,J=17.9Hz),5.03(d,1H,J=17.9Hz),6.32(s,1H),7.10(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.17-8.06(m,11H),8.58(s,1H),9.11(m,1H).
FAB-MS(m/z)；572(M+1)+实施例11化合物11的合成重复实施例9的方法，利用15.0毫克(0.0223毫摩尔)的化合物8得到9.8毫克(65％)的化合物11。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.19(s,3H),2.42(dd,1H,J=4.8,14.4Hz),3.21-3.29(m,8H),3.31(dd,1H,J=7.5,14.4Hz),4.08(s,3H),4.19(br,1H),4.83(d,1H,J=16.2Hz),4.88(d,1H,J=16.2Hz),5.98(s,1H),6.84(dd,1H,J=4.8,7.5Hz),7.11-7.33(m,7H),7.56-7.62(m,2H),7.68(s,1H),7.73(d,1H,J=8.6Hz),8.58-8.61(m,2H),9.08(m,1H).
FAB-MS(m/z)；678(M+1)+实施例12化合物12的合成以与实施例1相同的方式，利用参考实施例3中得到的25.0毫克(0.0432毫摩尔)的化合物c和52.0毫克(0.156毫摩尔)的乙酸乙基(三苯亚正磷基)酯以得到17.2毫克(63％)二乙酰基化的化合物12。
FAB-MS(m/z)；650(M+1)+与实施例1的方法相同，用二乙酰基化的化合物12重复步骤B得到8.1毫克(54％)的化合物12。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.31(t,3H,J=7.1Hz),2.00(dd,1H,J=4.9,14.1Hz),2.15(s,3H),3.41(dd,1H,J=7.3,14.1Hz),3.93(s,3H),4.23(q,2H,J=7.1Hz),5.08(s,2H),6.41(s,1H),6.76(d,1H,J=15.9Hz),7.16(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.93(d,1H,J=15.9Hz),7.28-7.96(m,4H),8.39(s,1H),8.71(s,1H),9.23(d,1H,J=7.8Hz)FAB-MS(m/z)；566(M+1)+实施例13化合物13的合成以与实施例5相同的方法，利用118毫克(0.855毫摩尔)的2-吡啶甲基-三苯磷鎓溴化物和39.6毫克(0.0684毫摩尔)参考实施例3中得到的化合物c以得到二乙酰基化的化合物13。
FAB-MS(m/z)；655(M+1)+
与实施例1的方法相同，用二乙酰基化的化合物3重复步骤B得到30.0毫克(从化合物c的产率77％)的化合物13(E/Z=8/2)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.02(dd,1H,J=4.9,14.1Hz),2.13(s,0.6H),2.17(s,2.4H),3.41(dd,1H,J=7.3,14.1Hz),3.92(s,0.6H),3.94(s,2.4H),5.03(d,0.8H,J=18.8Hz),5.13(d,0.8H,J=18.8Hz),6.35(s,0.2H),6 39(s,0.8H),6.69(d,0.2H,J=12.9Hz),6.98(d,0.2H,J=12.9Hz),7.15(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.24-7.97(m,8H),7.42(d,0.8H,J=16.0Hz),7.96(d,0.8H,J=16.0Hz),8.23(s,0.2H),8.30(s,0.8H),8.60(m,1H),8.70(s,1H),9.18(d,0.2H J=7.8Hz),9.23(d,0.8H,J=7.8Hz).
FAB-MS(m/z)；571(M+1)+实施例14化合物14的合成重复与实施例9的相同方法，用19.9毫克(0.0349毫摩尔)化合物13得到16.4毫克(82％)的化合物14。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.99(dd,1H,J=4.9,14.2Hz),2.13(s,3H),3.16-3.24(m,4H),3.38(dd,1H,J=7.4,14.2Hz)3.92(s,3H),4.30(d,1H,J=17.4Hz),4.98(d,1H,J=17.4Hz),6.29(s,1H),7.12(dd,1H,J=4.9,7.4Hz),7.21-7.89(m,9H),8.55(m,1H),8.61(s,1H),9.21(d,1H,J=7.6Hz).
FAB-MS(m/z)；573(M+1)+实施例15化合物15的合成重复与实施例5相同的方法，用144毫克(0.331毫摩尔)2-吡啶甲基-三苯磷鎓溴化物以及参考实施例5得到的化合物E得到36.3毫克(从化合物D的产率62％)化合物15(E/Z=9/1)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.81(s,0.3H),1.84(s,2.7H),2.25(dd,1H,J=5.2,14.7Hz),2.29(s,0.3H),2.33(s,2.7H),2.65(s,2.7H),2.68(s,0.3H),4.01(s,0.3H),4.04(s,2.7H),4.07(dd,1H,J=7.6,14.7Hz),5.08(m,0.2H),5.34(m,1.8H),6.81(d,0.1H,J=12.6Hz),6.98(dd,1H,J=5.2,7.6Hz,7.19(m,1H),7.32(d,0.9H,J=16.1Hz),7.87(d,1H,J=16.1Hz),7.95(d,1H,J=8.8Hz),8.13(m,1H),8.35(m,1H),8.66(m,1H),9.93(m,1H).
FAB-MS(m/z)；700(M+1)+实施例16化合物16的合成与实施例1的方法相同，重复步骤B，用33.1毫克(0.0474毫摩尔)的化合物15得到24.5毫克(84％)的化合物16(E/Z=9/1)。
FAB-MS(m/z)；616(M+1)+1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.13(dd,1H,J=5.0,14.3Hz),2.18(s,3H),3.47(dd,1H,J=7.5,14.3Hz),3.93(s,0.3H),3.95(s,2.7H),5.13(d,0.9H,J=18.1Hz),5.18(d,0.9H,J=18.1Hz),6.45(s,0.1H),6.49(s,0.9H),6.71(d,0.1H,J=12.6Hz),6.99(d,0.1H,J=12.6Hz),7.30(dd,1H,J= 5.0,7.5Hz),7.24-8.60(m,9H),7.43(d,0.9H,J=16.0Hz),7.96(d,0.9H,J=16.0Hz),8.74(s,0.1H),8.88(s,0.9H),10.14(d,0.1H,J=2.4Hz),10.17(d,0.9H,J=2.4Hz),实施例17化合物17的合成以与实施例9相同的方法将化合物15(133毫克，0.190毫摩尔)进行催化还原以得到93.2毫克(73％)的化合物17。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.68(s,3H),2.09(dd,1H,J=4.9,14.6Hz),2.18(s,3H),2.71(s,3H),3.15,3.21(m,2H),3.82(dd,1H,J=7.4,14.6Hz),3.93(s,3H),4.97(br,2H),5.35(s,2H),7.11(dd,1H,J=4.2,7.4Hz),6.90-7.87(m,8H),8.32(d,1H,J=2.2Hz),8.55(m,1H).
FAB-MS(m/z)；672(M+1)+实施例18化合物18的合成以与实施例1相同的方法，重复步骤B，利用23.6毫克(0.0352毫摩尔)化合物17以得到16.3毫克(79％)的化合物18。
FAB-MS(m/z)；588(M+1)+实施例19化合物19的合成在4毫升氯仿中的66.2毫克(0.0987毫摩尔)的化合物17的溶液中加入0.02毫升的三乙胺及0.1毫升的异氰酸乙酯，然后在室温下搅拌2小时。加水之后，用氯仿萃取反应混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=99/1-98/2)纯化得到68.7毫克(94％)的二乙酰基化的化合物19。
FAB-MS(m/z)；743(M+1)+以与实施例1相同的方法，使用25.5毫克(0.0344毫摩尔)二乙酰基化的化合物19重复步骤B得到17.7毫克(78％)的化合物19(E/Z=3/7)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.08(t,3H,J=7.1Hz),1.94(dd,1H,J=4.6,14.1Hz),2.11(s,3H),3.10-3.22(m,4H),3.34(dd,1H,J=7.2,14.1Hz),3.90(s,3H),4.90(d,1H,J=17.5Hz),4.96(d,1H,J=17.5Hz),6.00(t,1H,J=5.4Hz),6.26(s,1H),7.03(dd,1H,J=4.6,7.2Hz),7.22-7.86(m,8H),8.43(s,1H),8.55(m,1H),8.58(s,1H).8.84(d,1H,J=2.2Hz).
FAB-MS(m/z)；659(M+1)+实施例20化合物20的合成向参考实施例6中得到的40毫克(0.05毫摩尔)的化合物F的3毫升二氯甲烷/二乙胺混合物(2/1)溶液中在氩气氛下加入26毫克(0.025毫摩尔)的乙酸钯(Ⅱ)，13毫克(0.05毫摩尔)的三苯膦和9.5毫克(0.05毫摩尔)的碘化亚铜，然后在室温下搅拌10分钟。加入0.16毫升(1.5毫摩尔)的N,N-二甲基炔丙胺后，混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，剩余物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=96/4)纯化以得到15.1毫克(42％)二乙酰基化的化合物20。
FAB-MS(m/z)；714(以+1)+以与实施例1相同的方法，重复步骤B，使用6.5毫克(0.0091毫摩尔)的二乙酰基化的化合物20得到2.0毫克(35％)的化合物20。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.14(s,3H),2.46(s,6H),2.48(s,6H),3.05(dd,1H,J=4.5,14.4Hz),3.35(s,2H),3.56(s,2H),3.62(dd,1H,J=7.5,14.4Hz),4.08(s,3H),4.54(d,1H,J=16.9Hz),4.70(d,1H,J=16.9Hz),5.33(m,2H),6.76(dd,1H,J=4.5,7.5Hz),7.15(d,1H,J=8.5Hz),7.34(dd,1H,J=1.3,8.5Hz),7.61(dd,1H,J=1.3,8.5Hz),7.91(d,1H,J=8.8Hz),7.96(d,1H,J=0.97Hz),8.85(s,1H)FAB-MS(m/z)；630(M+1)+实施例21化合物21和22的合成在氩气氛中将2.2毫克(0.01毫摩尔)的乙酸钯(Ⅱ)、5.0毫克(0.02毫摩尔)的三苯膦和1毫升二氯甲烷的混合物于室温下搅拌5分钟。向混合物中加入72毫克(10.1毫摩尔)参考实施例7中得到的化合物G和3.8毫克(0.02毫摩尔)的碘化亚铜的3毫升二氯甲烷/二乙胺混合物(2/1)的溶液，随后于室温下搅拌10分钟。加入0.056毫升(1毫摩尔)1-甲氧基-2-丙炔，混合物在室温下搅拌1.5小时。减压蒸发溶剂，剩余物用硅胶柱色谱(氯仿)纯化得到23.0毫克(38％)的化合物21及2.6毫克(4.3％)的化合物22。化合物211H-NMR(CDCl3)δ；2.15(s,3H),3.13(dd,1H,J=4.5,14.7Hz),3 57(s,3H),3.79(dd,1H,J=7.7,14.7Hz),4.09(s,3H),4.46(s,2H),4.53(d,1H,J=6.6Hz),4.58(d,1H,J=6.6Hz),5.11(s,1H),5.69(s,1H),6.77(dd,1H,J=4.5,7.7Hz),7.10(d,1H,J=8,6Hz),7.46(dd,1H,J=1.7,8.3Hz),7.63(dd,1H,J=1.5,8.5Hz),7.92(d,1H,J=8.8Hz),7.98(d,1H,J=1.2Hz),8.83(d,1H,J=1.5Hz).
FAB-MS(m/z)；703(M+1)+化合物221H-NMR(CDCl3)δ；2.15(s,3H),2.95(dd,1H,J=4.9,14.7Hz),3.54(s,3H),3.55(s,3H),3.60(dd,1H,J=7.6,14.7Hz),4.09(s,3H),4.42(s,2H),4.45(s,2H),4.53(d,1H,J=17.0Hz),4.70(d,1H,J=17.0Hz),5.19(br,1H),5.32(br,1H),6.78(dd,1H,J=4.9,7.6Hz),7.20(d,1H,J=8.3Hz),7.36(dd,1H,J=1.5,8.3Hz),7.61(dd,1H,J=1.7,8.8Hz),7.89(d,1H,J=8.5Hz),7.97(d,1H,J=1.5Hz),8.83(d,1H,J=1.0Hz).
FAB-MS(m/z)；603(M+1)+实施例22化合物23的合成在氩气氛下向40毫克(0.05毫摩尔)的参考实施例6所得的化合物F的3毫升二氯甲烷/二乙胺混合物(2/1)溶液中加入126毫克(0.18毫摩尔)氯化双(三苯膦)钯(Ⅱ)及42毫克(0.22毫摩尔)的碘化亚铜，然后在室温下搅拌20分钟。加入0.16毫升(1.5毫摩尔)炔丙基醇后，混合物于室温下搅拌1小时。反应混合物经Celite过滤，减压蒸发溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=96/4)纯化得到456.0毫克(23％)的二乙酰基化的化合物23。
FAB-MS(m/z)；659(M+1)+以与实施例1相同的方法，使用30.0毫克二乙酰基化的化合物23重复步骤B得到8.0毫克(33％)的化合物23。
1H-NMR(CD3OD)δ；1.90(s,1H),1.93(s,1H),2.14(dd,1H,J=5.0,14.2Hz),2.19(s,3H),3.41(dd,1H,J=7.5,14.2Hz),4.01(s,3H),4.78(m,4H),4.98(d,1H,J=17.6Hz),5.03(d,1H,J=17.6Hz),7.02(dd,1H,J=5.0,7.5Hz),7.35(dt,1H,J=0.7,7.8Hz),7.49(m,2H),7.63(d,1H,J=8.3Hz),7.97(d,1H,J=9.2Hz),7.99(d,1H,J=1.1,8.6Hz),9.26(d,1H,J=1.0Hz)FAB-MS(m/z)；576(M+1)+实施例23化合物24的合成向5毫升的1.06克(8毫摩尔)氯化铝的二氯甲烷悬浮液中加入氯乙酰基氯(0.95毫升，10毫摩尔)，混合物在室温下搅拌5分钟。向混合物中滴加10毫升500毫克(1毫摩尔)化合物c(日本公开未审专利申请号295588/88)的二氯甲烷溶液，随后在室温下搅拌2.5小时。混合物倾入冰水中，随后用氯仿/甲醇(9/1)萃取。萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤并于硫酸镁上干燥。减压蒸发溶剂，所得粉末与1N的盐酸混合。混合物搅拌1小时，然后过滤。过滤物用硅胶柱色谱(氯仿)纯化得到270毫克(38％)的化合物24。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.82(s,3H),2.20(dd,1H,J=5.4,14.5Hz),2.32(s,3H),2.81(s,3H),4.05(s,3H),4.06(dd,1H,J=7.3,14.5Hz),4.87(dd,1H,J=14.1,15.6Hz),5.03(d,1H,J=14.1,15.6Hz),5.45(m,2H),7.03(dd,1H,J=5.1,7.3Hz),7.61(d,1H,J=8.8Hz),8.02(d,1H,J=8.8Hz),8.21(dd,1H,J=1.7,8.8Hz),8.27(dd,1H,J=1.7,8.8Hz),8.63(d,1H,J=1.5Hz),9.87(d,1H,J=1.0Hz).
FAB-MS(m/z)；704(M+1)+实施例24化合物25的合成向36毫克(0.05毫摩尔)化合物24的1.5毫升氯仿溶液中加入0.025毫升(0.25毫摩尔)哌啶，混合物回流2小时。减压蒸发溶剂，剩余物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=10/1)纯化以得到二乙酰基化的化合物25。
FAB-MS(m/z)；802(M+1)+与实施例1相同的方法，重复步骤B，用二乙酰基化的化合物25可得到16毫克(42％)的化合物25。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.42(m,4H),1.56(m,8H),2.07(dd,1H,J=4.8,14.2Hz),2.18(s,3H),2.56(m,8H),3.45(dd,1H,J=7.5,14.2Hz),3.86(m,4H),3.94(s,3H),5.12(m,2H),6.48(s,1H),7.25(dd,1H,J=4.8,7.5Hz),8.02(d,2H,J=9.0Hz),8.14(dd,1H,J=1.7,7.1Hz),8.16(dd,1H,J=1.7,7.1Hz),8.78(br,1H),8.84(br,1H),9.99(d,1H,J=1.5Hz).
FAB-MS(m/z)；718(M+1)+实施例25化合物26和化合物27的合成重复与实施例23相同的方法，利用55毫克(0.1毫摩尔)的化合物c(日本公开未审专利申请号295588/88)以及3-氯丙酰基氯得到4毫克(6％)的化合物26及26毫克(36％)的化合物27。化合物26FAB-MS(m/z)；642(M+1)+化合物27FAB-MS(m/z)；732(M+1)+实施例26化合物28的合成向1.5毫升200毫克(0.25毫摩尔)的化合物26的氯仿溶液中加入0.025毫升(0.25毫摩尔)的哌啶，然后将混合物回流2小时。减压蒸发溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=10/1)纯化得到二乙酰基化的化合物28。
FAB-MS(m/z)；689(M+1)+以与实施例1相同的方法，使用二乙酰基化的化合物28重复步骤B得到17毫克(11％)的化合物28。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.48(br,2H),1.65(t,4H,J=5.2Hz),2.18(s,3H),2.47(br,4H),2.60(br,1H),3.00(br,1H),3.57(dd,1H,J=8.1,15.4Hz),4.07(s,3H),4.15(d,1H,J=15.4Hz),4.40(d,1H,J=15.8Hz),5.73(br,2H),6.71(dd,J=4.6,7.3Hz),7.02(d,1H,J=8.1Hz),7.30(dd,1H,J=5.2,8.1Hz),7.43(dd,1H,J=5.2,8.2Hz),7.56(br,1H),7.63(br,1H),7.88(d,1H,J=8.2Hz),8.84(s,1H)FAB-MS(m/z)；605(M+1)+实施例27化合物29的合成向1.5毫升60毫克(0.03毫摩尔)的化合物27的氯仿溶液中加入0.025毫升(0.25毫摩尔)的哌啶，将混合物回流2小时。减压蒸发溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=10/1)纯化得到二乙酰基化的化合物29。
FAB-MS(m/z)；830(M+1)+以与实施例1相同的方法，使用二乙酰基化的化合物29重复步骤B得到5.1毫克(8.3％)的化合物29。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.06(dd,4H,J=4.4,13.9Hz),2.17(s,3 H),2.49(br,12H),3.29(br,4H),3.44(dd,1H,J=7.3,13.9Hz),3.93(s,3H),5 13(d,1H,J=18.4Hz),5.80(d,1H,J=18.4Hz),6.48(m,1H),7.25(dd,1H,J=5.4,6.3Hz),8.00-8.16(m,4H),8.62(br,1H),8.77(br,1H),9.96(s,1H).
FAB-MS(m/z)；746(M+1)+实施例28化合物30的合成向1.5毫升40毫克(0.05毫摩尔)的化合物27的氯仿溶液中加入0.02毫升(0.23毫摩尔)的吗啉，然后将混合物回流2小时。减压蒸发溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=10∶1)纯化得到二乙酰基化的化合物30。
FAB-MS(m/z)；834(M+1)+以与实施例1相同的方法，使用二乙酰基化的化合物30重复步骤B得到35.5毫克(31％)的化合物30。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.07(dd,1H,J=5.0,14.7Hz),2.16(s,3H),2.45(m,8H),2.77(br,4H),3.30(m,4H),3.44(dd,1H,J=7.5,14.7Hz),3.59(m,8H),3.93(s,3H),
5.16(m,2H),6 48(s,1H),7.24(dd,1H,J=5.0,7.5Hz),8.02(dd,1H,J=2.2,5.5Hz),8.11(dd,1H,J=1.7,5.8Hz),8.14(dd,1H,J=1.7,5.8Hz),8.61(d,1H,J=1.0Hz),8.76(br,1H),9.96(d,1H,J=1.2Hz)FAB-MS(m/z)；750(M+1)+实施例29化合物31的合成向100毫克(0.14毫摩尔)化合物24的3毫升氯仿溶液中加入1毫升吗啉，并将混合物回流3小时。减压蒸发溶剂，剩余物经硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=15/1)纯化得到二乙酰基化的化合物31。
FAB-MS(m/z)；806(M+1)+以与实施例1相同的方法，用二乙酰基化的化合物31重复步骤B即可得到27毫克(26％)的化合物31。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.06(dd,1H,J=5.0,14.1Hz),2.62(m,8H),3.45(dd,1H,J=7.3,14.1Hz),3.63(m,8H),3.91(m,2H),3.98(m,2H),5.13(d,1H,J=7.3Hz),6.49(s,1H),7.25(dd,1H,J=5.0,7.3Hz),8.02(d,1H,J=8.9Hz),8.13(dd,1H,J=1.7,9.0Hz),8.15(dd,1H,J=1.7,8.8Hz),8.62(d,1H,J=1.7Hz),8.77(s,1H),8.78(d,1H,J=1.5Hz),10.01(dd,1H,J=0.49,1.2Hz)FAB-MS(m/z)；722(M+1)+实施例30化合物32的合成向3毫升110毫克(0.16毫摩尔)化合物24的N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入54毫升50％的二甲胺的水溶液，将混合物回流3小时。减压蒸发溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=10/1)纯化得到13.7毫克(14％)的化合物32。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.06(dd,1H,J=4.9,14.1Hz),2.18(s,3H),2.35(s,6H),2.36(s,6H),3.40(dd,1H,J=7.5,14.1Hz),3.87(m,2H),3.93(m,2H),3.94(s,3H),5.13(m,2H),6.47(s,1H),7.25(dd,1H,J=4.9,7.5Hz),8.01(d,2H,J=9.0Hz),8.13(dd,1H,J=1.7,5.6Hz),8.16(dd,1H,J=1.7,5.4Hz),8.69(d,1H,J=1.7Hz),8.76(br,1H),9.97(d,1H,J=1.2Hz)FAB-MS(m/z)；638(M+1)+实施例31化合物33a和33b的合成向1.06克(8.0毫摩尔)的氯化铝的10毫升二氯甲烷的悬浮液中加入0.48毫升(5.0毫摩尔)的氯乙酰氯，混合物在室温下搅拌5分钟。向混合物中缓慢加入551毫克(1.0毫摩尔)化合物c的10毫升二氯甲烷溶液，然后搅拌2.5小时。把反应混合物倾入冰冷的水中，再用氯仿/甲醇(9/1)萃取。萃取液用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂后，所得粉末与1N的盐酸混合。搅拌混合物1小时，滤去不溶物。过滤物用硅胶柱色谱(氯仿)纯化得到110毫克(17％)化合物33a和化合物33b的混合物。
化合物33aFAB-MS(m/z)；628,630(M+1)+化合物33bFAB-MS(m/z)；628,630(M+1)+实施例32化合物34的合成向1.5毫升N,N-二甲基甲酰胺中的64毫克(0.1毫摩尔)的化合物33a和化合物33b的溶液中加入30毫克(0.2毫摩尔)的碘化钠和1毫升50％的二甲胺溶液，然后回流2小时。减压蒸发溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=19/1)纯化得到3.2克(5.8％)的化合物34。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.73(br,1H),2.20(s,3H),2.44(s,6H),2.85(dd,1H,J=4.9,13.7Hz),3.61(dd,1H,J=7.8,13.7Hz),3.70(m,2H),4.09(s,3H),4.50(d,1H,J=16.6Hz),4.70(d,1H,J=16.6Hz),5.70(br,1H),6.85(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.29(d,1H,J=8.3Hz),7.39(t,1H,J=7.6Hz),7.51(t,1H,J=7.6Hz),7.83(t,1H,J=7.6Hz),7.89(d,1H,J=8.3Hz),7.90(d,1H,J=7.6Hz),9.36(s,1H).
