专利名称：N－取代的氮杂环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的其中取代烷基链构成N-取代部分的氮杂环化合物或其盐、其制备方法、含有它们的组合物、这些化合物在制备用于临床治疗疼痛性、痛觉过敏性和/或炎性疾病的组合物中的应用以及所述疼痛性、痛觉过敏性和/或炎性疾病的治疗方法，其中C-纤维在上述疾病中通过引起神经原性疼痛或炎症而发挥其病理生理学作用。本发明还涉及应用本发明化合物降低血糖和/或抑制胰岛素拮抗性肽类，例如CGRP或淀粉不溶素(amylin)的分泌、循环或作用，已知本发明化合物可以干扰含有C-纤维的神经肽。因此，本发明适用于非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的抗胰岛素性治疗，以改善葡萄糖耐量以及与衰老有关的肥胖。
背景技术：
神经系统对炎症反应产生深刻的影响。逆行刺激感觉神经会导致局限性血管舒张和血管渗透性增高(Janecso等人，英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.),1967,31,138-151)，并且在注射已知存在于感觉神经中的肽类后可以观察到类似反应。据此以及其他数据得出的假设是，从感觉神经末稍释放出的肽类介导了组织内的多种炎症反应，所述组织可例如是皮肤、关节、泌尿道、眼、脑脊膜、胃肠道和呼吸道。因此，抑制感觉神经肽的释放和/或活性可以有效治疗例如关节炎、皮炎、鼻炎、哮喘、膀胱炎、齿龈炎、血栓静脉炎、青光眼、胃肠疾病和偏头痛。
此外，CGRP对骨骼肌糖原合酶活性及肌糖代谢的有效作用以及这种肽通过神经兴奋从神经肌肉接头释放的概念提示了，CGRP可以在骨骼肌糖代谢中通过使磷酰化葡萄糖远离糖原储备并进入到糖酵解及氧化途径中而发挥其生理学作用(Rossetti等人，美国生理学杂志(Am.J.Physiol.).264.E1-E10,1993)。这种肽可以在生理条件(例如运动)下作为细胞内糖运输的重要生理性调节剂；也可以有助于病生理条件(例如NIDDM或与老龄化有关的肥胖)下的低胰岛素作用和骨骼肌糖原合酶(Melnyk等人，肥胖研究，3,337-344,1995)，其中CGRP在循环血浆内的水平明显升高。因此，在与2型糖尿病或衰老有关的抗胰岛素性治疗中，抑制神经肽CGRP的释放和/或活性十分有效。
在美国专利号4,383,999和4,514,414以及EP236342和EP231996中，申请保护了N-(4,4-二取代的-3-丁烯基)氮杂环羧酸的某些衍生物作为GABA摄取抑制剂。在EP342635和EP374801中，分别以肟醚基和乙烯醚基构成N-取代基部分的N-取代氮杂环羧酸作为GABA摄取抑制剂。此外，在WO9107389和WO9220658中公开了N-取代的氮杂环羧酸作为GABA摄取抑制剂。EP221572描述了作为GABA摄取抑制剂的1-芳氧基烷基吡啶-3-羧酸。
WO9518793公开了N-取代的氮杂环化合物，其中含有2至4个碳原子的未取代烷基链构成了N-取代基部分。
发明概述本发明涉及通式Ⅰ化合物，其中X、Y、Z、M1、M2、R1至R20、r、s、n、m和p在本发明详细描述部分进行定义。
本发明化合物适用于治疗、预防、消除、减轻或改善与所有疼痛性、痛觉敏感性和/或炎性病症有关的其中C-纤维起病生理作用的病况，例如神经原性疼痛、炎症、偏头痛、神经病、瘙瘁和类风湿性关节炎，以及由胰岛素拮抗性肽类的分泌和循环引起的或有关的适应症，例如非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)及与衰老有关的肥胖。
另一方面，在本发明的范围内还包括含有至少一种通式Ⅰ所示化合物或其可药用盐作为活性组分以及可药用载体或稀释剂的药物组合物。
本发明的又一方面提供了一种治疗其中C-纤维起病生理学作用的疼痛性、痛觉过敏性和/或炎性病症的方法，此类病症可例如是神经原性疼痛、炎症、偏头痛、神经病、瘙瘁和类风湿性关节炎；以及一种由胰岛素拮抗性肽类(例如CGRP或淀粉不溶素)的分泌和循环引起的或有关的适应症的治疗方法，此类适应症可例如是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)及与衰老有关的肥胖。所述治疗方法可以被描述为对需治疗对象的上述适应症之一的治疗，其中包括给所述对象施用神经病学有效量的本发明化合物或其可药用盐的给药步骤。
本发明一方面涉及了本发明化合物在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物可用于治疗所有其中C-纤维起病生理学作用的疼痛性、痛觉过敏性和/或炎性病症，例如神经原性疼痛、炎症、偏头痛、神经病、瘙痒和类风湿性关节炎，也可以用于治疗由胰岛素拮抗性肽类的分泌和循环引起的或有关的适应症，例如非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)和与衰老有关的肥胖。
本发明的其他目的将在下列描述后更加显而易见。发明详述因此，本发明涉及新的式Ⅰ所示N-取代氮杂环化合物
