专利名称：吲唑衍生物及其作为磷酸二酯酶(pde)iv型和肿瘤坏死因子(tnf)产生的抑制剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的吲唑类似物。这些化合物是磷酸二酯酶(PDE)Ⅳ型和肿瘤坏死因子(TNF)产生的选择性抑制剂，并且它们可以用于治疗哮喘、关节炎、支气管炎、慢性阻塞性气道病、牛皮癣、变应性鼻炎、皮炎和其它炎症性疾病，中枢神经系统紊乱如抑郁症和多梗死性痴呆、艾滋病、败血症性休克和其它与产生TNF有关的疾病。
本发明还涉及在哺乳动物，特别是人体治疗前述疾病中使用这些化合物的方法，和涉及含有这些化合物的药物组合物。
下列未审美国临时专利申请也公开和要求保护吲唑衍生物，它们是PDE Ⅳ型和产生TNF的选择性抑制剂1996年6月27日申请的美国临时申请号60/021,072；1996年6月25日申请的美国临时申请号60/020,385；1996年5月3日申请的美国临时申请号60/016,861。前述未审美国临时专利申请全部并入本文作为参考。
由于知道环状腺苷磷酸(AMP)是胞内第二信使(E.W.Sutherland，和T.W.Rall，《药理学评论》[Pharmacol.Rev.],12,265,(1960))，抑制磷酸二酯酶已是调制和因此治疗干扰一系列病程的靶体。最近，业已认识到截然不同的一类PDE(JA.Beavo等，《药物科学趋势》[Trends in Pharm.Sci.](TIPS).11,150(1990))，其选择性的抑制已导致改善药剂治疗(C.D.Nicholson,M.S.Hahid,TIPS,12,19,(1991)).更具体地说，业已知道，抑制PDE Ⅳ型可以导致抑制炎性介体释放(M.W.Verghese等，《分子细胞心脏病学杂志》[J.Mol.CellCardiol.],12(增刊Ⅱ),S61,(1989))和气道平滑肌松驰(T.J.Torphy于S.R.O’Donnell和C.G.A.Persson编辑的《新抗哮喘药趋向》，1988,37Birkhauser-Verlag)。因此，抑制PDE Ⅳ型的化合物(但它们对其它PDE型的活性低)会抑制炎性介体释放和松驰气道平滑肌，但不引起心血管作用或抗血小板作用。同样还已公开，PDE Ⅳ抑制剂可用于治疗尿崩症(Kidney Int.37:362,1990；Kidney Int.35:494)和中枢神经系统紊乱如抑郁症和多梗死性痴呆(PCT国际申请WO92/19594(公开于1992年11月12日))。
已知TNF与许多感染性的自身免疫疾病有关(W.Friers,Fed.Of.Euro.Bio.Soc.(FEBS)Letters,285,199,(1991))。再者，业已显示，TNF是见于脓毒症和败血症性休克的炎性响应的主要介体(C.E.Spooner等，《临床免疫学与免疫病理学》[Clinical Immunology andImmunopathology],62,S11,(1992))。
本发明涉及式Ⅰ化合物
及其可药用的盐，其中R是H,C1-C9烷基，-(CH2)m(5-10元杂环基)其中m是0至2,(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基，C2-C6链烯基，或-(Z1)b(Z2)c(C6-C10芳基)其中b和c独立地是0或1,Z1是C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基，而Z2是O、S、SO2或NR12，且其中所述的R基任选由1至3个独立地选自下列的取代基取代卤素、羟基、C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基、-CO2R12、-C(O)NR12R13、-NR12R13和-SO2NR12R13；R1是H、C1-C9烷基、C2-C3链烯基或苯基，其中所述的烷基、链烯基和苯基R1基任选由1至3个独立地选自下列的取代基取代甲基、乙基、三氟甲基和卤素；R2是R19、-C(O)NR12(CHR12)mC(O)NR12O(CH2)q(C6-C10芳基)、-C(=NR32)NH(CH2)p(C6-C10芳基)、-C(O)NR8(CHR12)mC(O)NR12(CH2)pOR12、-C(O)NR12(CHR12)mS(C1-C4烷基)、-C(-NOC(O)R25)R26、-CR17R18CHR28NR9SO2(CH2)pA、-CR17R18CHR28NR9P(O)(OR12)C(O)(C1-C4烷基)、-CR17R18CHR28NR9P(O)(C1-C4烷氧基)2、-Z3-R7或-(CR17R18)mNR9(C(O))qR10，其中p是0至2,m是1至6，且q是1或2；或R2是
其中在所述的式(Ⅰa)-(Ⅰi)中，式(Ⅰf)和(Ⅰg)的结构在所述的式(Ⅰf)和(Ⅰg)的碳5、6或7处连接到式Ⅰ上，式(Ⅰc)和(Ⅰd)的虚线是指单键或双键，只是在所述虚线指双键的情况下式(Ⅰc)和(Ⅰd)中的R6不存在，n是0至2,p是0至6，且m是0或1；R3是-C(O)N(CH3)(OCH3)或-(CH2)nOH，其中n是0至4；R4和R5独立地选自H、乙基、-CO2H和-C(O)NHOH；R6是H、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-OC(O)(C1-C6烷基)或-OC(O)(C6-C10芳基)；R7是C6-C10芳基或5至10元杂环基，其中，所述的R7基任选由1至3个独立地选自下列的取代基取代卤素、三氟甲基、氰基、硝基、-CO2R12、C1-C4烷氧基、-OC(O)(C1-C4烷基)、-NR12C(O)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)O(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、其中n是0至2的-S(O)nR12、苯甲酰基、-NR12R13、-OR12、C1-C6链烷酰基、-Y1-(C6-C10芳基)、-C(O)O(C6-C10芳基)、-NH(C6-C10芳基)、-C(O)NH(C6-C10芳基)、其中n是1至3的-C(O)NR12O(CH2)n(C6-C10芳基)、和-SO2NH(C6-C10芳基)；R8是H、C1-C6烷基，或其中n是0至4的-(CH2)n(C6-C10芳基)；R9是H、-OR12、-(CH2)mA或-CH2O(CH2)mA，其中m是0至2；R10是C1-C4烷基、-OR12、-CR12R13OR12、-CR12R13NR12R13、-CR12(OR13)CR12R13OR12、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基、-NR12C(O)NR12R13、其中n是0至5的-S(CR12R13)nCH3、其中q是0或1的-NR12(CH2)q(吡啶基)、-P(O)(C1-C4烷氧基)2、-NR12R13、-NR12OR13、-NR12NR13R11、-NR12CH2R14、-OCH2NR12C(O)R14、-OCH2C(O)NR15R16、-OCHR12OC(O)(C1-C4烷基)、-OCHR12C(O)(C1-C3烷氧基)、-O(CH2)mR11、或-NR12(CH2)mR11，其中m是0至2；R11是H或A；
每一个R12和R13独立地是H或C1-C4烷基；R14是甲基或苯基；R15是H、甲基、乙基或-CH2CH2OH；R16是H、甲基、乙基、-CH2C(O)NH2或-CH2CH2OH；每一个R17独立地是H、羟基、氰基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-NR12R13、-C(O)OR12、-C(O)R12、-CH=CR12R13、-C≡CR12、-CH2NR12R13、-CH2OR12、-C(O)NR12R13、-C(Y5)H或-CH2NR12C(O)C(O)NR12R13，其前提是，当R17是羟基时，则R18是H或C1-C4烷基；每一个R18独立地是H、氟、氰基或C1-C4烷基，其中所述的甲基任选由1至3个氟取代基取代；或R17和R18在一起形成氧代(=O)部分；R19是苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉基或5,6,7,8-四氢异喹啉基，其中所述的R19基团，除了所述的苯基外，任选由1至3个R23取代基取代，且其中所述的苯基R19基任选由1至3个独立地选自R23和R24的取代基取代；R20是-C(O)R21、-C(O)C(O)R21、-C(O)C(Y2)C(O)R21或
R21是H、-OR22、-NHR22、-NHOH、-NHNH2、-(CH2)nY3(苯基)或-(CH2)nY3(吡啶基)，其中n是0至4；R22是H、C1-C8烷基、-(CH2)nY3(苯基)或-(CH2)nY3(吡啶基)，其中n是0至4；
每一个R23独立地是卤素、C1-C6烷基、C1-C7烷氧基、C2-C6亚烷基二氧基、三氟甲基、-NR12R13、硝基、-C(NR12)NR12R13、-C(O)NR12R13C(O)R12、-C(NOR12)R13、-C(NCN)NR12R13、-C(NCN)SR12、其中m是0至3的-(CH2)m(CN)、羟基、-C(O)R12、-C(O)NR12OR13、-C(O)NR12NR12R13、-OC(O)NR12R13、-NR12C(O)R12、-C(O)C(O)NR12R13、-CO2R12、-SO2R12、-SO2NR12R13、-C(O)NR12R13、-NR12SO2R13或-NR12C(O)NR12R13；每一个R24独立地是咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、噁唑烷基、噻唑烷基或咪唑烷基，其中每一前述的R24取代基任选由1至3个R23取代基取代；R25是-NR12R13、-NH(C6-C10芳基)、C1-C6烷氧基或C6-C10芳氧基；R26是H、C1-C6烷基或其中m是0至4的-(CH2)mY4(苯基)，其中所述-(CH2)mY4(苯基)R26基团的苯基部分任选由卤素、-OR12、C1-C6链烷酰氧基、C6-C10芳氧基、-NR12R13、-NH(C6-C10芳基)或-NHC(O)(C1-C4烷基)取代；每一个R27独立地是卤素、其中p是1至5的-(CH2)pNR12C(O)CH3、硝基、氰基、-NR12R13、-CO2R12、-OR12、-C(Y1)NR12R13、-NR12C(NCN)S(C1-C3烷基)、-NR12C(NCN)NR12R13、-NR12C(O)NR12R13、-NR12C(O)C(O)NR12R13、-C(=NR12)NR12R13、其中m是0至2的-S(O)mCH3、-C(=NR12)S(C1-C3烷基)、-NR12SO2(C1-C3烷基)、-OC(O)R12、-OC(O)NR12R13、-NR12SO2CF3、-NR12C(O)C(O)OR12、-NR12C(O)R12、-NR12C(O)OR12、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基或四唑基；R28是H、氟、氰基或C1-C2烷基，其中所述的烷基任选由1至3个独立地选自卤素、-C(O)NR12R13和-C(O)OR12的取代基取代；R29是苯基，任选由1或2个独立地选自-NR12R13、硝基、卤素、-OR12、-NHR30、-NR30R31和-C(O)OR12的取代基取代；每一个R30和R31独立地是C1-C8烷基或C2-C8链烯基；R32是吡啶-4-基，任选由1或2个独立地选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代；每一个A独立地是C1-C6烷基、吡啶基、吗啉基、哌啶基、咪唑基、噻吩基、嘧啶基、噻唑基、三唑基、喹啉基、苯基或萘基，其中前述的A基团任选由1至3个R27取代基取代，或A是-(CH2)qS(C1-C4烷基)，其中q是1或2；W是O、NOH、NNH2、NOC(O)CH3或NNHC(O)CH3；Y1是O或S；Y2是O、NOH或H2；Y3是一个键或-CH=CH-；Y4是一个键、O、S或-NH-；Y5是O、NR12、NOR12、NCN、C(CN)2、CR12NO2、CR12C(O)OR12、CR12C(O)NR12R13、C(CN)NO2、C(CN)C(O)OR12或C(CN)C(O)NR12R13；和Z3是-NR12-、-(CH2)m-、-CH2C(O)NH-、-NHCH2C(O)-、-CH2C(Y1)CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH(Y1H)-、-C(Y1)-、-CH2C(Y1)-、-C(Y1)CH2-、-C(Y1)C(Y1)-、-CH2NR12-、-CH2-Y1-、-C(Y1)NR8(CHR12)n-、-NR8C(Y1)(CHR12)n-、-NHCH2-、-Y1-CH2-、-SOCH2-、-CH2SO-、-SO2CH2-、-CH2SO2-、-OC(Y1)-、-N=N-、-NHSO2-、-SO2NH-、-C(Y1)C(Y1)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-或-NHC(O)NH-，其中在所述的Z3部分中，n是0至4且m是1至3。
本发明还涉及下式化合物
及其可药用的盐，其中R和R1如上所定义，且X是-C(O)Cl。上述化学式所覆盖的化合物是可用于制备式Ⅰ化合物的中间体。
具体的式Ⅰ化合物包括那些其中R2是-Z3-R7的化合物，其中Z3是-C(Y1)NH-、-C(O)CH2-、-NHC(Y1)-、-Y1-CH2-、-OC(O)-、-CH=CH-或-C(Y1)C(Y1)-,R7是选自下列的任选取代的芳基或杂芳基苯基、吡啶基、吡嗪基、噻吩基、嘧啶基、2,4-二氧代嘧啶-5-基、异噁唑基、异噻唑基、哒嗪基和1,2,4-三嗪基。更具体的是，R7是取代的苯基、2,6-二卤代苯基或3,5-二卤代-吡啶-4-基。
其它具体的式Ⅰ化合物包括那些其中R2是-Z3-R7的化合物，其中Z3是-C(O)NH(CH2)n-或-NHC(O)(CH2)n-，其中n是0或1，且R7是任选由1到3个独立地选自下列的取代基取代的苯基或吡啶基卤素、硝基、三氟甲基、-CO2CH3、甲基、甲氧基和-C(O)NH2。
其它具体的式Ⅰ化合物包括那些其中R2是-Z3-R7的化合物，其中Z3是-C(O)NH-且R7是任选由1到3个独立地选自下列的取代基取代的苯基或吡啶基卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、羧基和-OC(O)(C1-C4烷基)。
其它具体的式Ⅰ化合物包括那些其中R2是R19的化合物，其中R19是任选取代的嘧啶基或任选取代的哒嗪基。
其它具体的式Ⅰ化合物包括那些其中R2是式(Ⅰh)的取代基的化合物，式(Ⅰh)中，R20是-C(O)R21、-C(O)C(O)R21，或
其中R21是-OR22、-NHR22、或-NHOH，且R22是H、C1-C3烷基、苄基或吡啶基甲基。
其它具体的式Ⅰ化合物包括这样的化合物，其中R2是由R24取代的苯基，其中所述的R24是噁二唑基、噻二唑基或四唑基，而其中所述的R24基团任选由C1-C2烷基取代，或者其中R2是由氰基甲基、羟基或甲酰基取代的苯基。
其它具体的式Ⅰ化合物包括那些其中R2是-Z3-R7的化合物，其中Z3是-C(Y1)NH-，且R7是苯基、吡嗪基、嘧啶基、异噁唑基或吡啶基，其中每一所述的R7基任选由1至3个独立地选自下列的取代基取代卤素、甲氧基羰基、三氟甲基、苯甲酰基、乙酰基、二甲基氨基、羟基、硝基、甲基、氰基、甲基磺酰基和甲硫基。
其它具体的式Ⅰ化合物包括那些其中R2是-C(=NOC(O)R25)R26的化合物，其中R25是氨基且R26是H、C1-C3烷基或-(CH2)m(苯基)，其中m是1至4，且所述的苯基部分任选由卤素、羟基、乙酰氧基、氨基或乙酰氨基取代。
其它具体的式Ⅰ化合物包括那些其中R2是-(CR17R18)mNR9(C(O))qR10的化合物，其中m是2,q是2，每一R17独立地是H、氰基或甲基，每一R18独立地是H或甲基，R9是H或甲基，且R10是氨基、羟基、甲氧基或羟基氨基。
其它具体的式Ⅰ化合物包括那些其中R2是-(CR17R18)mNR9(C(O))qR10的化合物，其中m是2,q是1，每一R17独立地是H、-C(O)NH2、-C≡CH、氰基、甲酰基、羟基甲基或三氟甲基，每一R18独立地是H或氰基，且R10是C1-C4烷基。
其它具体的式Ⅰ化合物包括那些其中R2是式(Ⅰc)、(Ⅰd)或(Ⅰe)的取代基的化合物，其中在式(Ⅰc)和(Ⅰd)中，R6是H、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
其它具体的式Ⅰ化合物包括这样的化合物，其中R2是-C(O)NR8(CHR12)mC(O)NR12(CH2)pOR12或-C(O)NR12(CHR12)mS(C1-C4烷基)，其中R8、R12、m和p如上所定义。