FAB-MS(m/z)；553(M+1)+实施例33化合物35的合成向2毫升N,N-二甲基甲酰胺中的63毫克(0.1毫摩尔)的化合物33a和33b的溶液中加入90毫克(0.6毫摩尔)的碘化钠，混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸发溶剂，剩余物以与实施例1的步骤B相同的方法处理得到6.8毫克(12％)的化合物35。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.00-2.40(m,7H),2.70-2.80(m,4H),3.40(br,1H),3.94(s,3H),4.22(br,2H)),5.02(d,1H,J=18.0Hz),5.07(d,1H,J=18.0Hz),6.42(s,1H),6.90(br,1H),7.38(t,1H,J=7.5Hz),7.51(dd,1H,J=7.5,8.5Hz),7.95(d,1H,J=8.5Hz),8.00(d,1H,J=8.7Hz),8.08(d,1H,J=7.5Hz),8.12(dd,1H,J=1.7,8.7Hz),8.69(s,1H),9.95(d,1H,J=1.4Hz).
FAB-MS(m/z)；579(M+1)+实施例34化合物36a和36b的合成重复与实施例28相同的方法，用40毫克(0.064毫摩尔)的化合物33a和33b的混合物得到17毫克(40％)的化合物36a和10毫克(23％)化合物36b。
化合物36a1H-NMR(CDCl3)δ；1.80(s,3H),2.18(dd,1H,J=5.1,10.2Hz),2.29(s,3H),2.77(s,3H),3.07(br,4H),3.93(br,4H),4.00(dd,1H,J=7.5,10.1Hz),4.07(s,3H),4.35(br,2H),5.38(d,2H,J=5.4Hz),6.90(m,1H),7.00(dd,1H,J=5.1,7.5Hz),7.46(td,1H,J=0.5,7.5Hz),7.56(d,1H,J=8.5Hz),7.57(td,1H,J=1.1,7.5Hz),7.94(d,1H,J=8.5Hz),8.07(d,1H,J=7.5Hz),8.22(dd,1H,J=1.6,7.5Hz),9.94(br,1H).
FAB-MS(m/z)；679(M+1)+化合物36b1H-NMR(CDCl3)δ；1.80(s,3H),2.15(dd,1H,J=5.1,12.2Hz),2.29(s,3H),2.79(s,3H),2.94(br,4H),3.92(t,4H,J=4.5Hz),4.09(dd,1H,J=7.2,12.2Hz),4.02(s,3H),4.35(br,2H),5.38(br,2H),7.03(dd,1H,J=5.1,7.2Hz),7.38(br,1H),7.56(br,1H),7.95(d,1H,J=8.9Hz),8.21(d,1H,J=1.7,8.9Hz),8.78(br,1H),9.21(d,1H,J=8.0Hz)FAB-MS(m/z)；679(M+1)+实施例35化合物37a的合成重复与实施例1的步骤B相同的方法，利用17毫克(0.025毫摩尔)的化合物36a得到3.2毫克(22％)的化合物37a。
1H-NMR(DMSO-d6)5；2.23(s,3H),256(dd,1H,J=4.5,14.7Hz),2.72(br,4H),3.43(dd,1H,J=7.6,14.7Hz),3.82(t,4H,J=4.6Hz),4.01(br,1H),4.11(s,3H),4.86(d,1H,J=16.0Hz),4.95(d,1H,J=16.0Hz),5.96(br,1H),6.91(dd,1H,J=4.8,7.4Hz),7.41(t,1H,J=7.6Hz),7.50(d,1H,J=7.6Hz),7.51(t,1H,J=7.6Hz),7.85(d,1H,J=8.6Hz),7.92(d,1H,J=7.6Hz),8.11(d,1H,J=8.6Hz),9.81(br,1H)FAB-MS(m/z)；595(M+1)+实施例36化合物37b的合成重复与实施例1步骤B相同的方法，用10毫克(0.015毫摩尔)化合物36b得到1.0毫克(11％)的化合物37b。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.23(s,3H),2.42(dd,1H,J=4.9,14.5Hz),2.64(br,4H),3.35
(dd,1H,J=7.6,14.5Hz),3.80(t,4H,J=4.6Hz),3.85(d,2H,J=5.3Hz),4.12(s,3H),4.29(br,1H),4.80(d,1H,J=16.5Hz),4.90(d,1H,J=16.5Hz),6.21(br,1H),6.93(dd,1H,J=4.9,7.4Hz),7.30(br,1H),7.49(m,2H),7.83(d,1HJ=8.9Hz),8.11(d,1H,J=8.9Hz),8.55(s,1H),8.5(s,1H),9.20(d,J=8.1Hz,1H).
FAB-MS(m/z)；595(M+1)+实施例37化合物38的合成重复与实施例33相同的步骤，利用162毫克(0.23毫摩尔)的化合物24得到32毫克(46％)的化合物38。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.95(s,3H),2.30(m,9H),2.65(m,8H),3 45(dd,1H,J=7.1.
14.4Hz),3.94(s,3H),4.13(m,4H),5.12(m,2H)),6.52(s,1H),7.24(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),8 02(d,2H,=8.8Hz),8.29(m,2H),8.72(s,1H),8.76(br,1H),9.97(s,1H)FAB-MS(m/z)；689(M+1)+实施例38化合物39的合成向211毫克(0.30毫摩尔)化合物24的2毫升N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入300毫克(3.0毫摩尔)N-甲基哌嗪和90毫克(0.6毫摩尔)的碘化钠，混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸发溶剂后，剩余物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=9/1)纯化得到190毫克(76％)的化合物39。
FAB-MS(m/z)；832(M+1)+实施例39化合物40的合成重复与实施例1的步骤B相同的方法，用17毫克(0.02毫摩尔)化合物39得到5.1毫克(34％)的化合物40。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.06(dd,J=4.6,14.4Hz,4H),2.18(s,3H),2.30(br,6H),2.50(b,8H),2.67(br,8H),3.45(dd,1H,J=7.1,14.4Hz),3.94(s,3H),3.98(br,4H),5.13(br,2H)),6.49(s,1H),7.25(dd,1H,J=4.6,7.1Hz),8.02(d,2H,J=8.5.Hz),8.13(dd,1H,J=1.7,6.8Hz),8.16(dd,1H,J=1.7,6.8Hz),8.78(br,2H),9.99(d,1H,J=1.7Hz).
FAB-MS(m/z)；748(M+1)+实施例40化合物41的合成向50毫克(0.078毫摩尔)化合物33a和33b的2毫升二氯甲烷溶液中加入66毫克(0.78毫摩尔)的乙硫醇钠，混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物倾入冰冷的水中，然后用氯仿/甲醇萃取。萃取液用氯化钠的饱和水溶液洗涤，并在硫酸钠上干燥。减压蒸发溶剂之后，剩余物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=99.8/0.2)纯化，得到17.0毫克(33％)二乙酰化的化合物41。
FAB-MS(m/z)；654(M+1)+重复与实施例1的步骤B相同的步骤，用17毫克(0.026毫摩尔)的二乙酰化的化合物41得到5.3毫克(35％)的化合物41。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.23(t,3H,J=7.3Hz),2.00(dd,1H,J=4.7,13.9Hz),2.33(s,3H),2.59(q,2H,J=7.3Hz),3.42(dd,1H,J=7.3,13.9Hz),3.94(s,3H),4.19(d,2H,J=3.4Hz),5.10(d,2H,J=5.1Hz),6.44(br,1H),7.18(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),8.31(d,1H,J=8.2Hz),7.51(dt,1H,J=1.4,8.3Hz),7.92(d,1H,J=8.2Hz),8.02(d,1H,J=9.0Hz),8.11(dd,1H,J=1.9,9.0Hz),8.63(d,1H,J=1.4Hz),8.72(br,1H),9.23(d,1H,J=8.1Hz).
FAB-MS(m/z)；570(M+1)+实施例41化合物42a和42b的合成向100毫克(0.16毫摩尔)的化合物33a和33b的2毫升N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入100毫克(0.9毫摩尔)4-巯基吡啶及22毫克(0.16毫摩尔)的碳酸钾，随后在室温下搅拌2小时。反应混合物倾入冰冷的水中，随后用氯仿/甲醇萃取。萃取液用氯化物的饱和水溶液洗涤，并在硫酸钠上干燥。减压蒸发溶剂后，剩余物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=99.8/0.2)纯化得到70毫克(63％)的二乙酰化的化合物42a和42b。
FAB-MS(m/z)；703(M+1)+重复实施例1步骤B的步骤，使用70毫克(0.10毫摩尔)二乙酰化的化合物的混合物得到3.3毫克(5.3％)的化合物42a和5.2毫克(8.4％)的化合物42b。化合物42a1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.09(dd,1H,J=4.9,13.9Hz),2.19(s,3H),3.44(dd,1H,J=7.3,13.9Hz),3.94(s,3H),4.99(s,2H),5.05(d,2H,J=5.9Hz),6.39(s,1H),7.25(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.39(t,1H,J=8.6Hz)7.41(d,1H,J=6.4Hz),7.52(t,1H,J=8.6Hz),7.96(d,1H,J=8.6Hz),8.071(d,1H,J=8.8Hz),8.074(d,1H,J=8.6Hz),8.23(dd,1H,J=1.7,8.8Hz),8.40(d,1H,J=6.4Hz),8.71(s,1H),9.98(d,1H,J=1.0Hz).
FAB-MS(m/z)；619(M+1)+化合物42b1H-NMR(CDCl3)δ；2.24(s,3H),2.39(dd,1H,J=5.1,14.4Hz),3.36(dd,1H,J=7.3,14.4Hz),4.12(s,3H),446(d,2H,J=3.4Hz),4.83(d,1H,J=16.4Hz),4.93(d,1H,J=16.4Hz),6.15(s,1H),6.93(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.11-7.29(br,5H),7.22-7.58(br,2H),7.86(d,1H,J=8.3Hz),8.04(d,1H,J=8.3Hz),8.48(d,1H,J=2.7Hz),8.51(s,1H),9.22(d,1H,J=8.3Hz).
FAB-MS(m/z)；619(M+1)+实施例42化合物43的合成向211毫克(0.30毫摩尔)化合物24的4毫升氯仿/甲醇(3/1)溶液中加入56毫克(0.80毫摩尔)的甲硫醇钠，然后在室温下搅拌30分钟。把反应混合物倾入冰冷的水中，然后用氯仿/甲醇萃取。萃取液用氯化钠的饱和水溶液洗涤，并于硫酸钠上干燥。减压蒸发溶剂以得到125毫克(57％)二乙酰化的化合物43。
FAB-MS(m/z)；728(M+1)+重复实施例1步骤B相同的方法，利用125毫克(0.017毫摩尔)二乙酰化的化合物43得到48毫克(44％)的化合物43。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.07(dd,1H,J=4.9,14.4Hz),2.13(s,3H),2.14(s,3H),2.18(s,3H),3.45(dd,1H,J=7.3,14.4Hz),3.94(s,3H),4.04(s,2H),4.17(d,2H,J=2.9Hz),5.14(d,2H,J=4.6Hz),6.50(br,1H),7.26(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),8.03(d,1H,J=8.8Hz),8.04(d,1H,J=8.8Hz),8.13(dd,1H,J=2.0,8.8Hz),8.17(dd,1H,J=2.0,8.8Hz),8.65(d,1H,J=1.7Hz),8.78(br,1H),9.93(d,1H,J=1.5Hz).
FAB-MS(m/z)；64.4(M+1)+实施例43化合物44的合成向50毫克(0.07毫摩尔)化合物24的2毫升二氯甲烷溶液中加入59毫克(0.7毫摩尔)的乙硫醇钠，然后在室温下搅拌3小时。减压蒸发溶剂，将剩余物通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=99.8/0.2)纯化得到19.7毫克(36％)二乙酰化的化合物44。
FAB-MS(m/z)；756(M+1)+重复实施例1步骤B相同的方法，利用19毫克(0.025毫摩尔)二乙酰化的化合物44得到12.5毫克(67％)的化合物44。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.22(t,3H,J=7.5Hz),1.23(t,3H,J=7.5Hz),2.08(dd,1H,J=4.9,13.9Hz),2.18(s.3H),2.60(br,4H),3.45(dd,1H,J=7.3,13.9Hz),3.94(s,3H),4.07(br,2H),4.19(d,2H,J=4.2Hz),5.14(br,2H),6.49(br,1H),7.26(dd,1H,J=4.9,7.3Hz).8.03(d,1H,J=9.0Hz),8.04(dd,1H,J=8.8Hz),8.13(dd,1H,J=1.7,9.0Hz),8.16(dd,1H,J=2.0,8.8Hz),8.65(d,1H,J=1.7Hz),8.79(br,1H),9.94(d,1H,J=1.7Hz).
FAB-MS(m/z)；672(M+1)+实施例44化合物45的合成向100毫克(0.16毫摩尔)化合物24的3.5毫升N,N-二甲基甲酰胺/甲醇(6/1)溶液中加入0.038毫升(0.32亳摩尔)的丙硫醇和44毫克(0.32毫摩尔)的碳酸钾，然后在室温下搅拌2小时。把反应混合物倾入冰冷的水中，然后用氯仿/甲醇萃取。萃取液用氯化钠的饱和水溶液洗涤，并于硫酸钠上干燥。减压蒸发溶剂，将剩余物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=95/5)纯化以得到32毫克(23％)的化合物45。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；0.93(t,3H,J=7.3Hz),0.94(r,3H,J=7.3Hz),1.59(qt,2H,J=7.2,7.3Hz),1.60(tq,2H,J=7.3,7.2Hz),2.07(dd,1H,J=5.0,13.1Hz),2.18(s,3H),2.57(t,2H,J=7.2Hz),2.58(t,2H,J=7.2Hz),3.45(dd,1H,J=7.6,13.1Hz),3.94(s,3H),4.04(s,2H).4.15(d,2H,J=5.1Hz),5.14(d,2H,J=8.0Hz),6.50(br,1H),7.26(dd,1H,J=5.0,7.3Hz),8.03(d,1H,J=8.9Hz),8.04(d,1H,J=8.7Hz),8.12(dd,1H,J=1.7,8.9Hz),8.16(dd,J=1.7,8.7Hz),8.65(d,1H,J=1.6Hz),8.80(br.1H),9.93(d,1H,J=1.6Hz).
FAB-MS(m/z)；700(M+1)+实施例45化合物46的合成向70毫克(0.10毫摩尔)化合物24的3.5毫升二甲基甲酰胺/甲醇(6/1)溶液中加入23毫克(0.30毫摩尔)的2-羟乙硫醇及50毫克(0.36毫摩尔)的碳酸钾，然后在室温下搅拌1天。把反应混合物倾入冰冷的水中，然后用氯仿/甲醇萃取。萃取液用氯化钠的饱和水溶液洗涤，并于硫酸钠上干燥。减压蒸发溶剂以得到40毫克(51％)二乙酰化的化合物46。
FAB-MS(m/z)；784(M+1)+重复实施例1步骤B相同的方法，利用40毫克(0.051毫摩尔)二乙酰化的化合物46得到20毫克(56％)的化合物46。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.07(dd,1H,J=5.1,14.3Hz),2.18(s,3H),2.67(br,4H),3.45(dd,1H,J=7.6,14.3Hz),3.59(br,4H),3.94(s,3H),4.10(s,2H),4.22(d,2H,J=5.9Hz),4.82(br,2H),6.50(s,1H),7.26(dd,1H,5.1,7.6Hz),8.04(d,1H,J=9.0Hz),8.05(d,1H,J=8.7Hz),8.13(dd,1H,J=1.7,9.0Hz),8.16(dd,1H,J=1.7,8.7Hz),8.65(d,1H,J=1.7Hz),8.81(s,1H),9.93(d,1H,J=1.7Hz)FAB-MS(m/z)；700(M+1)+实施例46化合物47的合成向100毫克(0.16毫摩尔)化合物24的2毫升N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入100毫克(0.9毫摩尔)的4-巯基吡啶和44毫克(0.32毫摩尔)碳酸钾，然后在室温下搅拌2小时。把反应混合物倾入冰冷的水中，然后用氯仿/甲醇萃取。萃取液用氯化钠的饱和水溶液洗涤，并于硫酸钠上干燥。减压蒸发溶剂，剩余物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=99.8/0.2)纯化以得到67毫克(63％)二乙酰化的化合物47。
FAB-MS(m/z)；854(M+1)+重复实施例1步骤B相同的方法，利用67毫克(0.10毫摩尔)二乙酰化的化合物47得到45毫克(58％)的化合物47。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.08(dd,1H,J=4.8,14.3Hz),2.19(s,3H),3.47(dd,1H,J=7.5,14.3Hz),3.95(s,3H),4.97(s,2H),5.12(d,2H,J=4.9Hz),5.18(s,2H),6.53(s,1H),7.30(dd,1H,J=4.8,7.5Hz),7.37(br,4H),8.07(d,1H,J=9.0Hz),8.10(d,1H,J=8.7Hz),8.19(dd,1H,J=1.7,9.0Hz),8.29(dd,1H,J=1.8,8.7Hz),8.21-8.57(br,4H),8.76(d,1H,J=1.7Hz),8.86(s,1H),9.99(d,1H,J=1.8Hz)FAB-MS(m/z)；770(M+1)+实施例47化合物48的合成向160毫克(0.26毫摩尔)化合物24的2毫升N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入290毫克(2.6毫摩尔)的2-巯基吡啶以及83毫克(0.6毫摩尔)的碳酸钾，然后在室温下搅拌2小时。把反应混合物倾入冰冷的水中，然后用氯仿/甲醇萃取。萃取液用氯化钠的饱和水溶液洗涤，并于硫酸钠上干燥。减压蒸发溶剂，剩余物在硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=99.8/0.2)上纯化以得到123毫克(55％)二乙酰化的化合物48。
FAB-MS(m/z)；854(M+1)+重复实施例1步骤B相同的方法，利用20毫克(0.023毫摩尔)二乙酰化的化合物48得到10毫克(53％)的化合物48。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.09(dd,1H,J=4.8,14.2Hz),2.19(s,3H),3.47(dd,1H,J=7.3,14.2Hz),3.95(s,3H),4.94(s,2H),5.02(d.2H,J=3.4Hz),5.10(d,2H,J=7.7Hz),6.52(s,1H),7.01-7.27(br,5H),7.41(d.2H,J=8.0Hz),7.66(dt,2H,J= 1.1,8,0Hz),8.06(d,1H,J=8.8Hz),8.29(d,1H,J=8.8Hz),8.37(ddd,2H,J=0.8,4.1,8.0Hz),8.72(s,1H),8.81(s,1H),10.02(s,1H)FAB-MS(m/z)；770(M+1)+实施例48化合物49的合成向140毫克(0.10毫摩尔)化合物24的3毫升N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入70毫克(0.60毫摩尔)2-巯基吡啶和50毫克(0.36毫摩尔)的碳酸钾，然后在室温下搅拌3小时。把反应混合物倾入冰冷的水中，然后用氯仿/甲醇萃取。萃取液用氯化钠的饱和水溶液洗涤，并于硫酸钠上干燥。减压蒸发溶剂，剩余物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=95/5)纯化以得到17毫克(16％)二乙酰化的化合物49和15毫克(18％)单乙酰化的化合物49。
二乙酰化的化合物FAB-MS(m/z)；856(M+1)+单乙酰化的化合物FAB-MS(m/z)；814(M+1)+重复实施例1步骤B相同的方法，利用17毫克(0.020毫摩尔)二乙酰化的化合物49得到8.7毫克(56％)的化合物49。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.09(dd,1H,J=4.9,14.0Hz),2.19(s,3H),3.30(br,1H),3.95(s,3H),4.96(s,2H),5.03(s,2H),5.15(d,2H,J=2.7Hz),6.52(s,1H),7.28-7.30(m,3H),8.08(d,1H,J=8.8Hz),8.09(d,1H,J=8.8Hz),8.19(dd,1H,J=1.7,8.8Hz),8.23(dd,1H,J=1.7,8.8Hz),8.59(d,2H,J=4.9Hz),8.61(d,2H,J=4.9Hz),8.74(d,1H,J=1.7Hz),8.80(br,1H),10.0(d,1H,J=1.7Hz).
FAB-MS(m/z)；772(M+1)+实施例49化合物50的合成向105毫克(0.15毫摩尔)化合物24的1.8毫升N,N-二甲基甲酰胺/甲醇(5/1)溶液中加入38毫克(0.30毫摩尔)的4-羟基巯基苯及50毫克(0.36毫摩尔)碳酸钾，然后在室温下搅拌12小时。把反应混合物倾入冰冷的水中，然后用氯仿/甲醇萃取。萃取液用氯化钠的饱和水溶液洗涤，并于硫酸钠上干燥。减压蒸发溶剂，剩余物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=9/1)纯化以得到76毫克(63％)二乙酰化的化合物50。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.08(s,3H),2.09(dd,1H,J=2.7,7.6Hz),3.45(dd,1H,J=7.6,14.2Hz),3 94(s,3H),4.44(br,2H),4.56(d,2H,J=5.1Hz),5.11(d,2H,J=4.4Hz)6.50(s,1H),6.73(td,4H,J=2.2,8.9Hz),7.27(m,3H),8.02(d,1H,J=8.9Hz),804(d,1H,J=1.7,8.9Hz),8.09(dd,1H,J=1.7,8.9Hz),8.14(dd,1H,J=1.9,8.9Hz),8.61(d,1H,J=1.7Hz),8.77(s,1H),9.58(s,2H),9.92(d,1H,J=1.4Hz)FAB-MS(m/z)；800(M+1)+实施例50化合物51的合成向70毫克(0.10毫摩尔)化合物24的2毫升N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入25毫克(0.21毫摩尔)的2-巯基噻唑啉和28毫克(0.20毫摩尔)的碳酸钾，然后在室温下搅拌1小时。向混合物中加入甲醇钠的甲醇溶液，然后搅拌30分钟。把反应混合物倾入冰冷的水中，然后用氯仿/甲醇萃取。萃取液用氯化钠的饱和水溶液洗涤，并于硫酸钠上干燥。减压蒸发溶剂，剩余物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=9/1)纯化以得到30毫克(38％)化合物51。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.07(br,1H),2.18(s,3H),3.48(br,5H),3.95(s,3H),4.11(t,2H,J=8.0Hz),4.15(t,2H,J=8.0Hz),4.96(s,2H),5.02(s,2H),5.16(d,2H,J=2.7Hz),6.51(s,1H),7.27(dd,1H,J=4.9,7.2Hz),8.06(d,2H,J=8.8Hz),8.13(dd,1H,J=1.7,8.8.Hz),8.17(dd,1H,J=1.7,8.8Hz),8.68(d,1H,J=1.7Hz),8.82(s,1H),9.96(d,1H,J=1.7Hz).