其中R1和R2独立地为氢、卤素、三氟甲基、羟基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；和X为邻亚苯基、-O-、-S-、-C(R3R4)-、-CH2CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-CH2-(C=O)-、-(C=O)-CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH=CH-、-N(R5)-(C=O)-、-(C=O)-N(R5)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-S-CH2-、-CH2-S-、-(CH2)N(R5)-、-N(R5)(CH2)-、-N(CH3)SO2-、-SO2N(CH3)-、-CH(R6)CH2-、-CH2CH(R6)-、-(C=O)-、-N(R7)-或-(S=O)-，其中R3、R4、R5和R7独立地为氢或C1-6-烷基；并且其中R6为C1-6烷基或苯基；和Y为＞N-、＞CH-、＞N-(C=O)-或＞C=C(R8)-，其中只有下划线的原子参与在环系内并且R8为氢或C1-6-烷基；和A为-CH=CR9、-CR9=CH-、-C≡C-、-(C=O)-、-(C=CH2)-、-(CR9R10)-、-CH(OR11)-、-CH(NHR11)-、亚苯基、C3-7-亚环烷基或形成一个键，其中R9和R10独立地为氢、C1-6-非支链烷基、C3-6-支链烷基或C3-7-环烷基并且其中R11为氢或C1-6-烷基；和r和s独立地为0、1、2、3或4；和Z选自
其中n为0、1或2；和R11为氢、C1-6-烷基、C1-6烷氧基或苯基，其可被卤素、三氟甲基、羟基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基任选取代；和R12为-(CH2)mOH或-(CH2)pCOR17，其中m为0、1、2、3、4、5或6并且p为0或1；和其中R17为-OH、-NHR20或C1-6-烷氧基，其中R20为氢或C1-6-烷基；和R13为氢、卤素、三氟甲基、羟基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；和R14为氢或C1-6-烷基；和B为C1-6-亚烷基、C2-6-亚链烯基或C2-6-亚炔基；和
任选地为单键或双键；和R18选自
其中M1和M2独立地为C或N；和R19为氢、C1-6-烷基、苯基或苄基；和R15为氢、卤素、三氟甲基、硝基或氰基；和R16为氢、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、-(CH2)mCOR17、-(CH2)mOH或-(CH2)mSO2R17，其中m为0、1或2；或R16选自
或其可药用盐。
式Ⅰ化合物，其中Y为＞C=CH-、A为-CH2-和r+s≤2，或Y为＞C=CH-、A形成一个化学键和r+s≤3，或Y为＞N-或＞CH-、A为-CH2-和r+s≤3，或Y为＞N-或＞CH-、A形成一个化学键和r+s≤4，并且Z选自
其中R17为-OH或C1-6-烷氧基都已公开在WO9518793中。
式Ⅰ化合物可以存在几何异构体和光学异构体，并且所有异构体，分离的、纯净的或部分提纯的立体异构体或它们的外消旋混合物都属于本发明的保护范围。可以通过标准方法，例如色谱技术或适当盐的分级结晶的方式对异构体进行分离。
式Ⅰ化合物优选以单个几何异构体或旋光异构体存在。
本发明化合物可任选地以可药用的酸加成盐存在，或者当羧酸基团未酯化时可以作为可药用金属盐或可烷基化的铵盐存在。
这些盐的例子包括无机酸或有机酸的加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐或类似可药用的无机或有机酸加成盐，并且还包括那些在药物科学杂志上(Pharmaceutical Science),66,2(1977)所列举的、所属领域专业人员已知的可药用盐。
同时也包括由本发明化合物所形成的上述酸加成盐的水合物。
所述酸加成盐可以得自化合物合成的直接产物。另外，也可以将游离碱溶解在含有适当酸的适宜溶剂中，并且通过蒸发溶剂、沉淀作用或结晶分离出所述盐。
式Ⅰ化合物能以可药用酸加成盐或可能的话，以金属盐或低级烷基铵盐的形式给药。这些盐形式具有与所述游离碱形式近似相同的活性等级。
在上述结构式以及本发明说明书的全文中，下列术语的指定含义是本文单独或组合使用的术语“C1-6-烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和烃链，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、4-甲基戊基、新戊基、正己基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基和1,2,2-三甲基丙基。
本文单独或组合使用的术语“C1-6-烷氧基”是指含有通过醚氧基连接的C1-6-烷基的直链或支链单价取代基，所述取代基的自由价键位于醚氧上并且含有1至6个碳原子，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
在本发明的一个优选实施方案中，R1和R2选自氢原子、卤原子、三氟甲基或C1-6-烷基。优选R1和R2是氢原子、氯或甲基。
在本发明的另一个优选实施方案中，X选自-O-、-S-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-O-CH2-、-CH2-O-、-OCH2O-、-S-CH2-或-CH2-S-。优选X是-CH2CH2-、-O-CH2-或-CH2-O-。
本发明的另一个优选实施方案中，Y选自＞N-、＞CH-、＞N-(C=O)-或＞C=C(R8)-，其中只有存在下划线的原子参与在环系中，并且R8为氢或甲基。
本发明的另一个优选实施方案中，A选自-CH=CR9-、-CR9=CH-、-C≡C-、-(C=O)-、-(CR9R10)-、-CH(OR11)-、亚苯基或形成一个化学键，其中R9和R10独立地为氢、C1-6-非支链烷基和其中R11为氢或C1-6-烷基。
本发明的另一个优选实施方案中，r为0、1或2。
本发明的另一个优选实施方案中，s为0、1或2。
本发明的另一个优选实施方案中，Z选自
其中R12、R13和R18如上定义。
本发明的另一优选实施方案中，R12为-(CH2)pCOR17，其中p为0或1并且R17为-OH。
本发明的另一优选实施方案中，R18为
其中M1和M2、R15和R16如上定义。
本发明的再一个优选实施方案中，R16为(CH2)mCOR17，其中m为0或1并且R17为-OH。