具体的式Ⅰ化合物包括选自下列的那些化合物1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶-4-基)-酰胺；1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(2,6-二氯-苯基)-酰胺；1-环丁基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶4-基)-酰胺；3-乙基-1-异丙基-1H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶-4-基)-酰胺；1-环丙基甲基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶-4-基)-酰胺；1-环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶-4-基)-酰胺；3-乙基-1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶-4-基)-酰胺；1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸羟基氨基甲酰基甲基-酰胺；1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(2-甲硫基(methyl sulfanyl)-乙基)-酰胺；1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸羟基氨基甲酰基甲基-甲基酰胺；S-1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(1-苄氧基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；R-1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(1-羟基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；1-环戊基-3-乙基-6-噻吩-2-基-1H-吲唑；1-环戊基-3-乙基-6-苯基-1H-吲唑；和前述化合物的可药用的盐。
本发明还涉及用于抑制磷酸二酯酶(PDE)Ⅳ型或肿瘤坏死因子(TNF)产生的药物组合物，该药物组合物包含药用有效量的如上所述的式Ⅰ化合物或其可药用的盐和一种可药用载体。
本发明还涉及通过向患者施用有效量的如上所定义的式Ⅰ化合物或其可药用的盐来抑制磷酸二酯酶(PDE)Ⅳ型或肿瘤坏死因子(TNF)产生的方法。
本发明还涉及预防或治疗下列疾病的药物组合物哮喘、关节炎症、类风湿性关节炎、痛风性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、和其它关节炎性病症；脓毒症、败血症性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征、急性呼吸窘迫综合征、脑型疟、慢性肺炎症性病、硅肺、肺结节病、骨吸收病、再灌注损伤、移植物抗宿主反应、同种移植排斥、由于感染引起的发热和肌痛如流感、继发于感染或恶性肿瘤的恶病质、继发于人获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)的恶病质、艾滋病、HIV、ARC(艾滋病相关复征)、瘢痕瘤形成、瘢痕组织形成、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、pyresis、多发性硬化、1型糖尿病、自身免疫糖尿病、尿崩症、系统性红斑狼疮、支气管炎、慢性阻塞性气道病、牛皮癣、Bechet氏病、类过敏性紫癜性肾炎、慢性肾小球性肾炎、炎症性肠病、白血病、过敏性鼻炎、皮炎、抑郁或多梗死性痴呆，所述的药物组合物包含药用有效量的如上定义的式Ⅰ化合物或其可药用盐以及一种可药用载体。
本发明还涉及通过向患者施用有效量的如上所定义的式Ⅰ化合物或其可药用的盐来治疗或预防上述特定的疾病和病症的方法。
本文中所用的术语“卤素”，除非另有指明，包括氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团是氟、氯和溴。
本文中所用的术语“烷基”，除非另有指明，包括具有直链、环状或支链部分的饱和单价烃基。应理解，当提到的是环状部分时，在所述的烷基上至少应有三个碳原子存在。这些环状部分包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
本文中所用的术语“烷氧基”，除非另有指明，包括-O-烷基，其中烷基如上所定义。
本文中所用的术语“链烷酰基”，除非另有指明，包括-C(O)-烷基，其中烷基如上所定义。
本文中的所用的术语“芳基”，除非另有指明，包括由芳烃除去一个氢而衍生的有机基，如苯基或萘基。
本文中所用的术语“5至10元杂环基”，除非另有指明，包括含有一或多个各选自O、S和N的杂原子的芳族和非芳族杂环基，其中每一杂环基在其环状系统中具有5至10个原子。杂环基包括苯并稠合的环状系统和由一或多个氧代部分取代的环状系统。5元杂环基的实例是噻唑基，10元杂环基的实例是喹啉基。非芳族杂环基的实例是吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代和哌嗪基。芳族杂环基的实例是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基和噻唑基。具有稠合苯环的杂环基包括苯并咪唑基。
本文中所用的术语“杂芳基”，除非另有说明，包括其中杂环基如上定义的芳族杂环基。
本文中所用的术语“可药用的盐”，除非另有说明，包括可以存在于式Ⅰ化合物的酸性或碱性基团的盐。
某些式Ⅰ化合物可以具有不对称中心，因此存在不同的对映体形式。本发明涉及式Ⅰ化合物的所有旋光异构体和立体异构体及其混合物的应用。式Ⅰ化合物还可以以互变异构体存在。本发明涉及所有这些互变异构体及其混合物的应用。
下列反应方案1-8说明本发明化合物的制备。在下列方案中，除非另有说明，R、R1、R7、R8和R12如上所定义。在下列方案中，“Me”指甲基，“Ph”指苯基。
方案1
方案1(续)
方案2
方案3
方案4
方案5
方案6
方案7
方案8
式Ⅰ化合物的制备可以根据方案1-8概述的合成方法之一或多种和下文给出的实施例，由本领域技术人员来进行。在方案1的步骤1中，式Ⅱ的羧酸(它可以由已知商业来源获得或可以根据本领域技术人员已知的方法制备)在标准的硝化条件下(HNO3/H2SO4,0℃)硝化，并在方案1的步骤2中，使用标准氢化方法(H2-Pd/C，压力下)，在室温(20-25℃)下将所得的式Ⅲ硝基衍生物氢化几小时(2-10小时)，给出式Ⅳ化合物。在方案1的步骤3中，式Ⅳ的氨基苯甲酸与碱如碳酸钠在有水条件下反应并温和加热直到大多数溶解。将反应混合物冷却到低温(大约0℃)，并用硝酸钠在水中处理。在大约15分钟后，将反应混合物缓慢转移到盛有碎冰和强酸如盐酸的适宜容器中。将反应混合物搅拌10-20分钟，之后在室温下加入过量叔丁硫醇在非质子传递溶剂如乙醇中的溶液中。将反应混合物通过添加无机碱，优选是饱和碳酸钠水溶液，酸化至pH4-5，并让反应混合物在室温下搅拌1-3小时。向此反应混合物中加入盐水，接着过滤，给出式Ⅴ的硫醚。
在方案1的步骤4中，通过将式Ⅴ的硫醚与强碱，优选叔丁醇钾，在二甲基亚砜(DMSO)中在室温下反应，将式Ⅴ的硫醚转化成相应的式Ⅵ吲唑羧酸。在搅拌几小时(1-4小时)后，将反应混合物用强酸如盐酸或硫酸酸化，之后用常规方法萃取。在方案1的步骤5中，通过本领域技术人员已知的常规方法，将式Ⅵ的吲唑羧酸转化成相应的式Ⅶ的酯。在方案1的步骤6中，将该酯置于极性非质子传递溶剂如四氢呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺(DMF)中的常规烷基化条件(强碱/各种烷基化试剂，和任选铜催化剂如CuBr2)下，在室温或较高的温度(25-200℃)下大约6-24小时，优选大约12小时，通过烷基化式Ⅶ的酯而提供式Ⅷ化合物。在方案1的步骤7中，采用本领域技术人员已知的将酯还原成醇的常规方法，将式Ⅷ化合物转化成相应的式Ⅸ的醇。优选的是，通过使用金属氢化物还原剂，如氢化铝锂，在极性非质子传递溶剂中，在低温(大约0℃)下实施还原。在方案1的步骤8中，根据本领域技术人员已知的常规方法，将式Ⅸ的醇氧化成相应的式Ⅹ醛。例如，可以通过如J.Chem.Soc.Chem.Commun.1625(1987)中所述，使用催化量的四丙基铵过钌酸盐和过量的N-甲基吗啉-N-氧化物，在无水溶剂，优选是二氯甲烷中来实施氧化。在方案1的步骤9中，通过本领域技术人员已知的方法，如通过用氢氧化钠在甲醇中处理起始化合物，并将混合物加热回流几小时(2小时或更长)，将式Ⅷ的酯转化成相应的式Ⅺ酸。式Ⅺ酸，与式Ⅹ的醛一样，是制备不同式化合物的有用的中间体。
方案2说明制备式Ⅹ醛和式Ⅺ酸的另一种方法，以及制备式ⅩⅦ化合物的方法。在方案2的步骤1中，使用常规硝化条件(硝酸或硫酸)，将式Ⅻ化合物硝化，提供式ⅩⅢ化合物。在方案2的步骤2中，根据本领域技术人员已知的常规方法，将式ⅩⅢ的硝基衍生物还原成相应的式ⅩⅣ胺。优选的是，使用无水二氯化锡在无水非质子传递溶剂如乙醇中，将式ⅩⅢ化合物还原成式ⅩⅣ胺。在方案2的步骤3中，通过如A.Roe，《有机反应》[Organic Reactions]，第5卷，Wiley，纽约，1949，第198-206页中所述的方法制备相应的四氟硼酸重氮盐，接着进行R.A.Bartsch和I.W.Yang，《杂环化学杂志》[J.Het.Chem.]21,1063(1984)所述的相转移催化环化，将式ⅩⅣ的胺转化成相应的式ⅩⅤ吲唑。在方案2的步骤4中，式ⅩⅤ化合物的烷基化是使用本领域技术人员已知的标准方法(即，强碱，极性非质子传递溶剂和烷基卤)来进行，以提供式ⅩⅥ的N-烷基化化合物。在方案2的步骤5中，采用烷基锂，如正丁基锂，在极性非质子传递溶剂如THF中，在低温(-50℃-100℃(优选-78℃))下，将式ⅩⅥ化合物进行金属卤素交换，接着用DMF在低温下猝灭，并升温到室温，提供式Ⅹ的醛中间体，或者含有式ⅩⅥ化合物的混合物用二氧化碳猝灭，并升温到室温，之后用酸如盐酸猝灭，提供式Ⅺ的酸。在方案2的步骤6中，将式ⅩⅥ化合物转化成式Ⅰ的化合物，式Ⅰ中R2是R19,R19如上所定义，且代表芳基、杂芳基或杂环状部分。在方案2的步骤6中，通过将式ⅩⅥ化合物与其中R19如上所定义的式R19-B(OH)2化合物在Pd(PPh3)4存在下，在碳酸钠水溶液中回流大约4小时来反应，制备式ⅩⅦ化合物。
方案3说明这样的式Ⅰ化合物的制备，式中R1是H且R2是-C(O)NHR7，其中R7如上所定义。在方案3的步骤1中，将式ⅩⅧ化合物用醚合三氟化硼在无乙醇氯仿中，在大约-20℃的温度下处理。在一段短时间后，如大约5分钟，向混合物中加入亚硝酸叔丁基酯，并将反应在大约0℃下搅拌大约2小时。之后添加乙酸钾，接着添加18-冠-6，给出式ⅩⅨ化合物(1H-吲唑-6-羧酸)。在方案3的步骤2中，将式ⅩⅨ化合物用浓硫酸在甲醇中回流大约8小时，接着在室温下搅拌大约18小时进行处理，给出式ⅩⅩ化合物。在方案3的步骤3中，在氢化钠存在下，在DMF中，在室温下，将式ⅩⅩ化合物与式R-Ⅹ化合物(其中R如上所定义且Ⅹ是离去基团，如氯、溴或碘，优选是溴)反应大约10-24小时(优选24小时)，给出式ⅩⅪ的酯。在方案3的步骤4中，按方案1的步骤9，将式ⅩⅪ的酯转化成式ⅩⅫ的酸。在方案3的步骤5中，将式ⅩⅫ化合物用亚硫酰氯和DMF(作为催化剂)在无水甲苯中回流大约3小时处理，给出相应的酰基氯。另外，其中R7如上定义的式R7-NH2化合物，被加入冷却到大约0℃温度的氢化钠于无水THF的混合物中。向该第二种混合物加入含酰基氯(参考上文)的THF，并将混合物在室温下搅拌4-24小时，给出式ⅩⅩⅢ化合物。
方案4说明这样的式Ⅰ化合物的制备，式中R2是-C(O)NHR7或-C(O)NH(CH2)nR7，其中n是1至4，且R7如上所定义。在方案4步骤1中，通过将起始化合物用亚硫酰氯和DMF(作为催化剂)在无水甲苯中回流大约3小时处理，将式Ⅺ的酸转化成相应的式ⅩⅩⅣ酰基氯。通过将起始化合物与其中R7如上所定义的式R7-NH2化合物在氢化钠存在下，在无水THF中，在大约0℃的温度下反应，接着用4-24小时升温到室温，可以将式ⅩⅩⅣ化合物转化成式ⅩⅩⅤ化合物。当其中R7是取代或未取代的吡啶基时，此方法是优选的。另一种选择是，通过将起始化合物与其中R7如上所定义的式R7-NH2化合物在氢化钠存在下，在无水DMF中，在室温下反应4-24小时，可以将式ⅩⅩⅣ化合物转化成式ⅩⅩⅤ化合物。当其中R7是取代或未取代的嘧啶基时，此方法是优选的。另一种选择是，通过将其中R7如上所定义的式R7-NH2化合物加入到其中酰基氯已制备的混合物中，之后将混合物加热至大约200℃一段短时间，如大约15分钟，可以将式ⅩⅩⅣ化合物转化成式ⅩⅩⅤ化合物。
在方案4的步骤3中，通过将起始化合物与其中n是1至4，且R7如上定义的式H2N-C(O)NH(CH2)nR7化合物在三乙胺和任选在二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，在二氯甲烷中在室温下反应大约10-48小时，将式ⅩⅩⅣ化合物转化成式ⅩⅩⅥ化合物。另一种选择是，通过将起始化合物与其中n是1至4，且R7如上定义的式H2N-(CH2)nR7化合物在无水吡啶中，在大约40℃下反应大约1小时，将式ⅩⅩⅣ化合物转化成式ⅩⅩⅥ化合物。当R7是含氮杂环部分如吡啶基时，此另外的方法对于方案4的步骤3而言是优选的。
方案5说明这样的式Ⅰ化合物的制备，式中R2是-Z3-R7，其中Z3是-C(O)NH-且R7是芳基，如苯基或萘基，由-C(O)NHOH取代。方案5用其中Ⅹ是芳基部分的式ⅩⅩⅦ化合物作为起始原料开始。式ⅩⅩⅦ化合物根据方案4中说明的方法制备。在方案5的步骤1中，根据本领域技术人员已知的方法，如通过将式ⅩⅩⅦ化合物用氢氧化钠在甲醇中回流大约30分钟至1小时进行处理，可以将式ⅩⅩⅦ化合物水解成相应的式ⅩⅩⅥⅢ的酸。在方案5的步骤2中，通过将式ⅩⅩⅧ的酸用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和O-苄基羟胺盐酸盐在二氯甲烷在室温下处理大约4-24小时，将该酸转化成式ⅩⅩⅨ化合物。在方案5的步骤3中，通过将起始化合物用10％Pd/C在乙酸乙酯和甲醇中在H2气氛(大约30psi)室温下处理约30分钟至1小时，将式ⅩⅩⅨ化合物转化成式ⅩⅩⅩ化合物。
方案6说明这样的式Ⅰ化合物的制备，式中R2是-C(O)NR12(CHR12)mSR”，其中R”是C1-C4烷基，m是1至6，且R12如上所定义(式ⅩⅩⅪ化合物)，或者其中R2是-C(O)NR12(CHR12)mC(O)NHOMe(式ⅩⅩⅩⅣ化合物)，其中R12如上所定义，m是1至6，且Me是甲基。在方案6的步骤1中，式Ⅺ化合物用其中R”,R12和m如上定义的式H2N-(CHR12)mSR”、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和三乙胺在二氯甲烷中，在室温下处理大约18小时，给出式ⅩⅩⅪ化合物。在方案6的步骤2中，按方案4中所述方法制备式ⅩⅩⅫ化合物。在方案6的步骤3中，通过将式ⅩⅩⅫ化合物在乙醇或甲醇和氢氧化钠中加热回流约1小时，制备式ⅩⅩⅩⅢ化合物。在方案6的步骤4中，通过将式ⅩⅩⅩⅢ化合物用甲氧基胺盐酸盐、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑水合物和三乙胺在二氯甲烷中，在室温下处理大约18小时，制备式ⅩⅩⅩⅣ化合物。
方案7说明这样的式Ⅰ化合物的制备，式中R2是-C(O)NH(CHR12)mC(O)N(CH3)OH(化合物ⅩⅩⅩⅤ)，其中m是1至6，或其中R2是-C(O)NR12(CHR12)mC(O)NHOH(式ⅩⅩⅩⅦ化合物)，其中R12如上所定义，且m是1至6。在方案7的步骤1中，通过将式ⅩⅩⅫ化合物用钠和N-甲基羟胺盐酸盐在甲醇中，在室温下处理约16小时，制备式ⅩⅩⅩⅤ化合物。在方案7的步骤2中，根据方案6的步骤3制备式ⅩⅩⅩⅢ化合物。在方案7的步骤3中，通过将式ⅩⅩⅩⅢ化合物用O-苄基羟胺、1-羟基苯并三唑水合物、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和三乙胺在二氯甲烷中在室温下处理大约18小时，制备式ⅩⅩⅩⅥ化合物。在方案7的步骤4中，通过将式ⅩⅩⅩⅥ化合物用10％Pd/C在甲醇和乙酸乙酯中在氢气氛(大约30psi)室温下处理大约30分钟至1小时，制备式ⅩⅩⅩⅦ化合物。
方案8说明式ⅩⅩⅩⅧ化合物的制备。在方案8的步骤1中，式ⅩⅥ化合物(它根据方案2的方法制备)用正丁基锂在无水THF中，在低温如大约-78℃下处理大约30分钟，接着用其中R7如上所定义的式R7-CN化合物猝灭，并让混合物用大约30分钟至1小时升温到室温，提供式ⅩⅩⅩⅧ化合物。对于其中R7是含氮的杂芳基部分的化合物，此制备式ⅩⅩⅩⅧ化合物的方法是优选的。方案8的步骤2和3说明制备式ⅩⅩⅩⅧ化合物的另一种方法，对于其中R7是取代或未取代的芳基部分的化合物，该方法是优选的。在方案8的步骤2中，将式ⅩⅥ化合物如方案8的步骤1中所描述进行处理，只是用式R7-C(O)H化合物代替式R7-CN的化合物，其中R7如上所定义。在方案8的步骤3中，根据本领域技术人员已知的方法，如方案1的步骤8中所描述，将式ⅩⅩⅩⅨ化合物氧化，给出式ⅩⅩⅩⅧ化合物。
