专利名称：含聚二硫代氨基甲酸酯的大分子和其用于治疗和诊断应用的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的含二硫代氨基甲酸酯的组合物。在一方面，本发明涉及其中二硫代氨基甲酸酯与大分子非共价相连的含二硫代氨基甲酸酯的组合物。在另一方面，本发明涉及其中二硫代氨基甲酸酯与大分子共价交联的含二硫代氨基甲酸酯的组合物。在另一方面，本发明涉及使用本文所述新的含二硫代氨基甲酸酯的组合物的诊断和治疗方法。
本发明背景在1984年，Jolly等人说明了超氧化物歧化酶和过氧化氢酶联用对再灌注心肌组织的保护作用(参见，例如Jolly等人，循环研究(Cir.Res.),57:277,1984)。这一观察结果意味着氧-衍生的自由基是引起含氧量低的心肌再灌注损伤的原因。但是，现已知道局部缺血/再灌注损伤的现象并不限于心肌。相反，局部缺血/再灌注损伤被看作任何组织或器官(如脑、肝或肾)中的一般损伤事件，所述组织或器官经历了重要的局部缺血期和用氧合全血的灌注。
因此，局部缺血/再灌注损伤产生于器官再灌注或循环恢复时分子氧的再导入。溶解的分子氧的传递保持了细胞活性，同时它也提供氧作为许多酶促氧化反应的底物，所述氧化反应产生引起氧化性损伤的活性氧，所述氧损伤是一种称为“氧矛盾(oxygen paradox)”的现象(参见，例如Hearse等，J.Mol.Cell.Cardiol.,10:641,1978)。对于正常细胞代谢所必需的气体分子一氧，在特定的条件下对生命是有害的。细胞通过其抗氧化机制使其本身抵御氧化损伤，损伤抗氧化机制包括超氧化物歧化酶(SOD)，过氧化氢酶，谷胱甘肽过氧化物酶，谷胱甘肽还原酶和细胞抗氧化剂包括谷胱甘肽，抗坏血酸和α生育酚(参见例如Chan，中风(Stroke),27:1124-29,1996)。但是，当反应性氧以超过细胞本身防御产生的氧化压力(例如在局部缺血/再灌注损伤中)之能力的速率产生时，细胞被不可逆地损伤，从而导致坏死的细胞死亡或局部缺血细胞死亡。
尽管氧诱导局部缺血细胞死亡的准确机制尚不清楚，但已知反应性氧可引起许多组织损伤。作为最强的氧化剂，羟基自由基(·OH)能够使脂质过氧化，导致细胞中蛋白质氧化和DNA损伤(参见，例如Lai和Piette，生物化学和生物物理学研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Commun.),78:51-59,1977以及Dizdaroglu和Bergtold，分析生物化学(Anal.Biochem.),156:182,1986)。另一方面，尽管反应性差，超氧化物阴离子自由基(·O2-)参与了氧化反应的全部过程，所述氧化反应按下式产生过氧化氢和羟基自由基(1)(2)反应(1)由SOD催化，而在痕量铁金属存在的条件下，反应(2)迅速进行(参见，例如Haber和Weiss,Proc.R.Soc.Ser.A.,147:332,1934)。已知超氧化物阴离子自由基可以从铁蛋白中释放出铁(参见，例如Wityk和Stern,Crit.Care Med.,22:1278-93,1994)，释放出的铁进一步加速再氧合组织中铁催化的芬顿(Fenton)反应，产生有害的羟自由基(如反应(3)和(4)所示)，参见，例如Halliwell和Gutteridge,Halliwell和Gutteridge.生物学和医学中的自由基，第2版，Oxford:Clarendon Press,15-19(1989):
(3)(4)除活性氧外，在局部缺血/再灌注器官中还观察到了活性氮如一氧化氮(·NO)的过度产生(参见，例如Faraci和Brian，中风，25:692-703,1994)。·NO由一氧化氮合酶(NOS)从L-精氨酸的末端胍基氮原子合成。已对NOS的三种不同的异构体进行了分离、克隆、测序和表达(参见，例如Nathan,FASEB J.,6:3051-3064,1992)，即eNOS、nNOS和iNOS。eNOS(内皮细胞衍生的)和nNOS(神经元细胞衍生的)是构成性表达的，并且这两种酶的激活均需要细胞内钙的增加。
在生理条件下，从内皮细胞的eNOS和神经元细胞的nNOS连续释放少量的·NO。这些·NO的作用是扩张血管，并且与血管收缩剂儿茶酚胺一起调节血流和血压。另一方面，当用细胞因子或内毒素激活时，会由可诱导的钙依赖型的NOS(iNOS)异构体产生大量的·NO(参见，例如Moncada和Higgs，新英格兰医学杂志(New Engl.J.Med.),329:2002-2102,1993)。iNOS在多种细胞中表达，包括内皮细胞、平滑肌细胞、小神经胶质细胞和巨噬细胞。最近认为，异常升高的一氧化氮水平与局部缺血/再灌注损伤有关(参见，例如Kumura等，脑血流和代谢杂志(J.Cereb.Blood Flow and Metab.),14:487-491,1994；Iadecola等，脑血流和代谢杂志，15:378-384,1995)。
现已发现，在中枢神经系统，一氧化氮同时起着神经递质和神经毒素的作用(参见，例如Faraci和Brian，文献出处同上)。一氧化氮介导N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的兴奋毒性。在局部缺血过程中，已用·NO电极(参见，例如Malinski等，脑血流和代谢杂志，13:355-358,1993)和电子顺磁共振自旋捕捉(例如，Sato等，生物化学和生物物理学报(Biochim.Biophys.Acta),1181:195-197,1993)测量到了大脑内·NO水平的升高。在局部缺血发作后数分钟内·NO水平开始升高，推测是由构成性·NO合酶的活性增加引起的。但是，当局部缺血继续时，·NO水平缓慢下降，但在再灌注过程中再次增加(参见，例如，Dawson和Dawson对脑血管疾病的近期综述，H.Hunt Batjer编，Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia,319-325(1997))。在大鼠的大脑内证实，在脑缺血后，iNOS基因的表达从12小时开始，在48小时达到高峰(Iadecola等，文献出处同上)。
在脑缺血过程中，·NO既可以产生有益效果，也可以产生有害影响。在局部缺血过程中产生的·NO的增加可以产生保护作用，因为·NO可以增加大脑的血压流量并抑制血小板或白细胞的凝集和粘附(参见，例如Samdani等，中风，28:1283-1288(1997))。另一方面，在再灌注过程中·NO的过量产生是细胞毒性的，或者是直接产生细胞毒性，或是根据如下反应(5)-(7)与超氧化物阴离子自由基重组形成过氧化亚硝酸根后产生细胞毒性(5)(6)(7)已经在不含细胞的体系中证实，超氧化物阴离子自由基可与一氧化氮进行化学反应生成有毒的阴离子，过氧化亚硝酸根，ONOO-(反应(5)，参见，例如Beckman等，美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.,USA)87:1620-1624,1990)。一氧化氮与超氧化物阴离子的反应速率常数为6.7×109M-1S-1(参见，例如Huie和Padmaja，自由基研究通讯，18:195-199,1993)，该速率比超氧化物歧化酶歧化超氧化物阴离子的速率(反应(1)；2-3×1O9M-1S-1)快三倍(参见，例如Hassan等，自由基生物学和医学(Free Radical Biol.Med.),5:377-385,1988)。在生理pH条件下，过氧化亚硝酸根被质子化(反应(6))，质子化的产物很容易分解形成羟自由基样的物质(即“[·OH]”)，该物质是对细胞毒性很强的细胞毒性分子(反应(7))。
因此，导致局部缺血/再灌注损伤的最终途径可能是由于羟自由基或羟自由基样物质引起的，所述羟自由基样物质是由于超氧化物阴离子和一氧化氮同时增加而形成的过氧化亚硝酸根所产生的。用培养的神经元进行的研究表明，由于缺氧造成的NMDA-和谷氨酸盐引起的神经毒性和神经元损伤可能都是由·NO介导的(参见，例如Bredt和Snyder，神经元，8:3-11,1992和Manzoni等，神经元，8:653-662,1992)。
在动物和人中开发和测试了许多种用于阻断自由基引起的再灌注损伤的药物。可将这些药物分成两大类，即抑制剂和清除剂。例如，已在急性缺血性中风中对神经节甙脂GM-1(可与钙调蛋白结合并抑制NOS活性)进行了评估(参见，例如Lenzi等，中风，5:1552-1558，1994)。但是，用GM-1治疗似乎并不能改变患者的存活率。另一个例子是芦贝鲁唑，一种新合成的苯并噻唑化合物，该化合物正在进行治疗急性缺血性中风的Ⅱ期临床实验(参见，例如Diener等，中风，27:76-81,1996)。该药物可通过干扰导致局部缺血性组织损伤的生物化学级联反应中的主要机制来抑制谷氨酸盐引起的与一氧化氮有关的神经毒性。还对许多其它谷氨酸盐拮抗剂药物进行了临床实验，但数据尚未公布(参见，例如，Meldrum，神经学的现代观点(Current Opinionin Neurol.),8:15-23,1995)。
目前，许多药物公司已开始转向设计和开发一氧化氮合酶(即NOS)的底物或产物类似物抑制剂，以治疗中风和其它局部缺血/再灌注疾病中的·NO过度生产。例如，氨基胍(一种NOS抑制剂)显示出可以在大脑局部缺血中改善大脑的损伤(参见，例如Zhang等，中风，27:317-323,1996)。NG-硝基-L-精氨酸对NOS的抑制作用降低了沙土鼠大脑缺血中的脂质过氧化(参见，例如Caldwell等，欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.),285:203-206,1995)。
但是，最近的数据表明对NOS的抑制作用对患者是有害的。例如，啮齿动物的研究已经表明，对·NO生产的抑制作用会引起大鼠在子宫内生长的迟缓以及后肢的缺陷(参见，例如Diket等，Am.J.Obstet.Gynecol.,171:1243-1250,1994)。此外还发现对NOS的抑制作用还会在内毒素中毒的大鼠中引起心肌缺血(参见，例如Avontuur等，循环研究，76:418-425,1995)。
与现有技术中记载的用于解决自由基过度生产问题的抑制方法相反，还可以采用清除自由基的方法来减少体内过量的活性氧和氮。例如，已在临床实验中采用自由基清除剂替拉扎特甲磺酸酯来治疗中风患者(参见，例如Haley，中风，25:418-423(1994))。
但是，在本领域中仍然需要可有效阻断自由基引起的再灌注损伤而不会引起不利副反应的药物。
发明概述本发明提供一种用于治疗大脑中风和其它局部缺血/再灌注损伤的新型药物。因此，根据本发明，通过使用交联剂或通过非特异性结合将二硫代氨基甲酸酯连接到大分子(例如白蛋白)的表面以生成含有聚二硫代氨基甲酸酯-大分子的组合物，该组合物代表了一种新型的用于治疗大脑中风和其它局部缺血/再灌注损伤的药物。本发明的含有聚二硫代氨基甲酸酯-大分子的组合物在治疗缺血/再灌注损伤时有许多优点，包括(ⅰ)提供多个硫醇基团，这些硫醇基团是已知可有效地与活性氧如超氧化物阴离子和羟自由基以及活性氮如一氧化氮反应、形成S-亚硝基硫醇衍生物的还原等同物，(ⅱ)可以螯合并除去从损伤组织中释放的外来铁离子以防止氧化性损伤(例如由铁催化的氧自由基反应所引起氧化性损伤)，(ⅲ)在与铁螯合后，在大分子表面形成二比一[(二硫代氨基甲酸酯)2-Fe]配合物。该配合物还可以清除炎症组织如局部缺血性中风中的脑梗塞中产生的过量一氧化氮。同时除去活性氮(如一氧化氮)和活性氧(如超氧化物阴离子自由基和羟自由基)可以阻止形成过氧化亚硝酸根的途径，减少活性羟自由基样物质的生成(如以上反应(5)-(7)所示)，从而改善局部缺血/再灌注损伤。