本发明的优选化合物包括下列各化物或它们的可药用盐1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2R)-甲基-1-丙基)-(3R)-哌啶甲酸；1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2R)-甲基-1-丙基)-4-哌啶甲酸；1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2R)-甲基-1-丙基)-(2R)-哌啶甲酸；1-(4-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2Z)-丁烯基)-(3R)-哌啶甲酸；1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-1-丙酰基)-(3R)-哌啶甲酸；1-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)-1-乙基)-(3R)-哌啶甲酸；1-(4-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2E)-丁烯基)-(3R)-哌啶甲酸；1-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-1-甲基-1-乙基)-(3R)-哌啶甲酸；1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-2-甲基-3-氧代丙基)-(3R)-哌啶甲酸；1-(4-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-2-丁炔基)-(3R)-哌啶甲酸；1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-1-甲基-1-丙基)-(3R)-哌啶甲酸；1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-2-羟基-1-丙基)-(3R)-哌啶甲酸；1-(2-(10,11-二氢-二苯并[b,f]氮杂-5-基甲基)-1-戊基)-(3R)-哌啶甲酸；1-(3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2R)-甲基-1-丙基)-(3R)-哌啶甲酸；1-(3-(3-三氟甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2R)-甲基-1-丙基)-(3R)-哌啶甲酸；1-(3-(3-甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2R)-甲基-1-丙基)-(3R)-哌啶甲酸；1-(3-(3-甲氧基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2R)-甲基-1-丙基)-(3R)-哌啶甲酸；1-(3-(2-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2R)-甲基-1-丙基)-(3R)-哌啶甲酸；2-(4-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2R)-甲基-1-丙基)-1-哌嗪基)-烟酸；
1-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-(3R)-哌啶甲酸；1-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-环丙基甲基)-(3R)-哌啶甲酸；1-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-环戊基甲基)-(3R)-哌啶甲酸；1-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)-1-乙基)-(3R)-哌啶甲酸；(R)-1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-3-氧代丙基)-3-哌啶甲酸；(R)-1-(4-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)-苄基)-3-哌啶甲酸；(R)-1-(4-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-2-丁炔-1-基)-3-哌啶甲酸；(R)-1-((2R)-甲基-3-(3-甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-1-丙基)-4-哌啶甲酸；(R)-1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)1-甲基丙基)-3-哌啶甲酸；(R)-1-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-1-甲基-乙基)-3-哌啶甲酸；(R)-1-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-3-哌啶甲酸；(R)-1-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)甲基)-3-哌啶甲酸；1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2R)-甲基-1-丙基)-3-吡咯烷基乙酸；2-(1-(3-(10,11-二氢二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2R)-甲基丙基)-4-哌嗪基)-烟酸；(R)-1-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基甲基)-1-戊基)-3-哌啶甲酸；