式Ⅰ化合物还可以按照公布的专利或公开的专利申请中揭示的一或多个合成方法制备。具体地说，使用方案1-8中描述的中间体(参见上文)，特别是式Ⅷ、Ⅹ、Ⅺ、ⅩⅥ和ⅩⅩⅣ的中间体，本领域技术人员可以使用业已描述过的类似的合成方法制备式Ⅰ化合物，这些方法是关于其中苯环代替式Ⅰ化合物中的吲唑环的化合物的合成方法。这些类似的合成方法公开于下列公布的专利和公开的专利申请中美国专利(USP)5,449,676(1995年9月12日公布)；USP5,459,151(1995年10月17日公布)；USP5,491,147(1996年2月13日公布)；欧洲专利申请EP470,805(1992年2月12日公开)；欧洲专利申请EP497,564(1992年8月5日公开)；欧洲专利申请EP723,962(1996年7月15日公开)；WO92/00968(1992年1月23日公开)；WO93/15044(1993年8月5日公开)；WO93/15045(1993年8月5日公开)；WO93/18024(1993年9月16日公开)；WO93/25517(1993年12月23日公开)；WO94/02465(1994年2月3日公开)；WO95/01338(1995年1月12日公开)；WO95/04045(1995年2月9日公开)；WO95/04046(1995年2月9日公开)；WO95/05386(1995年2月23日公开)；WO95/20578(1995年8月3日公开)；WO95/22520(1995年8月24日公开)；WO95/27692(1995年10月19日公开)；WO96/00218(1996年1月4日公开)；和WO96/21435(1996年7月18日公开)。前述公布的专利和公开的欧洲和PCT国际专利申请全文并入本文作为参考。
更具体地说，其中R2是-Z3-R7的式Ⅰ化合物可以按照WO94/02465、WO95/01338、WO93/25517、WO95/20578、WO96/00218和EP497,564中的类似合成方法制备，这些文献参见上文。其中R2是R19的式Ⅰ化合物可以按照公开于美国专利5,491,147、WO95/27692和WO95/22520中的类似合成方法制备，上述文献参见上文。其中R2是R19的式Ⅰ化合物可以按照公开于美国专利5,491,147、WO95/27692和WO95/22520中的类似合成方法制备，上述文献参见上文。其中R2是式(Ⅰf)或(Ⅰg)取代基的式Ⅰ化合物可以按照公开于WO95/22520中的类似合成方法制备，上述文献参见上文。其中R2是式(Ⅰh)取代基的式Ⅰ化合物可以按照公开于USP5,459,151中的类似合成方法制备，上述文献参见上文。其中R2是-C(=NOC(O)R25)R26的式Ⅰ化合物可以按照公开于EP470,805中的类似合成方法制备，上述文献参见上文。其中R2是-(CR17R18)mNR9(C(O))qR10的式Ⅰ化合物可以按照公开于WO92/00968、WO95/05386 WO93/15044和WO93/15045中的类似合成方法制备，这些文献参见上文。其中R2是-CR17R18CHR28NR9SO2(CH2)pA、-CR17R18CHR28NR9P(O)(OR12)C(O)(C1-C4烷基)或-CR17R18CHR28NR9P(O)(C1-C4烷氧基)2的式Ⅰ化合物可以按照公开于WO93/05386中的类似合成方法制备，上述文献参见上文。其中R2是式(Ⅰc)、(Ⅰd)或(Ⅰe)取代基的式Ⅰ化合物可以按照公开于WO93/18024中的类似合成方法制备，上述文献参见上文。其中R2是式(Ⅰi)取代基的式Ⅰ化合物可以按照公开于EP723,962中的类似合成方法制备，上述文献参见上文。其中R2是-C(=NR32)NH(CH2)p(C6-C10芳基)的式Ⅰ化合物可以按照公开于WO96/21435中的类似合成方法制备，上述文献参见上文。
按照下列条件，使用手性LC技术，可以将式Ⅰ化合物拆分成不同的对映体柱Chiralcel_OD(250×4.6mm)；流动相50∶50∶0.1(己烷∶2-丙醇∶二乙胺)；流速1mL/分；检测UV(230nm)；温度室温(20-25℃)；注入体积20μl。式Ⅰ化合物还可以根据本领域技术人员熟悉的其它技术，拆分成不同的对映体，这些技术包括那些描述于J.March，《高级有机化学》[Advanced Organic Chemistry](第4版，J.Wiley&Sons)，1992，第118-125页中的技术。
呈碱性的式Ⅰ化合物能够与各种无机酸和有机酸形成多种多样的不同的盐。虽然这些盐对于给药于动物而言必须是可药用的，但通常实际上需要先将式Ⅰ化合物以不可药用盐的形式从反应混合物中分离，之后用碱性试剂处理简单地将后者转化回游离碱，并随后将后者的游离碱转化成可药用的酸加成盐。本发明碱化合物的酸加成盐易于通过将碱化合物用基本上等当量的选择的无机或有机酸在含水溶剂介质中或在适合的有机溶剂如甲醇或乙醇中处理而制备。当溶剂蒸发时，易于获得所需固体盐。所需的酸加成盐还可以由游离碱于有机溶剂中的溶液，通过向此溶液加入适宜的无机或有机酸而沉淀。式Ⅰ化合物的阳离子性盐类似地制备，只是通过将羧基与适宜的阳离子盐试剂如钠、钾、钙、镁、铵、N,N’-二苄基乙二胺、N-甲基葡糖胺、乙醇胺、三甲胺(tromethamine)或二乙醇胺反应。
在施用于人，用于治疗或预防处理炎症性疾病时，可以使用各种常规途径，包括口服、非肠道、局部和经直肠(栓剂)，经单剂量或均分剂量。式Ⅰ化合物或其可药用的盐(“活性化合物”)的口服剂量以单剂量或均分剂量形式，对于平均成年患者(70kg)通常是为每日0.1至1000mg的范围。单独的片剂或胶囊应当通常在适合的可药用赋形剂或载体中含有0.1至100mg活性化合物。用于静脉内给药的剂量典型的是按需要每单一剂量在0.1至10mg的范围内。对于鼻内或吸入给药，剂量通常配制成0.1至1％(w/v)的溶液。事实上，医生将决定最适合于具体患者的实际剂量，而实际剂量将随着年龄、体重和具体患者的反应的不同而变化。上述剂量只是平均情况的范例，当然，它可以有个别更高或更低范围的情况，所有的这些剂量均在本发明的范围内。
在给药于人用于抑制TNF时，可以使用各种常规途径，包括经单剂量或均分剂量口服、非肠道、局部和经直肠(栓剂)。通常活性化合物将口服或非肠道施用，用量为每公斤意欲处理的患者体重为大约0.1至25mg/天之间，优选的是大约0.3至5mg/kg，以单剂量或均分剂量。然而，剂量上的一些变化取决于意欲处理的患者的病症的不同而将会有所变化。负责给药的人，在任何情况下，将确定对于具体患者的适宜的剂量。
在用于人时，本发明活性化合物可以单独给药，但通常是以与根据意欲给药途径和标准的药物实践选择出的可药用稀释剂或载体的混合物的形式给药。例如，活性化合物可以口服给药，以含有赋形剂如淀粉或乳糖的片剂，或是单独或与赋形剂混合地装于胶囊中，或是以含有调味剂或着色剂的酏剂或悬浮液形式。活性化合物可以非肠道注射；例如，静脉内、肌内或皮下。非肠道给药时，活性化合物最好是以可以含有其它物质的无菌水溶液的形式使用；例如，足够的盐或葡萄糖使该溶液等渗。
此外，当处理皮肤炎症时，活性化合物可以局部给药，根据标准的药物实践，这点可以通过霜、胶冻、凝胶、糊和软膏的方式来实施。
治疗化合物还可以施用于非人的哺乳动物。意欲施用于哺乳动物的剂量将取决于要被处理的动物种类和疾病或紊乱。治疗化合物可以以胶囊、团、片剂或液体饮剂的形式给药于动物。这些治疗化合物也可以通过注射或作为植入物给药于动物。这些制剂可以根据标准的兽医实践用常规的方式制备。作为另一种选择，治疗化合物可以与动物饲料一起给药，且对于此目的，可以制备出浓缩的饲料添加剂或预混物，用于与正常的动物饲料混合。
式Ⅰ化合物或其可药用盐抑制PDE Ⅳ的能力可以通过下列试验确定。
将三十至四十克人肺组织放置于50ml的pH 7.4Tris/苯基甲基磺酰氟(PMSF)/蔗糖缓冲液中，并用Tekmar Tissumizer_(Tekmar Co.,7143Kemper Road,辛辛那提，俄亥俄45249，美国)全速下均化30秒钟。将均化液在4℃,48,000xg下离心70分钟。上清液经0.22μm过滤器过滤二次，并加到Mono-Q FPLC柱(Pharmacia LKB Biotechnology,800 Centennial Avenue,Piscataway，新泽西08854)上，该柱用pH7.4Tris/PMSF缓冲液预平衡过。采用1ml/分钟的流速将样品加到柱上，接着用2ml/分钟的流速用于随后的洗涤和洗脱。采用含逐级递增的NaCl梯度液的pH7.4 Tris/PMSF缓冲液，洗脱出样品。收集8ml级分。将这些级分用于通过[3H]cAMP水解确定的特定的PDEⅣ活性和已知PDEⅣ抑制剂(例如环戊苯吡酮)抑制此水解的试验。收集适宜的级分，用乙二醇稀释(2ml乙二醇/5ml酶制剂)，并贮存在-20℃下，直到使用。
将化合物以10mM的浓度溶解于二甲基亚砜(DMSO)，并用1∶25的水稀释(400μM化合物，4％DMSO)。其它系列稀释液用4％DMSO制备，以获得所需的浓度。在试管中的终DMSO浓度是1％。一式两份，依次将下列加入到12×75mm玻璃管(给出的所有浓度均为在此试管中的终浓度)。
ⅰ)25μl化合物或DMSO(1％，对照和空白时)ⅱ)25μl pH7.5 Tris缓冲液ⅲ)[3H]cAMP(1μM)ⅳ)25μl PDE Ⅳ酶(空白时，酶在沸水中预温育5分钟)将反应试管震荡并放置在水浴(37℃)中20分钟，此时通过将试管放置于沸水浴中4分钟来停止反应。将洗涤缓冲液(0.5ml,0.1M 4-(2-羟乙基)-1-哌啶乙磺酸(HEPES)/0.1M naci,pH8.5)在冰浴下加入每一试管中。将每一试管中的内含物填加到AFF-Gel 601柱(BioradLaboratories,P.O.Box1229,85A Marcus Drive,Melvile，纽约11747)(硼酸盐亲和凝胶，1ml床体积)上，该柱预先用洗涤缓冲液平衡过。[3H]cAMP用2×6ml洗涤缓冲液洗涤，之后[3H]5’AMP用4ml0.25M乙酸洗脱。在涡旋后，将1ml洗脱液加入到于适合小瓶中的3ml闪烁流体中，涡旋并计数[3H]。
IC50定义为化合物抑制50％的[3H]cAMP特异性水解成[3H]5’AMP时的浓度。
化合物Ⅰ或其可药用的盐抑制TNF产生的能力以及因此证实其处理与TNF产生有关的疾病的效力通过下列体外试验表明将来源于人志愿者的外周血(100ml)收集于乙二胺四乙酸(EDTA)中。单核细胞通过FICOLL/Hypaque分离，并在不完全HBSS中洗涤三次。细胞以终浓度1×106个细胞/ml再悬浮于预温热的RPMI(含有5％FCS，谷氨酰胺，pen/step和制霉菌素)中。将单核细胞以1×106个细胞/1.0ml铺平板于24孔板上。细胞在37℃(5％二氧化碳)下温育，并让其粘合在平板上2小时，在此之后，将不粘合的细胞通过轻轻洗涤来除去。之后将试验化合物(10μl)，各分3-4个浓度加入细胞中，并温育1小时。LPS(10μl)加入到适宜的孔中。平板在37℃下温育过夜(18小时)。在温育结束时，通过夹心ELISA(R & D Quantikine Kit)分析TNF。根据线性回归分析TNF，确定每一化合物的IC50值。
下列实施例用于说明本发明。在下列实施例中，“min”指分钟，“psi”指磅/平方英寸，“h”指小时，“equiv”指当量，“conc.”指浓缩的。
制备11-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯A．3-硝基-4-丙基苯甲酸。
将9.44g(57.5mmol,1.0equiv)4-丙基苯甲酸部分溶解于50mL浓硫酸中，并在冰浴中冷却。并用1-2分钟，滴加4.7mL(74.7mmol,1.3equiv)浓硝酸的10mL浓硫酸溶液。在0℃下搅拌1小时后，将反应混合物倒入1L装有一半冰的烧杯中。搅拌10分钟后，将形成的白色固体滤出，用1×H2O洗涤，并干燥，给出12.01g(100％)标题化合物。
mp106-109℃；IR(KBr)3200-3400,2966,2875,2667,2554,1706,1618,1537,1299,921cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(t,3H J=7.4Hz),1.59(m,2H),2.82(m,2H),7.63(d,1H,J=8.0Hz),8.12(dd,1H,J=1.7,8.0Hz),8.33(d,1H,J=1.7Hz)；13CNMR(75.5MHz,DMSO-d6)δ14.2,23.7,34.2,125.4,130.5,132.9,133.6,141.4,149.5,165.9；,分析计算值C10H11NO4·1/4H2O:C,56.20；H,5.42；N,6.55.实测值；C,56.12；H,5.31；N,6.81.
B．3-氨基-4-丙基苯甲酸。
将11.96g(57.2mmol)3-硝基-4-丙基-苯甲酸和1.5g 10％Pd/C(50％水份(water wet))在250mL CH3OH中的混合物装入Parr氢化装置中，并在25psi H2气氛室温(20-25℃)下震荡。1小时后，将反应混合物滤过Celite_(商标名)(SiO2基过滤剂)，并将滤液浓缩，并干燥，给出9.80g(96％)的淡黄色晶状固体mp139.5-142.5℃；IR(KBr)3200-2400,3369,3298,2969,2674,2588,1690,1426,1260,916,864cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(t,3H,J=7.2Hz),1.52(m,2H),2.42(m,2H),5.08(brs,2H),6.96(d,1H,J=7.8Hz),7.05(dd,1H,J=1.7,7.8Hz),7.20(d,1H,1=1.7Hz),MS(Cl,NH3)m/z180(M+H+,base)；分析计算值 C10H13NO2·1/3H2O:C,64.85；N.7.89；N,7.56.实测值C,64.69；H,7.49；N,7.86.
C．3-羧基-6-丙基-苯重氮叔丁基硫醚。
将8.80g(49.1mmol,1.0equiv)3-氨基-4-丙基-苯甲酸和2.34g(22.1mmol,0.45equiv)碳酸钠在55mL H2O中的混合物用加热枪温和加热，直到大多数溶解。将反应混合物在冰浴中冷却，并滴加3.73g(54.0mmol,1.0equiv)亚硝酸钠的27mL水溶液。15分钟后，将反应混合物转移到滴液漏斗中，并用10分钟加入到含有55g碎冰和10.6mL浓盐酸的烧杯中。搅拌10分钟后，将烧杯中的内含物转移到滴液漏斗中，并用5分钟，加入到室温下的5.31mL(47.1mmol,0.96equiv)叔丁硫醇的130mL乙醇溶液中。通过加入饱和碳酸钠水溶液，将pH调节到4-5，并让反应混合物在室温(20-25℃)下搅拌1小时。加入200mL盐水，并将混合物过滤。固体用1×H2O洗涤，干燥过液，给出12.25g(89％)棕/铁锈色粉末(小心-恶臭)mp102℃(dec)；IR(KBr)3200-2400,2962,2872,2550,1678,1484,1428,1298,1171cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84(t,3H,J=7.3Hz),1.48(m,2H),1.55(s,9H),2.42(m,2H),7.29(d,1H,J=1.6Hz),7.50(d,1H,J=8.0Hz),7.86(dd,1H,J=1.7,7.9Hz),13.18(brs,1H)；MS(热喷雾，NH4OAc)m/z281(M+H+,base)；分析计算值 C14H20N2O2S:C,59.96；H,7.19；N,9.99.实测值C,59.71；H,7.32；N,10.02.
D．3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸。
用15分钟，将12.0g(42.8mmol,1.0equiv)3-羧基-6-丙基-苯重氮叔丁基硫醚的150mL二甲基亚砜(DMSO)的溶液滴加入室温下的44.6g(398mmol,9.3equiv)叔丁醇钾的200mL DMSO溶液中。在室温下搅拌2J时后，将反应混合物倒入1.5L的0℃1N HCl中，搅拌5分钟，之后用2×350mL乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液(小心-恶臭)合并，用2×250mL水洗涤，并经硫酸镁干燥。过滤，将滤液浓缩并干燥，给出棕黄色固体，将其用1L 1∶3乙醚/己烷研磨并干燥，给出7.08g(87％)的棕黄色粉末mp248-251·c；IR(KBr)3301,3300-2400,2973,2504,1702,1455,1401,1219cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31(t,3H,J=7.6Hz),2.94(q,2H,J=7.6Hz),7.63(dd,1H,J=1.1,8.4Hz),7.81(d,1H,J=8.4 Hz),8.06(d,1H,J=1.1.Hz),12.95(brs,1H)；MS(Cl,NH3)m/z191(M+H+,碱)；分析计算值 C10H10N2O2:C,63.14；H,5.30；N,14.73.实测值C,62.66；H,5.42；N,14.80.