FAB-MS(m/z)；786(M+1)+实施例51化合物52的合成向160毫克(0.26毫摩尔)化合物24的2毫升N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入290毫克(2.6毫摩尔)5-巯基-1-甲基四唑和83毫克(0.6毫摩尔)的碳酸钾，然后在室温下搅拌2小时。把反应混合物倾入冰水中，通过过滤除去沉淀。过滤物在硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=9/1)上纯化得到50毫克(23％)二乙酰化的化合物52。
FAB-MS(m/z)；864(M+1)+重复实施例1步骤B相同的方法，利用50毫克(0.058毫摩尔)二乙酰化的化合物52得到20毫克(44％)的化合物52。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.10(dd,1H,J=4.8,14.2Hz),2.19(s,3H),3.47(dd,1H,J=7.5,14.2Hz),3.95(s,3H),4.05(s,6H),5.20(s,2H),5.24(s,2H),5.33(s,2H),
6.54(s,1H),7.30(dd,1H,J=4.8,7.5Hz),8.08(d,1H,J=9.0Hz),8.10(d,1H,J=9.0Hz),8.16(d,1H,J=9.0Hz),8.21(d,1H,J=9.0Hz),8.72(s,1H),8.84(s,1H),9.98(s,1H)FAB-MS(m/z)；780(M+1)+实施例52化合物53的合成向211毫克(0.30毫摩尔)化合物27的5毫升氯仿/甲醇(1/1)溶液中加入56毫克(0.80毫摩尔)的甲硫醇钠，然后在室温下搅拌3小时。把反应混合物倾入冰冷的水中，然后用氯仿/甲醇萃取。萃取液用氯化钠的饱和水溶液洗涤，并于硫酸钠上干燥。减压蒸发溶剂以得到52毫克(26％)化合物53。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.07(dd,1H,J=4.9,14.1Hz),2.16(s,3H),2.17(s,3H),2.18(s,3H),2.87(dd,1H,J=7.4,14.1Hz),2.88(t,2H,J=7.1Hz),2.89(t,2H,J=7.1.Hz),3.44(t,2H-J=7.1Hz),3.53(t,2H,J=7.1Hz),3.94(s,3H),5.16(d,2H,J=3.9Hz),6.49(s,1H),7.25(dd,1H,J=4.9.7.4Hz),8.03(d,1H,J=9.0Hz),8.04(d,1H.J=8.8Hz),8.12(dd,1H,J=1.7,9.0.Hz),8.14(dd,1H,J=17,8.8Hz),8.61(d,1H,J=1.7Hz),8.77(br,1H),9.96(d,1H,J=1.5Hz)FAB-MS(m/z)；672(M+1)+实施例53化合物54的合成向110毫克(0.2毫摩尔)化合物c的5毫升二氯甲烷溶液中加入0.16毫升(2毫摩尔)的丙烯酰氯，然后在室温下搅拌5分钟。缓慢向混合物中加入0.40克(3毫摩尔)氯化铝，随后搅拌2.5小时。然后把反应混合物倾入冰冷的水中，然后用氯仿/甲醇萃取。萃取液用氯化钠的饱和水溶液洗涤，并于硫酸钠上干燥。减压蒸发溶剂以得到二乙酰化的化合物54。重复实施例1步骤B相同的方法，利用二乙酰化的化合物54得到32毫克(25％)的化合物54。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.07(dd,1H,J=4.9,144Hz),2.17(s,3H),2.50(s,6H),3.37(t,2H,J=6.2Hz),3.45(br,1H),3.46(t,2H,J=6.2Hz),3.80(dt,4H,J=1.2,6.2Hz),3.94(s,3H),5.16(d,2H,J=3.9Hz),6.49(s,1H),7.25(dd,1H,J=4.9,7.2Hz),8.03(dd,2H,J=1.9,9.0Hz),8.11(dd,1H,J=1.5,9.0Hz),8.13(dd,1H,J=1.5,9.0Hz),8.62(d,1H,J=1.6Hz),8.77(br,1H),9.96(d,1H,J=1.7Hz)FAB-MS(m/z)；640(M+1)+实施例54化合物55的合成向126毫克(0.2毫摩尔)化合物A的5毫升二氯甲烷溶液中加入0.21毫升(2.0毫摩尔)的正丁酰氯，然后在室温下搅拌5分钟。向混合物中缓慢加入0.40克(3毫摩尔)的氯化铝，然后搅拌2.5小时。把反应混合物倾入冰冷的水中，然后用氯仿/甲醇萃取。萃取液用氯化钠的饱和水溶液洗涤，并于硫酸钠上干燥。减压蒸发溶剂以得到二乙酰化的化合物55。重复实施例1步骤B相同的方法，利用二乙酰化的化合物得到21毫克(25％)的化合物55。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.01(t,2H,J=7.3Hz),1.74(tq,2H,J=7.1,7.3Hz),2.01(dd,1H,J=4.9.14.2Hz),2.17(s,3H),2.19(t,2H,J=7.1Hz),3.41(dd,1H,J=7.3,14.2Hz),3.93(s,3H),5.13(d,2H,J=3.9Hz),6.45(s,1H),7.19(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.64(dd,1H,J=2.0,8.8Hz),7.95(d,1H,J=8.8Hz),8.02(d,1H,J=9.0Hz),8.12(dd,1H,J=1.7,9.0Hz),8.59(d,1H,J=1.5Hz),8.78(s,1H),9.41(d,1H,J=1.7Hz)FAB-MS(m/z)；616,618(M+1)+实施例55化合物56的合成向82毫克(0.15毫摩尔)化合物c的2毫升二氯甲烷溶液中加入0.18毫升(1.5毫摩尔)的戊酰氯，然后在室温下搅拌5分钟。向混合物中缓慢加入0.27克(2.0毫摩尔)的氯化铝，随后搅拌3小时。把反应混合物倾入冰冷的水中，然后用氯仿/甲醇萃取。萃取液用氯化钠的饱和水溶液洗涤，并于硫酸钠上干燥。减压蒸发溶剂后，剩余物在硅胶柱色谱上纯化(氯仿/甲醇=99/1)以得到59毫克(45％)的化合物56。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.01(t,3H,J=7.6Hz),1.02(t,3H,J=7.6Hz),1.51(br,4H),1.80(s,3H),1.82(br,4H),2.17(dd,1H,J=5.1,14.7Hz),2.31(s,3H),2.77(s,3H),3.15(br,4H),4.02(dd,1H,J=7.4,14.7Hz),4.03(s,3H),5.38(d,2H,J=232Hz),6.99(dd,1H,J=5.1,7.4Hz),7.52(d,1H,J=8.7Hz),7.96(d,1H,J=8.8Hz),8.18(dd,1H,J=17,8.7Hz),8.19(dd,1H,J=1.8,8.8Hz),8.57(d,1H,J=1.5Hz),9.82(d,1H,J=1.6Hz)FAB-MS(m/z)；720(M+1)+实施例56化合物57的合成向127毫克(0.2毫摩尔)化合物g的3.0毫升氯仿溶液中加入48毫克(0.1毫摩尔)的四丁基溴化铵及1毫升的甲醇，接着回流5小时。把反应混合物倾入冰冷的水中，然后用氯仿/甲醇(9/1)萃取。萃取液用氯化钠的饱和水溶液洗涤，并于硫酸钠上干燥。减压蒸发溶剂后，剩余物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=99/1)纯化以得到21毫克(13％)化合物57。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.82(s,3H),2.18(dd,1H,J=5.1,14.5Hz),2.33(s,3H),2.77(s,3H),4.04(s,3H),4.05(dd,1H,J=7.3,14.5Hz),4.62(d,2H,J=4.9Hz),4.76(d,2H,J=1.0Hz),5.41(d,2H,J=1.5Hz),7.02(dd,1H,J=5.1,7.3Hz),7.58(d,1H,J=8.8Hz),8.01(d,1H,J=8.8Hz),8.23(dd,1H,J=1.7,8.8Hz),8.25(dd,1H,J=1.7,8.8Hz),8.64(d,1H,J=1.7Hz),9.88(d,1H,J=1.7Hz).
FAB-MS(m/z)；794,796,798(M+1)+实施例57化合物58的合成向105毫克(0.18毫摩尔)化合物d的3毫升氯仿/甲醇(1/1)溶液中加入6.8毫克(0.18毫摩尔)的硼氢化钠，然后在冰冷条件下搅拌30分钟。把反应混合物倾入冰冷的水中，然后用氯仿/甲醇(9/1)萃取。萃取液用氯化钠的饱和水溶液洗涤，并于硫酸钠上干燥。减压蒸发溶剂后，剩余物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=99/1)纯化以得到85毫克(81％)化合物58。
FAB-MS(m/z)；596(M+1)+实施例58化合物59的合成以与实施例1的步骤B相同的方法，通过重复与实施例57相同的步骤获得的产物利用73毫克(0.1毫摩尔)化合物27得到37毫克(65％)的化合物59。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.98(br,1H),2.10(br,2H),2.14(s,3H),2.22(br,2H),3.37(dd,1H,J=7.3,13.9Hz),3.65(br,2H),3.80(br,2H),3.93(s,3H),4.85(br,2H),5.10(br,2H),5.43(br,1H),50.48(br,1H),6.31(s,1H),7.12(dd,1H,J=6.8,7.3Hz),7.48(br,2H),7.85(br,2H),7.96(d,0.5H,J=1.5Hz),7.97(d,0.5H,J=1.5Hz),8.59(s,1H),9.16(d,0.5H.J=1.5Hz),9.19(d,0.5H,J=1.5Hz).
FAB-MS(m/z)；652(M+1)+实施例59化合物60的合成重复与实施例57相同的方法，用100毫克(0.12毫摩尔)化合物40得到47毫克(51％)的化合物60。
FAB-MS(m/z)；640(M+1)+实施例60化合物61的合成重复与实施例20相同的方法，用68毫克(0.10毫摩尔)的化合物H得到8.7毫克(16％)的化合物61。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.18(s,3H),2.46(s,6H),2.83(dd,1H,J=4.9,14.4Hz),3.52(dd,1H,J=7.3,14.4Hz),3.56(s,2H),4.08(s,3H),4.71(d,1H,J=15.9Hz),4.80(d,1H,J=15.9Hz),4.90(br,1H),5.46(br,1H),6.80(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.24(d,1H,J=8.3Hz),7.41(br,2H),7.53(dt,1H,J=1.1,7.1Hz),7.93(br,2H),9.06(s,1H),FAB-MS(m/z)；549(M+1)+实施例61化合物62的合成在一个30毫升的双颈烧瓶中放入12.6毫克(0.018毫摩尔)的双三苯膦氯化钯(Ⅱ)及4.2毫克(0.022毫摩尔)的CuI，并用氩气置换空气。在混合物中加入40毫克(0.059毫摩尔)化合物Ⅰ的3毫升二氯甲烷/二乙胺(2/1)溶液，然后在室温下搅拌20分钟。在混合物中加入0.16毫升(1.5毫摩尔)的N-甲基-N-炔丙基苄胺，随后在室温下搅拌3小时。过滤除去不溶物之后，减压蒸发过滤物。剩余物用硅胶柱色谱(甲醇/氯仿=1/25)纯化得到12.3毫克(Z-型30％)的化合物62。
1H-NMR(DMSO-D6)δ；2.02(dd,1H,J=4.9,13.7Hz),2.14(s,3H),2.34(s,3H),3.28(d,2H,J=9.5Hz),3.40(dd,1H,J=7.3,13.7Hz),3.57(s,2H),3.66(s,2H),3.93(s,3H),5.05(d,1H,J=18.1Hz),5.10(d,1H,J=18.2Hz),6.42(s,1H),7.17(dd,1H,J=4.9,7.3),7.29(br,1H),7.37(br,4H),7.58(d,1H,J=1.5,8.8Hz),7.63(d,1H,J=2.2,8.8Hz),7.94(d,1H,J=8.8Hz),8.11(d,1H,J=1.5Hz),8.74(s,1H),9.40(d,1H,J=2.2Hz).
FAB-MS(m/z)；704,706(M+1)+实施例62化合物63的合成向71.4毫克(0.1毫摩尔)二乙酰化的化合物20的3毫升甲醇溶液中加入25毫克10％Pd/C，然后在氢气氛中回流1小时。过滤除去不溶物，减压蒸发过滤物。通过硅胶柱色谱(氯仿)纯化剩余物得到23.0毫克(Z-型，33％)的化合物63。
FAB-MS(m/z),718(M+1)+实施例63化合物64的合成重复与实施例1步骤B相同的方法，利用23毫克(0.033毫摩尔)的化合物63得到8.7毫克(41％)的化合物64。
1H-NMR(CD3OD)δ；2.11(dd,1H,J=5.0.14.1Hz),2.21(s,3H),2.34(s,6H),2.44(s,6H),3.43(dd,1H,J=7.7,14.4Hz),3.55(dd,2H,J=1.5,6.5Hz),3.67(dd,2H,J=1.5,6.5Hz),4.02(s,3H),5.03(d,2H,J=5.8Hz),5.74(dt,1H,J=6.5,11.7Hz),5.80(s,1H),6.87(d,1H,J=11.7Hz),6.88(d,1H,J=11.7Hz),7.05(dd,1H,J=5.0,7.7Hz),7.20-7.58(m,2H),7.68(d,1H,J=8.4Hz),7.86(s,1H),7.95(d,1H,J=88 Hz),9.16(s,1H).
FAB-MS(m/z)；634(M+1)+实施例64化合物65的合成向1.16克(0.64毫摩尔)化合物e的100毫升乙腈溶液中加入823毫克(2.4毫摩尔)的氢溴酸三苯膦，然后在80℃搅拌1小时。向混合物中加入乙酸乙酯，过滤收集沉淀的磷盐，减压干燥得到1.22克(67％)粗产的磷盐。向91毫克(0.1毫摩尔)膦盐的3毫升二氯甲烷溶液中加入16.5毫克(1.3毫摩尔)的碳酸钾及3.0毫克(0.011毫摩尔)的18-冠-6，随后在室温下搅拌30分钟。向混合物中加入2.3毫升(5.0毫摩尔)的丙炔醛，随后在室温下搅拌4天。将反应混合物倾入饱和氯化铵溶液中，随后用氯仿萃取。萃取液以饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，剩余物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=200/1)纯化，得到22.6毫克(E/Z=1/1,37％)的化合物65。
FAB-MS(m/s)；606(M+1)+实施例65化合物66的合成以与实施例1步骤B相同的方法，用22.6毫克(0.037毫摩尔)的化合物65得到13.1毫克(E/Z=1/1,68％)的化合物66。
FAB-MS(m/s)；522(M+1)+实施例66化合物67的合成重复与实施例64的相同方法，用450毫克(0.64毫摩尔)的化合物K得到367毫克(E/Z=1/1,78％)的化合物67％FAB-MS(m/s)；732(m+1)+实施例67化合物68的合成在120毫克(0.02毫摩尔)化合物f的100毫升乙腈溶液中加入823毫克(2.4毫摩尔)三苯膦氢溴酸，随后在80℃搅拌1小时。向混合物中加入乙酸乙酯，过滤收集沉淀的磷盐。向磷盐的3毫升二氯甲烷溶液中加入26毫克(0.2毫摩尔)的叔丁醇钾及6.0毫克(0.022毫摩尔)的18-冠-6，然后在室温下搅拌30分钟。向混合物中加入0.12毫升(0.25毫摩尔)的炔丙醛，然后在室温下搅拌4天。将反应混合物倾入到饱和氯化铵的水溶液中，然后用氯仿萃取。萃取液用氯化钠的饱和水溶液洗涤，再用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂得到二乙酰化的化合物68。重复与实施例1的步骤B相同的方法使用二乙酰化的化合物得到17.0毫克(E和Z的混合物，13％)的化合物68。
FAB-MS(m/s)；576(M+1)+实施例68化合物69的合成向211毫克(0.3毫摩尔)化合物24的2毫升三氟乙酸溶液中加入0.19毫升(1.5毫摩尔)的三乙基硅烷，然后在冰冷条件下搅拌2小时。将反应混合物倾入冰冷的水中，过滤收集所得沉淀物，并用己烷洗涤。产品用硅胶柱色谱(氯仿)纯化得到150毫克(73％)二乙酰化的化合物69。重复与实施例1的步骤B相同方法用68毫克(0.1毫摩尔)二乙酰化的化合物69得到48毫克(81％)的化合物69。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.98(dd,1H,J=3.8,5.5Hz),2.13(s,3H),3.24(m,5H),3.92(s,3H),3.93(t,2H,J=7.2Hz),3.97(t,2H,7.5Hz),5.01(br,2H),6.30(s,1H),7.11(dd,1H,J=3.8,7.2Hz),7.40(dd,1H,J=1.5,8.3Hz),7.42(dd,1H,J=1.5,8.3Hz),7.84(d,1H,J=8.3Hz),7.86(d,1H,Hz),7.97(d,1H,J=1.2Hz),8.63(br,1H),9.08(d,1H,J=1.2Hz)FAB-MS(m/s)；592,594,596(M+1)+实施例69化合物70a、70b和70c的合成向679毫克(1.2毫摩尔)化合物69的10毫升N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入380毫克(23毫摩尔)的碘化钾，然后在90℃搅拌3小时。将反应混合物倾入冰冷的水中，随后用氯仿/甲醇(9/1)萃取。萃取液用氯化钠的饱和水溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。减压蒸发溶剂后，剩余物在硅胶柱色谱(氯仿)上纯化，得到300毫克(67％)的化合物70a,89毫克(15％)的化合物70b,42毫克(5％)的化合物70c。
化合物70a1H-NMR(CDCl3)δ；2.20(s,3H),2.47(dd,1H,J=4.8,8.3Hz),3,40(br,9H),4.10(s,3H),4.26(br,1H),4.86(d,1H,J=16.7Hz),4.93(d,1H,J=16.7Hz),5.91(br,1H),6.85(dd,1H,J=4.8,7.5Hz),7.28(br,2H),7.37(d,1H,J=8.3Hz),7.72(br,1H),7.78(d,1H,J=8.6Hz),8.97(br,1H)FAB-MS(m/s)；776(M+1)+
化合物70b1H-NMR(DMSOd6)δ；2.20(s,3H),2.43(dd,1H,J=4.8,14.3Hz),3.17(t,2H,J=7.1Hz),3.21(t,2H,J=7.1Hz),3.32(dd,1H,J=7.4,14.3 Hz),4.00(s,3H),4.23(br,1H),4.50(br,4H),4.84(d,1H),J=15.9Hz),4 93(d,1H,J=15.9Hz),6.00(br,1H),6.87(dd,1H,J=4.8,7.4Hz),7.32(dd,1H,J=17,8.3Hz),7.34(dd,1H,J=1.7,8.4Hz),7.39(d,1H,J=8.3Hz),7.72(s,1H),7.76(d,1H,J=8.4Hz),8.08(s,1H),8.09(s,1H),9.04(br,1H).
FAB-MS(m/s)；612(M+1)+化合物70c1H-NMR(CDCl3)δ；1.95(dd,1H,J=4.8,14.0Hz),2.13(s,3H),2.92(t,2H,J=7.1Hz),3.16(t,2H,J=7.1Hz),3.34(dd,1H,J=7.4,14.0Hz),3.70(m,4H),3.92(s,3H)4.67(t,2H,J=5.3Hz),4.99(d,1H,J=5.8Hz),6.28(br,1H),7.08(dd,1H,J=4.8,7.4Hz),7.32(dd,1H,J=1.7,8.4Hz),7.34(dd,1H,J=1.7,8.4Hz),7.78(d,1H,J=8.4Hz),7.82(d,1H,J=8.4Hz),8.59(s,1H),9.03(b,1H).
FAB-MS(m/s)；556(M+1)+实施例70化合物71的合成向55毫克(0.1毫摩尔)化合物70c的5毫升二氯甲烷溶液中加入0.5毫升三乙胺及71毫克(0.4毫摩尔)的异烟酰氯盐酸盐，随后在室温下搅拌3小时。将反应混合物倾入冰冷的1N盐酸中，随后用氯仿/甲醇萃取。萃取液用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸发除去溶剂后，剩余物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=20/1)纯化以得到32毫克(42％)的化合物71。
1H-NMR(CDCl3)δ.1.97(dd,1H,J=4.9,13.9Hz),2.12(s,3H),3.30(br,5H),3.91(s,3H),4.58(dt,2H,J=2.2,6.7Hz),4.65(t,2H,J=6.7Hz),4.97(br,2H),6.29(s,1H),7.09(dd,1H,J=4.9,7.1Hz),7.45(d,2H,J=8.6Hz),7.85(br,5H),8.66(s,1H),8.77(d,4H,J=6.1Hz),8.81(d,4H,J=6.1Hz),9.01(d,1H,J=1.5Hz)FAB-MS(m/s)；766(M+1)+实施例71化合物72a和72b的合成重复与实施例23相同的方法，用110毫克(0.2毫摩尔)的化合物c和0.32毫升(2.0毫摩尔)的甲基草酰氯得到一个产品。重复与实施例68相同的方法，用所得产物得到12.2毫克(11％)的化合物72a和37.2毫克(31％)的化合物72b。
化合物72a1H-NMR(CDCl3)δ；2.16(s,3H),2.72(dd,1H,J=4.8,14.4Hz),3.43(dd,1H,J=7.6,14.4Hz),3.77(s,3H),3.78(s,2H),4.09(s,3H),4.64(d,1H,J=16.3Hz),4.75(d,1H,J=16.3Hz),4.85(br,1H),5.54(br,1H),6.80(dd,1H,J=4.8,7.6Hz),7.36(d,1H,J=7.3Hz),7.39(dt,1H,J=0.8,7.3Hz),7.50(s,2H),7.88(d,1H,J=7.3Hz),7.91(d,1H,J=8.3Hz),8.82(br,1H).