2-(4-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-2-羟丙基)哌嗪-1-基)烟酸；1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-2-甲基-3-氧代-丙基)-3-哌啶甲酸；(R)-1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-1-丙酰基)-3-哌啶甲酸；1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-1-丙酰基)-4-哌啶甲酸；(R)-1-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基羰基)-1-苄基)-3-哌啶甲酸；(R)-1-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基甲基)-苄基)-3-哌啶甲酸；(R)-1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)-3-氧代-1-丙基)-3-哌啶甲酸；1-(3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2R)-甲基丙基)-4-哌啶甲酸；1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-2-羟基-丙基)-4-哌啶甲酸；(R)-1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-2-羟丙基)-3-哌啶甲酸；1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-2-丙氧基丙基)-4-哌啶甲酸；(R)-1-(2-(N-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)-N-甲氨基)乙基)-3-哌啶甲酸；现已证实，新的式Ⅰ化合物可以抑制神经原性炎症，这种炎症涉及从周端和中枢的感觉神经C-纤维末梢释放神经肽。在实验上，这可以通过组胺诱发爪部水肿的动物模型来验证(Amann等人，欧洲药理学杂志(Europ.J.Pharmaco1.),279,227-231,1995)，其中式Ⅰ所示的新化合物表现出强的抑制作用。式Ⅰ化合物可以用于治疗疼痛性、痛觉过敏性和/或炎性病症，其中C-纤维通过引起神经原性疼痛或炎症而起病生理学作用，即急性疼痛性病症，例如偏头痛、术后疼痛、烧伤、挫伤、疱疹后疼痛(带状疱疹)和通常与急性炎症有关的疼痛；慢性、疼痛性和/或炎性症状，例如各种类型的神经病(糖尿病的、外伤后的、中毒的)、神经痛、类风湿性关节炎、脊椎炎、痛风、炎症性肠病、前列腺炎、癌症疼痛、慢性头痛、咳嗽、哮喘、瘙痒、慢性胰腺炎、炎性皮肤病(包括牛皮癣和自身免疫性皮炎)、骨质疏松疼痛。
此外已证明，式Ⅰ化合物可改善患糖尿病ob/ob小鼠的糖耐量，并且这是由于CGRP从周端神经末梢减少释放的结果。因此，式Ⅰ化合物可以用于治疗NIDDM以及与衰老有关的肥胖症。这可以通过在采用或不采用式Ⅰ化合口服处理的条件下对ob/ob小鼠的皮下葡萄糖给药的实验来加以证实。
式Ⅰ化合物可以通过下列方法制备
式Ⅱ化合物，其中R1、R2、X、Y、A、r和s具有上述定义并且W为适当的离去基团(例如卤素、对-甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)，可与其中Z具有上述定义的式Ⅲ氮杂化合物反应。这种烷基化反应可在溶剂中和碱与催化剂的存在下以及至多为所用溶剂回流温度的温度下进行例如1至120个小时，其中所述溶剂例如是丙酮、丁醚、2-丁酮、甲乙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃(THF)或甲苯；所述碱例如是氢化钠或碳酸钾；所述催化剂例如是碱金属碘化物。若已制备了R17为烷氧基的酯，其中R17为OH的式Ⅰ化合物可以通过相应酯基水解来制得，并且优选在室温条件下，在碱金属氢氧化物水溶液与醇(例如甲醇或乙醇)的混合物中进行例如0.5至6小时。
式Ⅱ和式Ⅲ化合物可以通过本领域技术人员熟知的方法制备。
在某些情况下，上述方法中所用的中间体需进行保护，例如用适当的保护基保护式Ⅲ化合物。对羧酸基团例如可进行酯化。此类基团的引入和脱除公开在J.F.W.McOrnie编辑的“有机化学中的保护基”(protective Groups in Organic Chemistry)(纽约，1973)。药理学方法Ⅰ．组胺诱发性爪部水肿大鼠的组胺爪部水肿试验基本上按照Amann等人所述的方法(欧洲药理学杂志，279,227-231,1995)进行。简单而言，将250至300g雄性Sprague-Dawley大鼠用苯巴比妥钠麻醉并放置在32℃(摄氏)的加热平台上。10分钟后在其右后爪注射组胺(50微升，3mg/ml)并且20分钟后通过水体积描记法(Ugo Basile)测定爪部肿胀度。被测化合物是在麻醉前15分钟时经腹膜内给药。Ⅱ．CGRP的释放减少取16周龄的ob/ob雌性小鼠进行皮下葡萄糖注射(2g/kg)。此后利用葡萄糖氧化酶法测定其尾静脉血液的血糖。在试验结束时，所用动物被断头宰杀并收集躯干血。通过放射-免疫-分析法测定血浆内的免疫反应性CGRP。试验采用两组动物。一组用赋形剂处理，而另一组在试验前经饮用水(100mg/l)服用5天的式Ⅰ化合物。
一些代表性化合物对组胺诱发性水肿反应的抑制数据记录在表1中。
表1在1.0mg/kg时对组胺诱发性疼痛反应的抑制作用实施例编号 水肿抑制百分率3 474 26药物组合物本发明还涉及含有式Ⅰ化合物或其可药用盐的药物组合物，并且这种组合物通常还含有药用载体或稀释剂。可以通过常规技术制备含有本发明化合物的所述组合物，并且它们可以以常规形式，例如胶囊、片剂、溶液或悬浮液存在。