根据本发明的另一方面，开发了用于体内灭活或抑制(直接或间接地)可引起可诱导一氧化氮合酶表达之物质以及减少因·NO合酶表达而引起的一氧化氮水平增加的联合治疗方法。本发明的联合治疗方法可用于，例如治疗感染和/或炎症疾病。因此，通过与本文所述的含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除剂联合给药，可以使用于治疗感染和/或炎症疾病的许多治疗剂的效果得到提高。
此外，质子磁共振成像(MRI)技术提供了人大脑缺血中急性梗塞部位成像的重要资料(参见，例如Warach等，神经学，42:1717-23,1992)。正在开发将MRI技术和造影剂结合使用以评估局部缺血发作后的大脑灌注(参见，例如Fisher等，神经学年鉴(Ann.Neurol.),32:115-122,1992)。由于其固有的顺磁特性，本发明含有聚二硫代氨基甲酸酯-大分子的组合物中的含铁配合物可用作对比增强剂以测量各器官中如脑、心脏、肾和其它重要器官的血液灌注，从而评估局部缺血性中风和心脏病发作中的梗塞面积和体积。
因此，根据本发明的另一方面，开发了用于在局部缺血性中风或心脏病发作中测量大脑和心脏血液流量个梗塞体积的磁共振成像方法。所述方法采用含有二硫代氨基甲酸酯和大分子的组合物中的含铁配合物作为造影剂。现已发现，本文所述的二硫代氨基甲酸酯和大分子的结合产生了含有二硫代氨基甲酸酯-大分子的组合物，该组合物在治疗局部缺血/再灌注损伤中同时具有自由基清除和血液稀释作用。
附图概述
图1说明了当使用牛血清白蛋白(BSA)的盐水溶液处理或使用BSA和本发明的N-甲基-D-葡糖胺二硫代氨基甲酸酯(MGD)联合处理缺血性中风的大鼠时，对梗塞体积的影响。
发明详述本发明提供了含有与大分子非共价结合的二硫代氨基甲酸酯的治疗组合物。该衍生物可与铁形成配合物，并且还可以与一氧化氮配合。因此，提供了游离二硫代氨基甲酸酯的治疗用衍生物以及铁-二硫代氨基甲酸酯配合物[(二硫代氨基甲酸酯)2Fe]的治疗用衍生物。
另一方面，本发明提供了含有至少一个与大分子共价交联的二硫代氨基甲酸酯的治疗衍生物。所述组合物还可与铁形成配合物并且还可以与一氧化氮配合。因此，提供了游离二硫代氨基甲酸酯的治疗用衍生物以及铁-二硫代氨基甲酸酯配合物[(二硫代氨基甲酸酯)2Fe]的治疗用衍生物。
另一方面，本发明还提供了用于生产上述治疗用二硫代氨基甲酸酯衍生物的方法。该方法包括，将二硫代氨基甲酸酯与大分子在交联剂的存在下、在交联条件下接触。
另一方面，本发明提供了用于治疗各种与患者过度产生一氧化氮有关之疾病的联合治疗方法。在一个实施方案中，本发明的联合治疗方法包括直接或间接地处理可在患者中引起可诱导一氧化氮合酶表达之物质的产生。本发明的方法包括:
对患者共同给药有效量的至少一种可以直接或间接灭活所述物质或抑制所述物质生产的药物，和至少一种本文所述的含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除剂的复方。
根据本发明的另一个实施方案，开发了另一种联合治疗方法，该方法采用有效量的至少一种用于治疗感染和/或炎症疾病的治疗剂和至少一种本文所述的含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除剂的复方。现已发现，上述复方对于治疗感染和/或炎症疾病比单独使用治疗剂更为有效。
本发明可采用任何的二硫代氨基甲酸酯。二硫代氨基甲酸酯是一种低分子量的含硫化合物，该化合物是有效的抗氧剂和螯合剂。例如，二硫代氨基甲酸二乙酯(DDT)在临床上用于治疗镍中毒(参见，例如Sunderman，临床研究年鉴(Annals Clin.Res.),3:182-185,1971)。DDC还可用于治疗癌症以及用于人免疫缺陷病毒(HIV)感染的患者(参见，例如Reisinger等，柳叶刀(Lancet),335:769-82,1990)。最近的研究表明，DDC既可以作为羟自由基的直接清除剂(由于其硫醇基团)，也可以作为铁的螯合剂，通过与铁离子结合来抑制羟自由基的产生，或者同时通过两种机制产生作用(参见，例如Liu等，自由基研究，24:461-472,1996)。此外，最近还发现N-甲基-D-葡糖胺二硫代氨基甲酸酯(MGD)可以二比一[(MGD)2/Fe]配合物的形式螯合亚铁，形成的配合物极易与·NO反应，在水溶液中形成稳定的水溶性配合物，即[(MGD)2/Fe-NO]配合物(参见，例如Lai和Komarov,FEBS Letters,345:120-124,1994；Komarov和Lai，生物化学和生物物理学学报，1272:29-36,1995)。配合物[(MGD)2/Fe-NO]具有硝酰基-Fe-二硫代氨基甲酸酯配合物特征性的尖的三线谱，giso=2.04，很容易通过EPR波谱在室温下检测到。
用于本发明的优选的二硫代氨基甲酸酯包括具有如下结构式的化合物(R)2N-C(S)-SH(Ⅰ)其中各R彼此独立地选自C1-C18烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、烷芳基、取代的烷芳基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基链烯基、取代的芳基链烯基、芳基链炔基、取代的芳基链炔基、芳酰基、取代的芳酰基、酰基、或取代的酰基，或者两个R基团可以合在一起形成一个5、6或7员的含有N和两个R基团的环，或者R基团之一是二价基团，所述二价基团选自亚烷基、取代的亚烷基、氧亚烷基、取代的氧亚烷基、亚链烯基、取代的亚链烯基、亚芳基、取代的亚芳基、烷基亚芳基、取代的烷基亚芳基、芳基亚烷基、取代的芳基亚烷基、芳基亚链烯基、取代的芳基亚链烯基、芳基亚链炔基、取代的芳基亚链炔基、亚环烷基、取代的亚环烷基、亚杂环烷基或取代的亚杂环烷基，其中所述二价基团可以作为两个二硫代氨基甲酸酯结构的共同的取代基，从而将所述结构连接在一起形成二(二硫代氨基甲酸酯)。
文中所用的“取代的烷基”包括还带有一个或多个取代基的烷基，所述取代基选自羟基、烷氧基(低级烷基的烷氧基)、巯基(低级烷基的巯基)、环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳氧基、取代的芳氧基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氮羰基、氨基、酰氨基、-C(O)H、酰基、氧酰基、羧基、氨基甲酸酯、磺酰基、磺酰胺、砜基等。
文中所用的“环烷基”指含有约3-8个碳原子的环状基团，“取代的环烷基”指还带有一个或多个上述取代基的环烷基。
文中所用的“杂环”指含有一个或多个杂原子(例如N、O、S等)作为环结构一部分并且含有3-14个碳原子的环状(即含有环)的基团，“取代的杂环”指还带有一个或多个上述取代基的杂环。
文中所用的“链烯基”指带有至少一个碳-碳双键的、含有约2-12个碳原子的直链或支链烃基，“取代的链烯基”指还带有一个或多个上述取代基的链烯基。
文中所用的“链炔基”指带有至少一个碳-碳叁键的、含有约2-12个碳原子的直链或支链烃基，“取代的链炔基”指还带有一个或多个上述取代基的链炔基。
文中所用的“芳基”指含有6-14个碳原子的芳基，“取代的芳基”指还带有一个或多个上述取代基的芳基。
文中所用的“杂芳基”指含有一个或多个杂原子(例如N、O、S等)作为环结构一部分的、含有3-14个碳原子的芳基，“取代的杂芳基”指还带有一个或多个上述取代基的杂芳基。
文中所用的“烷芳基”指含有约7-16个碳原子的烷基取代的芳基，“取代的烷芳基”指还带有一个或多个上述取代基的烷芳基。
文中所用的“芳烷基”指含有约7-16个碳原子的芳基取代的烷基，“取代的芳烷基”指还带有一个或多个上述取代基的芳烷基。
文中所用的“芳基链烯基”指含有约8-16个碳原子的芳基取代的链烯基，“取代的芳基链烯基”指还带有一个或多个上述取代基的芳基链烯基。
文中所用的“芳基链炔基”指含有约8-16个碳原子的芳基取代的链炔基，“取代的芳基链炔基”指还带有一个或多个上述取代基的芳基链炔基。
文中所用的“芳酰基”指芳基羰基如苯甲酰基，“取代的芳酰基”指还带有一个或多个上述取代基的芳酰基。
文中所用的“酰基”指烷基羰基。
文中所用的“卤素”指氟、氯、溴或碘原子。
文中所用的“亚烷基”指通常含有约2-12个碳原子的饱和二价直链或支链烃基，“取代的亚烷基”指还带有一个或多个上述取代基的亚烷基。
文中所用的“氧亚烷基”指通常含有约1-12个碳原子的饱和二价直链或支链烃氧基，“取代的氧亚烷基”指还带有一个或多个上述取代基的氧亚烷基。
文中所用的“亚链烯基”指带有至少一个碳-碳双键的、通常含有约2-12个碳原子的二价直链或支链烃基，“取代的亚链烯基”指还带有一个或多个上述取代基的亚链烯基。
文中所用的“亚芳基”指通常含有6-14个碳原子的二价芳基，“取代的亚芳基”指还带有一个或多个上述取代基的亚芳基。
文中所用的“烷基亚芳基”指通常含有约7-16个碳原子的烷基取代的二价芳基，“取代的烷基亚芳基”指还带有一个或多个上述取代基的烷基亚芳基。
文中所用的“芳基亚烷基”指通常含有约7-16个碳原子的芳基取代的二价烷基，“取代的芳基亚烷基”指还带有一个或多个上述取代基的芳基亚烷基。
文中所用的“芳基亚链烯基”指通常含有约8-16个碳原子的芳基取代的二价链烯基，“取代的芳基亚链烯基”指还带有一个或多个上述取代基的芳基亚链烯基。
文中所用的“芳基亚链炔基”指通常含有约8-16个碳原子的芳基取代的二价链炔基，“取代的芳基亚链炔基”指还带有一个或多个上述取代基的芳基亚链炔基。
文中所用的“亚环烷基”指含有约3-8个碳原子的二价环状基团，“取代的亚环烷基”指还带有一个或多个上述取代基的亚环烷基。
文中所用的“亚杂环烷基”指含有一个或多个杂原子(例如N、O、S等)作为环结构一部分的、含有3-14个碳原子的二价环状(即含环的)基团，“取代的亚杂环烷基”指还带有一个或多个上述取代基的亚杂环烷基。
用于本发明的优选的二硫代氨基甲酸酯是具有结构式Ⅰ的化合物，其中R基团之一选自C1-C12烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基，其中的取代基选自羧基、-C(O)H、氧酰基、苯酚、苯氧基、吡啶基、吡咯烷基、氨基、酰氨基、羟基、硝基或砜基，另一个R基团选自C1-C4烷基或取代的烷基，或者R基团之一是二价基团，所述二价基团选自亚烷基、取代的亚烷基、氧亚烷基、取代的氧亚烷基、亚链烯基、取代的亚链烯基、亚芳基、取代的亚芳基、烷基亚芳基、取代的烷基亚芳基、芳基亚烷基、取代的芳基亚烷基、芳基亚链烯基、取代的芳基亚链烯基、芳基亚链炔基、取代的芳基亚链炔基、亚环烷基、取代的亚环烷基、亚杂环烷基或取代的亚杂环烷基，其中所述二价基团可以作为两个二硫代氨基甲酸酯结构的共同取代基，从而将所述结构连接在一起形成二(二硫代氨基甲酸酯)。
用于本发明特别优选的二硫代氨基甲酸酯是具有结构式Ⅰ的化合物，其中R基团之一选自C2-C10烷基或取代的烷基，其中的取代基选自羧基、乙酰基、吡啶基、吡咯烷基、氨基、酰氨基、羟基或硝基，另一个R基团选自甲基、乙基、丙基或丁基，或者R基团之一是二价基团，所述二价基团选自亚烷基、取代的亚烷基、氧亚烷基、取代的氧亚烷基、亚链烯基、取代的亚链烯基、亚芳基、取代的亚芳基、烷基亚芳基、取代的烷基亚芳基、芳基亚烷基、取代的芳基亚烷基、芳基亚链烯基、取代的芳基亚链烯基、芳基亚链炔基、取代的芳基亚链炔基、亚环烷基、取代的亚环烷基、亚杂环烷基或取代的亚杂环烷基，其中所述二价基团可以作为两个二硫代氨基甲酸酯结构的共\同取代基，从而将所述结构连接在一起形成二(二硫代氨基甲酸酯)。
用于本发明的极为优选的二硫代氨基甲酸酯是具有结构式Ⅰ的化合物，其中R基团之一选自C2-C8烷基或取代的烷基，其中的取代基选自羧基、乙酰基、酰氨基或羟基，另一个R基团选自甲基、乙基、丙基或丁基，或者R基团之一是二价基团，所述二价基团选自含有4-11个碳原子的亚烷基、取代的亚烷基、氧亚烷基、取代的氧亚烷基、亚环烷基、取代的亚环烷基、亚杂环烷基或取代的亚杂环烷基，其中所述二价基团可以作为两个二硫代氨基甲酸酯结构的共同取代基，从而将所述结构连接在一起形成二(二硫代氨基甲酸酯)。