FAB-MS(m/s)；540(M+1)+化合物72b1H-NMR(CDCl3)δ；2.00(dd,1H,J=4.7,14.0Hz),2.15(s,3H),3.30(s,1H),3.65(s,6H),3.84(s,2H),3.90(s,2H),3.93(s,3H),5.00(d,2HJ=5.4Hz),6.33(s,1H),7.12(dd,1H,J=4.7,7.1Hz),7.36(d,1H,J=7.3Hz),7.85(d,1H,J=7.3Hz),7.94(d,1H,J=7.3Hz),7.95(s,1H),8.05(d,1H,J=7.3Hz),8.62(br,1H),9.08(s,1H).
FAB-MS(m/s)；612(M+1)+实施例72化合物73a、73b和73c的合成重复与实施例68和69相同的方法，用141毫克(0.2毫摩尔)化合物27得到56毫克(67％)的化合物73a,3.0毫克(2.4％)的化合物73b和27毫克(23％)的化合物73c。
化合物73aFAB-MS(m/s)；804(M+1)+化合物73b1H-NMR(CDCl3)δ；2.10-2.18(m,4H),2.21(s,3H),2.29(dd,1H,J=4.9,14.3Hz),2.92(t,2H,J=7.4Hz,2.94(t,2H,J=7.4Hz),3.27(dd,1H,J=7.5,14.3Hz),4.24(s,3H),4.26(t,2H,J=7.4Hz),4.28(t,2H,J=7.4Hz),5.02(d,2H,=6.4Hz),6.09(br,1H),6.88(dd,1H,J=2.7,4.7Hz),7.30(d,1H,J=8.0Hz),7.37(d,1H,J=8.3Hz),7.42(d,1H,J=8.0Hz),7.71(d,1H,J=1.7Hz),7.72(d,J=8.3Hz),8.12(s,1H),8.14(s,1H),9.14(d,1H,J=1.2Hz)FAB-MS(m/s)；640(M+1)+化合物73c
1H-NMR(CDCl3)δ；1.85(s,4H),1.97(dd,1H,J=4.9,14.1Hz),2.17(s,3H),2.81(dt,4H,J=10.0,16.0Hz),3.33(dd,1H,J=7.1,14.1Hz),3.50(t,4H,J=6.4Hz),3.92(s,3H),4.49(br,2H),4.99(d,1H,J=5.4Hz),6.27(S,1H),7.07(dd,1H,J=49,7.3Hz),7.32(d,2H,J=8.4Hz),7.78(d,1H,J=8.4Hz),7.82(s,1H),7.83(d,1H,J=8.4Hz)9.03(d,1H,J=1.2Hz).
FAB-MS(m/s)；584(M+1)+实施例73化合物74的合成向31毫克(0.05毫摩尔)化合物22的3毫升N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入15毫克10％的Pd/C，随后于60℃在氢气氛中搅拌5小时。过滤除去不溶物后，减压蒸发过滤物。剩余物用硅胶柱色谱(氯仿)纯化，得到12毫克(20％)的化合物74。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.05(br,4H),2.20(s,3H),2.44(dd,1H,J=4.9,14.4Hz),2.88(t,2H,J=7.4Hz),2-92(t,2H,J=7.4Hz),3.32(dd,1H,J=7.4,14.4Hz),3.47(t,2H,J=7.4Hz),3.48(t,2H,J=7.4Hz),3.78(s,6H),4.00(s,3H),4.12(br,1H),4.85(d,1H,J=15.8Hz),4.92(d,1H,J=15.8Hz),5.93(br,1H),6.85(dd,1H,J=4.9,7.4Hz),7.30(b,2H),7.34(d,1H,J=8.0Hz),7.70(d,1H,J=1.3Hz),7.74(d,1H,J=7.3Hz)8.98(d,1H,J=1.0Hz)FAB-MS(ms)；612(M+1)+实施例74化合物75的合成向50毫克(0.06毫摩尔)化合物70a的3毫升N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入0.5毫升哌啶，然后在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，随后用氯仿/甲醇(9/1)萃取。萃取液用氯化钠的饱和水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂之后，剩余物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=10/1)纯化得到10毫克(15％)的化合物75。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.55(br,10H)§2.19(s,3H),2.31(dd,1H,J=4.9,7.6Hz),2.53(br,8H),2.66(br,2H),2.74(br,2H),3.02(br,2H),3.26(dd,1H,J=6.8,7.5Hz),4.09(s,3H),4.93(d,2H,J=10.2Hz),6.09(br,1H),6.86(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.35(br,3H),7.71(d,1H,J=8.6Hz),7.74(d,1H,J=1.5Hz),9.08(br,1H).
FAB-MS(m/s)；690(M+1)+实施例75化合物76的合成重复与实施例74相同的方法，用50毫克(0.06毫摩尔)的化合物70a和0.5毫升吗啉得到24毫克(59％)的化合物76。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.20(s,3H),2.29(dd,1H,J=4.9,14.4Hz),2.69(br,8H),2.71(br,4H),3.01(br,4H),3.26(dd,1H,J=7.4,14.4Hz),3.78(br,8H),3.89(br,1H),4.09(s,3H),4 98(d,2H,J=4.9Hz),6.11(s,1H),6.87(dd,1H,J=4.9,7.4Hz),7.34(br,2H),7.70(d,1H,J=8.5Hz),7.71(d,1H,J=8.5Hz),7.74(d,1H,J=1.2Hz),9.12(s,1H),FAB-MS(m/s)；694(M+1)+实施例76化合物77的合成重复与实施例74相同的方法，用50毫克(0.06毫摩尔)化合物70a和0.5毫升的二乙胺得到7.3毫克(18％)的化合物77。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.12(t,6H,J=7.2Hz),1.14(t,6H,J=7.2Hz),2.19(s,3H),2.37(dd,1H,J=4.9,14.4Hz),2.68(q,4H,J=7.2Hz),2.72(q,4H,J=7.2Hz),2.83(br,4H),2.95(br,4H),3.29(dd,1H,J=7.4,14.4Hz),4.09(s,3H),4.88(d,1H,J=16.4Hz),4.96(d,1H,J=16.4Hz),6.05(br,1H),6.86(dd,1H,J=4.9,7.4Hz),7.29(br,2H),7.36(d,1H,J=8.3Hz),7.70(s,1H),7.73(d,1H,J=8.3Hz),9.03(s,1H).
FAB-MS(m/s)；666(M+1)+实施例77化合物78的合成重复与实施例74相同的方法，用50毫克(0.06毫摩尔)化合物70a和1毫升的N-甲基乙醇胺得到8.3毫克(21％)的化合物78。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.60(br,2H),2.18(s,3H),2.31(dd,1H,J=4.9,14.4Hz),2.40(s,3H),2.41(s,3H),2.64(t,2H,J=5.1Hz),2.66(t,2H,J=5.1Hz),3.01(br,4H),3.26(br,5H),3.59(t,2H,J=5.1,14.4Hz),3 61(t,2H,J=5.1,14.4Hz),4.08(s,3H),4.89(d,1H,J=16.4Hz),4.98(d,1H,J=16.4Hz),6.19(br,1H),6.85(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.28(d,1H,J=8.3Hz),7.31(d,1H,J=8.3Hz),7.38(d,1H,J=8.3Hz),7.69(br,1H,),7.72(d,1H,J=8.3Hz),9.09(s,1H)FAB-MS(m/s)；670(M+1)+实施例78化合物79的合成重复与实施例74相同的方法，用50毫克(0.06毫摩尔)化合物70a和0.5毫升1.0N甲胺的乙醇溶液得到12毫克(34％)的化合物79。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.15(s,3H),2.23(br,1H),2.47(s,3H),2.49(s,3H),2.94(br,2H),3.00(br,6H),3.25(dd,1H,J=7.3,14.4Hz),4.08(s,3H),4.88(d,1H,J=16.6Hz),4.95(d,1H,J=16.6Hz),6.21(br,1H),6.85(dd,1H,J=49,7.1Hz),7.29(d,1H,J=8.3Hz),7.31(d,1H,J=8.3Hz),7.39(d,1H,J=8.3Hz),7.69(s,1H),7.71(d,1H,J=8.3Hz),9.08(s,1H).
FAB-MS(m/s)；582(M+1)+实施例79化合物80的合成向78毫克(0.1亳摩尔)化合物70a的3毫升二氯甲烷溶液中加入0.78毫升(6.0毫摩尔)对甲氧基苄胺，接着回流1天。向反应混合物中加水，随后用氯仿/甲醇(9/1)萃取。萃取液用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂之后，剩余物以硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=10/1)纯化，得到47毫克(59％)的化合物80。
1H-NMR.(CDCl3)δ；2.16(s,3H),2.33(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),3.02(br,8H),3.25(dd,1H,J=7.3,14.4Hz),3.764(s,3H),3.769(s,3H),3.773(s,4H),4.08(s,3H),4.79(d,1H,J=16.7Hz),4.87(d,1H,J=16.7Hz),6.10(br,1H).6.63-7.0(br,5H),7.10-7.34(br,7H),7.67(s,1H),7.71(d,1H,J=8.5Hz),9.05(s,1H)FAB-MS(m/s)；794(M+1)+实施例80化合物81的合成向20毫克(0.026毫摩尔)化合物70a的3毫升二甲亚砜溶液中加入9.8毫克(0.15毫摩尔)的叠氮化钠，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加水，过滤除去沉淀物。减压蒸发过滤物后，剩余物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=20/1)纯化得到14毫克(89％)的化合物81。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.97(dd,1H,J=4.9,13.9Hz),2.13(s,3H),3.05(t,2H,J=7.0Hz),3.09(t,2H,J=7.0Hz),3.36(dd,1H,J=7.3,13.9Hz),3.66(t,2H,J=7.0Hz),3.69(t,2H,J=7.0Hz),3.92(s,3H),5.00(br,2H),6.30(s,1H),7.10(dd,1H,J=4.9,7.3Hz)7.39(dd,1H,J=1.7,8.3Hz),7.41(dd,1H,J=1.7,8.3Hz),7.84(d,1H,J=8.3Hz),7.86(d,1H,J=8.3Hz),7.95(dd,1H,J=1.5Hz),8.62(br,1H),9.09(dd,1H,J=1.5Hz).
FAB-MS(m/s)；606(M+1)+实施例81化合物82的合成重复与实施例74相同的方法，用50毫克(0.06毫摩尔)的化合物73a和2.0毫升的哌啶得到16毫克(36％)的化合物82。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.43(br,4H),1.60(br,12H),1.90(br,4H),2.20(s,3H),2.31(dd,1H,J=4.9,14.4Hz),2.38-2.50(br,8H),2.78-2.86(br,4H),3.27(dd,1H,J=7.3,14.4Hz),4.09(s,3H),4.97(d,2H,J=6.4Hz),6.07(br,1H),6.86(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.30(m,2H),7.38(d,1H,J=8.3Hz),7.700(d,1H,J=8.3Hz),7.703(d,1H,J=1.5Hz),9.07(br,1H).
FAB-MS(m/s)；718(M+1)+实施例82化合物83的合成重复与实施例74相同的方法,用50毫克(0.06毫摩尔)的化合物73a和0.3毫升的吗啉得到11毫克(26％)的化合物83。
HNMR(DMSO-d6)δ；1.81(br,4H),1.97(dd,1H,J=4.6,14.9Hz),2.19(br,12H),2.21(s,3H),2.83(br,4H),3.59(br,9H),3.92(s,3H),4.98(d,2H,J=4.6Hz),6.28(br,1H),7.07(dd,1H,J=4.6,7.3Hz),7.32(d,1H,J=2.0,8.8Hz),7.33(d,1H,J=2.0,8.8Hz),7.77(d,1H,J=8.8Hz),7.81(d,1H,J=8.8Hz),7.83(d,1H,J=1.0Hz),8.57(s,1H),9.04(d,1H,J=1.0Hz)FAB-MS(m/s)；722(M+1)+实施例83化合物84的合成重复与实施例74相同的方法，用50毫克(0.06毫摩尔)的化合物73a及0.5毫升的二乙胺得到7.9毫克(19％)化合物84。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；0.97(t,6H,J=7.1Hz),0.98(t,6H,J=7.1Hz),1.81(br,12H),1.97(dd,1H,J=4.9,14.5Hz),2.12(s,3H),2.28(t,2H,J=8.8Hz),2.30(t,2H,J=8.8Hz),2.41-2.49(br,4H),3.30(br,1H),3.92(s,3H),4.99(d,2H,J=5.4Hz),6.28(s,1H),7.07(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.32(dd,1H,J=1.9,8.5Hz),7.33(dd,1H,J=1.9,8.5Hz),7.77(d,1H,J=8.5Hz),7.81(s,1H),7.83(d,1H,J=8.5Hz),8.56(s,1H),9.04(d,1H,J=1.5Hz)FAB-MS(m/s)；694(M+1)+实施例84化合物85的合成步骤A向1.0克(1.25毫摩尔)化合物73a的10毫升二甲亚砜溶液中加入488毫克(7.5毫摩尔)的叠氮化钠，接着在室温下搅拌过夜。将水加入反应混合物中，过滤收集沉淀物。向310毫克(约0.43毫摩尔)所得产品的5.0毫升的氯仿/甲醇(9/1)溶液中加入2.6克(10毫摩尔)的三苯膦，接着在室温下搅拌过夜。把水加入反应混合物中，接着用氯仿/甲醇(9/1)萃取。萃取液用氯化钠的饱和水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂得到497毫克(定量的)二氨基化合物。步骤B向58毫克(0.1毫摩尔)二氨基化合物的2.0毫升二氯甲烷溶液中加入0.075毫升(0.5毫摩尔)的异氰酸乙酯，然后在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加水，随后用氯仿/甲醇萃取。萃取液用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂后，剩余物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=10/1)，得到2.0毫克(2.7％)的化合物85。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；0.99(t,3H,J=7.2Hz),1.00(t,3H,J=7.2Hz),1.78(br,4H),1.97(dd,1H,J=4.8,14.1Hz),2.12(s,3H),2.76(br,4H),3.10(br,8H),3.37(br,1H),3.92(s,3H),5.00(br,2H),5.74(br,2H),5.86(br,2H),6.28(br,1H),7.07(dd,1H,J=4.8,7.3Hz),7.31(d,2H,J=8.4Hz),7.78(d,1H,J=8.4Hz),7.82(s,1H),7.83(d,1H,J=8.4Hz),8.58(s,1H).9.03(d,1H,J=1.5Hz).
FAB-MS(m/s)；724(M+1)+实施例85化合物86的合成向58毫克(0.1毫摩尔)实施例84步骤A所得二氨基化合物的2毫升二氯甲烷溶液中加入0.5毫升吡啶和91毫克(0.5毫摩尔)的二碳酸二叔丁酯，然后在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加水，随后用氯仿/甲醇(9/1)萃取。萃取液用氯化钠的饱和水溶液洗涤，并以硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂后，剩余物以硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=10/1)纯化，得到8.0毫克(10％)的化合物86。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.45(s,18H),1.92(br,4H),2.19(s,3H),2.40(dd,1H,J=4.6,14.4Hz),2.80(br,4H),3.23(br,4H),3.31(dd,1H,J=7.3,14.4Hz),4.09(s,3H),4.67(br,2H),4.79(d,1H,J=16.4Hz),4.89(d,1H,J=16.4Hz),5.98(br,1H),6.85(dd,1H,J=4.6,7.3Hz),7.25-7.29(m,2H),7.35(d,1H,J=8.3Hz),7.65(br,1H),7.73(d.1H,J=8.3Hz),8.95(s,1H),FAB-MS(m/s)；782(M+1)+实施例86化合物87的合成重复与实施例68相同的方法，用45毫克(0.070毫摩尔)化合物43以得到20毫克(46％)的化合物87。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.97(dd,1H,J=4.9,13.8Hz),2.14(s,6H),2.16(s,3H),2.79-2.89(br,4H),2.97-3.09(br,4H),3.35(dd,1H,J=7.3,13.8Hz),3.92(s,3H),5.00(br,2H),6.29(s,1H),7.09(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.36(dd,1H,J=1.7,8.5Hz),7.38(dd,1H,J=1.7,8.5Hz),7.80(d,1H,J=8.5Hz),7.83(d,1H,J=8.5Hz),7.90(d,1H,J=1.5Hz),8.59(br,1H),9.05(d,1H,J=1.2Hz)FAB-MS(m/s)；616(M+1)+实施例87化合物88的合成重复与实施例68相同的方法，用886毫克(1.3毫摩尔)化合物44得到710毫克(85％)化合物88。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.31(t,3H,J=7.3Hz),1.32(t,3H,J=7.3Hz),2.18(s,3H),2.60-2.68(m,5H),2.86(br,2H),2.94(br,2H),3.06(br,2H),3.12(br,2H),3.37(dd,1H,J=7.3,14.1Hz),4.09(s,3H),4.75(d,1H,J=16.1Hz),4.83(d,1H,J=16.1Hz),5.73(s,1H),6.82(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.24(dd,1H,J=1.7,8.3Hz),7.29(d,1H,J=8.3Hz),7.33(dd,1H,J=1.7,8.5Hz),7.71(d,1H,J=1.2Hz),7.80(d,1H,J=8.5Hz),8.85(br,1H),FAB-MS(m/s)；644(M+1)+实施例88化合物89的合成向77毫克(0.1毫摩尔)化合物70a的2毫升N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入0.025毫升(0.24毫摩尔)的2-巯基乙酸甲酯及138毫克(1.0毫摩尔)的碳酸钾，随后在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，随后用氯仿/甲醇(9/1)萃取。萃取液用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂后，剩余物以硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=20/1)纯化得到37毫克(51％)的化合物89。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.96(dd,1H,J=5.3,14.0Hz),2.13(s,3H),3.00(br,8H),3.30(br,1H),3.43(s,2H),3.46(s,2H),3.67(s,3H),3.68(s,3H),3.91(s,3H),5.01(br,2H),6.31(br,1H),7.09(dd,1H,J=5.3,7.7Hz),7.35(dd,1H,J=1.6,8.7Hz),7.37(dd,1H,J=1.6,8.7Hz),7.81(d,1H,J=8.7Hz),7.84(d,1H,J=8.7Hz),7.89(s,1H),8.62(s,1H),9.04(s,1H).
FAB-MS(m/s)；732(M+1)+实施例89化合物90的合成重复与实施例88相同的方法，用77毫克(0.1毫摩尔)化合物70a及0.027毫升(0.24毫摩尔)的3-巯基丙酸乙酯得到43毫克(55％)的化合物90。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.23(t,1H,J=7.1Hz),1.26(t,3H,J=7.1Hz),2.18(br,3H),2.59-3.62(br,5H),2.83-2.89(m,6H),2.96(br,2H),3.02-3.07(br,2H,3.10-3.16(m,2H),3.37(dd,1H,J=7.6,14.4Hz),4.08(s,3H),4.15(m,4H),4.73(d,1H,J=16.6Hz),4.75(br,1H),4.83(d,1H,J=16.6Hz),5.76(br,1H),6.83(dt,1H,J=4.9,7.6Hz),7.23(dd,1H,J=8.7Hz),7.27(d,1H,J=8.8Hz),7.32(dd,1H,J=1.7,8.8Hz),7.70(s,1H),7.80(d,1H,J=8.8Hz),8.83(s,1H).
FAB-MS(m/s)；788(M+1)+实施例90化合物91的合成重复与实施例68相同的方法，用65毫克(0.081毫摩尔)的化合物50得到42毫克(67％)的化合物91。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.97(dd,1H,J=4.7,7.9Hz),2.08(s,3H),3.00-3.05(br.4H),3.15-3.21(br,4H),3.39(br,1H),3.91(s,3H),5.00(br,2H),6.30(s,1H),6.79(dt,4H,J=2.2,8.8Hz),7.32(br,10H),7.79(d,1H,J=8.6Hz),7.83(d,1H,J=8.6Hz),7.86(s,1H),9.04(d,1H,J=1.2Hz),9.54(s,1H),9.55(s,1H)FAB-MS(m/s)；772(M+1)+实施例91化合物92的合成重复与实施例68相同的方法,用38毫克(0.05毫摩尔)化合物51得到22毫克(56％)化合物92。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.97(dd,1H,J=4.9,13.8Hz),2.06(s,8H),2.13(s,3H),3.21-3.25(m,4H),3.36(dd,1H,J=7.3,13.8Hz),3.92(s,3H),3.94(t,2H,J=7.3Hz),3.97(t,2H,J=7.3Hz),5.01(br,2H),6.30(br,1H),7.10(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.40(d,1H,J=1.7,8.3Hz),7.42(dd,1H,J=1.7,8.3Hz),7.84(d,1H,J=7.3Hz),7.86(d,1H,J=8.3Hz),7.98(d,1H,J=1.4Hz),8.63(br,1H),9.08(d,1H,J=1.2Hz),FAB-MS(m/s)；756(M+1)+实施例92化合物93的合成重复与实施例46相同的方法，用31毫克(0.05毫摩尔)化合物69，得到10毫克(26％)的化合物93。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.28(s,3H),2.30(dd,1H,J=4.9,14.2Hz),3.17-3.21(br,2H),3.33(t,2H,J=7.3Hz),3.42-3.46(m,3H),3.48-3.52(m,2H),3.63(t,2H,J=
7.2Hz),4.09(s,3H),4.99(br,1H),6.27(br,1H),6.88(dd,1H,J=4.9,7.0Hz),7.09(d,2H,J=6.4Hz),7.12(d,2H,J=6.4Hz),7.31(dd,1H,J=1.5,8.3Hz),7.33(dd,1H,J=1.7,8.3Hz),7.43(d,1H,J=8.3Hz),7.68(s,1H),7.76(d,1H,J=8.4Hz),8.21(d,2H,J=6.4Hz),8.34(d,2H,J=6.4Hz),9.19(s,1H).
FAB-MS(m/s)；742(M+1)+实施例93，化合物94的合成重复与实施例47相同的方法，用77毫克(0.1毫摩尔)的化合物70a得到21毫克(28％)的化合物94。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.16(s,3H),2.78(dd,1H,J=4.7,14.4Hz),3.14(br,2H),3.27(t,2H,J=7.2Hz),3.41(dd,1H,J=7.4,14.4Hz),3.50(br,2H),3.63(t,2H,J=7.2Hz),4.03(s,3H),4.69(br,1H),5.08(br,1H),5.45(br,3H),6.79(dd,1H,J=4.7,7.4Hz),6.99(br,2H),7.25(br,4H),7.40(dd,1H,J=1.7,8.5Hz),7.48(br,2H),7.75(s,1H),7.85(d,1H,J=8.5Hz),8.52(br,2H),8.78(s,1H).
FAB-MS(m/s)；742(M+1)+实施例94化合物95的合成重复与实施例68相同的方法，用60毫克(0.089毫摩尔)的化合物53得到20毫克(35％)的化合物95。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.95(m,5H),2.08(s,3H),2.09(s,3H),2.13(s,3H),2.55(t,4H,J=7.6Hz),2.86(t,2H,J=7.6Hz),288(t,2H,J=7.6Hz),3.34(dd,1H,J=7.3,14.1Hz),3.92(s,3H),4.99(d,1H,J=4.9Hz),6.28(s,1H),7.08(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.32(dd,1H,J=2.7,8.5Hz),7.38(dd,1H,J=1.7,8.5Hz),7.79(d,1H,J=8.5Hz),7.83(d,1H,J=1.2Hz),7.84(d,1H,J=8.5Hz),8.57(br,1H),9.04(s,1H).