所用药物载体可以是常规固体或液体载体。固体载体的例子是乳糖、白土、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的例子是糖浆、花生油、橄榄油和水。
同样，所述载体和稀释剂可以包括任何已知的延时材料，例如甘油的单硬脂酸酯或甘油的二硬脂酸酯，它们可以单独使用或与蜡混和使用。
给药途径可以是任何将活性化合物有效输运到适当的或预期的作用位置的途径，例如口服、经鼻、经肺或肠胃外的，例如直肠、存积(depot)、经皮、皮下、鼻内、肌内、局部、静脉内、尿道内、眼用溶液或软膏，优选口服的给药途径。
如果采用口服给药用的固体载体，所述制剂可以被压片、以粉末或微丸形式置于硬明胶胶囊内，或者可以是锭剂和糖锭剂形式。固体载体的量可在较大的范围内变化，但通常是约25mg至约1g。若采用液体载体，所述制剂可以是糖浆、乳液、软胶囊或灭菌注射液的形式，例如含水的或非水的悬浮液或溶液。
对于经鼻给药，所述制剂可含有溶解或悬浮在液体载体内(尤其是水性载体)的式Ⅰ化合物，并可用于气雾剂给药。所述载体可以含有添加剂，例如加溶剂，如丙二醇、表面活性剂；吸收促进剂，如卵磷脂(磷脂酰胆碱)或环糊精；或防腐剂，例如对苯甲酸甲酯(parabenes)。
对于肠胃外给药，特别可取的是注射用溶液或悬浮液，优选含有溶解在多羟基化蓖麻油中的活性化合物的水溶液。
含有滑石和/或糖类载体或粘合剂或类似物的片剂、糖衣丸或胶囊尤其适合于口服给药。片剂、糖衣剂或胶囊所用的优选载体包括乳糖、玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。在可使用甜味赋形剂的情况下可以采用糖浆和酏剂。
一种可以通过常规压片技术制备的典型片剂含有内芯活性化合物(游离化合物或其盐)100mg胶体二氧化硅(Areosil) 1.5mg纤维素，微晶(Avicel) 70mg改性羧甲基纤维素(Ac-Di-Sol) 7.5mg硬脂酸镁包衣HPMC 约 9mg*Mywacett9-40T 约 0.9mg*酰化甘油单酯，用作薄膜包衣的成形剂。
本发明化合物可以施用给需要治疗、预防、消除、减轻或改善其适应症的哺乳动物，特别是人；所述适应症是与所有疼痛性、痛觉过敏性和/或炎性病症有关的其中C-纤维起病生理作用的病况，例如神经原性疼痛、炎症、偏头痛、神经病、瘙痒和风温性关节炎，所述适应症也可以是由胰岛素拮抗性肽类的分泌和循环所引起的或有关的病症，例如非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)或与衰老有关的肥胖。此类哺乳动物还包括动物，家畜(例如家庭宠物)和非驯养动物(例如野生动物)。
无论是通过口服、直肠或肠胃外(包括皮下)途径，本发明化合物均能以其有效量的碱金属或碱土金属盐的形式与可药用载体或稀释剂并行地、同时地或加合在一起地给药，并且优选以药物组合物形式给药。
对于上述适应症，所述剂量的变化将取决于所采用的式Ⅰ化合物、给药方式和所需疗法。然而，通常要获得满意的疗效，需要约0.5mg至约1000mg，优选约1mg至约500mg剂量的式Ⅰ化合物，并且一般是每天给药1至5次，也可以选择性地以缓释形式给药。通常，适于口服给药的剂量形式含有约0.5mg至约1000mg，优选约1mg至约500mg的式Ⅰ化合物以及与其混和的可药用载体或稀释剂。
一般，适当的剂量范围取决于给药的准确方式、给药采用的形式、给药所针对的适应症、涉及的对象及其体重、主治医师或兽医的给药习惯和经验。
通常，本发明化合物被配制为单位剂型，每单位剂型中含有处于或合用于可药用载体的50-200mg活性组分。
一般地，适于口服、经鼻、经肺或经皮给药的剂型含有约0.5mg至约1000mg，优选约1mg至约500mg的与可药用载体或稀释剂混合的式Ⅰ化合物。
任何本文描述的新的特征或组合特征在本质上都属于本发明。
实施例下列实施例将详细描述式Ⅰ化合物的制备方法以及含有它们的制剂，但这些实施例不应理解为对本发明的限制。
下文中，TLC是指薄层色谱，CDCl3为氘代氯仿，DMSO-d6为六氘代二甲亚砜。化合物的结构式是通过元素分析或NMR确定，其中适当地给出了标题化合物中的特征质子峰。1HNMR位移(δH)是以百万分率(ppm)给出。M.p.是指熔点并且以℃为单位且未经校正。柱色谱采用了W.C.Still等人公开在有机化学(1978),43，第2923-2925中的方法在Merck硅胶60上(Art.9385)进行。用作起始原料的化合物是已知化合物或者是易于通过已知方法制备的化合物。
实施例11-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2R)-甲基-1-丙基)-(3R)-哌啶甲酸的盐酸盐
在氮气氛下，向二苄基胺(iminodibenzyl)(32.9g,0.170mol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(500ml)溶液中分批加入氢化钠(8.77g,0.220mol,60％的油分散液)。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时。将2-(3-溴-(2R)-甲基丙氧基)四氢吡喃(46.0g,0.194mol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(100ml)中并加入，将该反应混合物在50℃下搅拌36小时。冷却后，加入二氯甲烷(500ml)，其后再加入水(500ml)，分液。水相用二氯甲烷(500ml)萃取，合并的有机萃取液用水(500ml)洗涤、干燥(硫酸镁)并真空蒸发。残余物通过柱色谱在硅胶上用二氯甲烷作为洗脱剂提纯。由此得到4.4g的5-((2S)-甲基-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-1-丙基)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂。