本发明可以采用各种大分子，例如多肽、多糖、多核苷酸等。本发明所用的大分子可以是合成的、天然的或修饰的天然物质。
可用于本发明的多肽包括天然蛋白质(例如血清白蛋白、血青蛋白、卵白蛋白等)，纯化的蛋白质衍生物(如纯化的结核菌素蛋白质衍生物)、重组的蛋白质、修饰的蛋白质(例如阳离子化的白蛋白)等。
用于本发明的优选的蛋白质是白蛋白。白蛋白天然存在于循环中作为金属、离子、脂肪酸、氨基酸、胆红素、酶、药物等的载体。在正常的成人中，血浆白蛋白水平约为3.5-5.0g/dL(参见，例如Halliwell，生化药理学(Biochem.Pharmacol.),37:569-571,1988)。由于毛细血管壁对血浆中蛋白质是不渗透性的，因此，蛋白质(包括白蛋白)可以产生跨过毛细血管壁的大约25mm Hg的渗透压(膨胀压)。这种压力倾向于将水吸引进血液。
高血清白蛋白水平(在正常范围内)可以降低中风和冠心病的发生率(参见，例如Aptaker等，Arch.Phys.Med.Rehabil.,75:80-84,1994)。显然，施用白蛋白溶液可以在动物和人类患者中对局部缺血性中风产生一些有益效果，推测是通过减少通过受损血脑屏障的整体流量和改善血管原性水肿而产生作用(参见，例如Matsui等，神经外科学(Neurosurgery),33:293-300,1993)。此外，白蛋白还可以作为抗氧剂，可以与活性氧反应并将其中和(参见，Halliwell，文献出处同上)。鉴于白蛋白这些已知的有益效果，将分别具有治疗效果的白蛋白和二硫代氨基甲酸酯联合，形成了非常有用的诊断和治疗剂。
可用于本发明的多糖包括葡聚糖、壳聚糖、藻酸盐、聚甘露糖醛酸、聚甘露糖醛酸酯、透明质酸、壳多糖、纤维素、淀粉、糖原、瓜耳胶、刺槐豆胶、果聚糖、阿兰粉、环糊精、琼脂糖、黄原胶、角叉菜胶、肝素、果胶、gellan胶、菌核葡聚糖等。
可用于本发明的多核苷酸包括天然的双链DNA、单链DNA、RNA、合成的DNA、重组DNA、重组RNA等。
在本发明的方法中，可以通过各种方式进行交联，即，可用交联剂通过大分子上的任意功能基将二硫代氨基甲酸酯交联在大分子上。所述大分子上的功能基的例子包括，氨基、羟基、巯基、羧基等。
可用于本发明的交联剂包括光反应性交联剂、同双功能基交联剂、杂双功能基交联剂等。光反应性交联剂的例子是叠氮化合物、重氮化合物等。
叠氮化合物和重叠化合物的例子包括，磺基琥珀酰亚氨基(4-叠氮基水杨酰氨基)己酸酯、叠氮基苯甲酰肼、N-5-叠氮基-2-硝基苯甲酰氧基琥珀酰亚氨基、N-4-(对-叠氮基水杨酰氨基)丁基-3’-(2’-吡啶基二硫代)丙酰胺、对-叠氮基苯基乙二醛单水合物、4-(对-叠氮基水杨酰氨基)4-(碘代乙酰氨基)丁烷、二[(β-4-叠氮基水杨酰氨基)乙基]二硫化物、N-羟基琥珀酰亚氨基4-叠氮基苯甲酸酯、N-羟基磺基琥珀酰亚氨基4-叠氮基苯甲酸酯、N-羟基琥珀酰亚氨基-4-叠氮基水杨酸、N-羟基磺基琥珀酰亚氨基-4-叠氮基水杨酸、对-硝基苯基-2-重叠基-3,3,3-三氟丙酸酯、2-重叠基-3,3,3-三氟丙酰氯、N-琥珀酰亚氨基-(4-叠氮基苯基)-1,3’-二硫代丙酸酯、磺基琥珀酰亚氨基(4-叠氮基苯基二硫代)丙酸酯、磺基琥珀酰亚氨基-2-(7-叠氮基-4-甲基香豆素-3-乙酰胺)乙基-1,3’-二硫代丙酸酯、磺基琥珀酰亚氨基-7-叠氮基-4-甲基香豆素-3-乙酸酯、磺基琥珀酰亚氨基-2-(间-叠氮基-邻-硝基苯甲酰氨基)-乙基-1,3’-二硫代丙酸酯等。
用于本发明的双功能基交联剂可分为两种类型，即同双功能基交联剂和杂双功能基交联剂。
同双功能基交联剂的例子包括，己二酰亚胺酸二甲酯、辛二酰亚胺酸二甲酯、庚二酰亚胺酸二甲酯、二琥珀酰亚氨基戊二酸酯、二琥珀酰亚氨基辛二酸酯、二(磺基琥珀酰亚氨基)辛二酸酯、二(重叠基联苯胺)、亚乙基甘二(琥珀酰亚氨基琥珀酸酯)、二琥珀酰亚氨基酒石酸酯、二磺基琥珀酰亚氨基酒石酸酯、bismaleidohexane、戊二醛、二硫代二(琥珀酰亚氨基丙酸酯)、二硫代二(磺基琥珀酰亚氨基丙酸酯)、1,4-二[3’,2’-吡啶基二硫代(丙酰氨基)丁烷]、N,N’-二环己基碳二亚胺、二[2-(琥珀酰亚氨基氧羰基氧基)乙基]砜、3,3’-二硫代二丙酰亚胺酸二甲酯等。
杂双功能基交联剂的例子包括，琥珀酰亚氨基4-(N-马来酰亚氨基甲基)环己烷-1-甲酸酯、间-马来酰亚氨基苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚氨基酯、琥珀酰亚氨基4-(对-马来酰亚氨基苯基)丁酸酯、N-(γ-马来酰亚氨基丁酰氧基)琥珀酰亚氨基酯、N-琥珀酰亚氨基(4-碘代乙酰基)氨基苯甲酸酯、4-琥珀酰亚氨基氧羰基-α-(2-吡啶基二硫代)甲苯、磺基琥珀酰亚氨基-6-[α-甲基-α-(2-吡啶基二硫代)甲苯甲酰氨基]己酸酯、N-琥珀酰亚氨基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯、3-(2-吡啶基二硫代)丙酰肼、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、3-(对-叠氮基水杨酰氨基)丁胺、1,5-二氟-2,4-二硝基苯、N-羟基琥珀酰亚氨基-2,3-二溴-丙酸酯等。
当使用光反应性交联剂时，一般的交联条件包括在约4℃-约40℃的温度下接受紫外辐射约0.1分钟至约10分钟。
当使用双功能基交联剂时，一般的交联条件包括首先将交联剂与二硫代氨基甲酸酯或大分子在约4℃-约40℃的温度下接触约0.1分钟至约30分钟；然后将形成的中间体与二硫代氨基甲酸酯或大分子中的另一种(未用于最初接触的物质)在约4℃-约40℃的温度下接触约0.1分钟至约30分钟。
根据本发明的另一方面，提供了获得体内磁共振影像的方法，该方法包括向患者施用本文所述的含铁造影剂组合物，然后对所述患者进行造影。
已知大脑中风会引起血脑屏障的破坏。这会导致通透性的显著增加，使得大分子(如本发明的含有二硫代氨基甲酸酯大分子的组合物中的含铁衍生物)可以扩散进入梗塞的大脑组织。由于所述组合物固有的顺磁特性，该组合物在大脑内的分布(以及梗塞区域的体积)可以很容易地通过MRI技术进行评估。
根据本发明的另一个实施方案，提供了用于治疗患有各种疾病和/或适应症之患者的方法，所述疾病和/或适应症包括，例如脓毒性休克、局部缺血、服用细胞因子、细胞因子表达过度、溃疡、炎症性肠疾病(例如胃炎、溃疡性结肠炎或节段性回肠炎)、糖尿病、关节炎(例如类风湿性关节炎)、哮喘、早老性痴呆、帕金森病、多发性硬化、硬变、同种移植物排异(例如移植排斥)、脑脊髓炎、脑膜炎、胰腺炎、腹膜炎、脉管炎、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎、肾小球性肾炎、眼疾病(例如眼色素层炎、青光眼、睑炎、睑板腺囊肿、过敏性眼病、角膜溃疡、角膜炎、白内障、视网膜疾病、与年龄有关的黄斑变性、视神经炎等)、回肠炎、炎症性细胞因子过度表达所引起的炎症(例如肝炎、肾炎、气管炎等)、出血性休克、过敏性休克、发烧、导致炎症性细胞因子产生过量的感染(包括细菌(例如大肠杆菌感染)、病毒(例如HIV)、真菌(例如念珠菌病和组织胞浆菌病)和寄生虫(例如利什曼病和血吸虫病)感染)、血液透析、慢性疲劳综合症、中风、癌症(例如乳腺癌、黑瘤、癌等)、与炎症性细胞因子产生过量有关的心血管疾病(例如心脏病、心肺分流术、局部缺血/再灌注损伤等)、与炎症性细胞因子产生过量有关的局部缺血/再灌注、中毒性休克综合征、成人呼吸窘迫综合症、恶病质、心肌炎、自身免疫疾病、湿疹、牛皮癣、心力衰竭、皮炎、荨麻疹、大脑局部缺血、系统性红斑狼疮、艾滋病、艾滋病痴呆、神经变性疾病(例如慢性神经变性疾病)、慢性疼痛、阴茎异常勃起、囊纤维变性、肌萎缩性侧索硬化、神经分裂症、抑郁症、经前期综合症、焦虑症、成瘾、偏头痛、亨廷顿舞蹈病、癫痫、肠胃动力疾病、肥胖、饮食过量、实体瘤(例如成神经细胞瘤)、疟疾、血癌、骨髓纤维变性、肺损伤、移植物-抗-宿主疾病、脑损伤、CNS创伤、肝炎、肾衰竭、肝病(例如慢性丙肝)、药物引起的肺损伤(例如百草枯)、移植物排异和保藏、生育力增强、细菌易位、循环系统休克、外伤休克、光老化、光损伤等。
根据本发明，优选的治疗适应症是心血管疾病，所述疾病可以通过向所需患者施用有效量本文所述的含有二硫代氨基甲酸酯-大分子的组合物进行治疗。本文所用的术语“心血管疾病”包括休克、心力衰竭、肾衰、局部缺血/再灌注损伤、脑损伤等。
本领域技术人员可以理解，本发明的组合物适用于各种给药方式，例如口服给药、经皮给药、静脉内给药、肌肉内给药、局部给药、经鼻给药等。根据所采用的给药方式，可将含有二硫代氨基甲酸酯-大分子的组合物以各种药物可接受的形式给药。例如，可将组合物以固体、溶液、乳液、分散液、微胶粒、脂质体等的形式给药。
本发明的药物可接受形式包括固体、溶液、乳液、分散液、微胶粒、脂质体等，其中，形成的制剂含有一种或多种本发明的组合物作为活性成分，并且含有适用于经肠或胃肠外给药的有机或无机载体或赋形剂。可将活性成分与例如常用的无毒可药用载体混合制成片剂、微丸、胶囊、栓剂、溶液剂、乳液、混悬液以及其它适宜的剂型。可采用的载体包括葡萄糖、乳糖、阿拉伯胶、明胶、甘露醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石、玉米淀粉、高岭土、胶态二氧化硅、土豆淀粉、尿素、中链甘油三酯、葡聚糖以及其它适用于生产固体、半固体或液体制剂的载体。此外，还可以使用辅剂、稳定剂、增稠剂、着色剂和香料。药物制剂中所含活性成分的量为足以对方法和所治疗的疾病产生所需效果的量。
含有本发明所述组合物的药物制剂可以是适于口服使用的形式，例如片剂、锭剂、糖锭剂、水或油悬浮液、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂、或者是糖浆或酏剂。适于口服使用的制剂可以按照药物制剂生产领域中公知的任何方法制备并且为了得到药物上美观和美味制剂，此类制剂可含有一种或多种选自下列的试剂，所述试剂为甜味剂例如蔗糖、乳糖或糖精，调味剂例如薄荷、冬青油或樱桃油，着色剂和防腐剂。含有与非毒性药物上可接受的赋形剂混合的所述活性成份的片剂也可经公知方法制得。所用赋形剂可以是例如(1)惰性稀释剂例如碳酸钙、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；(2)颗粒剂和崩解剂例如玉米淀粉、马铃署淀粉或藻酸；(3)粘合剂例如西黄蓍胶、玉米淀粉、明胶或阿拉伯胶，和(4)润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。所述片剂可以未被包衣或者它们用公知技术包衣以延缓在胃肠道内分解和吸收并因而提供在较长时间内的持续作用。例如可使用如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的延时材料。它们也可以按照美国专利4,256,108；4,160,452和4,265,874中所述方法包衣，以形成控制释放的渗透治疗片剂。
在有些情况下，口服使用的制剂也可以是硬明胶胶囊剂，其中所述活性成份与惰性固体稀释剂混合，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土。它们也可以是软明胶胶囊剂，其中所述活性成份与水或油介质混合，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。