E．3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯。
将8.78g(45.8mmol,1.1equiv)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐一次加入到室温下的7.92g(41.6mmol,1.0equiv)3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸、16.9mL(416mmol,1.0equiv)甲醇和5.59g(45.8mmol,1.1equiv)二甲基氨基吡啶(DMAP)的250mL二氯甲烷溶液中。在室温下18小时后，将反应混合物浓缩到150mL，用500mL乙酸乙酯稀释，用2×100mL 1N HCl、1×100mL水、1×100mL盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤，将滤液浓缩并干燥，给出7.8g棕色固体，将其在硅胶柱上纯化(30％至50％乙酸乙酯/己烷梯度液)，给出6.41g(75％)棕黄色固体mp107-108℃；IR(KBr)3100-2950,1723,1222cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl2)δ8.19(m,1H),7.7-7.8(m,2H),3.96(s,3H),3.05(q,2H,J=7.7Hz),1.43(t,3H,7.7Hz)；MS(Cl,NH3)m/z205(M+H+,碱)；分析计算值C11H12N2O2:C,64.70；H,5.92；N,13.72.实测值 C,64.88；H,6.01；N,13.96.
F．1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯。
将1.17g(29.4mmol,1.05equiv)氢化钠(60％油分散液)一次加入到室温下的5.7g(27.9mmol,1.0equiv)3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯的125mL无水DMF溶液中。20分钟后，滴加3.89mL(36.6mmol,1.3equiv)环戊基溴，并让反应混合物在室温下搅拌过夜。之后将混合物倒入1L水中，并用3×450mL乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用3×400mL水、1×200mL盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤，将滤液浓缩并干燥，给出琥珀色油状物，将其在硅胶柱上纯化(10％乙酸乙酯/己烷，重力)，给出5.48g(72％)清澈油状物1H NMR(300MHz,CDCl2)δ8.16(d,1H,J=1.0Hz),7.7(m,2H),5.00(五重峰，1H,J=7.5Hz),3.97(s,3H),3.01(q,2H,J=7.6Hz),2.2(m,4H),2.0(m,2H),1.8(m,2H),1.39(t,3H,J=7.6Hz)；HRMS计算值 C14H20O2:272.1526.实测值272.15078.
G．(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-甲醇。
将7ml(7.0mmol,1.0equiv)氢化铝锂(1.0M的四氢呋喃(THF)溶液)加入到0℃下的1.02g(7.05mmol,1.0equiv)1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯的50mL无水THF溶液中。20分钟后，小心添加1mL甲醇，之后将反应混合物倒入500mL 5％硫酸中，并用3×50mL乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用2×40mL水、1×40mL盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤，将滤液浓缩并干燥，给出1.58g清澈油状物，将其在硅胶柱上纯化，给出1.53g(89％)清澈油状物IR(CHCl3)3606,3411,3009,2972,2875,1621,1490cm-1；1H NMR(300Mhz,CDCl2)δ7.65(d,1H,J=8.0Hz)7.42(s,1H),7.06(dd,1H,J=1.0,8.2Hz),4.92(五重峰，1H,J=7.7Hz),4.84(s,2H),2.98(q,2H,J=7.6Hz),2.2(m,4H),2.0(m,2H),1.7(m,3H),1.38(t,3H,J=7.6Hz)；MS(热喷雾，NH4OAc)m/z245(M+H+.base)；HRMS计算值C15H20N2O+H:245.1654.实测值245.1675.
H．1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-甲醛。
将106mg(0.301mmol,0.05equiv)过钌(Ⅶ)酸四丙基铵加入到室温下的1.47g(6.02mmol,1.0equiv)(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-甲醇、1.06g(9.03mmol,1.5equiv)N-甲基吗啉N-氧化物和3.01g 4A分子筛的12mL无水二氯甲烷悬浮液中。20分钟后，将反应混合物滤过硅胶短柱(用二氯甲烷洗脱)。将含有产物的级份浓缩，并将残留物在硅胶柱上色谱(15％乙酸乙酯/己烷，快速)，给出924mg(63％淡黄色固体mp41℃；IR(KBr)3053,2966,2872,2819,1695cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.13(s,1H),7.93(d,1H,J-0.9Hz),7.77(d,1H,J=8.4Hz),7.60(dd,1H,J=1.2,8.4Hz),5.00(五重峰,1H,J=7.5Hz),3.01(q,2H,J-7.6Hz),2.2(m,4H),2.0(m,2H),1.7(m,2H),1.39(t,3H,J=7.5Hz)；Ms(Cl,NH2)m/z243(M+H+,碱)；分析计算值C15H14N2O:C,74.35；H,7.49；N,11.55.实测值C,74.17；H,7.58；N,11.79.
制备21-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-甲醛A．4-溴-2-硝基-1-丙基-苯。
将125g(628mmol,1.0equiv)1-溴-4-丙基-苯一次加入到10℃下的600mL浓硫酸和200mL水的溶液中。在剧烈机械搅拌下，用30分钟，滴加室温下的43.2mL(691mmol,1.1equiv)浓硝酸(67-71％,16M)的150mL浓硫酸和50mL水的混合物。让冰浴升温到室温，并将反应在室温下搅拌68小时。将反应混合物倒入4L用碎冰松散地填满的烧杯中。搅拌1小时后，将混合物转移到4L分离漏斗，并用4×800mL异丙醚萃取。将有机萃取液合并，用3×800mL水、1×500ml盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤，将滤液浓缩并干燥，给出150mL黄色液体，将其用硅胶色谱(2个柱，每柱3kg硅胶，2％乙酸乙酯/己烷)纯化，给出63.9g(42％)黄色液体。所需的区域异构体(regioisomer)是二种区域异构体中极性较低者，这二种区域异构体是以1∶1比率形成的。bp108℃.2.0mm；IR(CHCl3)3031,2966,2935,2875,1531,1352cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.01(d,1H,J=2.1Hz),7.62(dd,1H,J=2.1,8.3Hz)7.23(d,1H,J=8.3Hz),2.81(m,2H),1.67(m,2H),0.98(t,3H,J=7.4Hz)；13C NMR(75.5MHz,CDCl3)δ3.94,23.74,34.43,119.6,127.4,133.3,135.7,136.4,149.8；GCMS(El)m/z245/243(M+.),147(碱)；HRMS计算值 C8H10NO2Br+H:243.9973.实测值243.9954.
B．5-溴-2-丙基-苯胺。
将121g(639mmol,3.0equiv)二氯化锡(无水)一次加入室温下的51.9g(213mmol,1.0equiv)4-溴-2-硝基-1-丙基-苯的1200mL无水乙醇和12mL(6equiv)水的溶液中。室温下24小时后，在旋转式蒸发器上除去大部分乙醇。将残留物倒入4L烧杯中，烧杯装有3/4的碎冰和水。在搅拌下分批添加150g氢氧化钠片，直到PH=10，并且大多数氢氧化亚锡溶解。将混合物分成两半，每一半用2×750mL乙酸乙酯萃取。将所用的四份乙酸乙酯萃取液合并，用1×500mL各一份氢氧化钠、水和盐水洗涤，之后经硫酸钠干燥。过滤，将滤液浓缩并干燥，给出黄色液体，将其在1.2kg硅胶柱上纯化(1∶12乙酸乙酯/己烷)，给出41.83g(92％)淡黄色液体IR(CHCl3)3490,3404,3008,2962,2933,2873,1620,1491cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl2)δ6.8-6.9(m,3H),3.90(brs,2H),2.42(m,2H),1.62(m,2H),0.99(t,3H,J=7.3Hz)；GCMS(El)m/z215/213(M+.),186/184(碱)；分析计算值 C3H12NBr.C,50.49；H,5.65；N,6.54.实测值C,50.77；H,5.70；N,6.50.
C．6-溴-3-乙基-1H-吲唑。
将49.22g(230mmol,1.0equiv)5-溴-2-丙基-苯胺装入3L烧瓶中并在冰浴中冷却。添加0℃下的57.5mL(690mmol,3.0equiv)浓盐酸的165mL水溶液，并将形成的所得固体物研磨，直到得到细的白色悬浮液。添加另外的100mL水，之后用10分钟，滴加15.9g(230mmol,1.0equiv)亚硝酸钠的75mL水溶液。除去冰浴，并让反应在室温下搅拌30分钟。接着将反应混合物滤过预冷却到0℃的烧结玻璃漏斗。将滤液在冰浴中冷却，并在机械搅拌下，用10分钟，滴加0℃下的32.8g(313mmol,1.36eqiuv)四氟硼酸铵的110mL水溶液/悬浮液。让形成的粘稠状白色悬浮液(四氟硼酸芳基重氮盐)在0℃下搅拌1.5小时。之后将混合物过滤，并将固体用1×200mL 5％aq.NH4BF4(冷却在0℃)、1×150mL甲醇(冷却到0℃)、之后用1×200mL乙醚洗涤。在高真空室温下干燥1小时，给出54.47g(76％)重氮盐，为米白色固体。
将1500mL无乙醇氯仿装入3颈烧瓶中，之后加入34.16g(348mmol,2.0equiv)乙酸钾(粉化并干燥)和2.3g(8.7mmol,0.05equiv)18-冠-6。10分钟后，将重氮盐一次加入，并将反应混合物在室温氮气氛下搅拌18小时。之后将混合物过滤，将固体用氯仿洗涤2次，并将滤液浓缩，给出47g粗制的产物(棕色晶体)。硅胶色谱(1.2kg硅胶，乙酸乙酯/己烷梯度液15％、20％、40％)，给出21.6g(第二步骤收率为55％，总收率42％)的棕黄色晶体mp112-114℃；IR(KBr)3205,3008,2969,2925,1616,1340,1037cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)J9.86(brs,1H),7.61(d,1H,J=1.3Hz),7.57(d,1H,J=8.4Hz),7.24(dd,1H,J=1.5,8.6Hz),2.99(q,2H,J=7.6Hz),1.41(t,3H,J=7.6Hz)；MS(Cl,NH3)m/z227/225(M+H+,碱)；分析计算值 C9H9N2Br.C,48.02；H,4.03；N,12.45.实测值C,48.08；H,3.87；N,12.45.
D．6-溴-1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑。
将2.46g(61.4mmol,1.05equiv)氢化钠(60％油分散液)分成0.5g的多份加入到10℃下的13.17g(58.5mmol,1.0equiv)6-溴-3-乙基-1H-吲唑的500mL无水DMF溶液中。将混合物在室温下搅拌20分钟，之后滴加8.8mL(81.9mmol,1.4equiv)环戊基溴的10mL无水DMF溶液。18小时后，将反应混合物倒入2L水中，并用2×1L乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用2×750mL水、1×500mL盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤，将滤液浓缩并干燥，给出20.7g粗制的产物，将其在硅胶柱上纯化(1.1kg硅胶，3％乙酸乙酯/己烷)，给出10.6g(62％)琥珀色液体IR(CHCl3)2972,2875,1606,1501,1048cm-1；1H NMR(300mHz,CDCl3)δ7.56(d,1H,J=1.3Hz),7.52(d,1H,J=8.7Hz),7.17(dd,1H,J=1.5,8.5Hz),4.83(五重峰，1H,J=7.6Hz),2.96(q,2H,J=7.6Hz),2.15(m,4H),2.0(m,2H),1.65(m,2H),1.36(t,3H,J=7.7Hz)；Ms(热喷雾，NH4OAc)m/z295/293(M+H+,碱)；分析计算值 C14H17N2Br.C,57.35；H,5.84；N,9.55.实测值C,57.48；H,5.83；N,9.90.
E．1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-甲醛将11.6mL(28.4mmol,1.0equiv)正丁基锂(2.45M己烷液)加入到-78℃下的8.32g(28.4mmol,1.0equiv)6-溴-1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑的200mL无水THF溶液中。30分钟后，在-78℃下，滴加8.8mL(114mmol,4.0equiv)无水DMF，并将反应混合物在-78℃下再搅拌30分钟。将混合物用1小时升温至室温，之后加入125ml 1N盐酸。搅拌10分钟后，在旋转蒸发器上蒸发掉大多数THF。残留物用500mL水稀释，并用2×250mL乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用1×100mL水、1×100mL盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤，将滤液浓缩并干燥，给出黄色油状物，将其在硅胶柱上纯化(15％乙酸乙酯/己烷，重力)，给出4.70g(68％)黄色晶状固体1H NMR(300MHz,CDCl3)，与制备1的标题化合物的谱相同。
制备31-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸A．3-硝基-4-丙基-苯甲酸将9.44g(57.5mmol,1.0equiv)4-丙基苯甲酸部分溶解于50mL浓硫酸中，并在冰浴中冷却。用1-2分钟，滴加4.7mL(74.7mmol,1.3equiv)浓硝酸的mL浓硫酸中的溶液。在0℃下搅拌1小时后，将反应混合物倒入1L装有一半冰的烧杯中。在搅拌10分钟后，滤出形成的白色固体，用1×H2O洗涤，并干燥，给出12.01g(100％)标题化合物mp106-109℃；IR(KBr)3200-3400,2966,2875,2667,2554,1706,1618,1537,1299,921cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(t,3H,J=7.4Hz),1.59(m,2H),2.82(m,2H),7.63(d,1H,J=8.0Hz),8.12(dd,1H,J=1.7,8.0Hz),8.33(d,1H,J=1.7Hz)；13C NMR(75.5MHz,DMSO-d6)δ14.2,23.7,34.2,125.4,130.5,132.9,133.6,141.4,149.5,165.9；分析计算值C10H11No4·1/4H2O:C,56.20；H,5,42；N,6.55.实测值C,56.12；H,5.31；N,6.81.
B．3-氨基-4-丙基苯甲酸将11.96g(57.2mm0l)3-硝基-4-丙基-苯甲酸和1.5g 10％Pd/C(50％水份)在250mL CH3OH中的混合物装入Parr氢化装置中，并在25psiH2气氛室温下震荡。1小时后，将反应混合物滤过Celite_，并将滤液浓缩，并干燥，给出9.80g(96％)的淡黄色晶状固体mp139.5-142.5℃；IR(KBr)3200-2400,3369,3298,2969,2874,2588,1690,1426,1260,916,864cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(t,3H,J=7.2Hz),1.52(m,2H),2.42(m,2H),5.08(brs,2H),6.96(d,1H,J=7.8Hz),7.05(dd,1H,J=1.7,7.8Hz),7.20(d,1H,J=1.7Hz)；MS(Cl,NH3)m/z180M+H+,碱)；分析计算值 C10H13NO2·1/3H2O:C,64.85；N,7.89；N,7.56.实测值C,64.69；H,7.49；N,7.86.
C．3-羧基-6-丙基-苯重氮叔丁基硫醚。
将8.80g(49.1mmol,1.0equiv)3-氨基-4-丙基-苯甲酸和2.34g(22.1mmol,0.45equiv)碳酸钠在55mL H2O中的混合物用热枪温和加热，直到大多数溶解。将反应混合物在冰浴中冷却，并滴加3.73g(54.0mmol,1.0equiv)亚硝酸钠的27mL水溶液。15分钟后，将反应混合物转移到滴液漏斗中，并用10分钟滴加到含有55g碎冰和10.6mL浓盐酸的烧杯中。搅拌10分钟后，将烧杯中的内含物转移到滴液漏斗中，并用5分钟，滴加到室温下的5.31mL(47.1mmol,0.96equiv)叔丁硫醇的130mL乙醇溶液中。通过添加饱和碳酸钠水溶液，将pH调节到4-5，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入200mL盐水，并将混合物过滤。固体用1×H2O洗涤，干燥过夜，给出12.25g(89％)棕/铁锈色粉末(小心-恶臭)mp102℃(dec)；IR(KBr)3200-2400,2962,2872,2550,1678,1484,1428,1298,1171cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84(t,3H,J=7.3Hz),1.48(m,2H),1.55(s,9H),2.42(m,2H),7.29(d,1H,J=1.6Hz),7.50(d,1H,J=8.0Hz),7.86(dd,1H,J=1.7,7.9Hz),13.18(brs,1H)；MS(热喷雾，NH4OAc)m/z281(M+H+,碱)；分析计算值 C14H20O2S:C,59.96；H,7.19；N,9.99.实测值C,59.71；H,7.32；N,10.02.
D．3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸将12.0g(42.8mmol,1.0equiv)3-羧基-6-丙基-苯重氮叔丁基硫醚的150mL DMSO的溶液用15分钟滴加入室温下的44.6g(398mmol,9.3equiv)叔丁醇钾的200mL DMSO溶液中。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物倒入1.5L的0℃1N HCl中，搅拌5分钟，之后用2×350mL乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液(小心-恶臭)合并，用2×250mL水洗涤，并经硫酸镁干燥。过滤，将滤液浓缩，并干燥，给出棕黄色固体，它用1L1∶3乙醚/己烷研磨，并干燥，给出7.08g(87％)的棕黄色晶状粉末mp248-251℃；IR(KBr)3301,3300-2400,2973,2504,1702,1455,1401,1219cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31(t,3H,J=7.6Hz),2.94(q,2H,J=7.6Hz),7.63(dd,1H,J=1.1,8.4Hz),7.81(d,1H,J=8.4Hz),8.06(d,1H,J=1.1Hz),12.95(brs,1H)；MS(Cl,NH3)m/z191(M+H+,碱)；分析计算值C10H10N2O2:C,63.14；H,5.30；N,14.73.实测值C,62.66:H,5.42；N.14.80
E．3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯。
将8.78g(45.8mmol,1.1equiv)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐一次加入到室温下的7.92g(41.6mmol,1.0equiv)3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸、16.9mL(416mmol,1.0equiv)甲醇和5.59g(45.8mmol,1.1equiv)DMAP的250mL二氯甲烷溶液中。在室温下18小时后，将反应混合物浓缩到大约150mL，用500mL乙酸乙酯稀释，用2×100mL 1N HCl、1×100mL水、1×100mL盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤，将滤液浓缩并干燥，给出7.8g棕色固体，将其在硅胶柱上纯化(30％至50％乙酸乙酯/己烷梯度液)，给出6.41g(75％)棕黄色固体mp107-108℃；IR(KBr)3100-2950,1723,1222cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.19(m,1H),7.7-7.8(m,2H),3.96(s,3H),3.05(q,2H,J=7.7Hz),1.43(t,3H,7.7Hz)；MS(Cl,NH3)m/z205(M+H+,碱)；分析计算值 C11H12N2O2:C,64.70；H,5.92；N,13.72.实测值C,64.88；H,6.01；N,13.96.