FAB-MS(m/s)；644(M+1)+实施例95化合物96的合成重复与实施例88相同的方法，用80毫克(0.1毫摩尔)的化合物73a和34毫克(0.20毫摩尔)的2-巯基苯并噻唑，得到35毫克(40％)的化合物96。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.97(dd,1H,J=4.9,14.0Hz),2.12(s,3H),2.18-2.22(m,4H),2.96-3.00(m,4H),3.33(br,3H),3.44(t,2H,J=2.8Hz),3.91(s,3H),4.97(br,2H),6.29(s,1H),7.08(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.26-7.52(m,6H),7.80-8.00(m,7H),8.56(br,1H),9.07(d,1H,J=1.2Hz).
FAB-MS(m/s)；882(M+1)+实施例96化合物97的合成向335毫克(1.5毫摩尔)乙酸钯(Ⅱ)的5毫升N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入1.82毫克(6.0毫摩尔)的双(邻甲苯基)膦，随后在氩气流中室温搅拌30分钟。向混合物中加入3.29克(5.0毫摩尔)化合物B的30毫升N,N-二甲基甲酰胺、0.60毫升(80毫摩尔)的三乙胺及0.28毫升(2.1毫摩尔)2-乙烯基吡啶，然后在60℃搅拌3小时。减压蒸发溶剂后，用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=50/1)纯化得到2.24克(66％)的化合物97。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.79(s,3H),2.13(dd,1H,J=5.1,15.4Hz),2.32(s,3H),2.77(s,3H),3.99(dd,1H,J=7.3,15.4Hz),4.02(s,3H),5.35(br,2H),6.98(dd,1H,J=5.1,7.3Hz),7.15(ddd,1H,J=1.0,4.8,7.8Hz),7.47(d,1H,J=8.8Hz),7.48(d,1H,J=7.8Hz),7.69(dt,1H,J=1.7,8.8Hz),7.78(dd,1H,J=1.7,8.8Hz),7.83(d,1H,J=16.1Hz),8.01(br,2H),8.08(dd,1H,J=1.7,7.8Hz),8.46(d,1H,J=1.5Hz),8.63(ddd,1H,J=0.7,1.7,4.9Hz),9.29(d,1H,J=1.5Hz),10.20(s,1H).
FAB-MS(m/s)；683(M+1)+实施例97化合物98的合成重复与实施例57相同的方法，用1.0克(1.4毫摩尔)的化合物97得到870毫克(87％)的化合物98。
FAB-MS(m/s)；685(M+1)+实施例98化合物99的合成重复与实施例1的步骤B相同的方法，用174毫克(0.25毫摩尔)的化合物98得到150毫克(98％)的化合物99。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.04(dd,1H,J=4.9,13.9Hz),2.15(s,3H),3.42(dd,1H,J=7.3,13.9Hz),4.72(s,2H),5.02(d,1H,J=5.4Hz),6.34(s,1H),7.17(dd,1H,J=4.9,7.3Hz)7.26-7.29(m,2H),7.30(d,1H,J=16.1Hz),7.46(dd,1H,J=1.5,8.1Hz)7.65(d,1H,J=8.1Hz),7.85-7.89(m,6H),8.61(dd,1H,J=1.0,3.9HHz),9.46(d,1H,J=1.2Hz).FAB-MS(m/s)；685(M+1)+实施例99化合物100的合成向100毫克(0.15亳摩尔)化合物98的5毫升二氯甲烷溶液中加入54毫克(0.36毫摩尔)的叔丁基二甲基甲硅烷基氯、75毫克(0.75毫摩尔)的咪唑和0.5毫升的三乙胺，随后搅拌1小时。反应混合物倾入冰冷的水中，随后用氯仿萃取。萃取液用氯化钠的饱和水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂后，剩余物用己烷研制得到110毫克(92％)的化合物100。
FAB-MS(m/z)；799(M+1)+实施例100化合物101的合成重复与实施例1步骤B相同的方法，利用40毫克(0.25毫摩尔)的化合物100，得到27毫克(68％)的化合物101。
1H-NMR(CDCl3)δ；0.21(s,6H),1.03(s,9H),2.15(s,3H),2.84(dd,1H,J=4.9,14.4Hz),3.50(dd,1H,J=7.5,14.4Hz),4.03(s,3H),4.46(d,1H,J=16.4Hz),4.63(d,1H,J=16.4Hz),4.94(s,2H),5.52(br,1H),6.73(dd,1H,J=4.9,7.5Hz),7.14(br,2H),7.16(d,1H,J=8.5Hz),7.42(d,1H,J=7.5Hz),7.44(dd,1H,J=1.5,8.5Hz),7.50(dd,1H,J=1.5,8.5Hz),7.66(dt,1H,J=1.7,7.5Hz),7.71(d,1H,J=16.1Hz),7.74(s,1H),7.88(d,1H,J=8.5Hz),8.61(d,1H,J=3.9Hz),8.95(s,1H).
FAB-MS(m/z)；715(M+1)+实施例101化合物102的合成向90毫克(0.15毫摩尔)化合物99的3.0毫升的氯仿/甲醇(5/1)溶液中加入104毫克(0.45毫摩尔)的樟脑磺酸，随后在室温下搅拌1天。将反应混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，随后用氯仿/甲醇(9/1)萃取。萃取液用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，剩余物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=20/1)纯化，得到64毫克(52％)的化合物102。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.04(dd,1H,J=4.9,14.1Hz),2.15(s,3H),3.37(s,3H),3.41(dd,1H,J=7.5,14.1Hz),3.93(s,3H),4.63(s,2H),5.01(d,1H,J=17.2Hz),5.06(d,1H,J=17.2Hz),6.38(s,1H),7.17(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.24(m,1H),7.29(d,1H,J=16.0Hz),7.46(dd,1H,J=1.7,8.7Hz),7.61(d,1H,J=7.6Hz),7.79(dt,1H,J=1.7,7.6Hz),7.87(dd,1H,J=1.7,8.7Hz),7.88(d,1H,J=16.0Hz),7.92(d,1H,J=8.7Hz),7.99(d,1H,J=1.0Hz),8.59(d,1H,J=3.8Hz),8.69(s,1H),9.45(d,1H,J=1.4Hz).
FAB-MS(m/s)；615(M+1)+实施例102化合物103的合成重复与实施例101相同的方法，用60毫克(0.10毫摩尔)化合物99的3.0毫升二氯甲烷/乙醇(2/1)溶液和255毫克(1.1摩尔)的樟脑磺酸反应，得到23毫克(41％)的化合物103。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.33(3H,J=6.9Hz),2.18(s,3H),2.62(dd,1H,J=4.9,14.5Hz),3.44(dd,1H,J=7.4,14.5Hz),3.66(q,2H,J=6.9Hz),4.08(s,3H),4.67(d,1H,J=15.9Hz),4.71(s,2H),4.82(d,1H,J=15.9Hz),5.77(s,1H),6.82(dd,1H,J=4.9,7.4Hz),7.14(ddd,1H,J=1.0,4.9,7.6Hz),7.21(d,1H,J=16.1Hz),7.32(d,1H,J=8.8Hz),7.46(d,1H,J=8.8Hz),7.47(d,1H,J=8.6Hz),7.64(dd,1H,J=1.7,7.6Hz),7.68(dt,1H,J=1.7,7.6Hz),7.80(d,1H,J=16.1Hz),7.83(d,1H,J=1.2Hz),7.83(d,1H,J=8.3Hz),8.63(dd,1H,J=0.7,3.9Hm),9.21(d,1H,J=1.2Hz).
FAB-MS(m/s)；629(M+1)+实施例103化合物104的合成在137毫克(0.20毫摩尔)化合物98的3.0毫升二氯甲烷溶液中加入0.13毫升(2.0毫摩尔)N,N-二甲基乙醇胺及510毫克(2.2摩尔)的樟脑磺酸，随后回流1天。将反应倾入到碳酸氢钠的饱和水溶液中，随后用氯仿/甲醇(9/1)萃取。萃取液用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到二乙酰化的化合物104。重复与实施1的步骤B相同的方法，利用所得的二乙酰化合物得到21毫克(16％)化合物104。
11H-NMR(DMSO-d6)δ；2.03(dd,1H,J=4.9,14.2Hz),2.15(s,3H),2.21(m,8H),3.42(m,1H),3.60(t,2H,J=5.9Hz),3.93(s,3H),4.69(s,2H),4 99(d,1H,J=17.1Hz),5.05(d,1H,J=17.1Hz),6.37(s,1H),7.17(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.24(m,1H),7.30(d,1H,J=16.0Hz),7.46(dd,1H,J=1.5,8.7Hz),7.61(d,1H,J=7.9Hz),7.67-7.97(m,5H),8.00(s,1H),8.58(m,1H),8.69(s,1H),9.45(d,1H,J=1.6Hz).
FAB-MS(m/s)；672(M+1)+实施例104化合物105的合成在60毫克(0.10毫摩尔)化合物99的2毫升二氯甲烷溶液中加入0.042毫升(0.3毫摩尔)的三氟乙酸酐，随后搅拌20分钟。向该混合物中加入0.022毫升(0.3毫摩尔)乙硫醇，随后搅拌过夜。将反应混合物倾倒入碳酸氢钠的饱和水溶液中，用氯仿/甲醇萃取。萃取液用氯化钠的饱和水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，剩余物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=20/1)纯化，得到26毫克(25％)的化合物105。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.33(t,3H,J=7.3Hz)2.18(s,3H),2.56(q,2H,J=7.3Hz),2.68(dd,1H,J=4.9,14.4Hz),3.46(dd,1H,J=7.3,14.4Hz),3.85(s,2H),4.08(s,3H),4.65(d,1H,J=16.4Hz),4.69(d,1H,J=16.4Hz),5.75(s,2H),6.81(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.18(m,1H)7.19(d,1H,J=15.9Hz),7.28(dd,1H,J=
1.7,8.8Hz),7.43(dd,1H,J=1.7,8.8Hz),7.46(d,1H,J=7.6Hz),7.60(d,1H,J=8.8Hz),7.68(dt,1H,J=1.5,7.6Hz),7.79(br,3H),8.62(dd,1H,J=0.4,3.7Hz),9.13(s,1H).
FAB-MS(m/s)；645(M+1)+实施例105化合物106的合成重复实施例103的方法，利用137毫克(0.20毫摩尔)化合物98的3.0毫升的二氯甲烷溶液、113毫克(0.8毫摩尔)的N,N-二甲基乙硫醇盐酸盐和510毫克(2.2毫摩尔)的樟脑磺酸，得到6.1毫克(4.3％)的化合物106。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.03(dd,1H,J=4.9,14.2Hz),2.14(s,3H),2.19(s,6H),2.52(br,4H),3.40(br,1H),3.93(s,3H),3.99(s,2H),4.99(d,1H,J=17.1Hz),5.03(d,1H,J= 17.1Hz),6.37(s,1H),7.17(dd,1H,J=4.9,7.4Hz),7.23(m,1H),7.30(d,1H,J=15.9Hz),7.47(dd,1H,J=1.7,8.9Hz),7.60(d,1H,J=7.6Hz),7.79(dd,1H,J=1.8,8.9Hz),7.87(dd,1H,J=1.7,8.9Hz),7.88(d,1H,J=15.9Hz),7.90(d,1H,J=8.7Hz),7.9,5(d,1H,J=8.7Hz),7.97(d,1H,J=1.5Hz),8.58(m,1H),8.70(s,1H),9.45(d,1H,J=1.5Hz)FAB-MS(m/s)；688(M+1)+实施例106化合物107的合成重复实施例103的方法，利用137毫克(0.20毫摩尔)化合物98的3.0毫升的二氯甲烷溶液、111毫克(1.0毫摩尔)的2-巯基吡啶和510毫克(2.2毫摩尔)的樟脑磺酸，得到33毫克(24％)的化合物107。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.00(dd,1H,J=4.9,14.5Hz),2.13(s,3H),3.40(br,1H),3.92(s,3H),4.66(s,2H),4.95(d,1H,J=17.6Hz),4.99(d,1H,J=17.6Hz),6.32(s,1H),7.16(dd,2H,J=4.9,7.6Hz),7.24(br,1H),7.29(d,1H),7.36(d,1H,J=7.6Hz),7.54(dd,1H,J=1.7,8.7Hz),7.60(d,1H,J=7.6Hz),7.67(dt,1H,J=1.7,7.6Hz),7.79(dt,1H,J=1.7,7.6Hz),7.88(br,3H),7.94(d,1H,J=8.8Hz),8.10(d,1H,J=1.5Hz),8.53(br,1H),8.58(br,1H),8.67(s,1H),9.44(d,1H,J=1.2Hz).
FAB-MS(m/s)；694(M+1)+实施例107化合物108的合成重复与实施例103相同的方法，利用68毫克(0.10毫摩尔)化合物98的3.0毫升二氯甲烷溶液、150毫克(1.0毫摩尔)的2-巯基苯并咪唑和510毫克(2.2毫摩尔)的樟脑磺酸，得到22毫克(30％)的化合物108。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.99(dd,1H,J=49,14.1Hz),2.12(s,3H),3.38(dd,1H,J=
4.9,6.9Hz),3.92(s,3H),4.79(d,2H,J=3.4Hz),4.84(d,1H,J=16.4Hz),4.93(d,1H,J=16.4Hz),6.30(s,1H),7.18(br,5H),7.24(d,1H,J=15.9Hz),728(dd,1H,J=15.9Hz),7.38(dd,J=19,7.6Hz),7.60(br,2H),7.79(dt,1H,J=19,7.6Hz),7.87(br,2H),7.94(d,1H,J=8.6Hz),8.15(s,1H),8.59(d,1H,J=1.8Hz),9.21(s,1H),9.43(s,1H),12.2(s,1H).
FAB-MS(m/s)；733(M+1)+实施例108化合物109的合成在68毫克(0.10毫摩尔)化合物97的3.0毫升二氯甲烷溶液中加入0.016毫升(0.22毫摩尔)的乙硫醇和三氟化硼-醚配合物，随后在室温下搅拌1小时。将反应混合物倾入碳酸氢钠的饱和水溶液中，接着用氯仿萃取。萃取液用氯化钠的饱和水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，剩余物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=20/1)纯化，得到21毫克(27％)的化合物109。
FAB-MS(m/s)；789(M+1)+实施例109化合物110的合成重复与实施例1中步骤B相同的方法，利用21毫克(0.25毫摩尔)的化合物109，得到15毫克(88％)的化合物110。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.22(dt,6H,J=2.5,7.3Hz),2.03(dd,1H,J=4.9,14.1Hz),2.15(s,3H),2.58(br,4H),3.41(dd,1H,J=7.3,14.1Hz),3.93(s,3H),4.98(d,1H,J=17.1Hz),5.04(d,1H,J=17.1Hz),5.43(s,1H),6.35(s,1H),7.18(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.25(br,1H),7.30(d,1H,J=16.1Hz),7.61(br,2H),7.80(dt,1H,J=1.7,7.6Hz),7.88(d,1H,J=16.1Hz),7.89(d,1H,J=16.1Hz),7.93(d,1H,J=8.8Hz),7.96(d,1H,J=8.8Hz),8.09(d,1H,J=1.4Hz),8.59(dd,1H,J=0.8,3.2Hz),3.71(s,1H),9.45(d,1H,J=0.6Hz).
FAB-MS(m/s)；705(M+1)+实施例110化合物111的合成重复与实施例96相同的方法，利用1.5克(2.1毫摩尔)的化合物J，得到893毫克(62％)的化合物111。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.81(s,3H),2.16(dd,1H,J=5.1,14.6Hz),2.34(s,3H),2.75(s,3H),4.01(dd,1H,J=7.3,14.6Hz).4.03(s,3H),5.31(d,2H,J=2.0Hz),6.99(dd,1H,J=5.1,7.3Hz),7.18(ddd,1H,J=1.0,4.9,7.6Hz),7.30(d,1H,J=16.1Hz),7.52(d,1H,J=7.6Hz),7.56(d,1H,J=8.8Hz),7.72(dt,1H,J=1.7,7.6Hz),7.82(dd,1H,J=1.7,8.8Hz)7.85(d,1H),7.93(d,1H,J=8.8Hz),8.03(dd,1H,J=1.5,8.8Hz),8.09(d,1H,J=1.3Hz),8.66(dd,1H,J=1.0,4.6Hz),9.57(d,1H,J=1.6Hz)10.16(s,1H).
FAB-MS(m/z)；683(M+1)+实施例111化合物112的合成重复与实施例57相同的方法，利用750毫克(1.1毫摩尔)的化合物111得到620毫克(82％)的化合物112。
FAB-MS(m/z)；685(M+1)+实施例112化合物113的合成重复与实施例1中步骤B相同的方法，利用620毫克(0.91毫摩尔)的化合物112得到450毫克(83％)的化合物113。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.99(dd,1H,J=5.0,13.7Hz),2.16(s,3H),3.17(s,1H),3.30(m,1H),3.93(s,3H),4.67(s,2H),5.09(d,2H,J=3.5Hz),7.13(dd,1H,J=5.0,7.3Hz),7.25(dd,1H,J=5.0,7.6Hz),7.41(d,1H,J=16.1Hz),7.48(dd,1H,J=1.5,8.7Hz),7.60(d,1H,J=7.6Hz),7.80(dt,1H,J=1.6,7.6Hz),7.84(dd,1H,J=1.2,8.7Hz),7.85(d,1H,J=8.7Hz),7.94(d,1H,J=8.7Hz),7.95(d,1H,J=16.1Hz),8.29(d,1H,J=0.9Hz),8.59(d,1H,J=4.0Hz),8.69(s,1H),9.16(s,1H).
FAB-MS(m/z)；601(M+1)+实施例113化合物114的合成重复与实施例99相同方法，利用82毫克(0.12毫摩尔)的化合物112得到110毫克(72％)的化合物114。
FAB-MS(m/z)；798(M+1)+实施例114化合物115的合成重复与实施例1中步骤B相同的方法，利用30毫克(0.038毫摩尔)的化合物114，得到12毫克(44％)的化合物115。
1H-NMR,(CDCl3)δ；0.13(s,3H),0.15(s,3H),0.97(s,9H),2.19(s,3H),2.73(dd,1H,J=4.6,14.4Hz),3.48(dd,1H,J=7.3,14.4Hz),4.09(s,3H),4.45(d,1H,J=16.5Hz),4.68(d,1H,J=16.5Hz),4.74(d,1H,J=12.2Hz),4.80(d,1H,J=12.2Hz),5.69(br,1H),6.81(dd,1H,J=4.6,73Hz),7.08(d,1H,J=16.1Hz),7.19(ddd,1H,J=0.7,4.9,7.3Hz),7.29(d,1H,J=8.5Hz),7.38(d,1H,J=7.8Hz),7.40(dd,1H,J=1.4,8.5Hz),7.62(br,2H),7.71(d,1H,J=16.1Hz),7.80(s,1H),7.84(d,1H,J=8.5Hz),8.60(d,1H,J=3.9Hz),8.75(s,1H).
FAB-MS(m/z)；715(M+1)+实施例115化合物116的合成重复与实施例1中步骤B相同的方法，利用60毫克(0.10毫摩尔)的化合物113，得到37毫克(40％)的化合物116。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.20(s,3H),2.65(d,1H,J=15.0Hz),3.33(s,3H),3.49(dd,1H,J=7.4,15.0Hz),4.08(s,3H),4.32-4.66(m,4H),5.86(s,1H),6.85(dd,1H,J=4.6,7.3Hz),6.99(d,1H,J=16.1Hz),7.10(dd,1H,J=4.9,7.4Hz),7.36(br,2H),7.39(dd,1H,J=0.5,8.8Hz),7.60(br,4H),7.72(s,1H),7.80(d,1H,J=8.8Hz),8.57(d,1H,J=3.9Hz),8.72(s,1H).
FAB-MS(m/s)；615(M+1)+实施例116化合物117的合成重复与实施例102相同的方法，利用60毫克(0.10毫摩尔)的化合物113，得到32毫克(51％)的化合物117。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.26(t,3H,J=7.2Hz),2.21(s,3H),2.63(dd,1H,J=4.6,14.4z),3.34(dd,1H,J=7.4,14.4Hz),3.55(q,2H,J=7.2Hz),4.10(s,3H),4.50(d,1H,J=11.5Hz),4.57(d,1H,J=16.6Hz),4.58(d,1H,J=11.5Hz),4.77(d,1H,J=16.6Hz),5.81(s,1H),6.86(dd,1H,J=4.6,7.5Hz),7.15(br,2H),7.36(d,1H,J=8.6Hz),7.40(d,1H,J=7.8Hz),7.45(dd,1H,J=1.7,8.6Hz),7.64(br,3H),7.74(d,1H,J=16.1Hz),7.84(d,1H,J=8.5Hz),7.87(s,1H),8.61(d,1H,J=3.6Hz),8.86(s,1H).
FAB-MS(m/s)；629(M+1)+实施例117化合物118的合成重复与实施例104相同的方法，利用60毫克(0.10毫摩尔)的化合物113，得到30毫克(46％)的化合物118。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.24(t,3H,J=7.3Hz),2.22(s,3H),2.45(q,2H,J=7.3Hz),2.62(dd,1H,J=4.6,14.5z),3.50(dd,1H,J=7.3,14.5Hz),3.71(d,1H,J=14.9Hz),3.77(d,1H,J=14.9Hz),4.10(s,3H),4.46(d,1H,J=16.6Hz),4.71(d,1H,J=16.6Hz),5.80(s,1H),6.87(dd,1H,J=4.6,7.3Hz),7.04(d,1H,J=16.7Hz),7.12(ddd,1H,J=0.7,5.2,7.6Hz),7.37(br,2H),7.43(dd,1H,J=1.7,8.6Hz),7.62(br,3H),7.78(s,1H),7.81(d,1H,J=8.6Hz),8.59(d,1H,J=3.9Hz),8.75(s,1H).