将上述四氢吡喃(4.4g,12.5mmol)溶于乙醇(100ml)中并加入吡啶鎓-对-甲苯磺酸盐(0.47g,1.9mmol)。使混合物在50℃的条件下加热过夜。冷却后，蒸发该混合物。将残余物溶解在二氯甲烷(120ml)中，加入乙醚(40ml)和水(90ml)。分液，有机相用稀(50％)盐水(90ml)洗涤。该盐水相用二氯甲烷(50ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)并蒸发，得到3.42g(75％)的3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2S)-甲基-1-丙醇。
将上述醇(3.42g,12.8mmol)溶于甲苯(100ml)中并用冰浴冷却。加入甲磺酰氯(2.0ml,25mmol)后再加入三乙胺(4.5ml,32mmol)。撤去冰浴，并用甲苯(100ml)稀释该混合物。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。该混合物被转移到分液漏斗内，用甲苯(100ml)稀释并用水(150ml)洗涤。水相用甲苯(100ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水(2×100ml)洗涤、干燥(硫酸镁)并蒸发。所得残余物溶于乙腈(20ml)中，并将其加入到(R)-3-哌啶甲酸乙酯的酒石酸盐(5.76g,19.2mmol)和二异丙基乙基胺(6.6ml,38mmol)在乙腈(60ml)内的溶液中。所得混合物在回流温度下加热64小时。冷却后，反应混合物转移至分液漏斗中并加入水(75ml)，随后加入盐水(10ml)。分液并用乙酸乙酯(100ml+50ml)萃取水相。合并的有机萃取液用盐水洗涤(75ml)、干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物通过柱色谱在硅胶上用庚烷和乙酸乙酯(3∶1)的混合物作为洗脱剂进行提纯。由此得到1.8g(35％)的1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2R)-甲基-1-丙基)-(3R)-哌啶甲酸乙酯，该化合物为油状物。
将上述乙酯(1.2g,3.0mmol)溶解在乙醇(75ml)中。加入溶于水(8ml)中的氢氧化钠(0.7g,18mmol)，将反应混合物在室温下搅拌3.5小时。用1M盐酸(22ml)将pH调至2.5。混合物转移到分液漏斗内，加入水(100ml)并分液。水相用二氯甲烷(50ml)萃取，合并的有机相用盐水(150ml)洗涤、干燥(硫酸镁)并蒸发。用二氯甲烷和丙酮的混合物将所得残余物转移到小烧瓶内，蒸除溶剂。所得的残余固体悬浮在醋酸异丙酯中，并搅拌6小时，过滤并干燥。得到1.03g(84％)的本标题化合物，该化合物为无定形粉末。
HPLC保留时间=23.25分钟(5μm C184×250mm柱，用20-80％梯度的0.1％三氟乙酸/乙腈和0.1％三氟乙酸/水在30分钟内和35℃条件下洗脱)。C24H30N2O2,HCl,0.5H2O理论值C,67.98％；H,7.61％；N,6.60％；实测值C,67.99％；H,7.64％；N,6.40％；实施例21-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2R)-甲基-1-丙基)-4-哌啶甲酸的盐酸盐
向二苄基胺(2.75g,14mmol)的无水苯(25ml)溶液中加入氨基化钠(0.55g,14mmol)，将混合物在80℃下加热1小时。将2-(3-溴-(2R)-甲基丙氧基)四氢吡喃(3.3g,14mmol)加入其中并继续加热20小时。冷却至室温后，加入水(10ml)并分液。蒸发有机相直至蒸干为止。所得残余物溶解在甲醇(40ml)和4N盐酸(15ml)的混合物中。将该混合物在回流温度下加热15分钟，蒸除甲醇，所得残余物用苯(50ml)萃取。将有机萃取液干燥(碳酸钾)、过滤并真空下蒸发溶剂。所得残余物通过色谱法在硅胶上依次用氯仿和乙酸乙酯作为洗脱剂进行提纯。由此得到1.45g的3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2S)-甲基-1-丙醇，该化合物为油状物。
将上述醇(1.45g,5.4mmol)溶解在苯(25ml)中并加入三乙胺(1.5ml)。加入甲磺酰氯(0.75g,6.5mmol)并将反应混合物搅拌6小时。加入水并分液。将有机相干燥(硫酸镁)，真空蒸发溶剂。所得残余物被溶解在甲乙酮(50ml)中，加入4-哌啶甲酸乙酯(1.4g,8.9mmol)和碳酸钾(1.0g,7.25mmol)，将所得混合物在回流温度下加热20小时。过滤混合物并真空下蒸除溶剂，得到的残余物通过色谱法在硅胶(30g)上用乙酸乙酯作为洗脱剂进行提纯。由此得到1.25的1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2R)-甲基-1-丙基)-4-哌啶甲酸乙酯，该化合物为油状物。
将上述酯(1.25g,3.1mmol)溶解在乙醇(20ml)中并加入5N氢氧化钠(2ml)。将该混合物在室温下搅拌3天，真空下蒸除乙醇。依次加入水(20ml)和乙酸(1.5ml)，所得混合物用二氯甲烷(50ml)萃取。将所得有机萃取液干燥(硫酸镁)，真空下蒸除溶剂。所得泡沫状残余物溶于丙酮和乙醚的混合物中，并且用盐酸的乙醚溶液处理。由此得到0.45g的本标题化合物，该化合物为结晶状固体。熔点224-230℃C24H30N2O2,HCl,0.25H2O理论值C,68.72％；H,7.57％；Cl,8.45％,N,6.68％；实测值C,68.92％；H,7.56％；Cl,8.41％,N,6.45％；实施例31-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2R)-甲基-1-丙基)-(2R)-哌啶甲酸盐酸盐