F．1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯将1.17g(29.4mmol,1.05equiv)氢化钠(60％油分散液)一次加入到室温下的5.7g(27.9mmol,1.0equiv)3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯的125mL无水DMF溶液中。20分钟后，滴加3.89mL(36.6mmol,1.3equiv)环戊基溴，并让反应混合物在室温下搅拌过夜。之后将混合物倒入1L水，并用3×400mL水、1×200mL盐水萃取，并经硫酸钠干燥。过滤，将滤液浓缩并干燥，给出琥珀色油状物，将其在硅胶柱上纯化(10％乙酸乙酯/己烷，重力)，给出5.48g(72％)清澈油状物1H MR(300MHz,CDCl3)δ8.16(d,1H,J=1.0Hz),7.7(m,2H),5.00(五重峰，1H,J=7.5Hz),3.97(s,3H),3.01(q,2H,J=7.6Hz),2.2(m,4H),2.0(m,2H),1.8(m,2H),1.39(t,3H,J=7.6Hz)；HRMS计算值 C16H20N2O2:272.1526.实测值272.15078.
G．1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸将5.24g(19.2mmol,1.0equiv)1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯在120mL甲醇和60mL 1N NaOH中的混合物加热回流。1小时后，将反应混合物冷却至室温，浓缩至75mL，用1N HCl酸化至pH=1，并用2×200mL乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用1×150mL水、1×150mL盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤，将滤液浓缩并干燥，给出4.79g(96％)白色固体。少量样品用乙酸乙酯/己烷重结晶，获得分析数据mp157-159℃；IR(KBr)3100-2500,1683,1298cm-1；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.0(brs,1H),8.21(s,1H),7.79(d,1H,J=7.9Hz),7.62(sdd,1H,J=1.2,8.4Hz),5.18(五重峰，1H,J=7.5Hz),2.92(q,2H,J=7.6Hz),2.1(m,2H),2.0(m,2H),1.85(m,2H),1.6(m,2H),1.29(t,3H,J=7.6Hz)；MS(Cl,NH3)m/z259(M+H+,碱)；分析计算值 C15H18N2O2:C,69.74；H,7.02；N,10.85.实测值C,69.77；H,7.02；N,10.85.
实施例12-环戊基-2H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶-4-基)酰胺和1-环戊基-2H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶-4-基)酰胺1．A1H-吲唑-6-羧酸将一部分15.1g(100mmol,1.0equiv)3-氨基-4-甲基苯甲酸的150mL无水THF溶液滴加入-20℃下的18mL(146mmol,1.46equiv)醚合三氟化硼的450mL无乙醇氯仿溶液中。5分钟后，滴加14mL(106mmol,1.06equiv)90％亚硝酸叔丁基酯，并在0℃下将反应搅拌2小时。分批加入49g(500mmol,5.0equiv)乙酸钾，接着一次加入2.65g(10mmol,0.1equiv)18-冠-6。让反应混合物在室温下搅拌48小时，之后在旋转蒸发器中浓缩。加入500mL 3∶7丙酮/乙酸乙酯和150mL 1NHCl，并将混合物搅拌2小时。加入150mL盐水，并将混合物过滤。将滤液转移到分离漏斗中，将不同的层分离，并将水层用2×100mL 3∶7丙酮/乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸镁干燥。过滤并将滤液浓缩，给出固体，向其中加入250mL乙酸。将悬浮液在蒸汽浴上加热，直到大多数溶解，之后从蒸汽浴中移出，并缓慢将300mL HCl醚液(通过将HCl(g)通入350mL在冰浴中冷却的乙醚中10分钟而制备)加入仍就是热的乙酸溶液中。加入250mL乙醚，并将混合物在室温下搅拌1小时。过滤并干燥，给出金棕色粉末。将粉末悬浮于500mL 3∶7丙酮/乙酸乙酯中，并加入100mL盐水，并将混合物在室温下搅拌1小时。将不同的层分离，并将水层用1×100mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥。过滤，将滤液浓缩并高真空室温下干燥18小时，给出7.81g(48％)棕色粉末。mp＞275℃；MS(Cl,NH3)m/z180(M+18+,碱)。
1．B1H-吲唑-6-羧酸甲酯将7.59g(46.8mmol,1.0equiv)1H-吲唑-6-羧酸在500mL甲醇和1mL浓硫酸中的混合物加热回流8小时，之后在室温下搅拌18小时。将混合物浓缩到大约200mL，用1L乙酸乙酯稀释，并用1×250mL饱和碳酸氢钠水溶液、1×250mL水、1×250mL盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。含水洗涤物用两份乙酸乙酯萃取，以回收另外的产物。合并有机层，浓缩，并干燥，给出6.75g(82％)黄橙褐色固体1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.8(brs,1H),8.28(dd,1H,J=0.9,1.9Hz),8.15(d,1H,J=1.0Hz),7.8(m,2H),3.97(s,3H)；MS(Cl,NH3)m/z177(M+H+,碱).
1C．1-环戊基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯和2-环戊基-2H-吲唑-6-羧酸甲酯将1.60g(39.9mmol,1.05equiv)氢化钠(60％油分散液)一次加入到室温下的6.70g(38.0mmol,1.0equiv)1H-吲唑-6-羧酸甲酯的150mL无水DMF溶液中。30分钟后，滴加4.5mL(41.8mmol,1.1equiv)环戊基溴，并将混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用1.2升乙酸乙酯稀释，用3×350mL水、1×250mL盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤，将滤液浓缩并干燥，给出12g琥珀色油状物，将其在700g硅胶柱上纯化(20％乙酸乙酯/己烷，快速)，给出4.26g 1-环戊基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(收率46％，极性更小的异构体)和3.66g 2-环戊基-2H-吲唑-6-羧酸甲酯(收率39％，极性更大的异构体)。两种化合物均是橙色油状物1H-吲唑区域异构体数据IR(CHCl3)2996,2955,2874,1717,1249cm-1；C14H16N2O2的HRMS计算值244.1213；实测值244.1209；2H-吲唑区域异构体数据IR(CHCl3)2972,2955,2876,1714,1242cm-1；C14H16N2O2的HMRS计算值244.1213；实测值244.1220。
1．D1-环戊基-1H-吲唑-6-羧酸将3.93g(16.1mmol,1.0equiv)1-环戊基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯、100mL甲醇和50mL 1N氢氧化钠的混合物加热回流30分钟。将反应混合物冷却至室温，在旋转蒸发器上除去大多数甲醇。残留物用325mL水稀释，并用2N HCl酸化至pH=1.搅拌5分钟后，过滤混合物，并将固体用2×H2O洗涤，并干燥过夜，给出3.42g(92％)黄色粉末mp172-175℃；分析计算值 C13H14N2O2:C,67.79；H,6.13；N,12.16.实测值C,67.62；H,5.82；N,12.19.
1E．2-环戊基-2H-吲唑-6-羧酸此化合物根据实施例1.D的方法制备，用3.28g(13.4mmol)2-环戊基-2H-吲唑-6-羧酸甲酯，100mL甲醇和40mL1N氢氧化钠为起始原料，给出2.71g(88％)淡黄色粉末mp190-193℃；分析计算值 C13H14N2O2:C,67.79；H,6.13；N,12.16.实测值C,67.40；H,6.04:N,12.38.
1F.1-环戊基-1H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶-4-基)酰胺将495mg(2.15mmol,1.0equiv)1-环戊基-1H-吲唑-6-羧酸、204μl(2.79mmol,1.3equiv)亚硫酰氯和10μl DMF在10mL无水甲苯中的悬浮液加热回流3小时，之后冷却至室温，并在旋转蒸发器上浓缩至干。在另一烧瓶中，将333mg(2.04mmol,0.95equiv)3,5-二氯-4-氨基吡啶的10mL无水THF溶液滴加到0℃下的198mg(4.95mmol,2.3equiv)氢化钠(60％油分散液)的10mL无水THF悬浮液中。将混合物在室温下搅拌15分钟，之后再冷却至0℃。滴加酰基氯(如上制备)的10mL无水THF溶液，并将此反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中滴加4.5mL 1N盐酸，然而将其用200mL二氯甲烷稀释，用1×30mL各一份水、10％碳酸钠水溶液、水洗涤，经硫酸钠干燥。在硅胶柱上纯化(2％甲醇/二氯甲烷，快速)，给出0.76g(94％)产物，为黄色非晶形泡沫1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.58(s,2H),8.19(d,1H,J=0.9Hz),8.09(d,1H,J=0.7Hz),7.93(brs,1H),7.84(dd,1H,J=0.7,8.4Hz),7.63(dd,1H,J=1.4,8.4Hz),5.08(五重峰，1H),2.2(m,4H),2.0(m,2H),1.75(m,2H)；MS(Cl,NH3)m/z375(M+H+，碱)；分析计算值 C18H16N4OCl2:C,57.62；H,4.30；N,14.93；实测值C,57.68；H,4.55；N,14.55.
1．G.2-环戊基-2H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶-4-基)酰胺此化合物根据实施例1.F的方法制备，使用424mg 2-环戊基-2H-吲唑-6-羧酸为起始原料，给出406mg(59％)白色非晶形泡沫1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.57(s,2H),8,36(d,1H,J=1.4H2),8.06(d,1H,J=0.7Hz),7.84(brs,1H),7.78(dd,1H,J=0.7,8.6Hz),7.64(dd,1H,J=1.5,8.7Hz),5.00(五重峰，1H),2.35(m,2H),2.25(m,2H),2.0(m,2H), 1.8(m,2H)；MS(Cl,NH3)m/z 375(M+H+，碱)；分析计算值 C18H16N4OCl2:C,57.62；H,4.30；N,14.93.实测值C,57.39；H,4.59；N,14.56.实施例23-硝基-4-丙基-苯甲酸将9.44g(57.5mmol,1.0equiv)4-丙基苯甲酸部分溶解于50mL浓硫酸中，并在冰浴中冷却。用1-2分钟滴加4.7mL(74.7mmol,1.3equiv)浓硝酸的10mL浓硫酸溶液。在0℃下搅拌1小时后，将反应混合物倒入1L装有一半冰的烧杯中。在搅拌10分钟后，将形成的白色固体滤出，用1×H2O洗涤，并干燥，给出12.01g(100％)标题化合物mp106-109℃:IR(KBr)3200-3400,2966,2875,2667,2554,1706,1618,1537,1299,921cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(t,3H,J=7.4Hz),1.59(m,2H),2.82(m,2H),7.63(d,1H,J=8.0Hz),8.12(dd,1H,J-1.7,8.0Hz),8.33(d,1H,J=1.7Hz)；13C NMR(75.5MHz,DMSO-D6)δ14.2.23.7,34.2,125.4,130.5,132.9,133.6,141.4,149.5,165.9；分析计算值C10H11NO4.1/4H2O:C,56.20；H,5.42；N,6.55.实测值C,56.12；H,5.31；N,6.81.
实施例33-氨基-4-丙基-苯甲酸将11.96g(57.2mmol)3-硝基-4-丙基-苯甲酸和1.5g 10％Pd/C(50％水份(water wet))在250mL CH3OH中的混合物装入Parr氢化装置中，并在25psi H2气氛室温下震荡。1小时后，将反应混合物滤过Celite_，并将滤液浓缩，并干燥，给出9.80g(96％)的淡黄色晶状固体mp139.5-142.5℃；IR(KBr)3200-2400,3369,3298,2969,2874,25588,1690,1426,1260,916,864cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(t,3H,J=7.2Hz),1.52(m,2H),2.42(m,2H),5.08(brs,2H),6.96(d,1H,J=7.8Hz),7.05(dd,1H,J=1.7,7.8Hz),7.20(d,1H,J=1.7Hz)；MS(Cl,NH3)m/z180(M+H+,碱)；分析计算值C10H13NO2·1/3H2O:C,64.85；N,7.89；N,7.56.实测值C,64.69；H,7.49；N,7.86.
实施例43-羧基-6-丙基-苯重氮叔丁基硫醚将8.80g(49.1mmol,1.0equiv)3-氨基-4-丙基-苯甲酸和2.34g(22.1mmol,0.45equiv)碳酸钠在55mL水中的混合物用加热枪温和加热，直到大多数溶解。将反应混合物在冰浴中冷却，并滴加3.73g(54.0mmol,1.0equiv)亚硝酸钠的27mL水溶液。15分钟后，将反应混合物转移到滴液漏斗中，并用10分钟加入到含有55g碎冰和10.6mL浓盐酸的烧杯中。搅拌10分钟后，将烧杯中的内含物转移到滴液漏斗中，并用5分钟加入到室温下的5.31mL(47.1mmol,0.96equiv)叔丁硫醇的130mL乙醇溶液中。通过加入饱和碳酸钠水溶液，将pH调节至4-5，并将混合物在室温下搅拌1小时。加入200mL盐水，并将混合物过滤。将固体用1×H2O洗涤，干燥过夜，给出12.25g(89％)棕/铁锈色粉末(小心-恶臭)mp102℃(dec)；IR(KBr)3200-2400,2962,2872,2550,1678,1484,1428,1298,1171cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d8)δ0.84(t,3H,J=7.3 Hz),1.48(m,2H),1.55(s,9H),2.42(m,2H),7.29(d,1 H,J=1.6Hz),7.50(d,1H,J=8.0Hz),7.86(dd,1H,J=1.7,7.9Hz),13.18(brs,1H)；MS(热喷雾，NH4OAc)m/z281(M+H+,碱)；分析计算值 C14H20N2O2S:C,59.96；H,7.19；N,9.99.实测值C,59.71；H,7.32；N,10.02.
实施例53-乙基-1H-吲唑-6-羧酸用15分钟,将12.0g(42.8mmol,1.0equiv)3-羧基-6-丙基-苯重氮叔丁基硫醚的150mL DMSO溶液滴加到室温下的44.6g(398mmol,9.3equiv)叔丁醇钾的200mL DMSO溶液中。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物倒入1.5L 0℃的1N盐酸中，搅拌5分钟，之后用2×350mL乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液(小心-恶臭)，用2×250mL水洗涤，并经硫酸镁干燥。过滤，将滤液浓缩并干燥，给出棕黄色固体，将其用1L的1∶3乙醚/己烷研磨，并干燥，给出7.08g(87％)棕黄色晶状粉末mp248-251℃；IR(KBr)3301,3300-2400,2973,2504,1702,1455,1401,1219cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31(t,3H,J=7.6Hz),2.94(q,2H),J=7.6Hz),7.63(dd,1H,J=1.1,8.4Hz),7.81(d,1H,J=8.4Hz),8.06(d,1H,J=1.1Hz),12.95(brs,1H)；MS(Cl,NH3)m/z191(M+H+,碱)；分析计算值 C10H10N2O2:C,63.14；H,5.30；N,14.73.实测值C,62.66；H,5.42；N,14.80.
实施例63-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯将8.78g(45.8mmol,1.1equiv)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐一次加入到室温下的7.92g(41.6mmol,1.0equiv)3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸、16.9mL(416mmol,10equiv)甲醇和5.59g(45.8mmol,1.1equiv)DMAP的250mL二氯甲烷溶液中。在室温下18小时后，将反应混合物浓缩至大约150mL，用500mL乙酸乙酯稀释，用2×100mL1N盐酸、1×100mL水、1×100mL盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤，将滤液浓缩并干燥，给出7.8g棕色固体，将其在硅胶柱上纯化(30％至50％乙酸乙酯/己烷梯度液)，给出6.41g(75％)棕黄色固体mp107-108℃；IR(KBr)3100-2950,1723,1222cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.19(m,1H,7.7-7.8(m,2H),3.96(s,3H),3.05(q,2H,J=7.7Hz),1.43(t,3H,7.7Hz)；MS(Cl,NH3)m/z205(M+H+,碱)；分析计算值 C11H12N2O2:C,64.70；H,5.92；N,13.72.实测值C,64.88；H,6.01；N,13.96.
实施例71-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯将1.17g(29.4mmol,1.05equiv)氢化钠(60％油分散液)一次加入到室温下的5.7g(27.9mmol,1.0equiv)3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯的125mL无水DMF溶液中。20分钟后，滴加3.89mL(36.6mmol,1.3equiv)环戊基溴，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。之后将混合物倒入1L水中，并用3×450mL乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用3×400mL水、1×200mL盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤，将滤液浓缩并干燥，给出琥珀色油状物，将其在硅胶柱上纯化(10％乙酸乙酯/己烷，重力)，给出5.48g(72％)清澈油状物1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.16(d,1H,J=1.0Hz),7.7(m,2H),5.00 (五重峰，1H,J=7.5Hz),3.97(s,3H),3.01(q,2H,J=7.6Hz),2.2(m,4H),2.0(m,2H),1.8(m,2H),1.39(t,3H,J=7.6Hz)；HRMS计算值 C16H20N2O2:272.1526.实测值272.15078.