FAB-MS(m/s)；645(M+1)+实施例118化合物119的合成重复与实施例106相同的方法，利用60毫克(0.10毫摩尔)的化合物113，得到28毫克(40％)的化合物119。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.00(dd,1H,J=4.9,13.9Hz),2.16(s,3H),3.32(br,1H),3.93(s,3H),4.62(s,2H),5.10(s,2H),6.40(s,1H),7.12(br,2H),7.26(br,1H),7.34(d,1H,J=7.9Hz),7.41(d,1H,J=16.1Hz),7.54(dd,1H,J=2.0,8.6Hz),7.65
(br,2H),7.81(br,3H),7.94(s,1H),7.97(d,1H,J=6.9Hz),8.29(s,1H),8.60(s,1H),8.65(d,1H,J=7.1Hz),8.70(s,1H),9.28(s,1H)FAB-MS(m/s)；694(M+1)+实施例119化合物120的合成在90毫克(0.15毫摩尔)化合物113的3.0毫升二氯甲烷溶液中加入235毫克(1.0毫摩尔)2-巯基苯并咪唑和695毫克(3.0毫摩尔)樟脑磺酸，接着回流1天。将该反应混合物倾入碳酸氢钠的饱和水溶液中，然后用氯仿/甲醇(9/1)萃取。萃取液用氯化钠的饱和水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。溶剂被减压蒸发，得到26毫克(24％)的化合物120。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.00(dd,1H,J=4.8,13.9Hz),2.16(s,3H),3.92(m,1H),3.93(s,3H),4.79(s,2H),5.10(s,2H),6.40(s,1H),7.13(br,5H),7 26(dd,1H,J=5.4,6.9Hz),7.41(d,1H,J=16.1Hz),7.59(br,3H),7.84(br,3H),7.94(d,1H,J=8.9Hz),7.95(d,1H,J=16.1Hz),8.29(s,1H),8.59(d,1H,J=4.0Hz),8.71(s,1H),9.30(d,1H,J=1.4Hz),12.6(br,1H).
FAB-MS(m/s)；733(M+1)+实施例120化合物121的合成重复与实施例96相同的方法，利用146毫克(0.20亳摩尔)的化合物67得到57毫克(E和Z的混合物，40％)的化合物121。
FAB-MS(m/s)；709(M+1)+实施例121化合物122的合成重复与实施例1中的步骤B相同的方法，利用57毫克(0.080毫摩尔)的化合物121得到32毫克(64％)的化合物122。
FAB-MS(m/s)；625(M+1)+实施例122化合物123的合成重复与实施例62相同的方法，利用68毫克(0.1毫摩尔)的化合物100，得到34毫克(50％)的化合物123。
FAB-MS(m/z)；802(M+1)+实施例123化合物124的合成重复与实施例1中的步骤B相同的方法，利用40毫克(0.050毫摩尔)的化合物123得到11毫克(31％)的化合物124。
1H-NMR(CDCl3)δ；0.19(s,6H),1.02(s,9H),2.19(s,3H),2.51(dd,1H,J=4.9,14.4Hz),3.23(br,4H),3.34(dd,1H,J=7.3,14.4Hz),4.08(s,3H),4.38(br,1H),4.80(d,1H,J=16.4Hz),4.88(d,1H,J=16.4Hz),4.96(s,2H),5.89(br,1H),
6.83(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.11(ddd,1H,J=1.0,4.9,7.3Hz),7.16(d,1H,J=7.6Hz),7.28(br,2H),7.42(dd,1H,J=1.7,8.8Hz),7.56(dt,1H,J=2.0,7.6Hz),7.80(d,1H,J=8.8Hz),7.87(d,1H,J=1.0Hz),8.58(ddd,1H,J=0.73,1.7,3.9Hz),9.02(s,1H).
FAB-MS(m/z)；716(M+1)+实施例124化合物125a和125b的合成在80毫克(0.1毫摩尔)化合物123的6毫升氯仿/甲醇(5/1)溶液中加入104毫克(0.45毫摩尔)的樟脑磺酸，随后在40℃搅拌1天。反应混合物倾入碳酸氢钠的饱和水溶液中，接着用氯仿/甲醇萃取。萃取液用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，剩余物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=20/1)纯化，得到12毫克(17％)的化合物125a和38毫克(58％)的化合物125b。化合物125aFAB-MS(m/s)；701(M+1)+化合物125bFAB-MS(m/z)；659(M+1)+实施例125化合物126的合成重复与实施例1的步骤B相同的方法，利用38毫克(0.057毫摩尔)的化合物125b得到21毫克(60％)的化合物126。
1HNMR(CDCl3)δ；2.14(s,3H),2.49(dd,1H,J=4.9,14.4Hz),3.19(br,4H),3.34(dd,1H,J=7.3,14.4Hz),3.50(s,3H),4.07(s,3H),4.64(d,1H,J=16.7hz),4.65(s,2H),4.75(d,1H,J=16.6Hz),6.04(br,1H),6.82(dd,1H,J=4.6,7.3Hz),7.10(dd,1H,J=4.6,7.3Hz),7.14(d,1H,J=7.6Hz),7.22(dd,1H,J=1.7,8.5Hz),7.28(d,1H,J=8.5Hz),7.42(dd,1H,J=1.5,8.8Hz),7.56(dt,1H,J=1.7,7.6Hz),7.79(s,1H),7.82(d,1H,J=8.8Hz),8.57(d,1H,J=4.8Hz),8.93(d,1H,J=1.0Hz).
FAB-MS(m/z)；617(M+1)+实施例126化合物127a和127b的合成重复与实施例102相同的方法，利用80毫克(0.1毫摩尔)的化合物123得到二乙酰化的化合物127a和127b。重复与实施例1中的步骤B相同的方法，利用二乙酰化合物127a和127b得到14.6毫克(23％)的化合物127a和11.0毫克(18％)的化合物127b。
化合物127a
1H-NMR(CDCl3)δ；1.33(t,3H,J=7.1Hz),2.12(s,3H),2.58(dd,1H,J=4.8,14.4Hz),3.17(br,4H),3.37(dd,1H,J=7.3,14.4Hz),3.65(q,2H,J=7.1Hz),4.05(s,3H),4.58(d,1H,J=16.6Hz),4.67(d,1H,J=16.6Hz),4.69(s,2H),5.95(s,1H),6.80(dd,1H,J=4.8,7.3Hz),7.11(ddd,1H,J=1.0,4.9,7.6Hz),7.15(d,1H,J=7.6Hz),7.17(dd,1H,J=1.8,8.6Hz),7.23(d,1H,J=8.5Hz),7.43(dd,1H,J=1.5,8.5Hz),7.56(dt,1H,J=1.8,7.6Hz),7.78(s,1H),7.83(d,1H,J=8.5Hz),8.57(br,1H),8.83(d,1H,J=1.0Hz)FAB-MS(m/z)；631(M+1)+化合物127b1H-NMR(CDCl3)δ；1.98(dd,1H,J=4.9,14.4Hz),2.14(s,3H),3.29(br,4H),3.36(dd,1H,J=7.3,14.4Hz),3.92(s,3H),4.71(d,2H,J=5.7Hz),4.98(d,2H,J=4.9Hz),5.21(t,1H,J=5.7Hz),6.30(s,1H),7.08(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.21(ddd,1H,J=1.0,4.9,7.3Hz),7.32(d,1H,J=7.6Hz),7.35(dd,1H,J=1.7,8.6Hz),7.44(dd,1H,J=1.4,8.6Hz),7.69(dt,1H,J=1.7,7.6Hz),7.78(d,1H,J=8.6Hz),7.88(d,1H,J=8.6Hz),7.96(s,1H),8.53(ddd,1H,J=0.7,1.7,4.5Hz),8.59(s,1H),9.10(d,1H,J=1.4Hz)FAB-MS(m/z)；603(M+1)+实施例127化合物128的合成重复与实施例106相同的方法，利用80毫克(0.1毫摩尔)化合物123得到42毫克(54％)的化合物128。
FAB-MS(m/z)；780(M+1)+实施例128化合物129的合成重复与实施例1中的步骤B相同的方法，利用42毫克(0.057毫摩尔)的化合物128得到13毫克(33％)化合物129。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.14(s,3H),2.66(dd,1H,J=4.9,14.4.Hz),3.18(br,4H),3.39(dd,1H,J=7.6,14.4Hz),4.06(s,3H),4.58(s,2H),4.63(d,1H,J=13.4Hz),4.70(d,1H,J=13.4Hz),5.71(br,1H),6.77(dd,1H,J=4.9,7.6Hz),7.02(ddd,1H,J=1.1,1.2,7.3Hz),7.12(ddd,1H,J=1.2,4.9,7.6.Hz),7.15(d,1H,J=8.8Hz),7.22(d,2H,J=7.3Hz),7.55(br,4H),7.81(d,1H,J=8.8Hz),7.92(d,1H,J=1.5Hz),8.52(ddd,1H,J=1.0,1.7,4.9Hz),8.59(ddd,1H,J=1.0,1.9,4.9Hz),8.78(s,1H).
FAB-MS(m/z)；679(M+1)+实施例129化合物130的合成重复与实施例62相同的方法，利用600毫克(0.057毫摩尔)化合物114得到423毫克(71％)化合物130。
FAB-MS(m/z)；801(M+1)+实施例130化合物131的合成重复与实施例1中的步骤B相同的方法，利用30毫克(0.037毫摩尔)的化合物130得到9.0毫克(34％)的化合物131。
1H-NMR(CDCl3)δ；0.17(s,3H),0.18(s,3H),1.00(s,9H),2.15(s,3H),2.70(dd,1H,J=4.9,14.3Hz),3.26-3.36(m,4H),3.39(dd,1H,J=7.3,14.3Hz),4.08(s,3H),4.67(d,1H,J=16.4Hz),4.73(d,1H,J=16.4Hz),4.92(s,2H),5.70(br,2H),5.70(br,1H),6.79(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.16(ddd,1H,J=1.2,4.9,7.1Hz),7.20(dt,1H,J=1.0,7.6Hz),7.28(br,2H),7.41(dd,1H,J=1.7,8.5Hz),7.62(dt,1H,J=1.9,7.6Hz),7.68(d,1H,J=1.5Hz),7.78(d,1H,J=8.5Hz),8.60(ddd,1H,J=1.0,2.0,4.8Hz),8.90(s,1H).
FAB-MS(m/z)；717(M+1)+实施例131化合物132的合成重复与实施例101相同的方法，利用80毫克(0.1毫摩尔)的化合物130得到二乙酰化的化合物132。重复与实施例1中步骤B相同的方法，利用二乙酰化的化合物132得到36.5毫克(59％)化合物132。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.12(s,3H),2.86(dd,1H,J=4.9,14.4Hz),3.28-3.45(m,4H),3.43(s,3H),3.47(dd,1H,J=7.3,14.4Hz),4.06(s,3H),4.43-4.59(m,4H),5.70(br,1H),5.75(br,1H),6.73(dd,1H,J=49,7.3Hz),7.15(ddd,1H,J=1.2,4.9,7.3Hz),7.17(d,1H,J=8.5Hz),7.20(d,1H,J=7.6Hz),7.21(dd,1H,J=1.7,8.5Hz),7.60(d,1H,J=1.7Hz),7.61(dt,1H,J=1.7,7.6Hz),7.82(d,1H,J=8.5Hz),8.56(ddd,1H,J=1.0,1.7,4.9Hz),8.72(d,1H,J=1.2Hz)FAB-MS(m/z)；617(M+1)+实施例132化合物133的合成重复与实施例102相同的方法，利用80毫克(0.1毫摩尔)的化合物130得到二乙酰化的化合物133。重复与实施例1中的步骤B相同的方法，利用二乙酰化的化合物133得到4.9毫克(7.8％)的化合物133。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.31(t,3H,J=7.0Hz),2.13(s,3H),2.78(dd,1H,J=5.1,14.6Hz),3.48(br,4H),3.71(q,2H,J=7.0Hz),4.07(s,3H),4.55-5.13(m,4H),5.71(br,1H),5.75(br,1H),6.76(dd,1H,J=5.1,7.3Hz),7.15(ddd,1H,J=1.0,4.9,7.3Hz),7.22(br,3H),7.36(dd,1H,J=1.7,8.8Hz),7.61(dd,1H,J=1.7,7.8Hz),7.64(d,1H,J=0.8Hz),7.80(d,1H,J=8.8Hz),8.57(ddd,1H,J=0.9,1.9,4.9Hz),8.83(d,1H,J=1.0Hz).
FAB-MS(m/z)；631(M+1)+实施例133化合物134的合成重复与实施例104相同的方法，利用80毫克(0.1毫摩尔)化合物130得到二乙酰化的化合物134。重复与实施例1中的步骤B相同的方法，利用二乙酰化的化合物134得到16毫克(23％)的化合物134。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.30(t,3H,J=7.3Hz),2.14(s,3H),2.54(q,2H,J=7.3Hz),2.78(dd,1H,J=4.9,14.4Hz),3.18-3.34(m,4H),3.52(dd,1H,J=7.3,14.4Hz),3.88(s,3H),4.08(s,3H),4.53(d,1H,J=16.6Hz),4.63(d,1H,J=16.6Hz),5.68(s,1H),6.78(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.15(ddd,1H,J=1.0,4.8,7.8Hz),7.22(br,3H),7.36(dd,1H,J=1.7,8.5Hz),7.61(dd,1H,J=1.7,7.8Hz),7.63(s,1H),7.80(d,1H,J=8.5Hz),8.58(dd,1H,J=0.9,1.7,4.9Hz),8.76(d,1H,J=1.2Hz).
FAB-MS(m/z)；647(M+1)+实施例134化合物135的合成重复与实施例105相同的方法，利用80毫克(0.10毫摩尔)化合物130得到16毫克(23％)的化合物135。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.99(dd,1H,J=4.9,14.1Hz),2.12(s,3H),2.13(s,6H),2.50(br,4H),3.20(br,4H),3.34(dd,1H,J=7.1,14.1Hz),3.92(s,3H),3.95(s,2H),4.91(d,1H,J=17.5Hz),4.98(d,1H,J=17.5Hz),6.29(s,1H),7.09(dd,1H,J=4.9,7.1Hz),7.23(ddd,1H,J=0.7,4.9,7.5Hz),7.33(br,2H),7.44(dd,1H,J=1.5,8.4Hz),7.71(dt,1H,J=1.9,7.6Hz),7.82-7.85(m,2H),8.55(dd,1H,J=0.7,1.0,4.9Hz),8.60(s,1H),9.13(d,1H,J=1.7Hz).
FAB-MS(m/z)；690(M+1)+实施例135化合物136的合成重复与实施例106相同的方法，利用80毫克(0.1毫摩尔)的化合物130得到45毫克(58％)的化合物136。
FAB-MS(m/z)；780(M+1)+实施例136化合物137的合成重复与实施例1中的步骤B相同的方法，利用45毫克(0.058毫摩尔)的化合物136得到24毫克(59％)的化合物137。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.14(s,3H),3.23(dd,1H,J=4.9,14.4Hz),3.22-3.34(m,4H),3.51(dd,1H,J=7.6,14.4Hz),4.04(s,3H),4.55-4.68(m,4H),5.59(br,1H),6.77(dd,1H,J=4.9,7.6Hz),7.01(ddd,1H,J=1.0,4.9,7.6Hz),7.16(ddd,1H,J=1.0,2.4,7.6Hz),7.23(br,4H),7.34(dd,1H,J=1.5,8.6Hz),7.50(ddd,1H,
J=1.9,7.6,7.9Hz),7.62(dt,1H,J=1.8,7.6Hz),7.67(d,1H,J=1.2Hz),7.79(d,1H,J=8.6Hz),8.53(ddd,1H,J=0.7,1.7,4.7Hz),8.59(ddd,1H,J=0.7,17,4.9Hz),8.93(s,1H)FAB-MS(m/z)；696(M+1)+实施例137化合物138的合成在290毫克(0.40毫摩尔)化合物G的3毫升甲醇/二氯甲烷(1/1)溶液中加入4.5毫克(0.12毫摩尔)的氢硼化钠，随后于室温下搅拌1小时。将反应混合物倾入冰水中，并用氯仿/甲醇萃取。萃取液用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，剩余物用硅胶柱色谱(氯仿)纯化得到120毫克(75％)的羟甲基化合物。
重复与实施例21相同的方法，利用210毫克(0.29毫摩尔)所得的羟甲基化合物得到60毫克(39％)的化合物138。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.95(br,2H),2.15(s,3H),3.20(br,2H),3.80(br,3H),4.39(s,4H),5.05(d,1H,J=7.8Hz),5.15(t,1H,J=6.03Hz),5.46(s,1H),6.98(m,1H),7.53(dd,1H,J=1.7,8.6Hz),7.55(dd,1H,J=1.7,8.8Hz),7.82(d,1H,J=8.6Hz),7.96(d,1H,J=8.8Hz),8.13(d,1H,J=1.2Hz),8.70(br,1H),9.33(d,1H,J=1.5Hz).
FAB-MS(m/s)；576(M+1)+实施例138化合物139的合成重复与实施例9相同的方法，利用48.2毫克(0.0630毫摩尔)化合物1，得到29.0毫克(60％)化合物139。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.96(dd,1H,J=4.9,13.9Hz),2.12(s,3H),2.70-2.79(m,4H),3.04-3.10(m,4H),3.35(dd,1H,J=7.3,13.9Hz),3.62(s,3H),3 63(s,3H),3.91(s,3H),4.96(d,1H,J=17.6Hz),5.01(d,1H,J=17.6Hz),6.28(s,1H),7.08(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.33-7.37(m,2H),7.80(d,1H,J=8.5Hz),7.83(d,1H,J=8.6Hz),7.88(m,1H),8.60(br,1H),9.04(m,1H)FAB-MS(m/z)；640(M+1)+实施例139化合物140的合成重复与实施9相同的方法，利用41.8毫克(0.962毫摩尔)化合物3得到27.0毫克(64％)的化合物140。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.19(t,3H,J=7.1Hz),1.20(t,3H,J=7.1Hz),1.96(dd,1H,J=4.9,13.9Hz),2.12(s,3H),2.68-2.77(m,4H),3.03-3.09(m,4H),3.35(dd,1H,J=7.2,13.9Hz),3.91(s,3H),4.08(q,2H,J=7.1Hz),4.09(q,2H,J=1Hz),4.96(d,1H,J=17.7Hz),5.01(d,1H,J=17.7Hz),6.28(s,1H),7.08(dd,1H,J
=4.9,7.2Hz),7.33-737(m,2H),7.79(d,1H,J=8.6Hz),7.83(d,1H,J=8.5Hz),7.88(d,1H,J=1.5Hz),8.60(br,1H),9.04(d,1H,J=1.0Hz).
FAB-MS(m/z)；668(M+1)+实施例140化合物141的合成重复与实施例5相同的方法，利用3毫克(0.536毫摩尔)2-吡啶基甲基三苯基溴化及82.8毫克(0.126毫摩尔)的化合物B，得到62.0毫克(E/Z=9/1,67％)的化合物141。
FAB-MS(m/z)；733(M+1)+,735(M+1)+实施例141化合物142的合成重复与实施例1中的步骤B相同的方法，利用62.0毫克(0.0846毫摩尔)的化合物141得到36.6毫克(E/Z=9/1,67％)的化合物142。
FAB-MS(m/z)；649(M+1)+,651(M+1)+实施例142化合物143的合成在28.1毫克(0.0433毫摩尔)化合物142的0.5毫升N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入2.6毫克的氧化铂，然后在氢气氛下于室温搅拌2天。过滤除去反应混合物中的不溶物，减压蒸发滤液。剩余物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=95/5)纯化得到10.6毫克(38％)的化合物143。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.00(dd,1H,J=4.9,14.2Hz),2.12(s,3H),3.16-3.26(m,4H),3.38(dd,1H,J=7.3,14.2Hz),3.91(s,3H),4.94(d,1H,J=18.2Hz),5.00(d,1H,J=18.2Hz),6.31(s,1H),7.14(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.23(m,1H),7.34(d,1H,J=7.8Hz),7.39(m,1H),7.60(m,1H),7.71(m,1H),7.83-7.85(m,2H),7.92(d,1H,J=8.8Hz),8.55(m,1H),8.72(s,1H),9.38(d,1H,J=2.0Hz)FAB-MS(m/z)；651(M+1)+,653(M+1)+实施例143化合物144的合成重复与实施例5相同的方法，利用547毫克(18.2毫摩尔)4-吡啶甲基三苯基氯化及104毫克(0.171毫摩尔)化合物a得到42.2毫克(33％)的化合物144。
FAB-MS(m/z)；758(M+1)+实施例144化合物145的合成重复与实施例1中的步骤B相同的方法，利用40.0毫克(0.0528毫摩尔)的化合物144得到16.1毫克(45％)的化合物145。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.06(dd,1H,J=5.0,14.3Hz),2.17(s,3H),3.44(dd,1H,J=7.5,14.2Hz).3.95(s,3H),5.09(d,1H,J=17.2Hz),5.14(d,1H,J=17.2Hz),
6.44(s,1H),7.20(dd,1H,J=5.0,7.5Hz),7.23(d,1H,J=16.3Hz),7.36(d,1H,J=16.3Hz),7.62-7.65(m,4H),7.75(d,1H,J=16.3Hz),7.82(d,1H,J=16.3Hz),7.85(m,1H),7.91(m,1H),7.97-8.00(m,2H),8.31(d,1H,J=14Hz),8.54-8.58(m,4H),8.77(s,1H),9.45(d,1H,J=1.6Hz)FAB-MS(m/z)；674(M+1)+实施例145化合物146的合成重复与实施例9相同的方法，利用21.3毫克(0.0316毫摩尔)化合物145得到6.7毫克(31％)化合物146。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.97(dd,1H,J=4.9,14.1Hz),2.12(s,3H),3.02-3.16(m,8H),3,35(dd,1H,J=7.3,14.1Hz),3.91(s,3H),4.93(d,1H,J=17.6Hz),4.97(d,1H,J=17.6Hz),6.30(s,1H),7.08(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.33-7.38(m,6H),7.79-7.84(m,2H),7.85(m,1H),8.45-7.48(m,4H),8.61(m,1H),9.08(m,1H)FAB-MS(m/z)；678(M+1)+实施例146化合物147的合成向70.0毫克(0.0824毫摩尔)粗盐的二氯甲烷(1毫升)溶液中加入11.6毫克(0.0839毫摩尔)的碳酸钾及0.9毫克(0.034毫摩尔)的18-冠-6，随后在室温下搅拌5分钟，上述的粗盐用51.3毫克(0.0883毫摩尔)的化合物e和44.1毫克(0.128毫摩尔)的三苯膦氢溴酸重复与实施例64中相同的方法得到。在混合物中加入10.2毫克(0.106毫摩尔)的2-咪唑甲醛，随后在室温下搅拌4天。在过滤除去反应混合物中的不溶物后、减压蒸发滤液。剩余物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=95/5)纯化得到34.2毫克(69％)化合物147。
FAB-MS(m/z)；644(M+1)+实施例147化合物148的合成重复与实施例1中的步骤B相同的方法，利用34.2毫克(0.0532毫摩尔)的化合物147得到22.3毫克(E/Z=1/3,75％)的化合物148。
FAB-MS(m/z)；560(M+1)+实施例148化合物149的合成重复与实施例9相同的方法，利用10.1毫克(0.0181毫摩尔)化合物148，得到6.9毫克(69％)的化合物149。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.99(dd,1H,J=4.9,14.1Hz),2.15(s,3H),3.04-3.07(m,2H),3.15-3.19(m,2H),3.37(dd,1H,J=7.4,14.1Hz),3.92(s,3H),4.98(d,1H,J=17.2Hz),5.03(d,1H,J=17.2Hz),6.33(s,1H),7.02(br.2H),7.10(dd,1H,J=4.9,7.4Hz),7.32(m,1H),7.36(m,1H),7.48(m,1H),7.81(m,1H),7.94(m,
1H),8.05(m,1H),8.61(s,1H),9.09(d,1H,J=1.0Hz).