所述药物制剂可以是无菌注射悬浮液形式。此悬浮液可按照公知方法用适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。所述无菌注射剂也可以是非毒性胃肠外可接收的稀释剂或溶剂的无菌注射溶液或悬浮液，例如1,3-丁二醇溶液。通常用无菌不易挥发油作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何刺激性较小的不易挥发油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯、脂肪酸(包括油酸)、天然产生的植物油如芝麻油、椰子油、花生油、棉花籽油等，或者如油酸乙酯等的合成脂肪载体。如果需要，也可混入缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂等。
本发明组合物也可以以适于直肠施用所述药物的栓剂形式施用。此制剂可通过将所述药物与在常温下为固体，但在直肠内液化和/或溶解以释放出所述药物的适宜的非刺激性赋形剂混合制备，例如可可脂、合成聚乙二醇甘油酯。
由于每个受治疗者在病症严重程度上存在很大不同并且每种药物均有独特的治疗特性，因此，医生理应确定受治疗者对治疗的反应并据此改变剂量。典型的日剂量通常在约80μg至约300mg每公斤体重范围内，并且优选在100μg-10mg每公斤体重范围内并且可以至多分成每日四次施用。典型的Ⅳ日剂量在约10μg至约100mg每公斤体重范围内，并且优选在50μg-10mg每公斤体重范围内。
本发明另一个实施方案是提供了治疗铁过载的方法，所述方法包括给所述受治疗者施用有效量的本文所述含二硫代氨基甲酸酯-大分子的组合物。铁过载包括如血色素沉着症、遗传型血色素沉着症、遗传性球形红细胞增多症、血液透析、地中海贫血症、输血(或含铁血黄素沉着症)、重复输血、贫血、镰状细胞性贫血、食谱铁摄入、latrogenic铁摄入、肌内铁葡聚糖、新生儿溶血疾病等病症。
本发明另一个实施方案是提供了治疗非铁过载疾病和病症的方法，所述方法包括给所述受治疗者施用有效量的本文所述含二硫代氨基甲酸酯-大分子的组合物。在此欲治疗的非铁过载疾病和病症包括炎症、局部缺血/再灌注损伤、癌症、疟疾、肾衰竭、早老性痴呆、帕金森病、心脏病、艾滋病、肝病、感染、肺损伤、移植物-抗-宿主疾病、移植物排异和保藏等。
本领域技术人员容易理解的是，大量各种试剂和/或疾病诱导可诱导一氧化氮合酶的表达，并因此这种暴露所潜在的负面影响可通过本文所述组合方法得以改善。因此、例如用本文所述组合方法可有利地防止受到细胞因子、细胞因子受体、内毒素、血小板活化因子、缓激肽、缓激肽受体、细菌、寄生虫、病毒、凝结因子、花生四烯酸酯代谢物、一氧化氮合酶、核因子κB、紫外线、γ射线辐射、高温、氧自由基等的影响。
诱导可诱导的一氧化氮合酶表达并因此使一氧化氮产生过量，其与大量疾病和/或病症有关，例如脓毒性休克、出血性休克、过敏性休克、中毒性休克综合症、局部缺血、脑缺血、服用细胞因子、细胞因子表达过度、溃疡、炎症性肠疾病(例如胃炎、溃疡性结肠炎或节段性回肠炎)、糖尿病、关节炎、哮喘、早老性痴呆、帕金森病、多发性硬化、硬变、同种移植物排异、脑脊髓炎、脑膜炎、胰腺炎、腹膜炎、脉管炎、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎、肾小球性肾炎、眼疾病(例如眼色素层炎、青光眼、睑炎、睑板腺囊肿、过敏性眼病、角膜溃疡、角膜炎、白内障、视网膜疾病、与年龄有关的黄斑变性、视神经炎等)、回肠炎、炎症(例如肝炎、肾炎、气管炎等)、发烧、感染(包括细菌(例如大肠杆菌感染)、病毒(例如HIV)、真菌(例如念珠菌病和组织胞浆菌病)和寄生虫(例如利什曼病和血吸虫病)感染)、血液透析、慢性疲劳综合症、中风、癌症(例如乳腺癌、黑瘤、癌等)、与炎症性细胞因子产生过量有关的心血管疾病(例如心脏病、心肺分流术、局部缺血/再灌注损伤等)、与炎症性细胞因子产生过量有关的局部缺血/再灌注、成人呼吸窘迫综合症、恶病质、心肌炎、自身免疫疾病、湿疹、牛皮癣、心力衰竭、动脉粥样硬化、皮炎、荨麻疹、系统性红斑狼疮、艾滋病、艾滋病痴呆、神经变性疾病(例如慢性神经变性疾病)、慢性头痛、阴茎异常勃起、囊纤维变性、肌萎缩性侧索硬化、神经分裂症、抑郁症、经前期综合症、焦虑症、成瘾、偏头痛、亨廷顿舞蹈病、癫痫、肠胃能动性疾病、肥胖、饮食过量、实体瘤(例如成神经细胞瘤)、疟疾、血癌、骨髓纤维变性、肺损伤、移植物-宿主疾病、脑损伤、CNS创伤、肝炎、肾衰竭、肝病(例如慢性丙型肝炎)、药物引起的肺损伤(例如百草枯)、重症肌无力(MG)、移植物排异和保藏、生育力增强、细菌易位、循环系统休克、外伤休克、光老化、光损伤等。
此病症的治疗可以用各种制剂进行，例如细胞因子合成/释放抑制剂(例如抗细胞因子抗体、抗细胞因子受体抗体等)、抗内毒素抗体、缓激肽拮抗剂、合成肽阻断的缓激肽受体、杀菌/渗透性提高蛋白、凝结串联抑制剂(例如血小板活化因子抗体)、补体活化抑制剂、花生四烯酸酯代谢抑制剂、一氧化氮合酶抑制剂、免疫抑制剂、糖尿病治疗剂、抗炎药、用于中风治疗的制剂、用于哮喘治疗的制剂、用于硬变治疗的制剂、抗癌治疗剂、抗菌治疗剂、抗真菌治疗剂、抗后病毒治疗剂、用于机会致病菌感染和恶性肿瘤治疗的制剂、用于红斑狼疮治疗的制剂、用于眼色素层炎治疗的制剂、血栓溶解剂、镇痉药、止泻药、用于便秘治疗的制剂、抗组胺药、用于帕金森病治疗的制剂、节段性回肠炎治疗剂、抗氧化剂等。
既可单独使用或者作为任意两种或多种结合物中一部分使用的此类制剂较有利地是与本文所述含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除剂混合，并且可以施用于各种病症，例如抗内毒素的治疗(例如内毒素抗体、LPS-结合蛋白抗体、可溶性CD14蛋白、杀菌/渗透性提高蛋白、多粘菌素等)，细胞因子合成/释放抑制作用(例如用磷酸二酯酶抑制剂、IL-4、IL-10、IL-13、TGF-β、皮质类固醇等)，抗细胞因子的治疗(例如用TNF抗体、可溶性TNF受体、IL-1受体拮抗剂、IL-1受体抗体、IL-6抗体、干扰素-γ抗体、可溶性干扰素-γ受体等)，凝结串联抑制作用(和补体活化抑制作用，用例如抗因子Ⅻ抗体、C5a抗体、C1-酯酶抑制剂、可溶性Cr1等制剂)，血小板活化因子(PAF)抑制作用(用例如PAF受体拮抗剂等制剂)，花生四烯酸酯代谢抑制作用(例如用如环氧合酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂、白三烯抑制剂、血栓烷A2抑制剂、前列腺素等制剂)，一氧化氮合酶抑制作用(例如用精氨酸类似物(例如L-NG-甲基精氨酸、L-NG-硝基精氨酸、L-NG-氨基精氨酸、L-亚氨基乙基鸟氨酸、ε-N-亚氨基乙基-L-赖氨酸、L-NG-硝基精氨酸甲酯、L-NG-羟基-NG-甲基精氨酸、L-NG-甲基-NG-甲基精氨酸、L-硫代瓜氨酸、L-S-甲基硫代瓜氨酸、L-S-乙基异硫代瓜氨酸、S-乙基异硫代瓜氨酸、氨基胍、S-甲基异硫脲硫酸盐等)、血红素配体(例如7-硝基吲唑、7,7,8,8-四甲基-o-奎诺二甲烷、咪唑、1-苯基咪唑、2-苯基咪唑等)、钙调节蛋白拮抗剂(例如氯丙嗪、W-7等)等)；免疫抑制作用(例如用一种或多种下列制剂，例如环胞菌素A、OKT3、FK506、霉酚酸莫非替克(MMF)、硫唑嘌呤、皮质类固醇(例如强的松)、抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白等)，糖尿病的治疗(例如用一种或多种下列制剂，例如游离的胰岛、被胶囊包覆的胰岛、口服胰岛素、静脉内施用的胰岛素、支链淀粉激素等)、二氢吡啶钙通道阻断剂(例如用如硝苯地平、尼群地平、尼索地平等)、醋磺环己脲、氯磺丙脲、格列苯脲、格列吡嗪、二甲双胍、甲苯磺丁脲、甲磺吖庚脲等制剂，炎症疾病的治疗(例如用改善疾病的制剂(例如抗疟药、甲氨嘌呤、柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲硝唑、注射和口服金、D-青霉胺等)、皮质类固醇、非甾类抗炎药(例如acetominophen、阿司匹林、水杨酸钠、水杨酸镁、水杨酸胆碱镁、水杨酰水杨酸、布洛芬、萘普生、双氯酚酸钠、双氟尼酸、依托度酸、苯氧苯丙酸钙、fluriprofen、炎痛喜康、消炎痛、优洛芬、酮咯酸、氨基丁三醇、甲氯灭酸、甲氯灭酸钠、甲灭酸、那布米酮、恶丙嗪、苯基丁基硝酸灵(PBN)、舒林酸、托尔米丁等)等)，中风的治疗(例如用一种或多种下列制剂，例如纤维蛋白溶解剂(例如链激酶、酰化纤维蛋白溶解原-链激酶复合物、尿激酶、组织纤维蛋白溶解原活化剂等)、用白细胞粘连分子的单克隆抗体(例如细胞间粘连分子-1(ICAM-1)、CD-18等)、血液稀释治疗(例如用修饰的血红蛋白溶液例如二阿司匹林交联的血红蛋白)、用生长因子(例如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、转化生长因子-β1(TGF-β1)等)、用谷氨酸拮抗剂(例如拉莫三嗪、dizolcilpine maleate(MK801)、BW619C89、BW1003C87等)、用NMDA拮抗剂(例如CGS 19755(Selfotel)、aptiganel hydrochloride、右吗喃、d-CPPene等)、用GABA激动剂(例如氨甲基异恶唑醇)、用游离基清除剂(例如别嘌醇、S-PBN、21-氨基类甾醇、维生素E、超氧化物歧化酶、dexanabinol(HU-211)、硒、类胡萝卜素等)、艾地苯醌、噻氯匹定、洛伐他丁、胞磷胆碱等)，哮喘的治疗(例如用支气管扩张剂(如albuterol、沙美特罗、异丙喘宁、双甲苯喘定、吡布特罗、特布他林、异丙肾上腺素、肾上腺素等)、茶碱类(例如茶碱、氨茶碱等)、皮质类固醇(例如丙酸倍氯米松、泼尼松等)、抗介质(例如色甘酸钠、萘多罗米钠等)等)，硬变的治疗(例如用利尿药(如螺内酯)、鸦片拮抗剂(如纳络酮)、消胆胺、去甲秋水仙碱、降胆宁、甲氨蝶呤、利福平、熊去氧胆酸等，抗癌治疗(例如用一种或多种下列制剂，例如烷基化试剂(如盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、抗瘤氨酸、白消安、卡氮芥、环己亚硝脲、甲基苄肼、达卡巴嗪、顺铂、卡铂等)、抗代谢物(如甲氨蝶呤、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等)、激素制剂(睾丸酮丙酸酯、氟甲睾酮、氟利坦、己烯雌酚、炔雌醇、他莫昔芬、己酚羟孕酮、甲羟孕酮、去氢甲孕酮等)、肾上腺皮质类固醇(如泼尼松)、芳香酶抑制剂(如氨基导眠能)、亮丙瑞林、醋酸性瑞林、生物应答修饰剂(例如干扰素-α2a、干扰素-α2b、白细胞介素-2等)、肽激素抑制剂(如醋酸善得定)、天然产物(如长春碱、长春新碱、维诺利宾、紫杉醇、更生霉素、柔红霉素、去甲氧柔红霉素、阿霉素、依托泊苷、光辉霉素、丝裂霉素、米托蒽醌、博来霉素、羟基脲、氯苯二氯乙烷、氟达拉滨、克拉定平等)、支持剂(如别嘌醇、羟乙磺酸钠、亚叶酸、红细胞生成素、非尔司啶、骨髓生长因子等)等)，抗菌治疗(例如用一种或多种下列制剂，例如头孢三嗪(celftriaxone)、TMP-SMZ、青霉素、氨基苷、万古霉素、庆大霉素、利福平、亚胺培南、氯林可霉素、甲硝唑、四环素、红霉素、磺胺、链霉素、氨苄西林、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等)，抗真菌治疗(例如用两性霉素B、灰黄霉素、myastatin、氟胞嘧啶、匹马霉素、抗真菌咪唑类化合物(例如克霉唑、咪康唑、酮康唑、氟康唑、依他康唑等)等)，抗后病毒治疗(例如用下列制剂，例如蛋白酶抑制剂(如Invirase、Ritonavir、Crixivan等)、叠氮胸苷、地达诺新、扎西他宾、stavudine、viramune等)，机会致病菌感染和恶性肿瘤的治疗(例如抗艾滋病治疗，用下列制剂如喷他脒、甲氧苄啶/磺胺甲基异恶唑、伯氨喹、阿托夸酮、甲红霉素、氯苯芬嗪、乙胺丁醇、利福霉素、阿米卡星、环丙沙星、乙胺嘧啶、两性霉素B、丙氧鸟苷、磷卡萘普、氟康唑、酮康唑、阿若洛韦等)，红斑狼疮的治疗(例如用下列制剂，例如硫酸羟氯喹、硫酸氯喹、阿地平、氨苯砜、异维甲酸等)，眼色素层炎的治疗(例如用下列制剂，如皮质类固醇类、硫唑嘌呤、环胞菌素A等)，急性心肌梗塞的血栓溶解治疗(例如用下列制剂，如链激酶、组织纤维蛋白溶解原活化剂(t-PA)、anistreplase等)，镇痉治疗(例如用下列制剂，如双环胺、莨菪碱、丙胺太林等)，止泻治疗(例如用下列制剂，如洛哌丁胺、含阿托品的地芬诺酯等)，抗便秘的治疗(例如用下列制剂，如含糠的纤维增补剂、车前草、甲基纤维素、聚丙烯酸树脂(polycarbophil)、西沙比利等)，抗组胺的治疗(例如用下列制剂，如乙醇胺类(如苯海拉明、氯苯苄咯等)、乙二胺类(如溴苯吡胺、氯苯吡胺、吡咯吡胺等)、苯并噻嗪类(如羟嗪)、哌啶类(如特非那定、阿司咪唑、阿扎他定、赛庚啶、氯雷他定等)等)，