向二苄基胺(2.75g,14mmol)的无水苯(25ml)溶液中加入氨基化钠(0.55g,14mmol)，搅拌该混合物并在80℃下加热1小时。将(3-溴-(2R)-甲基丙氧基)四氢吡喃(3.3g,14mmol)加入其中并继续搅拌加热20小时。冷却至室温后，加入水(10ml)并且分液。蒸发有机相直至蒸干为止。所得残余物溶于甲醇(40ml)和4N盐酸(15ml)的混合物中。然后将该混合物在回流温度下加热15分钟，蒸除甲醇，所得残余物用苯(50ml)萃取。将有机萃取液干燥(碳酸钾)、过滤并真空下蒸除溶剂。所得残余物通过色谱法在硅胶(40g)上顺序用氯仿和乙酸乙酯作为洗脱剂进行提纯。由此得到1.45g的3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2S)-甲基-1-丙醇，该化合物为油状物。
将上述醇(1.45g,5.4mmol)溶解在苯(25ml)中并加入三乙胺(1.5ml)。加入甲磺酰氯(0.75g,6.5mmol)并将反应混合物搅拌6小时。加入水并分液。将有机相干燥(硫酸镁)，真空下蒸发溶剂，所得残余物溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中。加入(R)-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐(1.05g,5.4mmol)和碳酸钾(1.8g,13mmol)，所得混合物在100℃下加热10小时。冷却后，将所得混合物用水稀释并用苯(50ml)萃取。将有机相干燥(碳酸钾)、过滤并真空下蒸发溶剂，得到的残余物通过色谱法在硅胶(30g)上用氯仿作为洗脱剂进行提纯。由此得到0.80g的1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2R)-甲基-1-丙基)-(2R)-哌啶甲酸乙酯，该化合物为油状物。
将上述酯(0.80g,2mmol)溶解在乙醇(20ml)中并加入5N氢氧化钠(2ml)。将该混合物在室温下搅拌7天，真空下蒸发乙醇。加入水(20ml)，并将所得混合物用乙醚萃取。向水相中加入乙酸(1.5ml)并用二氯甲烷(50ml)萃取混合物。将所得有机萃取液干燥(硫酸镁)，真空下蒸发溶剂。所得泡沫状残余物溶解在丙酮和乙醚的混合物中，并且在乙醚中用盐酸处理。由此得到0.35g的本标题化合物。熔点201-216℃C24H30N2O2,HCl,H2O理论值C,66.57％；H,7.68％；N,6.47％,Cl,8.19％；实测值C,66.80％；H,7.30％；N,6.54％,Cl:8.31％；实施例41-(4-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2Z)-丁烯基)-(3R)-哌啶甲酸盐酸盐
在氮气氛下，向二苄基胺(6.0g,0.03mol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(150ml)溶液中分批加入氢化钠(1.8g,0.045mol,60％的油分散液)。将混合物在室温下搅拌45分钟并转移到加液漏斗内，将其在2至3小时内缓慢滴加到1,4-二氯-2-丁烯(11.3g,0.09mol)于无水N,N-二甲基甲酰胺(30ml)的溶液中。该反应混合物在室温下搅拌1.5小时并在50℃条件下加热过夜。冷却后，过滤该混合物并蒸发。所得残余物通过柱色谱在硅胶(600ml)上用乙酸乙酯和庚烷(1∶9)的混合物作为洗脱剂进行提纯。由此得到1.32g(15％)的5-(4-氯-(2Z)-丁烯基)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂，该化合物为油状物。
TLC∶Rf=0.43(SiO2∶乙酸乙酯/庚烷=1∶9)将碘化钾(10.0g,0.06mol)悬浮在甲乙酮(160ml)中并在回流温度下加热1小时。将上述氯化物(1.3g,0.0046mol)溶解在甲乙酮(20ml)中并加入其中。将所得混合物在回流温度条件下加热3.5小时。加入(R)-3-哌啶甲酸乙酯的酒石酸盐(2.1g,0.007mol)和碳酸钾(1.6g,0.012mol)，并将反应混合物在回流温度下加热48小时。冷却后，过滤(hyflo)并蒸发该混合物。所得残余物通过色谱法在硅胶(200ml)上用乙酸乙酯和庚烷(1∶1)的混合物作为洗脱剂进行提纯。得到0.2g(10％)的1-(4-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2Z)-丁烯基)-(3R)-哌啶甲酸乙酯，该化合物为油状物。
TLC∶Rf=0.13(SiO2∶乙酸乙酯/庚烷=1∶9)将上述乙酯(0.2g,0.5mmol)溶解在乙醇(4ml)中。向其中加入溶于水(2ml)中的氢氧化钠(0.2g,5mmo1)，将该反应混合物在室温下搅拌2小时。加入浓盐酸(0.4ml)，随后再加入二氯甲烷(100ml)，并且分液。水相用二氯甲烷(2×75ml)萃取，将合并的有机相干燥(硫酸镁)并蒸发。所得残余物溶于丙酮并重蒸。加入乙酸异丙酯，过滤出固体沉淀物并用乙酸异丙酯洗涤，干燥，得到24mg(12％)的本标题化合物。
HPLC保留时间=21.38分钟(5μm C184×250mm色谱柱，用20-80％梯度的0.1％三氟乙酸/乙腈和0.1％三氟乙酸/水在30分钟内和35℃条件下洗脱)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δH3.10(m,6H)；4.38(m,2H)；5.45(m,2H)；6.88(m,2H)；7.10(m,6H).