FAB-MS(m/z)；562(M+1)+实施例149化合物150的合成向75.4毫克(0.124毫摩尔)的化合物a的3毫升氯仿溶液中加入0.15毫升(1.31毫摩尔)的丙二酸二甲酯及0.015毫升的哌啶，在回流下搅拌12小时。冷却后，将反应混合物倾入4N盐酸中，然后用氯仿萃取。用氯化钠的饱和水溶液洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，剩余物利用甲醇采用研制作用(trituration)来纯化，得到88.9毫克(86％)的化合物150。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.80(s,3H),2.14(dd,1H,J=5.1,14.6Hz),2.28(s,3H),2.81(s,3H),3.89(s,3H),3.92(s,3H),3.99(dd,1H,=7.5,14.6Hz),4.01(s,3H),4.03(s,3H),4.09(s,3H),5.36(s,2H),7.00(dd,1H,J=5.1,7.5Hz),7.53(d,1H,J=9.3Hz),7.61-7.65(m,2H),7.92(d,1H,J=8.8Hz),7.98(s,1H),8.04(s,1H),8.18(d,1H,J=1.7Hz),9.37(d,1H,J=1.7Hz).
FAB-MS(m/z)；836(M+1)+实施例150化合物151的合成重复与实施例9相同的方法，利用81.7毫克(0.0978毫摩尔)的化合物150，得到65.9毫克(80％)的化合物151。
FAB-MS(m/z)；840(M+1)+实施例151化合物152的合成向56.5毫克(0.0673毫摩尔)的化合物151的二氯甲烷(3毫升)/甲醇(0.6毫升)的混合溶液中加入32.8毫克的碳酸钾，然后在室温下搅拌6小时。将反应混合物倾入水中，用氯仿萃取。用氯化钠的饱和水溶液洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到33.4毫克(66％)的化合物152。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.14(s,3H),2.80(dd,1H,J=4.8,14.4Hz),3.37(d,2H,J=7.8Hz),3.41-3.47(m,2H),3.53(dd,1H,J=6.8,14.2Hz),3.73(s,3H),3.75(s,3H),3.75(m,1H),3.78(s,3H),3.79(s,3H),3.95(m,1H),4.09(s,3H),4.67(d,1H,J=16.6Hz),4.73(d,1H,J=16.6Hz),5.11(br,1H),5.42(s,1H),6.77(dd,1H,J=4.8,7.6Hz),7.14(m,1H),7.18(d,1H,J=8.3Hz),7.29(m,1H),7.82(d,1H,J=8.8Hz),7.88(d,1H,J=1.5Hz),8.69(m,1H).
FAB-MS(m/z)；756(M+1)+实施例152化合物153的合成向10毫克(0.016毫摩尔)的化合物122的3毫升甲醇溶液中加入10毫克10％的Pd/C，在氢气氛下回流一天。过滤除去不溶物，减压蒸发滤液。剩余物用硅胶柱色谱(氯仿)纯化，得到2.7毫克(27％)的化合物153。
1HNMR(CDCl3)δ；0.97(t,3H,J=7.3Hz),1.40-1.47(m,2H),1.67-1.78(m,2H),2.19(s,3H),2.35(dd,1H,J=4.7,14.5Hz),2.83(t,2H,J=7.8Hz),3.22-3.31(m,5H),4.08(s,3H),4.88(d,2H,J=1.7Hz),5.98(br,1H),6.84(dd,1H,J=4.7,7.3Hz),7.16(d,1H,J=7.7Hz),7.26-7.36(m,4H),7.60(ddd,1H,J=2.0,5.9,7.7Hz),7.68-7.73(m,3H),8.61(d,1H,J=4.0Hz),9.04(brs,1H).
FAB-MS(m/z)；629(M+1)+实施例153化合物154的合成向67.9毫克(0.117毫摩尔)化合物e的3毫升二氯甲烷溶液中加入0.02毫升(0.26毫摩尔)的氯甲基甲基醚和0.02毫升(0.12毫摩尔)的N,N-二异丙基乙胺，混合物在室温下搅拌8小时。加入1N氢氧化钠的水溶液后，将反应混合物用氯仿萃取。有机层用氯化钠的饱和水溶液洗涤并用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，剩余物用甲醇研制得到53.8毫克(74％)二乙酰化的化合物154。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.80(s,3H),2.16(dd,1H,J=5.0,14.6Hz),2.28(s,3H),2.86(s,3H),3.49(s,3H),3.99(dd,1H,J=7.5,14.6Hz),4.01(s,3H),4.80(s,2H),4.86(s,2H),5.41(d,1H,J=17.6Hz),5.46(d,1H,J=17.6Hz),7.02(dd,1H,J=5.0,7.5Hz),7.44(m,1H),7.54(m,2H),7.61(m,1H),7.94(D,1H,J=8.6Hz),8.09(m,1H),9.23(m,1H),FAB-MS(m/z)；625(M)+重复与实施例1中的步骤B相同的步骤，利用51.2毫克(0.0819毫摩尔)二乙酰化的化合物154，得到39.2毫克(88％)的化合物154。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.18(s,3H),2.74(dd,1H,J=4.9,14.4Hz),3.46(dd,1H,J=7.5,14.4Hz),3.51(s,3H),4.09(s,3H),4.67(d,1H,J=16.4Hz),4.75(s,2H),4.78(d,1H,J=16.4Hz),4.80(s,2H),4.88(s,1H),6.46(s,1H),6.81(dd,1H,J=4.9,7.5Hz),7.29(d,1H,J=8.3Hz),7.39(m,1H),7.41(m,1H),7.51(m,1H),7.92(m,2H),8 93(d,1H,J=1.0Hz)FAB-MS(m/z)；541(M)+实施例154化合物155的合成重复与实施例153相同的方法，利用49.1毫克(0.0804毫摩尔)的化合物f得到24.8毫克(44％)的二乙酰化的化合物155。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.81(s,3H),2.17(dd,1H,J=5.0,14.4Hz),2.26(s,3H),2.87(s,3H),3.49(s,3H),@3.50(s,3H),3.99(dd,1H,J=7.5,14.4Hz),4.01(s,3H),4.80(s,2H),4.83(s,2H),4.84(s,2H),4.86(s,3H),5.43(d,1H,J=17.6Hz),5.48(d,1H,J=17.6Hz),7.02(dd,1H,J=5.0,7.5Hz),7.55(m,1H),7.62(m,
1H),7.92(m,2H),8.06(d,1H,J=1.2Hz),9.23(d,1H,J=1.0Hz).
FAB-MS(m/z)；699(M)+重复与实施例1中的步骤B相同的方法，利用24.8毫克(0.0355毫摩尔)二乙酰化的化合物155得到19.9毫克(71％)的化合物155。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.20(s,3H),2.45(dd,1H,J=4.9,14.4Hz),3.34(dd,1H,J=7.5,14.4Hz),3.49(s,3H),3.50(s,3H),3.50(s,3H),4.10(s,3H),4.19(s,3H),4.18(s,1H),4.80(s,6H),4.82(s,2H),4.89(d,1H,J=15.8Hz),4.96(d,1H,J=15.8Hz),5.87(s,1H),6.87(dd,1H,J=4.9,7.5Hz),7.41(d,1H,J=8.6Hz),7.49(m,2H),7.82(d,1H,J=8.8Hz),7.90(d,1H,J=1.5Hz),9.16(d,1H,J=1.0HZ).
FAB-MS(m/z)；615(M)+实施例155化合物156的合成重复与实施例153相同的方法，利用46.0毫克(0.0753毫摩尔)的化合物f和0.02毫升(0.22毫摩尔)的氯甲基乙基醚得到50.9毫克(94％)二乙酰化的化合物156。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.17(t,3H,J=7.1Hz),1.19(t,3H,J=7.1Hz),1.81(s,3H),2.17(dd,1H,J=5.1,14.4Hz),2.26(s,3H),2.86(s,3H),3.74(q,2H.J=7.1Hz),3.75(q,2H,J=7.1Hz),3.98(dd,1H,J=7.3,14.4Hz),4.01(s,3H),4.85(s,2H),4.85(s,2H),4.87(s,2H),4.88(s,3H),5.42(d,1H,J=17.6Hz),5.47(d,1H,J=17.6Hz),7.01(dd,1H,J=5.1,7.3Hz),7.54(m,2H),7.61(m,1H),7.90(d,1H,J=8.6 Hz),8.05(d,1H,J=1.7Hz),9.23(m,1H)FAB-MS(m/z)；727(M)+重复与实施例1中步骤B相同的方法，利用50.9毫克(0.0700毫摩尔)二乙酰化的化合物156得到23.1毫克(51％)的化合物156。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.30(t,6H,J=7.1Hz),2.20(s,3H),2.41(dd,1H,J=4.9,14.4Hz),3.32(dd,1H,J=7.6,14.4Hz),3.73(q,2H,J=7.1Hz),3.73(q,2H,J=7.1Hz),4.08(s,1H),4.10(s,3H),4.81(s,2H),4.83(s,2H),4.85(s,4H),4.91(d,1H,J=16.8Hz),4.98(d,1H,J=16.8Hz),5.91(s,1H),6.88(dd,1H,J=4.9,7.6Hz),7.42(d,1H,J=8.3Hz),7.49(m,2H),7.81(d,1H,J=8.5Hz),7.90(d,1H,J=1.2Hz),9.18(d,1H,J=1.0Hz).
FAB-MS(m/z)；643(M)+实施例156化合物157的合成向45.0毫克(0.0854毫摩尔)化合物h的2毫升二氯甲烷溶液中加入0.1毫升(1.3毫摩尔)的2-甲氧基乙醇和36.2毫克(0.156毫摩尔)的(±)10-樟脑磺酸，在室温下搅拌2天。在加入碳酸氢钠的饱和水溶液后，将反应混合物用氯仿萃取。有机层用氯化钠的饱和水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，剩余物用制备TLC法(氯仿/甲醇=95/5)纯化得到19.9毫克(36％)的化合物157。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.19(s,3H),2.42(dd,1H,J=4.6,14.3Hz),3.32(dd,1H,J=7.2,14.3Hz),3.41(s,3H),3.43(s,3H),3.60-3.64(m,4H),4.09(s,3H),4.17(br,1H),4.77(s,2H),4.80(s,2H),4.89(d,1H,J=16.6Hz),4.97(d,1H,J=16.6Hz),5.95(br,1H),6.87(dd,1H.J=4.6,7.2Hz),7.43(d,1H,J=8.5Hz),7.47(m,1H),7.53(d,1H,J=8.5Hz),7.85(d,1H,J=3.5Hz).7.91(s,1H),9.10(s,1H).
FAB-MS(m/z)；643(M)+参考实施例1化合物A的合成冰冷却下，向5.00克(9.07毫摩尔)化合物c(日本公开的未审查专利申请号295588/88)的100毫升10％甲醇/氯仿混合物溶液中加入1.62克(9.10毫摩尔)的N-溴代琥珀酰亚胺，然后在室温下搅拌8.5小时。过滤分离沉淀的晶体并干燥，得到3.59克(63％)的化合物A。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.82(s,3H),2.18(dd,1H,J=5.1,14.5Hz),2.30(s,3H),2.83(s,3H),4.00(dd,1H,J=7.5,14.5Hz),4.03(s,3H),5.40(d,1H,J=17.5Hz),5.44(d,1H.J=17.5Hz),6.98(dd,1H,J=5.1,7.5Hz),7.44(d,1H,J=8.7Hz),7.47(m,1H),7.57(m,1H),7.64(dd,1H,J=2.0,8.7Hz),7.96(d,1H,J=8.4Hz),8.10(m,1H),9.39(d,1H,J=2.0Hz).
FAB-MS(m/z)；630(M)+,632(M+2)+参考实施例2化合物B的合成将501毫克(0.794毫摩尔)化合物A和111毫克(0.792毫摩尔)六亚甲基四胺的5毫升三氟乙酸溶液回流搅拌4小时，然后加入水。过滤收集所得不溶物，用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=99/1)纯化，然后用甲醇研制得到296毫克(57％)的化合物B。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.70(s,3H),2.25(s,3H),2.32(dd,1H,J=5.0,14.8Hz),2.68(s,3H),3.90(dd,1H,J=7.5,14.8Hz),3.96(s,3H).5.44(d,1H,J=17.7Hz),5.49(d,1H,J=17.7Hz),7.35(dd,1H,J=5.0,7.5Hz),7.69(m,1H),8.05(d,1H,J=8.8Hz),8.13(m,1H),8.21(d,1H,J=8.7Hz),8.67(m,1H),9.24(d,1H,J=1.9Hz),10.24(s,1H).
FAB-MS(m/z)；658(M)+,660(M+2)+参考实施例3化合物C的合成将化合物B(237毫克，0.360毫摩尔)、64.2毫克(0.0556毫摩尔)的四(三苯膦)钯和44.6毫克(0.454毫摩尔)乙酸钾溶于2毫升的N,N-二甲基甲酰胺中，溶液于100℃下搅拌2小时。向反应混合物中加水，然后用氯仿萃取。萃取液用氯化钠的饱和水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，剩余物用硅酸柱色谱(氯仿/甲醇=99/1纯化，得到71.2毫克(34％)的化合物C。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.79(s,3H),2.15(dd,1H,J=5.1,14.7Hz).2.25(s,3H),2.71(s,3H),4.00(dd,1H,J=7.7,14.7Hz),4.02(s,3H),5.30(s,2H),7.02(dd,1H,J=5.1,7.7Hz),7.34(m,1H),7.54(m,2H),8.01(d,1H,J=8.8Hz),8.08(m,1H),9.43(d,1H,J=1.2Hz),9.16(d,1H,J=8.1Hz),10.19(s,1H).
FAB-MS(m/z)；580(M+1)+参考实施例4化合物D的合成向1.02克化合物c(日本公开的未审查专利申请295588/88)的50毫升1,2-二氯甲烷溶液中滴加0.17毫升发烟硝酸，混合物在室温下搅拌10分钟。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，随后用氯仿萃取。萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，剩余物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=99/1)纯化得到537毫克(49％)的化合物D。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.82(s,3H),2.26(dd,1H,J=5.4,14.6Hz),2.31(s,3H),2.70(s,3H),4.03(s,3H),4.07(dd,1H,J=7.5,14.6Hz),5.38(s,2H),6.99(dd,1H,J=5.4,7.5Hz),7 48-7.59(m,3H),7.96-8.08(m,2H),8.03(m,1H),10.02(s,1H)FAB-MS(m/z)；597(M+1)+参考实施例5化合物E的合成将50.0毫克(0.0839毫摩尔)化合物D和175毫克(1.25毫摩尔)六亚甲基四胺的1毫升三氟乙酸溶液回流搅拌2小时。加水之后，将反应混合物用碳酸氢钠的饱和水溶液中和，随后用氯仿萃取。萃取液用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂得到化合物E。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.83(s,3H),2.29(dd,1H,J=5.3,14.7Hz),2.34(s,3H),2.64(s,3H),4.05(s,3H),4.12(dd,1H,J=7.5,14.7Hz),5.34(d,1H,J=17.6Hz),5.40(d,1H,J=17.6Hz),7.02(dd,1H,J=5.3,7.5Hz),7.54(d,1H,J=9.3Hz),8.07(d,1H,J=8.6Hz),8.15(m,1H),8.37(m,1H),8.50(d,1H,J=1.5Hz),8.90(d,1H,J=2.2Hz),10.24(s,1H).
FAB-MS(m/z)；625(M+1)+参考实施例6化合物F的合成将甲醇(3毫升)加到1.4克(60-65％，约2.6毫摩尔)硝酸汞(Ⅱ)一水合物中，然后在室温下搅拌5分钟，接着向混合物中依次加入在12毫升氯仿中的551毫克(1.0毫摩尔)化合物C(日本公开的未审查专利申请295588/88)溶液和660毫克(2.6毫摩尔)碘，所得混合物于室温下搅拌1小时。将反应混合物倾入150毫升(1N)硫代硫酸钠饱和水溶液中，然后用氯仿萃取。萃取液用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，剩余物用硅胶柱色谱(氯仿)纯化得到750毫克(93％)化合物F。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.14(s,3H),3.00(dd,1H,J=4.6,14.5Hz),3.72(dd,1H,J=4.6,7.6Hz),4.09(s,3H),4.31(d,1H J=16.6),4.59(d,1H,J=16.6Hz),5.39(br,1H),5.54(br,1H),6.78(dd,1H,J=6.0,7.6Hz),7.13(d,1H,J=8.5Hz),7.45(dd,1H,J=1.7,8.5Hz),7.72(d,1H,J=8.7Hz),7.76(dd,1H,J=1.7,8.7Hz),8.16(d,1H,J=1.5Hz)8.83(d,1H,J=1.0Hz).
FAB-MS(m/z)；804(M+1)+参考实施例7化合物G的合成重复与参考实施例6相同的方法，利用23.4毫克(0.05毫摩尔)K-252a得到11毫克(86％)化合物G。
1H-NMR(CDC13)δ；1.80(s,3H),2.11(dd,1H,J=7.3,16.2Hz),2.24(s,3H),2.79(s,3H),3.97(dd,1H,J=7.3,9.3Hz),4.00(s,3H),5.32(m,2H),6.93(dd,1H,J=2.7,7.6Hz),7.27(m,1H),7.68(d,1H,J=8.8Hz),7.78(m,2H),8.32(br,1H),9.52(br,1H).