抗帕金森病的治疗(例如用下列制剂，如甲磺酸苄托品、安克痉、氯甲苯海拉明、cycrimine、邻甲苯海拉明、环苯咯丙醇、安坦等)，以及本领域技术人员容易识别的与诱导一氧化氮合酶有关的其他病症。
另外，将适于治疗各种不同疾病和病症的治疗剂与本文所述含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除剂一起共同施用也被认为包括在本发明范围内。例如本发明含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除剂较有利地是与施用免疫抑制剂结合使用，例如，糖皮质激素(甲基氢化泼尼松)、髓磷脂碱性蛋白(例如7-capaxone)、抗Fc受体单克隆抗体、氢化乳清酸脱氢酶抑制剂、抗IL-2单克隆抗体(例如dacliximab)、丁螺环酮、澳粟精胺、CD-59(补体因子抑制剂)、5-脂氧合酶抑制剂、磷脂酸合成拮抗剂、ebselen、edelfosine、enlimomab、galaptin、血小板活化因子拮抗剂、选择素拮抗剂、白细胞介素-10激动剂、大环内酯、甲苯恶酮、咪唑立宾、蛋白激酶C抑制剂、磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂、sialophorin、sirolimus、螺环内酰胺、5-羟色胺拮抗剂等。
本发明含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除剂较有利地是与首选治疗剂结合用于其他治疗，所述首选治疗剂包括施用抗代谢细胞毒素(例如硫唑嘌呤、环磷酰胺)、C5a释放抑制剂、炎痛定、peldesine、pentostatin、酞胺哌啶酮、苯并卟啉衍生物、花生四烯酸酯拮抗剂(例如氯二氟美松、丙酸氟倍他松)、皮质类固醇(丙酸倍氯他索)、生长激素拮抗剂(八肽生长激素释放抑制因子类似物、lanreotide、angiopeptin和dermopeptin)、胸腺喷丁等。
本发明含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除剂较有利地是与首选治疗剂结合用于其他治疗，所述首选治疗剂包括施用神经保护剂，例如α-肾上腺素能受体拮抗剂(例如α-dihydroergocryptine)、NMDA拮抗剂(例如remacemide、2-哌嗪甲酸、N-吲哚甘氨酰胺衍生物、螺[苯并(b)噻吩-4(5H)]衍生物、eliprodil、dexanabinol、金钢烷胺衍生物、dizocilpine、苯并吗吩烷衍生物、aptiganel、(S)-α-苯基-2-吡啶乙酰胺二盐酸盐、头孢替胺、1-氨基环戊甲酸等)、钠通道拮抗剂、甘氨酸拮抗剂(例如glystasins)、钙通道拮抗剂(例如3,5-吡啶二甲酸衍生物、conopeptides、1-哌嗪乙醇、噻吩并[2,3-b])吡啶-5-羧酸衍生物、nilvadipine、尼索地平、tirilazad mesylate、2H-1-enzopyran-6-醇、硝酮自旋捕获剂(nitron spin traps)、iacidipine、iomeerzine hydrochloride、lemildipine、lifarizine、efonodipine、哌嗪衍生物等)、calpain抑制剂、纤维蛋白原拮抗剂(例如蝮蛇抗栓酶)、整联蛋白拮抗剂(例如antegren)、血栓烷A2拮抗剂(例如9H-咔唑-9-丙酸衍生物、5-庚酸衍生物、1-甘菊环磺酸衍生物等)、脑产生的向神经因子、肾上腺素能传递质摄入抑制剂(例如1-丁胺)、endothelin A受体拮抗剂(例如苯磺胺衍生物)、GABA A受体拮抗剂(例如三唑并嘧啶衍生物、环己烷乙酸衍生物等)、GPⅡb Ⅲa受体拮抗剂、血小板凝聚拮抗剂(例如2(1H)-喹啉酮衍生物、lH-吡咯-1-乙酸衍生物、华法林钠等)、因子Xa抑制剂、促肾上腺皮质激素释放因子激动剂、凝血酶抑制剂(例如fraxiparine、dermatan sulfate、磺酸脂粘多糖(heparinoid)等)、道塔利嗪、胞内钙螯合物(例如BAPTA衍生物)、自由基形成拮抗剂(例如EPC-Kl、3-吡啶甲酰胺衍生物、超氧化物歧化酶、raxofelast、lubeluzole、3H-吡唑-3-酮衍生物、犬尿喹啉酸衍生物、高哌嗪衍生物、polynitroxyl albumin等)、蛋白激酶抑制剂(例如1H-1,4-二氮杂卓)、神经生长激动剂、谷氨酸拮抗剂(例如环己烷丙酸、riluzole、乙酰胺衍生物等)、脂过氧化物酶抑制剂(例如2,5-环己二烯-l,4-二酮衍生物)、σ受体激动剂(例如环丙烷甲胺衍生物)、促甲状腺激素释放激素激动剂(例如L-脯氨酸酰胺、posatirelin等)、脯氨酰肽链内切酶抑制剂、单唾液酸神经节苷酯GMl、蛋白分解酶抑制剂(例如萘莫司他)、中性白细胞(neutrophil)抑制因子、血小板活化因子拮抗剂(例如nupafant)、单胺氧化酶B抑制剂(例如parafluoroselegiline、苄腈衍生物等)、PARS抑制剂、血管紧张肽Ⅰ转化酶抑制剂(例如哌道普利、ramipril等)、乙酰胆碱激动剂(例如普拉西坦)、蛋白合成拮抗剂(例如procysteine)、磷酸二酯酶抑制剂(丙戊茶碱)、类鸦片κ受体激动剂(例如10H-苯并噻嗪-2-甲酰胺衍生物)、生长调节素-1、肌苷乙酰转移酶激动剂(例如乙酰基肌苷)等。
本发明含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除剂较有利地是与首选治疗剂结合用于其他治疗，所述首选治疗剂包括施用T细胞抑制剂，例如合成白细胞抗原衍生肽、白细胞介素-1受体拮抗剂、MG/AnergiX、抗CD3单克隆抗体、抗CD23单克隆抗体、抗CD28抗体、抗CD2单克隆抗体、CD4拮抗剂、抗E选择素抗体、MHC抑制剂、霉酚酸莫非替克等。
本发明含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除剂较有利地是与首选治疗剂结合用于其他治疗，所述首选治疗剂包括施用抗偏头痛制剂，例如naratriptan、zolmitriptan、rizatriptan、quetiapine、Phytomedicine、(S)-氟西汀、钙通道拮抗剂(例如尼莫地平/硝苯吡酯、氟桂嗪、道塔利嗪、iomerizine HCl等)、α-二氢麦隐亭、5-HT1激动剂(例如舒马曲坦/舒马曲坦、舒马曲帕坦琥珀酸盐等)、5-HTlD激动剂、5-HTlA拮抗剂、5-HT1B拮抗剂、5-HT1D拮抗剂(例如1H-吲哚-5-乙磺酰胺衍生物、1H-吲哚-5-甲磺酰胺等)、2-噻吩甲酰胺、3-哌啶胺、双氯酚酸钾、双氢麦角胺、多拉斯仲甲醇盐、道塔利嗪、氟吡汀、组胺-H3受体激动剂、吲哚布芬、1-甘菊环磺酸衍生物、胆碱酯酶抑制剂、缓激肽拮抗剂、物质P拮抗剂(例如辣椒辣素/辣椒碱)、哌嗪衍生物、神经激肽1拮抗剂、麦角苄酯、多巴胺D2拮抗剂(例如甲氧氯普胺+乙酰赖氨酸)、脑啡肽酶抑制剂(例如天然肽链内切酶)、5-HT2拮抗剂、5-HT3拮抗剂(例如多拉斯仲甲醇盐、4H-咔唑-4-酮衍生物等)、tenosal、邻甲氯灭酸、环氧合酶抑制剂(例如阿司匹林钙-尿素/乙酰水杨酸钙-尿素、tenosal等)、α促肾上腺素能受体拮抗剂(例如阿罗洛尔、二氢麦隐亭等)、类鸦片激动剂(例如氟吡汀)、β肾上腺素能拮抗剂(例如普萘洛尔)、丙戊酸钠等。
本发明含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除剂较有利地是与首选治疗剂结合用于其他治疗，所述首选治疗剂包括施用抗关节炎制剂，例如抗CD4单克隆抗体、磷脂酶A1抑制剂、loteprednol、妥布霉素、loteprednol和妥布霉素合剂、salnacedin、amiprilose、anakinra、anergiX、抗B7抗体、抗CD3H抗体、抗gp39抗体、抗MHC Mabs抗体、抗关节炎肽、抗Tac(Fv)-PE40抗体、AP-1抑制剂、嘌呤核苷酸磷酸化酶抑制剂、bindarit、CD2拮抗剂、campath-1H、CD4拮抗剂、肿瘤坏死因子拮抗剂(例如p80 TNFR、rhTNFbp、肽T、CenTNF、酞胺哌啶酮等)、眼睛蛇毒因子、白细胞介素1a激动剂(例如cytogenin)、白细胞介素2受体拮抗剂(例如dacliximab)、ICAM 1拮抗剂(例如enlimomab)、白细胞介素1β转化酶抑制剂(例如ICE抑制剂)、干扰素、白细胞介素-10、白细胞介素1拮抗剂、白细胞介素-2拮抗剂(例如sirolimus)、磷脂酶C抑制剂、白细胞介素1拮抗剂、laflunimus、leflunomide、leucotriene拮抗剂、左旋咪唑、LFA3TIP、大环内酯、MHC族Ⅱ抑制剂、咪唑立宾、霉酚酸莫非替克、NfκB抑制剂、peldesine、匹多替莫、PNP抑制剂、reumacon、CD28拮抗剂、roquinimex、subreum、藤霉素、转化生长因子β激动剂、蛋氨酸合成酶抑制剂(例如维生素B12拮抗剂)、腺苷A2受体激动剂、CD5拮抗剂(例如zolimomab)、5-脂氧合酶抑制剂(例如弃白通、替尼达普等)、环氧合酶抑制剂(例如替诺西康、talmetacin、炎痛喜康、恶丙嗪、mofezolac、萘丁美酮、氟比洛芬、醋氯芬酸、双氯酚酸钠、右布洛芬等)、金属蛋白酶抑制剂(例如TNF转化酶抑制剂)、磷脂酶A2抑制剂、白三烯B4拮抗剂、胶原酶抑制剂、环氧合酶2抑制剂(例如meloxicam)、血栓烷合成酶抑制剂(例如姜黄素)、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、脂肪皮质激素合成激动剂(例如双甲丙酰龙、强的松龙21-法尼酸盐、去氟可特等)、螯合剂(例如双醋瑞因)、弹性蛋白酶抑制剂、一氧化氮拮抗剂(例如羟钴胺)、溶基质素抑制剂、前列腺素E1激动剂(例如米索前列醇、米索前列醇+双氯酚酸钠等)、脱氢叶酸盐还原酶抑制剂(例如曲美沙特)、类鸦片拮抗剂(例如nalmefene)、促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂、蛋白水解酶抑制剂(例如蛋白酶连接蛋白-1)、缓激肽拮抗剂(例如速激肽拮抗剂)、生长激素拮抗剂(例如生长抑素八肽)、磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂、明胶酶抑制剂、前列腺素合成酶抑制剂(例如柳氮磺吡啶)等。