实施例81-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸将5.24g(19.2mmol,1.0equiv)1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯在120mL甲醇和60mL 1N NaOH中的混合物加热回流。1小时后，将反应混合物冷却至室温，浓缩至75mL，用1N HCl酸化至pH=1，并用2×200mL乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用1×150mL水、1×150mL盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤，将滤液浓缩并干燥，给出4.79g(96％)白色固体。少量样品用乙酸乙酯/己烷重结晶，获得分析数据mp157-159℃；IR(KBr)3100-2500,1683,1298cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.0(brs,1H,8.21(s,1H),7.79(d,1H,J=7.9Hz),7.62(sdd,1H,J=1.2,8.4Hz),5.18(五重峰，1H,J=7.5Hz),2.92(q,2H,J=7.6Hz),2.1(m,2H),2.0(m,2H), 1.85(m,2H),1.6(m,2H),1.29(t,3H,J=7.6Hz)；MS(Cl,NH3)m/z259(M+H+,碱)；分析计算值 C15H18N2O2:C,69.74；H,7.02；N,10.85.实测值C,69.77；H.7.02；N,10.85.
实施例91-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶-4-基)酰胺9．A1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸将7.73mL(18.9mmol,1.0equiv)正丁基锂(2.45M己烷液)滴加到-78℃下的5.55g(18.9mmol,1.0equiv)6-溴-1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑的100mL无水THF溶液中。30分钟后，将二氧化碳(g)通入反应混合物中15分钟。将反应混合物用几小时升温到室温，之后倒入600mL水中，酸化至pH=1，并用2×250mL乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用1×150mL水、1×100mL盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤，将滤液浓缩并干燥，给出4.90g(100％)的灰白色晶体mp153-155℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)谱与实施例12的产物的谱相同。
9．B1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-碳酰氯将791μl(10.8mmol,1.4equiv)亚硫酰氯加入到室温下的2.00g(7.74mmol,1.0equiv)1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸和100μl DMF的100mL无水甲苯溶液中。将反应混合物加热回流2小时，之后冷却至室温，在旋转蒸发器上浓缩，并高真空室温下干燥，给出2.16g(100％)棕色晶体mp46-48℃；MS(Cl,NH3)m/z279(M+H+,37Cl),277(M+H+,35Cl).
9．C1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(3.5-二氨-吡啶-4-基)-酰胺此化合物根据实施例1.F的方法制备，使用1.08g(3.87mmol)1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-碳酰氯作为起始原料，给出1.327g(85％)淡黄色晶状固体mp174-176℃；MS(Cl,NH3)m/z405(M+H+,37Cl),403(M+H+,35Cl)；分析计算值 C20H20N4OCl2:C,59.56；H,5.00；N,13.89.实测值C,60.23；H,5.42；N,14.09.
实施例101-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(4,6-二氯-嘧啶-5-基)酰胺将50μl(0.680mmol,1.3equiv)亚硫酰氯加入到室温下的135mg(0.523mmol,1.0equiv)1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸和10μl DMF的5mL无水甲苯溶液中。将反应混合物加热回流2小时，之后冷却到室温，在旋转蒸发器上浓缩至干，并在高真空室温下干燥几小时。将21mg(0.523mmol,1.0equiv)氢化钠(60％油分散液)加入到含有室温下的86mg(0.523mmol,1.0equiv)5-氨基-4,6-二氯-嘧啶的5mL无水DMF溶液的另一烧瓶中。10分钟后，加入酰基氯(如上所制备)的5mL无水DMF溶液中，并将此混合物在室温下搅拌24小时。之后将反应混合物加热到70℃1.5小时，冷却至室温，用75mL乙酸乙酯稀释，用2×15mL水、1×16mL盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。粗制的产物在硅胶柱上纯化(20％乙酸乙酯/己烷)，给出31mg(15％)白色晶状固体mp171-172℃；分析计算值 C19H18N5OOCl2:C,56.44；H,4.74；N,17.32.实测值C,56.38；H,4.76；N,17.33.
实施例111-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸苯酰胺将46μl(0.629mmol,1.3equiv)亚硫酰氯加入到室温下的125mg(0.484mmol,1.0equiv)1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸和5μl DMF的5mL无水甲苯溶液中。将反应混合物加热回流2小时，之后冷却到室温，在旋转蒸发器上浓缩至干，并在高真空室温下干燥几小时。将粗制的酰基氯溶解于5mL二氯甲烷中，并加入到室温下的49μl(0.532mmol,1.1equiv)苯胺和67μl(0.484mmol,1.0equiv)三乙胺的5mL二氯甲烷溶液中。在室温下18小时后，将反应混合物用75mL乙酸乙酯稀释，用1×15mL各一份1N盐酸、水、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液并干燥，给出180mg琥珀色油状物，将其在硅胶柱上纯化，给出160mg灰白色固体。用乙酸乙酯/己烷结晶，给出130mg(81％)的白色晶状固体mp146-147℃；分析计算值 C21H23N3O:C,75.65；H,6.95；N,12.60.实测值C,75.65；H,7.02；N,12.55.
实施例124-[(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羰基)-氨基]-苯甲酸甲酯此化合物根据实施例11的方法制备，使用300mg(1.16mmol,1.0equiv)1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸和193mg(1.28mmol,1.1equiv)4-氨基-苯甲酸甲酯作为起始原料，给出415mg(91％)白色晶体mp129-132℃；分析计算值 C23H25N3O3:C,70.56；H,6.44；N,10.73.实测值C,70.36；H,6.43；N,10.61.
实施例131-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(3-氯-苯基)-酰胺此化合物根据实施例11的方法制备，使用150mg(0.581mmol,1.0equiv)1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸和68μl(0.639mmol,1.1equiv)3-氯-苯胺作为起始原料，给出211mg(99％)清澈油状物HRMS计算值 C21H22N3OCl+H:368.1532.实测值368.1567.
实施例141-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺将87mg(0.708mmol,1.0equiv)DMAP加入到室温下的196mg(0.708mmol,1.0equiv)1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-碳酰氯、99μl(0.708mmol,1.0equiv)三乙胺和80μl(0.708mmol,1.0equiv)间茴香胺的5mL二氯甲烷溶液中。48小时后，将反应混合物用75mL乙酸乙酯稀释，用2×15mL 1N盐酸、1×15mL水、1×15mL盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。过滤，浓缩滤液并干燥，给出0.27g琥珀色固体，将其通过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷10％,20％梯度液)，给出118mg清澈油状物。用石油醚结晶，给出75mg(29％)白色粉末mp91-93℃；分析计算值 C22H25N3O2:C,72.71；H,6.95；N,11.56.实测值C,72.35；H,7.15；N,11.47.
实施例15
1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸吡啶-4-基酰胺将46μl(0.629mmol,1.3equiv)亚硫酰氯加入到室温下的125mg(0.484mmol,1.0equiv)1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸和5μl DMF的5mL无水甲苯溶液中。将反应混合物加热回流2小时，之后冷却到室温，在旋转蒸发器上浓缩至干，并在高真空室温下干燥几小时。将粗制的酰基氯溶解于5mL无水吡啶中，加入50mg(0.532mmol,1.1equiv)4-氨基吡啶，并将混合物加热到40℃1小时。将反应混合物冷却至室温，并让其静置过夜。加入10ml水，并将混合物在旋转蒸发器上浓缩至干。残留物用50mL水和25mL二氯甲烷溶解，并将不同的层分离。水层用1×25mL二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，用1×10mL各一份水、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液并干燥，给出133mg白色泡沫，将其在硅胶柱上纯化(25％甲醇/二氯甲烷)，给出122mg白色针状物。用乙酸乙酯/己烷重结晶，给出101mg(62％)的有白色光泽的片mp144-146℃；分析计算值C20H22N4O:C,71.83；H,6.63；N,16.75.实测值C,72.00；H,7.03；N,16.16.
实施例161-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸吡啶-3-基酰胺此化合物根据实施例15的方法制备，使用58mg(0.210mmol,1.0equiv)1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-碳酰氯和22mg(0.231mmol,1.1equiv)3-氨基吡啶作为起始原料，给出24mg(34％)白色晶体mp133-135℃；HRMS计算值 C20H22N4O+H:335.1872.实测值335.1900.
实施例171-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸吡啶-2-基酰胺此化合物根据实施例15的方法制备，使用49mg(0.177mmol,1.0equiv)1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-碳酰氯和18mg(0.195mmol,1.1equiv)2-氨基吡啶作为起始原料，给出17mg(34％)黄色非晶形泡沫HRMS计算值 C20H22N4O+H:335.1872.实测值335.1874.
实施例181-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺此化合物根据实施例15的方法制备，使用51mg(0.184mmol,1.0equiv)1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-碳酰氯和20μl(0.193mmol,1.05equiv)4-(氨基甲基)吡啶作为起始原料，给出13mg(20％)白色晶体mp147-149℃；HRMS计算值 C21H24N4O+H:349.2028.实测值349.2031.
实施例191-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(2-吡啶-4-基乙基)-酰胺此化合物根据实施例15的方法制备，使用78mg(0.282mmol,1.0equiv)1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-碳酰氯和36μl(0.295mmol,1.05equiv)4-(2-氨基乙基)吡啶作为起始原料，给出35mg(35％)白色晶体mp123-126℃；分析计算值 C22H26N4O·1/4H2O:C,72.01；H,7.28；N,15.27.实测值C,71.77；H,7.45；N,15.23.
实施例201-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸喹啉-5-基酰胺此化合物根据实施例15的方法制备，使用91mg(0.329mmol,1.0equiv)1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-碳酰氯和52mg(0.362mmol,1.1equiv)5-氨基-喹啉作为起始原料，给出38mg(30％)淡黄色粉末mp176-178℃；分析计算值 C24H24N4O:C,74.96；H,6.29；N,14.57.实测值C,74.33；H,6.53；N,14.31.
实施例211-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(2.6-二氯-苯基)-酰胺将1.1mL(15.1mmol,1.3equiv)亚硫酰氯加入到室温下的3.00g(11.6mmol,1.0equiv)1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸和150μl DMF的60mL无水甲苯溶液中。将反应混合物加热回流2小时，之后冷却到室温，在旋转蒸发器上浓缩至干，并在高真空室温下干燥，给出3.40g黄棕色晶体。加入1.88g(11.6mmol,1.0equiv)2,6-二氯苯胺，并将混合物在200℃油浴中在氮气氛下加热。15分钟后，将反应混合物冷却到室温。加275mL乙酸乙酯和50mL饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物搅拌10分钟。将不同的层分离，有机层用1×20mL饱和碳酸氢钠、1×20mL水、1×20mL盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液并干燥，给出棕色固体，将其用乙酸乙酯/己烷重结晶，给出3.78g(81％)的棕黄色晶状固体mp177-179℃；分析计算值 C21H21N3OCl2:C,62.69；H,5.26；N,10.45.实测值C,62.67；H,5.20；N,10.43.
实施例224-[(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羰基)-氨基1-苯甲酸将380mg(0.971mmol,1.0equiv)4-[(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羰基)-氨基]-苯甲酸甲酯、4mL 1N氢氧化钠和20mL甲醇的混合物加热回流40分钟。在冷却到室温后，将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩至干，残留物用150mL水稀释，酸化至pH=1，并用2×50mL乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用1×25mL各一份水、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液并高真空室温干燥，给出298mg(81％)白色晶状固体mp249-251℃；分析计算值 C22H23N3O3:C,70.00；H,6.14；N,11.13.实测值C,69.66；H,6.13；N,11.08实施例231-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(4-苄氧基氨基甲酰基苯基)-酰胺将140mg(0.728mmol,1.1eqiuv)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐一次加入到室温下的250mg(0.662mmol,1.0equiv)4-[(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羰基)-氨基]-苯甲酸、106mg(0.662mmol,1.0equiv)O-苄基羟胺盐酸盐、101mg(0.662mmol,1.0equiv)1-羟基苯并三唑水合物和194μl(1.39mmol,2.1eqiuv)三乙胺的25mL二氯甲烷溶液中。在18小时后，将反应混合物用150mL乙酸乙酯稀释，用1×25mL各一份1N盐酸、水、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。将粗制的产物在硅胶柱上纯化(2％甲醇/二氯甲烷，快速)，给出212mg(66％)白色晶状固体mp194-198℃；分析计算值 C26H30N4O3:C,72.17；H,7.10；N,11.61.实测值C,71.62；H,6.47；N,11.85
实施例241-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(4-羟基氨基甲酰基苯基)-酰胺将187mg(0.387mmol,1.0equiv)1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(4-苄氧基氨基甲酰基苯基)-酰胺和200mg 10％Pd/C在10mL乙酸乙酯和10mL甲醇中的混合物装入Parr_氢化装置中，并在30psi H2气氛室温下震荡1小时。将反应混合物滤过Celite_，并将滤液浓缩，并干燥，给出棕黄色固体。将其在硅胶柱上纯化(甲醇/二氯甲烷梯度液4％、10％、20％，快速)，给出74mg(49％)的棕黄色固体mp175℃(dec)；HRMS计算值 C22H24N4O3+H:393.1928.实测值393.1949实施例2525．A1-环丁基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯此化合物根据制备3的方法制备，使用750mg(3.67mmol,1.0equiv)3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯和0.38mL(4.04mmol,1.1equiv)环丁基溴作为起始原料，给出307mg(32％)清澈油状物HRMS计算值 C15H18N2O2+H:259.1447.实测值259.14550.
25．B3-乙基-1-异丙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯此化合物根据制备3的方法制备，使用750mg(3.67mmol,1.0equiv)3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯和0.38mL(4.04mmol,1.1equiv)2-溴丙烷作为起始原料，给出359mg(40％)清澈油状物HRMS计算值 C14H18N2O2+H:247.1448.实测值247.14530.
25．C1-环丙基甲基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯此化合物根据制备3的方法制备，使用750mg(3.67mmol,1.0equiv)3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯和0.39mL(4.04mmol,1.1equiv)环丙基甲基溴作为起始原料，给出338mg(36％)清澈油状物HRMS计算值 C15H18N2O2+H:259.1447.实测值259.1435.
25．D1-环己-2-烯基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯此化合物根据制备3的方法制备，使用750mg(3.67mmol,1.0equiv)3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯和0.46mL(4.04mmol,1.1equiv)3-溴环己烯作为起始原料，给出467mg(45％)清澈油状物HRMS计算值 C17H20N2O2:284.1525.实测值284.1512.
25．E3-乙基-1-[6-(4-苯基-丁氧基)-己基]-1H-吲唑-6-羧酸甲酯此化合物根据制备3的方法制备，使用137mg(0.671mmol,1.0equiv)3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯和273mg(0.872mmol,1.3equiv)6-(4-苯基-丁氧基)-己基溴作为起始原料，给出163mg(56％)黄色油状物HRMS计算值 C27H36N2O3+H:437.2804.实测值437.2833.
实施例2626．A1-环丁基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸此化合物根据制备3的方法制备，使用225mg(0.906mmol,1.0equiv)1-环丁基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯作为起始原料，给出168mg(76％)灰白色晶状固体mp148-150℃；HRMS计算值 C14H16N2O2+H:245.1290.实测值245.1302.
26．B3-乙基-1-异丙基-1H-吲唑-6-羧酸此化合物根据制备3的方法制备，使用300mg(1.22mmol,1.0equiv)3-乙基-1-异丙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯作为起始原料，给出260mg(92％)淡黄色晶状固体mp160-163℃；分析计算值 C13H15N2O2:C,67.21；H,6.94；N,12.05.实测值C,67.07；H,7.04；N,12.16.
26．C1-环丙基甲基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸此化合物根据制备3的方法制备,使用294mg(1.14mmol,1.0equiv)1-环丙基甲基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯作为起始原料，给出261mg(94％)淡黄色晶状固体mp126-130℃；分析计算值C14H15N2O2:C,68.83；H,6.60；N,11.46.实测值C,68.39；H,6.67；N,11.41.
26．D3-乙基-1-[6-(4-苯基-丁氧基)-己基]-1H-吲唑-6-羧酸此化合物根据制备3的方法制备，使用147mg(0.337mmol,1.0equiv)3-乙基-1-[6-(4-苯基-丁氧基)-己基]-1H-吲唑-6-羧酸甲酯作为起始原料，给出137mg(96％)淡黄色油状物HRMS计算值 C26H34N2O3+H:423.2648.实测值423.26795.
实施例2727．A1-环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯将417mg(1.47mmol,1.0equiv)1-环己-2-烯基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯和50mg 10％Pd/C,50％水份在20mL乙酸乙酯中的混合物装入Parr_氢化装置中，并在45psi H2下震荡45分钟。将反应混合物滤过Celite_，并将滤液在旋转蒸发器上浓缩，并高真空室温干燥，给出399mg(95％)清澈油状物HRMS计算值 C17H22N2O2+H:287.1759.实测值287.1783.
27．B1-环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸此化合物根据制备3的方法制备，用366mg(1.28mmol,1.0equiv)1-环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯为起始原料，给出325mg(93％)淡黄色固体mp196-197℃；HRMS计算值 C15H20N2O2+H:273.1603.实测值273.1596.
实施例2828．A3-乙基-1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯将0.245mL(2.24mmol,2.0equiv)1-溴-4-氟苯加入到室温下的0.23g(1.12mmol,1.0equiv)3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯、0.23g(1.67mmol,1.5equiv)碳酸钾和大约100mg(0.348mmol,0.3equiv)Cu2Br2的6mL N-甲基吡咯烷酮悬浮液中。将反应混合物加热到175℃28小时，之后冷却至室温，倒入100mL水中，并用3×50mL乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用2×50mL水、1×50mL盐水洗涤。洗涤水液再用1×75mL乙酸乙酯萃取。之后合并所有的乙酸乙酯萃取液，并经硫酸钠干燥。过滤，将滤液浓缩并干燥，给出0.6g棕色油状物，将其在硅胶柱上纯化(10％乙酸乙酯/己烷)，给出96mg(29％)白色晶状固体mp72-74℃；MS(Cl,NH3)m/z299(M+H+,碱).