FAB-MS(m/z)；720(M+1)+实施例157骨髓ChAT活性试验使用美国专利5,461,146第26和27栏中的实施例6和7所描述的方法，在从胚胎鼠制备的分离骨髓培养物上进行了精选的环取代的K-252a衍生物对ChAT活性的效应的试验。ChAT是催化神经递质乙酰胆碱合成的酶，而且它是胆碱能神经元的特殊生化标记。在骨髓中，大部分的胆碱能神经元是运动神经元。因此该酶的测试可作为胆碱的神经元存活和/或该酶调节的一个和多个因素的效应指标。
该化合物以30nM和300nM测试，数据总结于表3中。使ChAT活性至少比对照活性增加120％的化合物才被看作是有活性的。
表3脊髓ChAT活性
实施例158基底前脑ChAT活性试验测试了本发明的化合物在基底前脑培养物中增加存活和提高ChAT活性的能力。在这些培养物中，ChAT活性是胆碱能神经元的生化标记(在培养物中少于5％的细胞)，胆碱能神经元代表了海马形成、嗅核、脚间核、皮层、杏仁核和部分丘脑中大部分的胆碱输入。本发明代表性的化合物不仅增加了ChAT活性，而且还增加了基底前脑培养物中神经元的总体存活。
利用鼠胚胎，从17或18天的胚胎中剖割出基底前脑，用DispaseTM(中性蛋白酶，Collaborative Research)分离细胞。神经元以5×104细胞/孔(1.5×105细胞/平方厘米)置于预先以聚-1-鸟氨酸和层粘连蛋白(laminin)覆盖的96孔板的孔中。细胞在5％CO2、95％空气的湿气氛中于37℃在含0.05％牛血清白蛋白(BSA)(Bottenstein等，同上)的无血清N2培养基上培养。ChAT活性在体外于第6天测试，所使用的方法是根据McManaman等(同上)和Glicksman等(J.Neuroche.61:210-221,1993)的Fonnum程序的改进方法。
该化合物测试浓度在10mM到500mM之间，数据概括在表4中。ChAT活性比对照活性至少增加120％的化合物被看作是有活性的。
表4基底前脑ChAT活性
本领域普通技术人员都会认识到对本发明优选实施方案进行的改变和改善都不偏离本发明的精神。因此在所附的权利要求中意图覆盖所有落入本发明的精神和范围内的等效方案。本申请公开中所引用的所有文献均在此用作参考文献。
权利要求
1．一种通式(Ⅰ)限定的化合物或其可药用的盐
其中R1和R2中的一个选自a)-CO(CH2)jR4，其中j是1-6,R4选自1)氢或卤素；2)-NR5R6，其中R5和R6分别是氢，取代的低级烷基，未取代的低级烷基，取代的芳基，未取代的芳基，取代的杂芳基，未取代的杂芳基，取代的芳烷基，未取代的芳烷基，低级烷基氨基羰基或低级烷氧羰基，或者R5和R6与-个氮原子结合形成一个杂环；3)N3；4)-SR27，其中R27选自ⅰ)氢；ⅱ)取代的低级烷基；ⅲ)未取代的低级烷基；ⅳ)取代的芳基；ⅴ)未取代的芳基；ⅵ)取代的杂芳基；ⅶ)未取代的杂芳基；ⅷ)取代的芳烷基；ⅸ)未取代的芳烷基；ⅹ)噻唑啉基；ⅹⅰ)-(CH2)aCO2R28，其中a是1或2,R28选自H或低级烷基；和ⅹⅱ)-(CH2)aCONR5R6；以及5)OR29(其中R29是H，取代的低级烷基，未取代的低级烷基，或COR30(其中R30是氢，低级烷基，取代的芳基，未取代的芳基，取代的杂芳基或未取代的杂芳基))；b)-CH(OH)(CH2)bR4A，其中b是1到6,R4A是H或与R4相同；c)-(CH2)dCHR31CO2R32，其中d是0到5,R31是氢，-CONR5R6或CO2R33(其中R33是氢或低级烷基)，R32是氢或低级烷基；(d)-(CH2)dCHR31CONR5R6；(e)-(CH2)kR7，其中k是2到6,R7是卤素，CO2R8(其中R8是氢，低级烷基，取代的芳基，未取代的芳基，取代的杂芳基或未取代的杂芳基)，CONR5R6，取代的芳基，未取代的芳基，取代的杂芳基，未取代的杂芳基，OR9(其中R9是氢，取代的低级烷基，未取代的低级烷基，酰基，取代的芳基或未取代的芳基)，SR27B(其中R27B与R27相同)，NR10R11(其中R10和R11与R5和R6相同)或N3；(f)-CH=CH(CH2)mR12，其中m是0到4,R12是氢，低级烷基，CO2R8A(其中R8A与R8相同)，-CONR5R6，取代的芳基，未取代的芳基，取代的杂芳基，未取代的杂芳基，OR9A(其中R9A与R9相同)，或NR10AR11A(其中R10A和R11A与R5和R6相同)；(g)-CH=C(CO2R33A)2，其中R33A与R33相同；(h)-C≡C(CH2)nR13，其中n是0-4,R13与R12相同；(i)-CH2OR44，其中R44是取代的低级烷基；R1或R2中的另一个选自(j)氢，低级烷基，卤素，酰基，硝基，NR14R15(其中R14或R15中的一个是氢或低级烷基，另一个是氢，低级烷基，酰基，氨基甲酰基，低级烷基氨基羰基，取代的芳基氨基羰基或未取代的芳基氨基羰基)；(k)-CH(SR34)2，其中R34是低级烷基或亚烷基；(1)-CH2R35，其中R35是OR36(其中R36是三-低级烷基甲硅烷基，其中的三个低级烷基基团是相同或不同的，或与R29相同)，或SR37(其中R37与R27相同)；(m)-CO(CH2)qR16，其中q是1-6,R16与R4相同；(n)-CH(OH)(CH2)eR38，其中e是1-6,R38与R4A相同；(o)-(CH2)fCHR39CO2R40，其中f是0-5,R39与R31相同，R40与R32相同；(p)-(CH2)rR17，其中r是2-6,R17与R7相同；(q)-CH=CH(CH2)tR18，其中t是0-4,R18与R12相同；(r)-CH=C(CO2R33B)2，其中R33B与R33相同；(s)-C≡C(CH2)uR19，其中u是0-4,R19与R13相同；R3是氢，酰基或低级烷基；X选自a)氢；b)甲酰基；c)低级烷氧基羰基；d)-CONR20R21，其中R20和R21分别是氢；低级烷基；-CH2R22，其中R22是羟基，或-NR23R24(其中R23或R24中的一个是氢或低级烷基，另一个是氢，低级烷基，或是α-氨基酸的羧基中的羟基被除去后的残基，或者R23和R24与一个N原子结合形成杂环基)；e)-CH=N-R25，其中R25是羟基，低级烷氧基，氨基，胍基或咪唑基氨基；Y是羟基，低级烷氧基，芳烷氧基或酰氧基；或X和Y结合起来表示-X-Y-,=O,-CH2O(C=O)O-,CH2OC(=S)O-,CH2NR26C(=O)-(其中R26是氢或低级烷基)，-CH2NHC(=S)O-,-CH2OS(=O)O-或-CH2OC(CH3)2O-；W1和W2是H，或W1和W2一起代表氧；
2．权利要求1的化合物，其中a)R1和R2中的一个选自-(CH2)kR7,-CH=CH(CH2)mR12,-C≡C(CH2)nR13,-CO(CH2)jSR27和-CH2OR44，其中R44是甲氧基甲基，乙氧基甲基或甲氧基乙基；R1和R2中的另一个选自-(CH2)rR17,-CH=CH(CH2)tR18,-C≡C(CH2)uR19,NR14R15，氢，卤素、硝基，-CH2O，取代的低级烷基，未取代的低级烷基，-CO(CH2)qSR27,-CH2R35，其中R35是OR36，以及-CH2SR37，其中R37选自低级烷基、吡啶基和苯并咪唑；b)k和r分别为2,3或4；c)j和q分别是1或2；d)R7和R17是1)分别选自苯基、吡啶基、咪唑基、噻唑基或四唑基；或者2)成对选自ⅰ)CO2R8和-COR8A，其中R8和R8A分别为氢，甲基，乙基或苯基，ⅱ)-OR9和-OR9A，其中R9和R9A分别是氢，甲基，乙基，苯基或酰基；ⅲ)-SR27B，其中R27B选自未取代的低级烷基，2-噻唑啉和吡啶基，以及ⅳ)-NR10R11和-NR14R15，其中R10,R11,R14和R15分别选自氢，甲基，乙基，苯基，氨基甲酰基和低级烷基氨基羰基；e)R27选自取代的低级烷基，未取代的低级烷基，取代的苯基，未取代的苯基，吡啶基，嘧啶基，噻唑和四唑基；f)R36选自甲氧基甲基，乙氧基甲基和甲氧基乙基；g)m,n,t和u分别是0或1；以及h)R12,R13,R18和R19分别选自氢，甲基乙基，苯基，吡啶基，咪唑，噻唑，四唑，-CO2R8,-OR9和NR10R11，其中R8,R9,R10和R11分别是氢，甲基，乙基或苯基。
3．权利要求2的化合物，其中R3是氢或乙酰基，X是羟甲基或低级烷氧基羰基，Y是羟基或乙酰氧基，以及W1和W2是氢。
4．权利要求3的化合物，其中X是甲氧基羰基，Y是羟基，R3是氢。
5．权利要求3的化合物，其中R1和R2中的一个选自甲氧基羰基乙烯基，乙氧基羰基乙烯基，苯乙烯基，2-吡啶基乙烯基，4-吡啶基乙烯基，2-吡啶基乙基，4-吡啶基乙基，苯乙基，甲氧基丙炔基，羟基丙炔基，-COCH2SEt,-C≡CCH2NMeBn,-CH=CHEt,-(CH2)2SMe,-(CH2)2S-2-噻唑啉，-(CH2)3SMe,-CH=CHEt,-CH=CH-2-咪唑，(CH2)2OC(=O)H，甲氧基甲氧基甲基，乙氧基甲氧基甲基，甲氧基乙氧基甲基和2-羟乙基；R1和R2中的另一个选自氢，卤素，甲氧基羰基乙烯基，乙氧基羰基乙烯基，苯乙烯基，2-吡啶基乙烯基，4-吡啶基乙烯基，2-吡啶基乙基，4-吡啶基乙基，苯乙基，硝基，氨基，N-乙基脲，甲氧基丙炔基，羟基丙炔基，-COCH2SEt,-C≡CCH2NMeBn,-CH=CHEt,-(CH2)2SMe,-(CH2)2S-2-噻唑啉，-(CH2)3SMe,-CH2OMe,-CH2OEt,-CH2SEt，吡啶基甲硫基，-CH2S-2-苯并咪唑，-CH=CHEt,-CH=CH-2-咪唑，-(CH2)2OC(=O)H，甲氧基甲氧基甲基，乙氧基甲氧基甲基，甲氧基乙氧基甲基和2-羟乙基。
6．一种增强营养因子应答细胞的功能的方法，包括将所述细胞与由通式(Ⅰ)限定的化合物或其可药用盐接触的步骤，
其中R1和R2中的一个选自a)-CO(CH2)jR4，其中j是1-6,R4选自1)氢或卤素；2)-NR5R6，其中R5和R6分别是氢，取代的低级烷基，未取代的低级烷基，取代的芳基，未取代的芳基，取代的杂芳基，未取代的杂芳基，取代的芳烷基，未取代的芳烷基，低级烷基氨基羰基，或低级烷氧羰基；或R5和R6与一个氮原子结合形成一个杂环基；3)N3；4)-SR27，其中R27选自ⅰ)氢；ⅱ)取代的低级烷基；ⅲ)未取代的低级烷基；ⅳ)取代的芳基；ⅴ)未取代的芳基；ⅵ)取代的杂芳基；ⅶ)未取代的杂芳基；ⅷ)取代的芳烷基；ⅸ)未取代的芳烷基；ⅹ)噻唑啉基；ⅹⅰ)-(CH2)aCO2R28，其中a是1或2,R28选自H或低级烷基；和ⅹⅱ)-(CH2)aCONR5R6；以及5)OR29(其中R29是H，取代的低级烷基，未取代的低级烷基，或COR30(其中R30是氢，低级烷基，取代的芳基，未取代的芳基，取代的杂芳基或未取代的杂芳基))；b)-CH(OH)(CH2)bR4A，其中b是1到6,R4A是H或与R4相同；c)-(CH2)dCHR31CO2R32，其中d是0到5,R31是氢，-CONR5R6或CO2R33(其中R33是氢或低级烷基)，R32是氢或低级烷基；(d)-(CH2)dCHR31CONR5R6；(e)-(CH2)kR7，其中k是2-6,R7是卤素，CO2R8(其中R8是氢，低级烷基，取代的芳基，未取代的芳基，取代的杂芳基，或未取代的杂芳基)，CONR5R6，取代的芳基，未取代的芳基，取代的杂芳基，未取代的杂芳基，OR9(其中R9是氢，取代的低级烷基，未取代的低级烷基，酰基，取代的芳基或未取代的芳基)，SR27B(其中R27B与R27相同)，NR10R11(其中R10和R11与R5和R6相同)或N3；(f)-CH=CH(CH2)mR12，其中m是0到4,R12是氢，低级烷基，CO2R8A(其中R8A与R8相同)，-CONR5R6，取代的芳基，未取代的芳基，取代的杂芳基，未取代的杂芳基，OR9A(其中R9A与R9相同)，或NR10AR11A(其中R10A和R11A与R5和R6相同)；(g)-CH=C(CO2R33A)2，其中R33A与R33相同；(h)-C≡C(CH2)nR13，其中n是0-4,R13与R12相同；(i)-CH2OR44，其中R44是取代的低级烷基；R1或R2中的另一个选自(j)氢，低级烷基，卤素，酰基，硝基，NR14R15(其中R14或R15中的一个是氢或低级烷基，另一个是氢，低级烷基，酰基，氨基甲酰基，低级烷基氨基羰基，取代的芳基氨基羰基或未取代的芳基氨基羰基)；(k)-CH(SR34)2，其中R34是低级烷基或亚烷基；(l)-CH2R35，其中R35是CR36(其中R36是三-低级烷基甲硅烷基，其中的三个低级烷基基团是相同或不同的，或与R29相同)，或SR37(其中R37与R27相同)；(m)-CO(CH2)qR16，其中q是1-6,R16与R4相同；(n)-CH(OH)(CH2)eR38，其中e是1-6,R38与R4A相同；(o)-(CH2)fCHR39CO2R40，其中f是0-5,R39与R31相同，R40与R32相同；(p)-(CH2)rR17，其中r是2-6,R17与R7相同；(q)-CH=CH(CH2)tR18，其中t是0-4,R18与R12相同；(r)-CH=C(CO2R33B)2，其中R33B与R33相同；(s)-C≡C(CH2)uR19，其中u是0-4,R19与R13相同；R3是氢，酰基或低级烷基；X选自a)氢；b)甲酰基；c)低级烷氧基羰基；d)-CONR20R21，其中R20和R21分别是氢；低级烷基；-CH2R22，其中R22是羟基，或-NR23R24(其中R23或R24是氢或低级烷基，另一个是氢，低级烷基，或羧基中的羟基被除去的α-氨基酸的残基，或R23和R24与一个N原子结合形成杂环基)；和e)-CH=N-R25，其中R25是羟基，低级烷氧基，氨基，胍基，或咪唑基氨基；Y是羟基，低级烷氧基，芳烷氧基或酰氧基；或X和Y结合起来表示-X-Y-,=O,-CH2O(C=O)O-,-CH2OC(=S)O-,-CH2NR26C(=O)-(其中R26是氢或低级烷基)，-CH2NHC(=S)O-,-CH2OS(=O)O-，或-CH2OC(CH3)2O-；W1和W2是H，或W1和W2一起代表氧。
7．一种增强营养因子应答细胞的功能的方法，包括将所述细胞与权利要求2的至少一种化合物相接触的步骤。
8．一种增强营养因子应答细胞的功能的方法，包括将所述细胞与权利要求5的至少一种化合物相接触的步骤。
9．权利要求6的方法，其中所述的营养因子应答细胞是用于哺乳动物中。
10．权利要求6的方法，其中所述的营养因子应答细胞是神经元。
11．权利要求10的方法，其中所述的神经元选自胆碱能神经元和感觉神经元。
12．一种增强营养因子应答细胞存活的方法，包括将所述细胞与通式(Ⅰ)限立的化合物或其可药用的盐接触的步骤，
其中R1和R2中的一个选自a)-CO(CH2)jR4，其中j是1-6,R4选自1)氢和卤素；2)-NR5R6，其中R5和R6分别是氢，取代的低级烷基，未取代的低级烷基，取代的芳基，未取代的芳基，取代的杂芳基，未取代的杂芳基，取代的芳烷基，未取代的芳烷基，低级烷基氨基羰基或低级烷氧羰基；或R5和R6与一个氮原子结合形成一个杂环基；3) N3；4)-SR27，其中R27选自ⅰ)氢；ⅱ)取代的低级烷基；ⅲ)未取代的低级烷基；ⅳ)取代的芳基；ⅴ)未取代的芳基；ⅵ)取代的杂芳基；ⅶ)未取代的杂芳基；ⅷ)取代的芳烷基；ⅸ)未取代的芳烷基；ⅹ)噻唑啉基；ⅹⅰ)-(CH2)aCO2R28，其中a是1或2,R28选自H或低级烷基；和ⅹⅱ)-(CH2)aCONR5R6；和5)OR29(其中R29是H，取代的低级烷基，未取代的低级烷基，或COR30(其中R30是氢，低级烷基，取代的芳基，未取代的芳基，取代的杂芳基或未取代的杂芳基))；b)-CH(OH)(CH2)bR4A，其中b是1到6,R4A是H或与R4相同；c)-C(CH2)dCHR31CO2R32，其中d是0到5,R31是氢，-CONR5R6或CO2R33(其中R33是氢或低级烷基)，R32是氢或低级烷基；(d)-(CH2)dCHR31CONR5R6；(e)-(CH2)kR7，其中k是2-6,R7是卤素，CO2R8(其中R8是氢，低级烷基，取代的芳基，未取代的芳基，取代的杂芳基或未取代的杂芳基)，CONR5R6，取代的芳基，未取代的芳基，取代的杂芳基，未取代的杂芳基，OR9(其中R9是氢，取代的低级烷基，未取代的低级烷基，酰基，取代的芳基或未取代的芳基)，SR27B(其中R27B与R27相同)，NR10R11(其中R10和R11与R5和R6相同)或N3；(f)-CH=CH(CH2)mR12，其中m是0到4,R12是氢，低级烷基，CO2R8A(其中R8A与R8相同)，-CONR5R6，取代的芳基，未取代的芳基，取代的杂芳基，未取代的杂芳基，OR9A(其中R9A与R9相同)，或NR10AR11A(其中R10A和R11A与R5和R6相同)；(g)-CH=C(CO2R33A)2，其中R33A与R33相同；(h)-C≡C(CH2)nR13，其中n是0-4,R13与R12相同；(i)-CH2OR44，其中R44是取代的低级烷基；R1或R2中的另一个选自(j)氢，低级烷基，卤素，酰基，硝基，NR14R15(其中R14或R15中的一个是氢或低级烷基，另一个是氢，低级烷基，酰基，氨基甲酰基，低级烷基氨基羰基，取代的芳基氨基羰基或未取代的芳基氨基羰基)；(k)-CH(SR34)2，其中R34是低级烷基或亚烷基；(l)-CH2R35，其中R35是OR36(其中R36是三-低级烷基甲硅烷基，其中的三个低级烷基基团是相同或不同的，或与R29相同)，或SR37(其中R37与R27相同)；(m)-CO(CH2)qR16，其中q是1-6,R16与R4相同；(n)-CH(OH)(CH2)eR38，其中e是1-6,R38与R4A相同；(o)-(CH2)fCHR39CO2R40，其中f是0-5,R39与R31相同，R40与R32相同；(p)-(CH2)rR17，其中r是2-6,R17与R7相同；(q)-CH=CH(CH2)tR18，其中t是0-4,R18与R12相同；(r)-CH=C(CO2R33B)2，其中R33B与R33相同；(s)-C≡C(CH2)uR19，其中u是0-4,R19与R13相同；R3是氢，酰基或低级烷基；X选自a)氢；b)甲酰基；c)低级烷氧基羰基；d)-CONR20R21，其中R20和R21分别是氢；低级烷基，-CH2R22，其中R22是羟基，或-NR23R24(其中R23或R24是氢或低级烷基，另一个是氢，低级烷基，或羧基中的羟基被除去的α-氨基酸的残基，或R23和R24与一个N原子结合形成杂环基)；e)-CH=N-R25，其中R25是羟基，低级烷氧基，氨基，胍基，或咪唑基氨基；Y是羟基，低级烷氧基，芳烷氧基或酰氧基；或X和Y结合起来表示-X-Y-,=O,-CH2O(C=O)O-,-CH2OC(=S)O-,CH2NR26C(=O)-(其中R26是氢或低级烷基)，-CH2NHC(=S)O-,-CH2OS(=O)O-或-CH2OC(CH3)2O-；和W1和W2是H，或W1和W2一起代表氧。
13．一种增强营养因子应答细胞存活的方法，包括将所述细胞与权利要求2的化合物接触的步骤。
14．一种增强营养因子应答细胞存活的方法，包括将所述细胞与权利要求5的化合物接触的步骤。
15．权利要求12的方法，其中所述的营养因子应答细胞是神经元。
16．权利要求15的方法，其中所述的神经元是胆碱能神经元。
17．一种增强濒危细胞存活的方法，包括将所述细胞与通式(Ⅰ)限定的化合物或其可药用盐接触的步骤，
其中R1和R2中的一个选自a)-CO(CH2)jR4，其中j是1-6,R4选自(1)氢和卤素；2)-NR5R6，其中R5和R6分别是氢，取代的低级烷基，未取代的低级烷基，取代的芳基，未取代的芳基，取代的杂芳基，未取代的杂芳基，取代的芳烷基，未取代的芳烷基，低级烷基氨基羰基或低级烷氧羰基，或R5和R6与一个氮原子结合形成一个杂环；3)N3；4)-SR27，其中R27选自ⅰ)氢；ⅱ)取代的低级烷基；ⅲ)未取代的低级烷基；ⅳ)取代的芳基；ⅴ)未取代的芳基；ⅵ)取代的杂芳基；ⅶ)未取代的杂芳基；ⅷ)取代的芳烷基；ⅸ)未取代的芳烷基；ⅹ)噻唑啉基；ⅹⅰ)-(CH2)aCO2R28，其中a是1或2,R28选自H或低级烷基；和ⅹⅱ)-(CH2)aCONR5R6；和5)OR29(其中R29是H，取代的低级烷基，未取代的低级烷基，或COR30(其中R30是氢，低级烷基，取代的芳基，未取代的芳基，取代的杂芳基或未取代的杂芳基))；b)-CH(OH)(CH2)bR4A，其中b是1到6,R4A是H或与R4相同c)-(CH2)dCHR31CO2R32，其中d是0到5,R31是氢，-CONR5R6或-CO2R33(其中R33是氢或低级烷基)，R32是氢或低级烷基；(d)-(CH2)dCHR31CONR5R6；(e)-(CH2)kR7，其中k是2-6,R7是卤素，CO2R8(其中R8是氢，低级烷基，取代的芳基，未取代的芳基，取代的杂芳基或未取代的杂芳基)，CONR5R6，取代的芳基，未取代的芳基，取代的杂芳基，未取代的杂芳基，OR9(其中R9是氢，取代的低级烷基，未取代的低级烷基，酰基取代的芳基或未取代的芳基)，SR27B(其中R27B与R27相同)，NR10R11(其中R10和R11与R5和R6相同)或N3；(f)-CH=CH(CH2)mR12，其中m是0到4,R12是氢，低级烷基，CO2R8A(其中R8A与R8相同)，-CONR5R6，取代的芳基，未取代的芳基，取代的杂芳基，未取代的杂芳基，OR9A(其中R9A与R9相同)，或NR10AR11A(R10A和R11A与R5和R6相同)；(g)-CH=C(CO2R33A)2，其中R33A与R33相同；(h)-C≡C(CH2)nR13，其中n是0-4,R13与R12相同；(i)-CH2OR44，其中R44是取代的低级烷基；R1或R2中的另一个选自(j)氢，低级烷基，卤素，酰基，硝基，NR14R15(其中R14或R15中的一个是氢，或低级烷基，另一个是氢，低级烷基，酰基，氨基甲酰基，低级烷基氨基羰基，取代的芳基氨基羰基，未取代的芳基氨基羰基)；(k)-CH(SR34)2，其中R34是低级烷基或亚烷基；(l)-CH2R35，其中R35是OR36(其中R36是三-低级烷基甲硅烷基，其中的三个低级烷基基团是相同或不同的，或与R29相同)，或SR37(其中R37与R27相同)；(m)-CO(CH2)qR16，其中q是1-6,R16与R4相同；(n)-CH(OH)(CH2)eR38，其中e是1-6,R38与R4A相同；(o)-(CH2)fCHR39CO2R40，其中f是0-5,R39与R31相同，R40与R32相同；(p)-(CH2)rR17，其中r是2-6,R17与R7相同；(q)-CH=CH(CH2)tR18，其中t是0-4,R18与R12相同；(r)-CH=C(CO233B)2，其中R33B与R33相同；(s)-C≡C(CH2)uR19，其中u是0-4,R19与R13相同；R3是氢，酰基或低级烷基；X选自a)氢；b)甲酰基；c)低级烷氧基羰基；d)-CONR20R21，其中R20和R21分别是氢；低级烷基，-CH2R22，其中R22是羟基，或-NR23R24(其中R23或R24是氢或低级烷基，另一个是氢，低级烷基，或羧基中的羟基被除去的α-氨基酸的残基，或R23和R24与一个N原子结合形成杂环基)；e)-CH=N-R25，其中R25是羟基，低级烷氧基，氨基，胍基，或咪唑基氨基；Y是羟基，低级烷氧基，芳烷氧基或酰氧基；或X和Y结合起来表示-X-Y-,=O,-CH2O(C=O)O-,-CH2OC(=S)O-,CH2NR26C(=O)-(其中R26是氢或低级烷基)，-CH2NHC(=S)O-,-CH2OS(=O)O-，或-CH2OC(CH3)2O-；和W1和W2是H，或W1和W2一起代表氧；
18．一种增强濒危细胞存活的方法，包括将所述细胞与权利要求2的化合物接触的步骤。
19．一种增强濒危细胞存活的方法，包括将所述细胞与权利要求5的化合物接触的步骤。
20．权利要求17的方法，其中所述的细胞濒危是由于衰老、外伤或疾病的作用。
21．权利要求20的方法，其中所述的细胞是神经元。
22．权利要求16的方法，其中所述的方法用于治疗亨廷顿氏疾病。
全文摘要
本发明公开了一种精选的由通式(Ⅰ)表示的吲哚并咔唑衍生物。该化合物被用于增强营养因子应答细胞的功能和/或存活。它们抑制白细胞间素－2的生产并具免疫抑制活性。
文档编号A61P25/28GK1226893SQ97196985
公开日1999年8月25日 申请日期1997年6月2日 优先权日1996年6月3日
发明者罗伯特·L·赫德金斯, 约翰·P·马拉莫, 滨野正见, 田中玲子, 村形力 申请人:塞弗朗公司, 协和发酵工业株式会社