本发明含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除剂较有利地是与首选治疗剂结合用于其他治疗，所述首选治疗剂包括施用用于治疗脓毒性休克的制剂，例如血管生成抑制剂、缓激肽拮抗剂、补体因子抑制剂(例如C3转化酶抑制剂)、C5a释放抑制剂、多巴胺激动剂(例如多培沙明)、弹性蛋白酶抑制剂、E选择素拮抗剂、法呢基转移酶抑制剂(例如RBE柠檬烯)、免疫刺激剂(例如脂质A疫苗、edobacomab、nebacumab、StaphGAM、diabodies等)、免疫抑制剂(例如反环戊基嘌呤类似物)、白细胞介素1拮抗剂(例如白细胞介素1受体)、白细胞介素1受体拮抗剂(例如anakinra)、白细胞介素1b拮抗剂(例如白细胞介素-1β)、白细胞介素1β转化酶抑制剂(例如ICE-抑制剂)、白细胞介素8拮抗剂(例如IL-8受体)、白细胞介素13激动剂(例如白细胞介索13)、脂酶清除因子抑制剂、膜渗透性增强剂(例如杀菌渗透性增强蛋白/BPI)、一氧化氮合酶抑制剂(例如L-NMMA、α-甲基-N-亚氨基乙基-鸟氨酸等)、P2受体刺激剂(例如ATP类似物)、磷脂酸合成拮抗剂(例如lisofylline)、磷脂酶A2抑制剂(例如酰基吡咯-链烷酸衍生物、吲哚乙酸衍生物等)、血小板活化因子拮抗剂(例如(2RS,4R)-3-(2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基)吲哚)、前列环素激动剂(例如taprostene)、蛋白激酶C抑制剂、选择素拮抗剂(例如硫酸化糖脂细胞粘联抑制剂)、TNF受体-Ig、肿瘤坏死因子拮抗剂(例如抗TNF MAb抗体)、肿瘤坏死因子α拮抗剂等。
本发明含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除剂较有利地是与首选治疗剂结合用于其他治疗，所述首选治疗剂包括施用用于治疗多发性硬化的制剂，例如4-氨基吡啶、脱氧精胍菌素、ACTH、金钢烷胺、抗体佐剂(例如聚-ICLC)、抗细胞因子单克隆抗体、抗炎剂、氯苯氨丁酸、氯化乌拉坦碱、卡马西平、碳水化合物类药物、利福全、CNS和免疫系统功能调节剂、环磷酰胺、环胞菌素A、细胞因子(例如IFN-α、alfaferone、IFN-β1b、betaseron、重组干扰素β-1b、TGF-β2、PEG-TGF-β2、betakine、IFN-β/Rebif、frone、干扰素-β、IFN-β等)、CD4+T细胞抑制剂(例如AnergiX)、CD28拮抗剂、生长因子(例如神经胶质生长因子、GGF、神经生长因子、TGF-β2、PEG-TGF-β2、betakine等)、人Mab(例如抗-IFN-γMAb、刺激抗-IFN-γMAb、抗Tac抗体、刺激抗-Tac抗体等)、人抗CD4 MAb(例如抗CD4 MAb、centara等)、水解酶激动剂(例如澳粟精胺)、IFN-α、IFN-γ拮抗剂(例如抗IFN-γMAb、刺激抗IFNγMAb等)、IL-2拮抗剂(例如藤霉素(tacrolimus、Fujimycin、Prograf)、IL-2融合毒素、DAB389IL-2等)、IL-4拮抗剂(例如IL-4融合毒素、DAB389IL-4等)、免疫介导的神经原损伤抑制剂、免疫球蛋白、免疫激动剂(例如聚-ICLC、edelfosine、ET-18-OCH3、ET-18-OME等)、免疫抑制剂(例如硫唑嘌呤、澳粟精胺、藤霉素、FK-506、藤霉素、藤霉素、抗白细胞整联蛋白MAb、灵长目抗CD4抗体、linomide、roquinimex、反式环戊基嘌呤类似物、spanidin、15-脱氧精胍菌素、deoxyspurgiline、gusperimus HCl、环胞菌素、环胞素、IL-10、抗-TCR MAbs、抗-CD4 MAb、cantara、亲免素、环磷酰胺等)、整联蛋白拮抗剂(例如抗整联蛋白单克隆抗体)、干扰素激动剂、干扰素-β-1b、异丙肌苷、Ⅳ甲基氢化泼尼松、大环内酯、MAO B抑制剂(例如司立吉林、Parkinyl等)、甲氨蝶呤、米托蒽醌、蝇蕈碱拮抗剂、氯化羟丁宁、氧自由基拮抗剂(例如喜善林、苄基异喹啉生物碱等)、酚苄明、磷脂酶C抑制剂、光动力学治疗剂(例如苯并卟啉衍生物(BPD))、血小板活化因子拮抗剂(例如银杏苦内酯B)、钾通道拮抗剂(例如aminodiaquine)、普萘洛宁、前列腺素合成酶抑制剂(例如柳氮磺吡啶、水杨酸偶氮磺胺吡啶、柳氮磺胺吡啶、柳氮磺吡啶等)、蛋白酶拮抗剂(例如银杏苦内酯B)、重组可溶性IL-1受体、精胍菌素类似物(例如spanidin、15-脱氧精胍菌素、deoxyspurgiline、gusperimus HCl等)、选择素拮抗剂(例如外源凝集素-1、重组IML-l等)、可溶性TNF受体I、TNF拮抗剂(例如酞胺哌啶酮、TNF抑制剂等)等。
本发明含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除剂较有利地是与首选治疗剂结合用于其他治疗，所述首选治疗剂包括施用器官移植剂，例如抗CD25 MAb、抗-Tac抗体、抗-TNF MAb、下垂蛋白、硫唑嘌呤类(例如咪唑硫嘌呤)、补体抑制因子(例如CD59)、环胞菌素类(例如CsA)、FK-506/雷怕霉素结合蛋白(FKBP)、糖皮质激素、人OKT3翻译体(例如huOKT3-185)、氢化乳清酸脱氢酶抑制剂(例如Brequinar)、orthocloneOKT3(例如IgG2a抗T细胞鼠单克隆抗体、鼠单克隆抗体-CD3等)、雷怕霉素、链霉菌分离物等。
本发明含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除剂较有利地是与首选治疗剂结合用于其他治疗，所述首选治疗剂包括施用用于治疗系统性红斑狼疮(SLE)的制剂，例如雄激素衍生的类固醇、抗CD4人抗体、CD2拮抗剂、环胞菌素类(例如环胞素、环胞菌素类似物、环胞菌素-G、NVal-CyA等)、细胞因子(例如IL-4融合毒素)、细胞因子受体拮抗剂(例如免疫调节细胞因子)、E选择素拮抗剂(例如抗-ELAM)、FK506/藤霉素(例如藤霉素(Prograf))、高钙剂、INF-γ拮抗剂(例如抗IFN-γMAb、刺激抗IFN-γMAb等)、IL-1β转化酶抑制剂(ICE)、大肠杆菌产生的IL-2(例如Celmoleukin、IL-2、Celeuk等)、免疫球蛋白(例如抗-ELAM)、免疫激动剂(例如thymotrinan)、免疫抑制剂(例如雷怕霉素、抗CD4、T-细胞抑制剂、抗-tac MAb、亲免素、霉酚酸莫非替克、IL-4融合毒素、锥虫抑制因子(TIF)、Leflunomide、Spanidin、15-脱氧精胍菌素、deoxyspurgiline、gusperiums hydrochloride、Roquinimex、Linomide等)、免疫毒素(例如Zolimomab aritox、Xomzymz-CD5 Plus等)、静脉内免疫球蛋白、整联蛋白拮抗剂(例如整联蛋白阻断剂)、MigisTM抗体、单克隆抗体治疗剂、鼠MAb(抗SLE疫苗、MAb 3E10等)、灵长目抗CD4抗体(例如CE9.1)、蛋白酶抑制剂(例如基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂、溶基质素等)、蛋白合成拮抗剂(例如抗CD6-bR、抗T12-bR、oncolysin CD6等)、嘌呤核苷酸磷酸化酶抑制剂、选择素拮抗剂(例如Cylexin)、精胍菌素类似物(例如Spanidin、15脱氧精胍菌素、deoxyspurgiline、gusperimus hydrochloride等)、T细胞抑制剂(例如AnergiX)、肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂等。
本发明含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除剂较有利地是与首选治疗剂结合用于其他治疗，所述首选治疗剂包括施用用于治疗早老性痴呆的制剂，例如ACh释放增强剂(例如苯并噻吩衍生物)、乙酰胆碱释放激动剂、AMPA激动剂(例如AMAlex、异恶唑化合物系列等)、AMPAGluR激动剂(例如IDRA-21[7-氯-3-甲基-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪])、抗胆碱酯酶、Ca-拮抗剂(蜘蛛毒衍生的ICM肽及类似物、取代的2-氨基1,2-二氢化茚化合物系列等)、K-通道阻断剂(例如反式-R-4-(4-甲氧基苯甲基)环己胺及类似物、以玛格毒素为基础的功能和/或结构类似物等)、蝇蕈碱受体激动剂(例如Xanomeline)、NMDA拮抗剂(例如某些吲哚衍生物、(R-(R1,S1)-α-(4-羟基苯基)-β-甲基-4-(苯甲基)-1-哌啶丙醇及其类似物等)、烟碱AChR激动剂(例如ABT-418[异恶唑、3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)]等)等。
本发明含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除剂较有利地是与首选治疗剂结合用于其他治疗，所述首选治疗剂包括施用用于治疗的牛皮癣的制剂，例如5-LO抑制剂(例如Lonapalene、弃白通、epocarbazolin-A等)、5-LO/L0抑制剂(例如替尼达普)、血管生成抑制剂(例如血小板因子4)、抗癌抗生素、抗炎细胞色素P450氧化还原酶抑制剂、抗增生化合物(例如Zyn-linker)、花生四烯酸类似物、花生四烯酸拮抗剂(例如Lonopalene、带渗透增强剂阿腙的醋酸曲安缩松、二丙酸倍他米松类固醇清除剂、丙酸氟倍他松、ultravate、氯二氟美松、卤米松等)、β-葡聚糖受体拮抗剂、倍他米松类固醇清除剂、钙代谢调节剂(例如他卡西妥(Tacalcitol、Bonealfa)、钙泊三醇、多维力克等)、CD4结合抑制剂、细胞粘连抑制剂(例如选择素抑制剂)、细胞老化抑制剂(例如因子X)、皮质类固醇类(例如丙酸氟倍他松、ultravate、氯二氟美松、卤米松等)、二氢叶酸盐还原酶抑制剂(例如dichlorobenzoprim、甲氨蝶呤、小海绵释放系统中的甲氨蝶呤等)、E-选择素抑制剂、维生素D3内源性活性体(例如骨化三醇)、成纤维细胞生长因子拮抗剂(例如Saporin mitotoxin、Steno-Stat等)、烟曲霉素类似物、G-蛋白和信息转导化合物、粉刺的凝胶剂(例如烟酰胺、Papulex等)、生长激素拮抗剂(例如生长激素八肽、奥曲肽、Lanreotide、angiopeptin、Somatuline等)、人抗体(例如抗CD4抗体)、氢化乳清酸脱氢酶抑制剂(例如Brequinar sodium、bipenquinate等)、ICAM-1抑制剂、IL-1和其他细胞因子抑制剂(例如Septanil)、IL-1转化酶抑制剂、IL-1受体拮抗剂(例如Antril)、IL-2拮抗剂(例如藤霉素(Tacrolimus、Prograf)、FK-506等)、以IL-2受体为靶的融合毒素、IL-8受体、免疫激动剂(例如Thymopentin、Timunox等)、免疫抑制剂(例如环胞菌素、环胞素、抗-CDll、藤霉素(Tacrolimus、Prograf)、FK-506、FK-507等)、白三烯拮抗剂、白三烯B4拮抗剂、白三烯合成抑制剂、脂酶清除因子抑制剂(例如1-二十二烷醇、二十二烷醇等)、胶囊包覆的脂还原剂(例如地蒽酚)、脂质体凝胶剂(例如地蒽酚)、琥珀酸锂软膏(例如锂盐、依法锂等)、八肽生长激素释放抑制因子类似物(例如Lanreotide、angiopeptin、Somatuline等)、PKC抑制剂、磷脂酶A2化合物、光动力学抗癌剂(例如5-氨基乙酰丙酸)、光动力学治疗剂(例如苯并卟啉衍生物、合成的胆碱类化合物、合成的卟啉类化合物等)、PKC抑制剂(Safingol、Kynac等)、血小板激活因子拮抗剂、血小板凝结抑制剂(例如CPC-A)、前列腺素激动剂(例如二十五磷五烯酸+γ亚麻酸结合物、Efamol Marine等)、蛋白激酶C(PKC)抑制、蛋白合成拮抗剂(例如骨化三醇、Namirotene等)、嘌呤核苷酸磷酸化酶抑制剂、游离基形成激动剂(例如苯并卟啉衍生物)、重组抗白细胞蛋白酶、retinoids、retinoid衍生物、雷怕霉素结合蛋白(FKBP)(例如免疫亲免素)、第二代单芳环retinoids(例如阿昔曲丁、Neotigason等)、可溶性IL-1、IL-4和IL-7受体、生长激素释放抑制因子类似物(例如生长抑素八肽、奥曲肽等)、超氧化物歧化酶、胸苷酸合成酶抑制剂、谷氨酰胺转移酶抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂EGF受体激酶阻断剂、VCAM-1抑制剂等。