28．B3-乙基-1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-6-羧酸此化合物根据制备3的方法制备，用96mg(0.322mmol,1.0equiv)3-乙基-1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯为起始原料，给出84mg(92％)白色固体mp204-205℃；HRMS计算值 C18H13N2O2F+H:285.1040.实测值285.10257.
实施例291-环丁基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(3.5-二氯-吡啶-4-基)-酰胺此化合物根据实施例10的方法制备，使用144mg(0.589mmol,1.0equiv)1-环丁基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸作为起始原料，给出44mg(18％)灰白色晶状固体mp166-168℃；HRMS计算值 C19H18N4OCl2+H:389.0936.
实施例303-乙基-1-异丙基-1H-吲唑-6-羧酸(3.5-二氯-吡啶-4-基)-酰胺此化合物根据实施例10的方法制备，使用232mg(1.00mmol,1.0equiv)3-乙基-1-异丙基-1H-吲唑-6-羧酸作为起始原料，给出73mg(20％)灰白色晶状固体mp145-148℃；HRMS计算值 C18H18N4OCl2+H:377.0936.实测值377.0938.
实施例311-环丙基甲基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(3.5-二氯-吡啶-4-基)-酰胺此化合物根据实施例10的方法制备，使用224mg(0.917mmol,1.0equiv)1-环丙基甲基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸作为起始原料，给出51mg(14％)灰白色晶状固体mp148-150℃；HRMS计算值C19H18N4OCl2+H:389.0936.实测值389.091.
实施例321-环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶-4-基)-酰胺此化合物根据实施例10的方法制备，使用300mg(1.10mmol,1.0equiv)1-环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸作为起始原料，给出83mg(18％)灰白色晶状固体mp124-127℃；MS(Cl,NH3)m/z421(M+H+,37Cl+37Cl),419(M+H+,35Cl+37Cl，碱),417(M+H+,35Cl+35Cl).
实施例333-乙基-1-[6-(4-苯基-丁氧基)-己基]-1H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶-4-基)-酰胺此化合物根据实施例1的方法制备，使用127mg(0.301mmol,1.0equiv)3-乙基-1-[6-(4-苯基-丁氧基)-己基]-1H-吲唑-6-羧酸作为起始原料，给出119mg(70％)的清澈油状物，将其用乙醚/己烷结晶，给出72mg(42％)白色晶体mp76-79℃；HRMS计算值 C31H36N4O2Cl2+H:567.2294.实测值567.2288实施例343-乙基-1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-6-羧酸(3.5-二氯-吡啶-4-基)-酰胺此化合物根据实施例10的方法制备，使用80mg(0.281mmol,1.0equiv)3-乙基-1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-6-羧酸作为起始原料，给出22mg(18％)白色晶状固体mp197-199℃；HRMS计算值C21H15N4OCL2F+H:429.0688.实测值429.0704.
实施例35[(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羰基)-氨基]-乙酸甲酯将134mg(0.697mmol,1.0equiv)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐一次加入到室温下的180mg(0.697mmol,1.0equiv)1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸、87.5mg(0.697mmol,1.0equiv)甘氨酸甲酯盐酸盐、107mg(0.697mmol,1.0equiv)1-羟基苯并三唑水合物和194μl(1.39mmol,2.0equiv)三乙胺的5mL二氯甲烷溶液中。18小时后，将反应混合物用150mL乙酸乙酯稀释，用1×25mL各一份1N盐酸、水、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。粗制的产物在硅胶柱上纯化(40％乙酸乙酯/己烷，快速)，给出187mg(66％)白色蜡样固体mp89-93℃；分析计算值C18H23N3O3；C,65.63；H,7.04；N,12.76.实测值C,65.74；H,7.02；N,12.74.
实施例36[(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羰基)-氨基]-乙酸此化合物根据制备3的方法制备，使用170mg(0.516mmol,1.0equiv)[(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羰基)-氨基]-乙酸甲酯作为起始原料，给出155mg(95％)白色晶体mp182-184℃；分析计算值 C17H21N3O3:C,64.73；H,6.71；N,13.32.实测值C,64.73；H,6.80；N,12.81.
实施例371-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(苄氧基氨基甲酰基甲基)-酰胺此化合物根据实施例23的方法制备，便用144mg(0.457mmol,1.0equiv)[(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羰基)-氨基]-乙酸作为起始原料，给出125mg(65％)白色非晶形固体1HNMR(300MHz,CDCl3,部分)δ493(s,2H),3.00(q,2H,J=7.6Hz),2.2(m,4H),2.0(m,2H),1.7(m,2H),1.39(t,3H,J=7.6Hz)；MS(Cl,NH3)m/z421(M+H+,碱).
实施例381-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸羟基氨基甲酰基甲酰胺将120mg(0.285mmol,1.0equiv)1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(苄氧基氨基甲酰基-甲基)-酰胺和0.08g 10％Pd/C(50％水份)在10mL甲醇和10mL乙酸乙酯中的混合物装入Parr_氢化装置中，并在30psi H2气氛室温下震荡40分钟。将反应混合物滤过Celite_，并将滤液浓缩并干燥，给出104mg棕黄色固体。将其用己烷研磨，给出69mg(73％)棕黄色晶状粉末mp105℃(dec)；HRMS计算值 C17H22N4O3+H:331.1772.实测值331.1769.
实施例391-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(2-甲硫基-乙基)-酰胺此化合物根据实施例35的方法制备，使用57mg(0.221mmol,1.0equiv)1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸和20mg(0.221mmol,1.0equiv)2-(甲硫基)乙胺作为起始原料。硅胶色谱(30％乙酸乙酯/己烷)给出53mg(73％)白色晶体mp81-83℃；分析计算值C18H25N3O3:C,65.21；H,7.60；N,12.68.实测值C,65.26；H,7.49；N,12.81.
实施例401-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(甲氧基氨基甲酰基甲基)-酰胺此化合物根据实施例37的方法制备，使用222mg(0.704mmol,1.0equiv)[(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羰基)-氨基]-乙酸和59mg(0.704mmol,1.0equiv)甲氧基胺盐酸盐作为起始原料，给出39mg清澈油状物，将其用乙醚/己烷结晶，给出34mg(14％)白色晶体mp135-136℃；分析计算值 C18H24N4O3:C,62.77；H,7.02；N,16.27.实测值C,62.64；H,6.87；N,16.47.
实施例413-[(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羰基)-氨基]-丙酸乙酯此化合物根据实施例35的方法制备，使用297mg(1.15mmol,1.0equiv)1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸和177mg(1.15mmol,1.0equiv)β-丙氨酸乙酯盐酸盐作为起始原料，给出372mg(90％)白色晶体mp74-76℃；分析计算值C20H27N3O3:C,67.21；H,7.61；N,11.76.实测值C,67.40；H,7.56；N,11.99.
实施例423-[(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羰基)-氨基]-丙酸将330mg(0.923mmol,1.0equiv)3-[(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羰基)-氨基]-丙酸乙酯在10mL甲醇和4mL 1N NaOH中的混合物加热回流1小时。在冷却到室温后，将反应混合物浓缩，用75mL水稀释，酸化至pH1，并用3×35mL乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用1×25mL水、1×25mL盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤，将滤液在旋转蒸发器上浓缩并高真空室温下干燥，给出297mg(98％)白色固体mp151-153℃；分析计算值 C18H23N3O3:C,65.63；H,7.04；N,12.76.实测值C,65.75；H,7.12；N,12.91.
实施例431-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(2-苄氧基氨基甲酰基乙基)-酰胺此化合物根据实施例37的方法制备，使用250mg(0.759mmol,1.0equiv)3-[(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羰基)-氨基]-丙酸和121mg(0.759mmol,1.0equiv)O-苄基羟胺盐酸盐作为起始原料，给出237mg(72％)白色固体mp134-136℃；分析计算值 C25H30N4O3:C,69.10；H,6.96；N,12.89.实测值C,69.36；H,6.75；N,12.85.
实施例441-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(2-羟基氨基甲酰基乙基)-酰胺此化合物根据实施例38的方法制备，使用203mg(0.467mmol,1.0equiv)1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(2-苄氧基氨基甲酰基-乙基)-酰胺作为起始原料和50mg Pd(OH)2/C(Pearman’s催化剂)作催化剂，给出147mg(91％)白色粉末mp166-169℃；分析计算值 C18H24N4O3:C,62.77；H,7.02:N,16.27.实测值C,62.58；H,7.12；N,16.27.
实施例45[(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羰基)-甲基-氨基]-乙酸乙酯此化合物根据实施例35的方法制备，使用284mg(1.10mmol,1.0equiv)1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸和169mg(1.10mmol,1.0equiv)肌氨酸乙酯盐酸盐作为起始原料，给出220mg(56％)清澈油状物分析计算值 C20H27N3O3:C,67.21；H,7.61；N,11.76.实测值C,66.93；H,7.73；N,11.77.
实施例46[(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羰基)-甲基-氨基]-乙酸此化合物根据实施例42的方法制备，使用201mg(0.562mmol,1.0equiv)[(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羰基)-甲基-氨基]-乙酸乙酯作为起始原料，给出185mg(100％)白色非晶形固体分析计算值C18H23N3O3·1/4H2O:C,64.74；H,7.09；N,12.58.实测值C,64.73；H,7.55；N,12.47.
实施例471-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(苄氧基氨基甲酰基甲基)-甲酰胺此化合物根据实施例37的方法制备，使用160mg(0.486mmol,1.0equiv)[(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羰基)-甲基-氨基]-乙酸作为起始原料，给出134mg(64％)清澈油状物HRMS计算值C25H30N4O3+H:435.2398.实测值435.2376.
实施例481-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸羟基氨基甲酰基甲基甲酰胺此化合物根据实施例38的方法制备，使用126mg(0.290mmol,1.0equiv)1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(苄氧基氨基甲酰基-甲基)-甲酰胺作为起始原料和40mg Pd(OH)2/C(Pearlman’s催化剂)作为催化剂，给出78mg(78％)淡棕色粉末mp63℃(dec)；HRMS计算值 C18H24N4O3+H:345.19285.实测值345.1912.
实施例491-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸[(羟基-甲基-氨基甲酰基)-甲基]-酰胺用30分钟将390mg(16.9mmol,20equiv)钠(3-8mm球)分几次加入到10mL甲醇中。滴加707mg(8.47mmol,10equiv)N-甲基羟胺盐酸盐的10mL甲醇溶液，并将反应混合物搅拌10分钟。滴加279mg(0.847mmol,1.0equiv)[(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羰基)-氨基]-乙酸甲酯的10mL甲醇溶液，并将反应在室温下搅拌16小时。之后将混合物浓缩至其最初体积的1/2，用150mL水稀释，酸化成pH=2，并用2×50mL乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用2×20mL水、1×20mL盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤，将滤液浓缩并干燥，给出0.33g清澈油状物，将其在硅胶柱上纯化(10％甲醇/二氯甲烷，快速)，给出236mg白色泡沫。用戊烷研磨，产生150mg(51％)白色非晶形固体mp60℃(dec)；分析计算值 C18H24N4O3·H2O:C,59.65；H,7.23；N,15.46.实测值C,62.04；H,7.39:N,15.86.
实施例5050．AS-(1-苄氧基氨基甲酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯此化合物根据实施例44的方法制备，使用500mg(2.64mmol,1.0equiv)N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸和422mg(2.64mmol,1.0equiv)O-苄基羟胺盐酸盐，给出583mg(75％)白色油性固体1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.02(brs,1H),7.37(m,5H),4.95(m,1H),4.90(s,2H),4.03(m,1H),1.41(s,9H),1.33(d,3H,J=7.0Hz)；MS(Cl,NH3)m/z295(M+H+,碱).
50．BS-2-氨基-N-苄氧基-丙酰胺盐酸盐用1-2分钟将HCl(g)通入0℃下的561mg(1.91mmol,1.0equiv)S-(1-苄氧基氨基甲酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯的10mL无水1,4-二噁烷溶液中。让反应混合物在室温下搅拌45分钟，之后将其在旋转蒸发器上浓缩，在高真空室温下干燥，给出492mg(＞100％)白色吸湿性非晶形固体1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.8(s,1H),8.38(brs,3H),7.38(m,5H),4.82(m,2H),3.68(m,1H),1.29(d,3H,J=6.9Hz).
实施例51S-1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(1-苄氧基氨基甲酰基乙基)-酰胺此化合物根据实施例37的方法制备，使用200mg(0.774mmol,1.0equiv) 1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸和180mg(0.774mmol,1.0equiv)S-2-氨基-N-苄氧基-丙酰胺盐酸盐作为起始原料，给出322mg(96％)的清澈油状物HRMS计算值C25H30N4O3+H:435.2396.实测值435:2424.
实施例52S-1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(1-羟基氨基甲酰基乙基)-酰胺此化合物根据实施例38的方法制备，使用288mg(0.633mmol,1.0equiv)S-1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(1-苄氧基氨基甲酰基-乙基)-酰胺作为起始原料和90mg Pd(OH)2/C作为催化剂，给出170mg(75％)的褐色粉末mp106℃(dec)；HRMS计算值C18H24N4O3+H:345.1927.实测值345.1923.
实施例53R-(1-苄氧基氨基甲酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯此化合物根据实施例37的方法制备，使用500mg(2.64mmol,1.0equiv)N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸和422mg(2.64mmol,1.0equiv)O-苄基羟胺盐酸盐，给出592mg(76％)白色油性固体1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.02(brs,1H),7.37(m,5H),4.95(m,1H),4.90(s,2H),4.03(m,1H),1.41(s,9H),1.33(d,3H,J=7.0Hz)；MS(Cl,NH3)m/z295(M+H+,碱).
实施例54R-1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(1-羟基氨基甲酰基-乙基)-酰胺54．AR-2-氨基-N-苄氧基-丙酰胺盐酸盐用1-2分钟将HCl(g)通入0℃下的570mg(1.94mmol,1.0equiv)R-(1-苄氧基氨基甲酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯的10mL无水1,4-二噁烷溶液中。让反应混合物在室温下搅拌45分钟，之后将其在旋转蒸发器上浓缩，在高真空室温下干燥，给出512mg(＞100％)白色吸湿性非晶形固体1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.8(s,1H),8.38(brs,3H),7.38(m,5H),4.82(m,2H),3.68(m,1H),1.29(d,3H,J=6.9Hz).
54．BR-1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(1-苄氧基氨基甲酰基-乙基)-酰胺此化合物根据实施例37的方法制备，使用200mg(0.774mmol,1.0equiv)1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸和180mg(0.774mmol,1.0equiv)R-2-氨基-N-苄氧基-丙酰胺盐酸盐作为起始原料，给出330mg(98％)的清澈油状物HRMS计算值C25H30N4O3+H:435.2396.实测值435.2414.
54．CR-1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(1-羟基氨基甲酰基-乙基)-酰胺此化合物根据实施例30的方法制备，使用295mg(0.679mmol,1.0equiv)R-1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(1-苄氧基氨基甲酰基-乙基)-酰胺作为起始原料和90mg Pd(OH)2/C作为催化剂，给出201mg(86％)的棕黄色粉末mp102℃(dec)；HRMS计算值C18H24N4O3+H:345.1927.实测值345.1927.
实施例551-环戊基-3-乙基-6-噻吩-2-基-1H-吲唑将76mg(0.598mmol,1.2equiv)噻吩-2-硼酸的0.5mL甲醇溶液加入到室温下的146mg(0.498mmol,1.0equiv)6-溴-1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑和17mg(0.0149mmol,0.03equiv)Pd(PPh3)4在2mL甲苯和0.5mL2M碳酸钠水溶液中的悬浮液中。将混合物加热回流4小时，之后冷却到室温。反应混合物用50mL乙酸乙酯稀释，用1×10mL各一份水、盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。粗制的产物在硅胶柱上纯化(3％乙酸乙酯/己烷，快速)，给出81mg(55％)清澈油状物，将其静置结晶mp60-64℃；HRMS计算值 C18H20N2S+H:297.1427.实测值297.1484.
实施例561-环戊基-3-乙基-6-苯基-1H-吲唑此化合物根据实施例55的方法制备，使用128mg(0.437mmol,1.0equiv)6-溴-1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑和75mg(0.612mmol,1.4equiv)苯基硼酸作为起始原料，给出98mg(77％)白色晶体mp72-74℃；分析计算值 C20H22N2:C,82.77；H,7.64；N,9.65.实测值C,81.95；H,7.82；N,9.75.
实施例571-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶-4-基)甲基-酰胺将5.2mg(0.130mmol,1.05equiv)氢化钠(60％油分散液)加入到室温下的50mg(0.124mmol,1.0equiv)1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶-4-基)-酰胺的3mL无水DMF溶液中。30分钟后，滴加7.7μL(0.124mmol,1.0equiv)碘甲烷，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。将混合物用50mL水稀释，并用2×20mL乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用2×5mL水、)×5mL盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤，将滤液浓缩并干燥，给出黄色油状物，将其在硅胶柱上纯化(25％乙酸乙酯/己烷，快速)，给出27mg(52％)白色晶状固体mp118-119℃；HRMS计算值 C21H22N4OCl3+H:417.12519.实测值417.12270.
实施例581-环戊基-3-乙基-1H-吲哚-羧酸二甲基酰胺将47mg(0.246mmol,1.1equiv)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐一次加入到室温下的57.8mg(0.224mmol,1.0equiv)1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸、18mg(0.224mmol,1.0equiv)二甲胺盐酸盐、34mg(0.224mmol,1.0equiv)羟基苯并三唑水合物和66μl(0.470mmol,2.1equiv)三乙胺的5.0mL无水二氯甲烷溶液中。在将反应混合物在氮气氛下搅拌18小时后，将反应混合物用40mL乙酸乙酯稀释，用10mL 1N盐酸、水、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。粗制的产物在硅胶柱上纯化(50％乙酸乙酯/50％二氯甲烷)，给出55mg(86％)清澈油状物HRMS计算值C17H23N3O+H:285.1843.实测值285.1841.
权利要求
1．式Ⅰ化合物
或其可药用的盐，其中R是H,C1-C9烷基，-(CH2)m(5-10元杂环基)其中m是0至2,(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基，C2-C6链烯基，或-(Z1)b(Z2)c(C6-C10芳基)其中b和c独立地是0或1,Z1是C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基，而Z2是O、S、SO2或NR12，且其中所述的R基任选由1至3个独立地选自下列的取代基取代卤素、羟基、C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基、-CO2R12、-C(O)NR12R13、-NR12R13和-SO2NR12R13；R1是H、C1-C9烷基、C2-C3链烯基或苯基，其中所述的烷基、链烯基和苯基R1基任选由1至3个独立地选自下列的取代基取代甲基、乙基、三氟甲基和卤素；R2是R19、-C(O)NR12(CHR12)mC(O)NR12O(CH2)q(C6-C10芳基)、-C(=NR32)NH(CH2)p(C6-C10芳基)、-C(O)NR8(CHR12)mC(O)NR12(CH2)pOR12、-C(O)NR12(CHR12)mS(C1-C4烷基)、-C(=NOC(O)R25)R26、-CR17R18CHR28NR9SO2(CH2)pA、-CR17R18CHR28NR9P(O)(OR12)C(O)(C1-C4烷基)、-CR17R18CHR28NR9P(O)(C1-C4烷氧基)2、-Z3-R7或-(CR17R18)mNR9(C(O))qR10，其中p是0至2，m是1至6，且q是1或2；或R2是
其中在所述的式(Ⅰa)-(Ⅰi)中，式(Ⅰf)和(Ⅰg)的结构在所述的式(Ⅰf)和(Ⅰg)的碳5、6或7处连接到式Ⅰ上，式(Ⅰc)和(Ⅰd)的虚线是指单键或双键，只是在所述虚线指双键的情况下式(Ⅰc)和(Ⅰd)中的R6不存在，n是0至2,p是0至6，且m是0或1；R3是-C(O)N(CH3)(OCH3)或-(CH2)nOH，其中n是0至4；R4和R5独立地选自H、乙基、-CO2H和-C(O)NHOH；R6是H、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-OC(O)(C1-C6烷基)或-OC(O)(C6-C10芳基)；R7是C6-C10芳基或5至10元杂环基，其中，所述的R7基任选由1至3个独立地选自下列的取代基取代卤素、三氟甲基、氰基、硝基、-CO2R12、C1-C4烷氧基、-OC(O)(C1-C4烷基)、-NR12C(O)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)O(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、其中n是0至2的-S(O)nR12、苯甲酰基、-NR12R13、-OR12、C1-C6链烷酰基、-Y1-(C6-C10芳基)、-C(O)O(C6-C10芳基)、-NH(C6-C10芳基)、-C(O)NH(C6-C10芳基)、其中n是1至3的-C(O)NR12O(CH2)n(C6-C10芳基)、和-SO2NH(C6-C10芳基)；R8是H、C1-C6烷基，或其中n是0至4的-(CH2)n(C6-C10芳基)；R9是H、-OR12、-(CH2)mA或-CH2O(CH2)mA，其中m是0至2；R10是C1-C4烷基、-OR12、-CR12R13OR12、-CR12R13NR12R13、-CR12(OR13)CR12R13OR12、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基、-NR12C(O)NR12R13、其中n是0至5的-S(CR12R13)nCH3、其中q是0或1的-NR12(CH2)q(吡啶基)、-P(O)(C1-C4烷氧基)2、-NR12R13、-NR12OR13、-NR12NR13R11、-NR12CH2R14、-OCH2NR12C(O)R14、-OCH2C(O)NR15R16、-OCHR12OC(O)(C1-C4烷基)、-OCHR12C(O)(C1-C3烷氧基)、-O(CH2)mR11、或-NR12(CH2)mR11，其中m是0至2；R11是H或A；每一个R12和R13独立地是H或C1-C4烷基；R14是甲基或苯基；R15是H、甲基、乙基或-CH2CH2OH；R16是H、甲基、乙基、-CH2C(O)NH2或-CH2CH2OH；每一个R17独立地是H、羟基、氰基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-NR12R13、-C(O)OR12、-C(O)R12、-CH=CR12R13、-C≡CR12、-CH2NR12R13、-CH2OR12、-C(O)NR12R13、-C(Y5)H或-CH2NR12C(O)C(O)NR12R13，其前提是，当R17是羟基时，则R18是H或C1-C4烷基；每一个R18独立地是H、氟、氰基或C1-C4烷基，其中所述的甲基任选由1至3个氟取代基取代；或R17和R18在一起形成氧代(=O)部分；R19是苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉基或5,6,7,8-四氢异喹啉基，其中所述的R19基团，除了所述的苯基外，任选由1至3个R23取代基取代，且其中所述的苯基R19基任选由1至3个独立地选自R23和R24的取代基取代；R20是-C(O)R21、-C(O)C(O)R21、-C(O)C(Y2)C(O)R21或
R21是H、-OR22、-NHR22、-NHOH、-NHNH2、-(CH2)nY3(苯基)或-(CH2)nY3(吡啶基)，其中n是0至4；R22是H、C1-C8烷基、-(CH2)nY3(苯基)或-(CH2)nY3(吡啶基)，其中n是0至4；每一个R23独立地是卤素、C1-C6烷基、C1-C7烷氧基、C2-C6亚烷基二氧基、三氟甲基、-NR12R13、硝基、-C(NR12)NR12R13、-C(O)NR12R13C(O)R12、-C(NOR12)R13、-C(NCN)NR12R13、-C(NCN)SR12、其中m是0至3的-(CH2)m(CN)、羟基、-C(O)R12、-C(O)NR12OR13、-C(O)NR12NR12R13、-OC(O)NR12R13、-NR12C(O)R12、-C(O)C(O)NR12R13、-CO2R12、-SO2R12、-SO2NR12R13、-C(O)NR12R13、-NR12SO2R13或-NR12C(O)NR12R13；每一个R24独立地是咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、噁唑烷基、噻唑烷基或咪唑烷基，其中每一前述的R24取代基任选由1至3个R23取代基取代；R25是-NR12R13、-NH(C6-C10芳基)、C1-C6烷氧基或C6-C10芳氧基；R26是H、C1-C6烷基或其中m是0至4的-(CH2)mY4(苯基)，其中所述-(CH2)mY4(苯基)R26基团的苯基部分任选由卤素、-OR12、C1-C6链烷酰氧基、C6-C10芳氧基、-NR12R13、-NH(C6-C10芳基)或-NHC(O)(C1-C4烷基)取代；每一个R27独立地是卤素、其中p是1至5的-(CH2)pNR12C(O)CH3、硝基、氰基、-NR12R13、-CO2R12、-OR12、-C(Y1)NR12R13、-NR12C(NCN)S(C1-C3烷基)、-NR12C(NCN)NR12R13、-NR12C(O)NR12R13、-NR12C(O)C(O)NR12R13、-C(=NR12)NR12R13、其中m是0至2的-S(O)mCH3、-C(=NR12)S(C1-C3烷基)、-NR12SO2(C1-C3烷基)、-OC(O)R12、-OC(O)NR12R13、-NR12SO2CF3、-NR12C(O)C(O)OR12、-NR12C(O)R12、-NR12C(O)OR12、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基或四唑基；R28是H、氟、氰基或C1-C2烷基，其中所述的烷基任选由1至3个独立地选自卤素、-C(O)NR12R13和-C(O)OR12的取代基取代；R29是苯基，任选由1或2个独立地选自-NR12R13、硝基、卤素、-OR12、-NHR30、-NR30R31和-C(O)OR12的取代基取代；每一个R30和R31独立地是C1-C8烷基或C2-C8链烯基；R32是吡啶-4-基，任选由1或2个独立地选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代；每一个A独立地是C1-C6烷基、吡啶基、吗啉基、哌啶基、咪唑基、噻吩基、嘧啶基、噻唑基、三唑基、喹啉基、苯基或萘基，其中前述的A基团任选由1至3个R27取代基取代，或A是-(CH2)qS(C1-C4烷基)，其中q是1或2；W是O、NOH、NNH2、NOC(O)CH3或NNHC(O)CH3；Y1是O或S；Y2是O、NOH或H2；Y3是一个键或-CH=CH-；Y4是一个键、O、S或-NH-；Y5是O、NR12、NOR12、NCN、C(CN)2、CR12NO2、CR12C(O)OR12、CR12C(O)NR12R13、C(CN)NO2、C(CN)C(O)OR12或C(CN)C(O)NR12R13；和Z3是-NR12-、-(CH2)m-、-CH2C(O)NH-、-NHCH2C(O)-、-CH2C(Y1)CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH(Y1H)-、-C(Y1)-、-CH2C(Y1)-、-C(Y1)CH2-、-C(Y1)C(Y1)-、-CH2NR12-、-CH2-Y1-、-C(Y1)NR8(CHR12)n-、-NR8C(Y1)(CHR12)n-、-NHCH2-、-Y1-CH2-、-SOCH2-、-CH2SO-、-SO2CH2-、-CH2SO2-、-OC(Y1)-、-N=N-、-NHSO2-、-SO2NH-、-C(Y1)C(Y1)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-或-NHC(O)NH-，其中在所述的Z3部分中，n是0至4且m是1至3。
2．权利要求1的化合物，其中R2是-Z3-R7，其中Z3是-C(Y1)NH-、-C(O)CH2-、-NHC(Y1)-、-Y1-CH2-、-OC(O)-、-CH=CH-或-C(Y1)C(Y1)-，且R7是选自下列的任选取代的芳基或杂芳基苯基、吡啶基、吡嗪基、噻吩基、嘧啶基、2,4-二氧代嘧啶-5-基、异噁唑基、异噻唑基、哒嗪基和1,2,4-三嗪基。
3．权利要求2的化合物，其中，R7是取代的苯基、2,6-二卤代苯基或3,5-二卤代-吡啶-4-基。
4．权利要求1的化合物，其中R2是-Z3-R7，其中Z3是-C(O)NH(CH2)n-或-NHC(O)(CH2)n-，其中n是0或1，且R7是任选由1到3个独立地选自下列的取代基取代的苯基或吡啶基卤素、硝基、三氟甲基、-CO2CH3、甲基、甲氧基和-C(O)NH2。
5．权利要求1的化合物，其中R2是-Z3-R7，其中Z3是-C(O)NH-且R7是任选由1到3个独立地选自下列的取代基取代的苯基或吡啶基卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、羧基和-OC(O)(C1-C4烷基)。
6．权利要求1的化合物，其中R2是R19，其中R19是任选取代的嘧啶基或任选取代的哒嗪基。
7．权利要求1的化合物，其中R2是式(Ⅰh)的取代基，式(Ⅰh)中，R20是-C(O)R21、-C(O)C(O)R21，或
其中R21是-OR22、-NHR22、或-NHOH，且R22是H、C1-C3烷基、苄基或吡啶基甲基。
8．权利要求1的化合物，其中R2是由R24取代的苯基，其中所述的R24是噁二唑基、噻二唑基或四唑基，而其中所述的R24基团任选由C1-C2烷基取代，或者其中R2是由氰基甲基、羟基或甲酰基取代的苯基。
9．权利要求1的化合物，其中R2是-Z3-R7，其中Z3是-C(Y1)NH-，且R7是苯基、吡嗪基、嘧啶基、异噁唑基或吡啶基，其中每一所述的R7基任选由1至3个独立地选自下列的取代基取代卤素、甲氧基羰基、三氟甲基、苯甲酰基、乙酰基、二甲基氨基、羟基、硝基、甲基、氰基、甲基磺酰基和甲硫基。
10．权利要求1的化合物，其中R2是-C(=NOC(O)R25)R26，其中R25是氨基且R26是H、C1-C3烷基或-(CH2)m(苯基)，其中m是1至4，且所述的苯基部分任选由卤素、羟基、乙酰氧基、氨基或乙酰氨基取代。
11．权利要求1的化合物，其中R2是-(CR17R18)mNR9(C(O))qR10，其中m是2,q是2，每一R17独立地是H、氰基或甲基，每一R18独立地是H或甲基，R9是H或甲基，且R10是氨基、羟基、甲氧基或羟基氨基。
12．权利要求1的化合物，其中R2是-(CR17R18)mNR9(C(O))qR10，其中m是2,q是1，每一R17独立地是H、-C(O)NH2、-C≡CH、氰基、甲酰基、羟基甲基或三氟甲基，每一R18独立地是H或氰基，且R10是C1-C4烷基。
13．权利要求1的化合物，其中R2是式(Ⅰc)、(Ⅰd)或(Ⅰe)的取代基，其中在式(Ⅰc)和(Ⅰd)中，R6是H、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
14．权利要求1的化合物，其中R2是-C(O)NR8(CHR12)mC(O)NR12(CH2)pOR12或-C(O)NR12(CHR12)mS(C1-C4烷基)，其中R8、R12、m和p如权利要求1中所定义。
15．权利要求1的化合物，选自下列1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶-4-基)-酰胺；1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(2,6-二氯-苯基)-酰胺；1-环丁基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶-4-基)-酰胺；3-乙基-1-异丙基-1H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶-4-基)-酰胺；1-环丙基甲基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶-4-基)-酰胺；1-环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶-4-基)-酰胺；3-乙基-1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶-4-基)-酰胺；1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸羟基氨基甲酰基甲基-酰胺；1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(2-甲硫基-乙基)-酰胺；1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸羟基氨基甲酰基甲基-甲基酰胺；S-1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(1-苄氧基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；R-1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(1-羟基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；1-环戊基-3-乙基-6-噻吩-2-基-1H-吲唑；1-环戊基-3-乙基-6-苯基-1H-吲唑；和前述化合物的可药用的盐。
16．下式的化合物
或其可药用盐，其中R是H,C1-C9烷基，其中m是0至2的-(CH2)m(5-10元杂环基)，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基，C2-C6链烯基，或-(Z1)b(Z2)c(C6-C10芳基)，其中b和c独立地是0或1,Z1是C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基，而Z2是O、S、SO2或NR12，且其中所述的R基任选由1至3个独立地选自下列的取代基取代卤素、羟基、C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基、-CO2R12、-C(O)NR12R13、-NR12R13和-SO2NR12R13；R1是H、C1-C9烷基、C2-C3链烯基或苯基，其中所述的烷基、链烯基和苯基R1基任选由1至3个独立地选自下列的取代基取代甲基、乙基、三氟甲基和卤素；每一R12和R13独立地是H或C1-C4烷基；和X是-C(O)Cl。
17．一种用于在哺乳动物中抑制磷酸二酯酶(PDE)Ⅳ型或肿瘤坏死因子(TNF)产生的药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物和一种可药用载体。
18．一种用于哺乳动物的抑制磷酸二酯酶(PDE)Ⅳ型或肿瘤坏死因子(TNF)产生的方法，它包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
19．一种预防或治疗哺乳动物下列疾病的药物组合物哮喘、关节炎症、类风湿性关节炎、痛风性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、和其它关节炎性病症；脓毒症、败血症性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征、急性呼吸窘迫综合征、脑型疟、慢性肺炎症性病、硅肺、肺结节病、骨吸收病、再灌注损伤、移植物抗宿主反应、同种移植排斥、由于感染引起的发热和肌痛、继发于感染或恶性肿瘤的恶病质、继发于人获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)的恶病质、艾滋病、HIV、ARC(艾滋病相关复征)、瘢痕瘤形成、瘢痕组织形成、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、pyresis、多发性硬化、1型糖尿病、自身免疫糖尿病、尿崩症、系统性红斑狼疮、支气管炎、慢性阻塞性气道病、牛皮癣、Bechet氏病、类过敏性紫癜性肾炎、慢性肾小球性肾炎、炎症性肠病、白血病、过敏性鼻炎、抑郁、多梗死性痴呆或皮炎，所述的药物组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物和一种可药用载体。
2O．一种治疗哺乳动物下列疾病的方法哮喘、关节炎症、类风湿性关节炎、痛风性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、和其它关节炎性病症；脓毒症、败血症性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征、急性呼吸窘迫综合征、脑型疟、慢性肺炎症性病、硅肺、肺结节病、骨吸收病、再灌注损伤、移植物抗宿主反应、同种移植排斥、由于感染引起的发热和肌痛如流感、继发于感染或恶性肿瘤的恶病质、继发于人获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)的恶病质、艾滋病、HIV、ARC(艾滋病相关复征)、瘢痕瘤形成、瘢痕组织形成、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、pyresis、多发性硬化、1型糖尿病、尿崩症、自身免疫糖尿病、系统性红斑狼疮、支气管炎、慢性阻塞性气道病、牛皮癣、Bechet氏病、类过敏性紫癜性肾炎、慢性肾小球性肾炎、炎症性肠病、白血病、过敏性鼻炎、抑郁、多梗死性痴呆或皮炎，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)化合物及其可药用盐,其中,R、R
文档编号A61P27/16GK1234031SQ97199022
公开日1999年11月3日 申请日期1997年8月25日 优先权日1996年9月4日
发明者A·马法特 申请人:辉瑞大药厂