本发明含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除剂较有利地是与首选治疗剂结合用于其他治疗，所述首选治疗剂包括施用用于治疗糖尿病的制剂，例如ACE抑制剂(例如卡托普例)、糊精激动剂和拮抗剂(例如NormylinTM)、自身免疫化合物、辣椒辣素(例如Zostrix-HP)、多潘立酮(例如吗丁啉)、氟伐地汀(例如Lescol)、伊落前列素、胰岛素类似物(例如Nu-Insulin化合物、Humulin、Iletin胰岛素注射液、HumalogTM、LYs-Pro、Amaryl等)、胰岛素样生长因子、促胰岛素神经生长因子、口服低血糖因子(例如glimepiride、Amaryl、acarbose、miglitol、重组酵母胰高血糖素、GlucaGenTM、NovoNormTM、glipizide、促胰岛素等)、血小板衍生的生长因子(例如ZymoGenetics/NovoNordisk化合物)、磺酰脲类(例如甲苯磺丁脲、醋磺环己脲、甲磺吖庚脲、氯磺丙脲等)、T细胞逼近剂(例如anergize、Procept化合物、T细胞Sciences化合物等)、tolrestate(例如Alredase等)等。
本发明含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除剂较有利地是与首选治疗剂结合用于其他治疗，所述首选治疗剂包括施用用于治疗中风的制剂，例如蝮蛇抗栓酶、5-HT拮抗剂(例如哌嗪衍生物)、5-HT再摄入抑制剂(例如Milnacipran、Dalcipran等)、5-HT激动剂、5-脂氧合酶抑制剂、ACH激动剂(例如普拉西坦、胆碱-L-alfoscerate、L-α-甘油磷酰基-胆碱、Delecit等)、腺苷激动剂(arasine类似物)、腺苷A1受体激动剂(例如Azaisotere、2-氯-N-[4-(苯基硫基)-1-哌啶基]腺苷等)、腺苷再摄入抑制剂(例如二苯基恶唑衍生物)、肾上腺素能传导物质再摄入抑制剂(例如二苯美仑(Bifemelane、Alnert、Celeport)等)、醛糖还原酶抑制剂(例如螺-3’-吡咯啉衍生物)、α拮抗剂(例如氢乙罂粟碱acephyllinate、Depogen等)、α2激动剂、蝮蛇抗栓酶(Ancrod/Arvin)、阿司匹林、苯并噻唑类化合物(例如Lubeluzole等)、苯并二吖庚因受体拮抗剂(例如3-恶二唑-1,6-naphthyridine衍生物、四环咪唑并二吖庚因系列物imidazenil等)、血液替代品、缓激肽拮抗剂(例如Bradycor、Septicor等)、C5a释放抑制剂(例如蛋白衍生物)、钙拮抗剂(例如Lemildipine、三甲氧苄嗪衍生物、Iomerizine、地尔硫卓类似物、clentiazem maleate等)、钙通道拮抗剂(例如尼群地平样化合物，diperdipine、地尔硫卓衍生物、四氢化萘衍生物、fasudil、Eril、darodipine、达罗地平、二氢吡啶、拉西地平、Nilvadipine等)、钙蛋白酶抑制剂、棕榈酰肉碱转移酶抑制剂、卡维地洛、细胞粘连分子技术、大脑钙拮抗剂血管舒张剂(例如尼莫地平(Nimodipine、Nimotop)等)、胆碱酯酶抑制剂(例如吲哚和吲唑衍生物、9-氨基四氢吖啶类似物等)、补体因子抑制剂(例如蛋白衍生物TPl6、compinact A、compinact C、因子D抑制剂、基于重组MCP的可溶性补体抑制剂等)、补体抑制剂、冠状血管舒张剂(例如尼可地尔、Adancor等)、胞二磷胆碱(cytidyl diphosphocholine/citicholine)、细胞因子、Dexanabiol、多巴胺激动剂、内皮素拮抗剂、内皮素受体拮抗剂、兴奋性氨基酸激动剂(例如酰化多胺类似物，N-(4-羟基苯基丙酰基)精胺类似物等)、兴奋性氨基酸拮抗剂(例如色氨酸、4,6-二取代的stroke&犬尿氨酸等)、谷氨酸拮抗剂(例如海人草酸盐、使君子氨酸盐等)、谷氨酸受体拮抗剂(例如Araxin化合物、喹嗪衍生物等)、甘氨酸拮抗剂、甘氨酸NMDA激动剂(例如3-羟基-2,5-二氧代-lH-苯并[b]吖庚因)、与甘氨酸NMDA有关的拮抗剂(例如NMDA受体的对马钱子碱不敏感甘氨酸结合部位)、Glystasins、eliprodil等)、生长因子拮抗剂(例如非肽吲哚并咔唑嗜中性分子等)、GPⅡb/Ⅲa拮抗剂、肝素、羟基自由基形成抑制剂(例如高哌嗪衍生物)、低钙血剂(例如降钙素肽、有关的hCGRP肽)、ICAM-1化合物(例如Enlimomab)、白介素-1拮抗剂(例如cyclic nitrones)、铁依赖脂质过氧化抑制剂(例如2-(氨基-甲基)苯并二氢吡喃)、乳酸聚积/抑制剂、脂质过氧化物酶抑制剂(例如依地吡喃、艾地苯醌等)、甲基转移酶激动剂(例如4-甲基苯磺酸酯、甲苯磺酸硫酸腺苷蛋氨酸、Ceritan等)、单胺氧化酶B抑制剂(例如Lazabemide)、nadroparin(例如Fraxiparin)、萘呋胺酯(nafronyl/naftidrofuryl)(例如草酸萘呋胺)、神经生长因子激动剂(例如小分子化合物、单唾液酸神经节苷酯GM1等)、神经元钙通道阻断剂、MMDA拮抗剂(例如螺异吲哚/dizocilpine衍生物、羟吲哚化合物、唾液酸衍生物、N-棕榈酰-β-乙基糖苷神经氨酸、右吗南、苄哌酚醇类似物、eliprodil、亲脂分子、Remacemide等)、NMDA拮抗剂-部分激动剂(例如Conantokin G肽)、NMDA通道阻断剂(例如Aptiganel、CERESTAT等)、NMDA受体拮抗剂、吡乙酰胺/乙酰胆碱激动剂(例如羟氧吡醋胺、Neuractiv等)、去甲肾上腺素抑制剂(例如Midalcipran)、N-型钙通道拮抗剂、类鸦片拮抗剂(例如Nalmefene、Nalmetrene、Cervene、Incystene等)、类鸦片κ受体激动剂(例如acrylacetamide enadoline)、有机硒(例如Ebselen)、氧清除剂(例如Trilazad mesylate、拉扎洛依、Freedox等)、PAF拮抗剂(例如nupafant)、部分甘氨酸NMDA激动剂(例如ACPC)、肽/GPⅡb/Ⅲa拮抗剂(例如Integrelin)、肽神经元特异性钙通道拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂(例如黄嘌呤衍生物、丙戊茶碱、Hoe-285、Hextol等)、纤维蛋白溶酶原活化剂(例如γ-ProUK(重组蛋白尿激酶)、血小板活化因子拮抗剂、血小板凝结拮抗剂(例如西洛他唑、肽制剂、GPⅡb-ⅢA抑制剂等)、血小板凝结抑制剂(例如二氨基链烷酸衍生物)、钾通道激动剂(例如尼可地尔、Adancer等)、脯氨酰肽链内切酶(PEP)抑制剂、蛋白激酶C抑制剂(例如单唾液酸神经节苷酯衍生物)、蛋白水解酶抑制剂(例如蛋白酶nexin-1、Incyte、萘莫司他、Duthan、甲磺酸萘萘莫司他等)、嘧啶衍生物、喹嗪衍生物、重组组织纤维蛋白溶解原活化剂(例如alteplase、Activase等)、神经鞘细胞衍生分子/促进因子、δ受体拮抗剂(例如四氢吡啶基-异恶唑啉类)、钠/钙通道调节剂(例如Lifarizine)、钠通道拮抗剂、链球菌激酶(例如链激酶)、超氧化物歧化酶激动剂(例如PEG偶合酶超氧化物歧化酶/Dismutec、PEG-SOD等)、凝血酶抑制剂(例如非肽)、促凝血素合成酶抑制剂(例如Linotroban)、促甲状腺激素-释放激素激动剂(例如TRH激动剂、普罗瑞林类似物thymoliberin等)、噻氯匹定(例如Ticlid)、TRH激动剂(例如促甲状腺激素释放激素)、trilazard、尿激酶(例如Abbokinase)、华法令(例如香豆定)等。
因此，在本发明结合治疗方面，优选的治疗病症包括脓毒性休克、局部缺血、溃疡、溃疡性结肠炎、糖尿病、关节炎、哮喘、早老性痴呆、帕金森病、多发性硬化、硬变或同种移植物排异等。
本发明特别优选的是，所述含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除剂与一种或多种上述制剂结合施用，任意地包括抗生素(例如庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、哌拉西林、氯林可霉素、头孢西丁或万古霉素或其混合物)、血管活性剂(例如儿茶酚胺、去甲肾上腺素、多巴胺或多巴酚丁胺)或者它们的混合物。按照该方法，许多上述药物制剂和/或它们所指向的适应征(例如系统性低血压)的有害副作用可以通过共同施用包括含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除剂的复合制剂预防或缓解。
本领域技术人员可以理解的是，能使诱导可诱导一氧化氮表达的组份灭活制剂(或者能抑制此类组份产生的制剂)与本文所述含二硫代氨基甲酸酯一氧化氮清除剂的结合物可以通过各种方式施用，例如口服、局部、静脉内、皮下、胃肠外、直肠内施用、通过吸入施用等。
由于每个受治疗者在病症严重程度上存在很大不同并且每种药物均有独特的治疗特性，因此，对于每个受治疗者，确切的用药方式、使用剂量和治疗方法都应由医生定夺。
本发明另一个实施方案是，提供了生理学活性组合物，该组合物在适宜的载体中含有“治疗剂”(本文所述的)和本文所述的含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除剂，以使所述组合物可经口传递、经皮传递、静脉内传递、肌肉内传递、局部传递、鼻传递等。
根据所用的给药方式，可以各种可药用形式传递上述组合物。例如以固体、溶液、乳剂、分散剂、微胶粒、脂质体等的形式传递上述组合物。
参考下列非限制性实施例更详细地描述本发明。
实施例1交联制备聚MGD-BSA按如下完成交联试验将1ml牛血清白蛋白(BSA；0.1-0.2mM水溶液)加至含20-400mM N-羟基硫代琥珀酰亚胺基-4-叠氮基水杨酸(Sulfo-NHS-ASA；Piece Chemical Co.)的DMSO溶液的10 ml烧杯中。在黑暗中将反应混合物在室温保温10-60分钟，并缓慢搅拌。加入N-甲基-D-葡糖胺二硫代氨基甲酸酯(MGD；5-100mg)后，将溶液用UV灯在365 nm照射1-5分钟。照射后，将溶液用于G-25预装柱。收集含MGD-BSA的馏分并再进行一次色谱。通过测量在215nm(MGD)和280nm(BSA)的吸收值，可估算与BSA分子结合的MGD的化学计量。
实施例2通过非特异性结合制备聚MGD-BSA已知血清白蛋白是脂肪酸、氨基酸和药物的载体(参见，Halliwell,出处同上文)。MGD与BSA非特异性结合的制备方法如下将1毫升牛血清白蛋白(BSA；0.1-2.0 mM水溶液)加至10毫升烧瓶中，将溶液缓慢搅拌直至完全溶解。将MGD(5-100mg)加至上述溶液中，然后在室温保温5-60分钟。将所述溶液用于G-25预装柱。按上述方法，经光谱估算与BSA分子结合的MGD的化学计量。
实施例3制备聚[(MGD)2-Fe]-BSA用于MGD-交联的BSA复合物和与BSA非特异性结合的MGD的制备方法分别与实施例1和2的描述相同。在进行柱分离前，将硫酸亚铁(2-20mg)加至经纯化的MGD-BSA复合物中。蛋白质馏分变成暗棕色，表明存在[(MGD)2-Fe]复合物。
实施例4在大鼠中的病灶脑局部缺血-再灌注模型用异氟烷麻醉Long-Evans大鼠(325±25g)，暴露右中侧脑动脉(MCA)并按以前所述将其阻塞(参见，例如He等、Am.J.Physiol.265:H252-256(1993))。用atraumatic动脉瘤夹阻塞两个颈动脉末端。局部缺血45分钟后，在所有阻塞的血管内开始再灌注。用热灯将核心温度(用直肠的探针确定的)和颞肌肌肉温度保持在37℃±0.5℃。在局部缺血前、过程中和之后，以不同的时间间隔收集动脉血样品以确定血内气体和血浆葡萄糖含量。
实施例5在大鼠局部缺血中风模型中，N-甲基-D-葡糖胺二硫代氨基甲酸酯(MGD)的神经保护作用再灌注1-4小时后，以2ml/小时的输注率，用2毫升MGD/BSA盐水溶液(含24mg MGD和50mg牛血清白蛋白(BSA))或2毫升BSA溶液(含50mgBSA的盐水)静脉内给大鼠输注1小时。在局部缺血开始24小时后，杀死动物，按前述定量分析脑水肿(参见例如Lin等，中风(Stroke)、24:117-121(1993))。其余的动物也在局部缺血开始24小时后杀死，然后通过切片和用2,3,5-三苯基四唑嗡氯化物(TTC)盐水溶液定量分析脑梗塞体积，按Lin等(出处同上文)所述、用成像分析系统肉眼观察梗塞体积。
图1中所列的结果表明，与仅用载体(BSA)的处理相比，用MGD+BSA处理会使梗塞体积减少约40％(p＜0.0215)。
尽管已参见特定优选的实施方案详细地描述了本发明，但是应理解，修饰和改变在所述和要求的本发明精神和范围内。
权利要求
1．一种含有与大分子非共价结合的二硫代氨基甲酸酯的治疗用组合物。
2．根据权利要求1的治疗衍生物，其中所述衍生物与铁配合。
3．根据权利要求1的治疗衍生物，其中所述大分子为多肽、多糖或多核苷酸。
4．根据权利要求3的治疗衍生物，其中所述多肽为合成蛋白质、天然蛋白质或经修饰的天然蛋白质。
5．根据权利要求4的治疗衍生物，其中所述蛋白质选自血清白蛋白、血清蛋白或卵白蛋白。
6．根据权利要求3的治疗衍生物，其中所述大分子为多糖，所述多糖选自葡聚糖、壳聚糖、藻酸盐、聚甘露糖醛酸、聚甘露糖醛酸酯、透明质酸、壳多糖、纤维素、淀粉、糖原、瓜耳胶、刺槐豆胶、果聚糖、阿兰粉、环糊精、琼脂糖、黄原胶、角叉菜胶、肝素、果胶、gellan胶或菌核葡聚糖。
7．根据权利要求1的治疗衍生物，其中所述二硫代氨基甲酸酯选自具有如下结构式的化合物(R)2N-C(S)-SH其中各R彼此独立地选自C1-C18烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、烷芳基、取代的烷芳基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基链烯基、取代的芳基链烯基、芳基链炔基、取代的芳基链炔基、芳酰基、取代的芳酰基、酰基、或取代的酰基，或者两个R基团可以合在一起形成一个5、6或7员的含有N和两个R基团的环，或者R基团之一是二价基团，所述二价基团选自亚烷基、取代的亚烷基、氧亚烷基、取代的氧亚烷基、亚链烯基、取代的亚链烯基、亚芳基、取代的亚芳基、烷基亚芳基、取代的烷基亚芳基、芳基亚烷基、取代的芳基亚烷基、芳基亚链烯基、取代的芳基亚链烯基、芳基亚链炔基、取代的芳基亚链炔基、亚环烷基、取代的亚环烷基、亚杂环烷基或取代的亚杂环烷基，其中所述二价基团可以作为两个二硫代氨基甲酸酯结构的共同的取代基，从而将所述结构连接在一起形成二(二硫代氨基甲酸酯)。
8．一种含有至少一个与大分子共价交联的二硫代氨基甲酸酯的二硫代氨基甲酸酯治疗用衍生物。
9．根据权利要求8的衍生物，其中所述衍生物与铁配合。
10．根据权利要求1的治疗衍生物，其中所述的大分子为多肽、多糖或多核苷酸。
11．根据权利要求3的治疗衍生物，其中所述多肽为合成蛋白质、天然蛋白质或经修饰的天然蛋白质。
12．根据权利要求4的治疗衍生物，其中所述蛋白质选自血清白蛋白、血清蛋白或卵白蛋白。
13．根据权利要求3的治疗衍生物，其中所述大分子为多糖，所述多糖选自葡聚糖、壳聚糖、藻酸盐、聚甘露糖醛酸、聚甘露糖醛酸酯、透明质酸、壳多糖、纤维素、淀粉、糖原、瓜耳胶、刺槐豆胶、果聚糖、阿兰粉、环糊精、琼脂糖、黄原胶、角叉菜胶、肝素、果胶、gellan胶或菌核葡聚糖。
14．根据权利要求1的治疗衍生物，其中所述二硫代氨基甲酸酯选自具有如下结构式的化合物(R)2N-C(S)-SH(Ⅰ)其中各R彼此独立地选自C1-C18烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、烷芳基、取代的烷芳基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基链烯基、取代的芳基链烯基、芳基链炔基、取代的芳基链炔基、芳酰基、取代的芳酰基、酰基、或取代的酰基，或者两个R基团可以合在一起形成一个5、6或7员的含有N和两个R基团的环，或者R基团之一是二价基团，所述二价基团选自亚烷基、取代的亚烷基、氧亚烷基、取代的氧亚烷基、亚链烯基、取代的亚链烯基、亚芳基、取代的亚芳基、烷基亚芳基、取代的烷基亚芳基、芳基亚烷基、取代的芳基亚烷基、芳基亚链烯基、取代的芳基亚链烯基、芳基亚链炔基、取代的芳基亚链炔基、亚环烷基、取代的亚环烷基、亚杂环烷基或取代的亚杂环烷基，其中所述二价基团可以作为两个二硫代氨基甲酸酯结构的共同的取代基，从而将所述结构连接在一起形成二(二硫代氨基甲酸酯)。
15．一种二硫代氨基甲酸酯的治疗用衍生物的制备方法，所述方法包括将所述二硫代氨基甲酸酯与大分子在交联剂的存在下于交联条件下接触。
16．权利要求15所述方法制备的产品。
17．通过向患者施用权利要求2所述的组合物来获得体内磁共振影像的方法。
18．通过向患者施用权利要求9所述的组合物来获得体内磁共振影像的方法。
19．对患有如下疾病的患者进行治疗的方法，所述疾病选自脓毒性休克、局部缺血、服用细胞因子、细胞因子表达过度、溃疡、炎症性肠疾病、糖尿病、关节炎、哮喘、早老性痴呆、帕金森病、多发性硬化、硬变、同种移植物排异、脑脊髓炎、脑膜炎、胰腺炎、腹膜炎、脉管炎、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎、肾小球性肾炎、眼疾病、回肠炎、炎症性细胞因子过度表达所引起的炎症、出血性休克、过敏性休克、发烧、导致炎症性细胞因子产生过量的感染、血液透析、慢性疲劳综合症、中风、癌症、与炎症性细胞因子产生过量有关的心血管疾病、与炎症性细胞因子产生过量有关的局部缺血/再灌注、中毒性休克综合征、成人呼吸窘迫综合症、恶病质、心肌炎、自身免疫疾病、湿疹、牛皮癣、心力衰竭、皮炎、荨麻疹、大脑局部缺血、系统性红斑狼疮、艾滋病、艾滋病痴呆、神经变性疾病、慢性疼痛、阴茎异常勃起、囊纤维变性、肌萎缩性侧索硬化、神经分裂症、抑郁症、经前期综合症、焦虑症、成瘾、偏头痛、亨廷顿舞蹈病、癫痫、肠胃动力疾病、肥胖、饮食过量、实体瘤、疟疾、血癌、骨髓纤维变性、肺损伤、移植物-抗-宿主疾病、脑损伤、CNS创伤、肝炎、肾衰竭、肝病、药物引起的肺损伤、移植物排异和保藏、生育力增强、细菌易位、循环系统休克、外伤休克、光老化或光损伤，所述方法包括，向所述患者施用有效量的权利要求1的组合物。
20．对患有如下疾病的患者进行治疗的方法，所述疾病选自脓毒性休克、局部缺血、服用细胞因子、细胞因子表达过度、溃疡、炎症性肠疾病、糖尿病、关节炎、哮喘、早老性痴呆、帕金森病、多发性硬化、硬变、同种移植物排异、脑脊髓炎、脑膜炎、胰腺炎、腹膜炎、脉管炎、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎、肾小球性肾炎、眼疾病、回肠炎、炎症性细胞因子过度表达所引起的炎症、出血性休克、过敏性休克、发烧、导致炎症性细胞因子产生过量的感染、血液透析、慢性疲劳综合症、中风、癌症、与炎症性细胞因子产生过量有关的心血管疾病、与炎症性细胞因子产生过量有关的局部缺血/再灌注、中毒性休克综合征、成人呼吸窘迫综合症、恶病质、心肌炎、自身免疫疾病、湿疹、牛皮癣、心力衰竭、皮炎、荨麻疹、大脑局部缺血、系统性红斑狼疮、艾滋病、艾滋病痴呆、神经变性疾病、慢性疼痛、阴茎异常勃起、囊纤维变性、肌萎缩性侧索硬化、神经分裂症、抑郁症、经前期综合症、焦虑症、成瘾、偏头痛、亨廷顿舞蹈病、癫痫、肠胃动力疾病、肥胖、饮食过量、实体瘤、疟疾、血癌、骨髓纤维变性、肺损伤、移植物-抗-宿主疾病、脑损伤、CNS创伤、肝炎、肾衰竭、肝病、药物引起的肺损伤、移植物排异和保藏、生育力增强、细菌易位、循环系统休克、外伤休克、光老化或光损伤，所述方法包括，向所述患者施用有效量的权利要求8的组合物。
21．一种治疗铁过载的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的权利要求1的组合物。
22．一种治疗铁过载的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的权利要求8的组合物。
23．一种治疗非铁过载疾病和病症的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的权利要求1的组合物。
24．一种治疗非铁过载疾病和病症的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的权利要求8的组合物。
25．一种直接或间接地处理可在患者中引起可诱导一氧化氮合酶表达之物质产生的方法，所述方法包括对患者共同给药有效量的、至少一种可以直接或间接灭活所述物质或抑制所述物质产生的药物，和至少一种权利要求2所述的含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除剂的复方。
26．一种直接或间接地处理可在患者中引起可诱导一氧化氮合酶表达之物质产生的方法，所述方法包括对患者共同给药有效量的、至少一种可以直接或间接灭活所述物质或抑制所述物质产生的药物，和至少一种权利要求9所述的含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除剂的复方。
27．一种组合物，该组合物含有可以直接或间接灭活引起可诱导一氧化氮合酶表达之物质和权利要求2所述的含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除剂的复方以及可药用载体。
28．一种组合物，该组合物含有可以直接或间接灭活引起可诱导一氧化氮合酶表达之物质和权利要求9所述的含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除剂的复方以及可药用载体。
全文摘要
本发明提供了用于治疗大脑中风及其它局部缺血/再灌注损伤等适应症的新型药物。根据本发明,通过使用交联剂或通过非特异性结合将二硫代氨基甲酸酯连接到大分子(例如白蛋白)的表面以生成含有聚二硫代氨基甲酸酯－大分子的组合物,该组合物代表了一种新型的用于治疗大脑中风和其它局部缺血/再灌注损伤的药物。根据本发明的另一方面,开发了用于体内灭活或抑制(直接或间接地)可引起可诱导一氧化氮合酶表达之物质以及减少因·NO合酶表达而引起的一氧化氮水平增加的联合治疗方法。根据本发明的另一方面,开发了用于在局部缺血性中风或心脏病发作中测量大脑和心脏血液流量以及梗塞体积的磁共振成像方法。所述方法采用含有二硫代氨基甲酸酯和大分子的组合物中的含铁配合物作为造影剂。
文档编号A61P9/00GK1230178SQ97197797
公开日1999年9月29日 申请日期1997年8月28日 优先权日1996年9月10日
发明者赖青山 申请人:麦地诺克斯公司