实施例51-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-1-丙酰基)-(3R)-哌啶甲酸
向(R)-3-哌啶甲酸乙酯(3.14g,0.02mol)的苯(6ml)溶液中滴加3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-1-丙酰氯(2.83g,0.01mol,按照类似于Coll.Czech.Chem.Comm.52,1566,1987中所述方法制备)的苯(8ml)溶液。当滴加完毕后，将反应混合物搅拌3小时。加入水(15ml)并且分液。将有机相干燥(硫酸镁)并真空蒸发溶剂。所得残余物通过色谱法在硅胶(100g)上依次用苯和氯仿作为洗脱剂进行提纯，得到3.9g(97％)的1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚-5-亚基)-1-丙酰基)-(3R)-哌啶甲酸乙酯，该化合物为油状物。
将上述酯(3.8g,0.0094mmol)溶解在乙醇(20ml)中，加入15％氢氧化钠(5ml)，所得反应混合物在室温下搅拌2.5小时。加入苯(80ml)，并且加入2M的酒石酸水溶液直至得到酸性反应物(pH2)。该苯溶液用水(20ml)洗涤、硫酸镁干燥并真空蒸发。将所得油状残余物与80ml己烷一起搅拌，得到3.4g(96％)的本标题化合物，该化合物为无定形固体。熔点71-76℃。C24H25NO3,0.1C6H8理论值C,79.93％；H,6.93％；N,3.65％；实测值C,77.08％；H,7.25％；N,3.27％。
实施例61-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)-1-乙基)-(3R)-哌啶甲酸盐酸盐
向2-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)乙醇(3.6g,15mmol，按照药物化学杂志(J.Med.Chem.),1967,10,627-637所述的方法制备)于甲苯(100ml)的溶液中加入三乙胺(4.Sg,45mmol)和甲磺酰氯(2.3g,20mmol)，并且在室温下将反应混合物搅拌3小时。该反应混合物用水(50ml)洗涤三次、干燥(硫酸镁)并真空蒸发溶剂。所得残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(50ml)中，加入(R)-3-哌啶甲酸乙酯的酒石酸盐(6.9g,22.5mmol)和碳酸钾(6.2g,45mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(50ml)中的悬浮液。在50℃下将反应混合物搅拌22小时，冷却，用苯(150ml)稀释并用水(3×50ml)洗涤。将有机相干燥(K2CO3)并真空蒸发溶剂。残余物通过柱色谱在硅胶(60g)上先用苯后用氯仿作为洗脱剂进行提纯。由此得到3.46g(51％)的1-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚-5-基)-1-乙基)-(3R)哌啶甲酸乙酯，将其转化为相应的草酸氢盐，并用2-丙醇结晶，产量2.8g(40％)。
将上述酯的草酸氢盐(2.53g,5.41mmol)溶解在乙醇(30ml)中，并且加入5N氢氧化钠溶液(10ml)。在室温下将该混合物搅拌6小时。向其中加入二氯甲烷(350ml)，再加入2.5N盐酸(20ml)。分液，将有机相干燥(硫酸镁)，真空蒸发溶剂。所得残余物用丙酮重蒸2次。用丙酮和乙醚(1∶1)的混合物研制所得固体，干燥后得到1.8g(92％)的本标题化合物。熔点224-227℃，C23H27NO2,HCl理论值C,71.58％；H,7.31％；Cl,9.18；N,3.63％；实测值C,71.51％；H,7.33％；Cl,9.19；N,3.63％。
实施例71-(4-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2E)-丁烯基)-(3R)-哌啶甲酸盐酸盐
在氮气氛下，向二苄基胺(7.6g,0.039mol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(200ml)溶液中分两次加入氢化钠(2.3g,0.058mol,60％的油分散液)。将混合物在室温下搅拌3小时。在1小时内加入(E)-1,4-二溴-2-丁烯(25.0g,0.12mol)于无水N,N-二甲基甲酰胺(60ml)中的溶液。将反应混合物在50℃下加热过夜。冷却后，过滤该混合物并蒸发溶剂。所得残余物通过柱色谱在硅胶(1700ml)上用乙酸乙酯和庚烷(1∶9)的混合物作为洗脱剂进行提纯。由此得到5-(4-溴-(2E)-丁烯基)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f,]氮杂，该化合物为油状物。
TLC∶Rf=0.42(SiO2∶乙酸乙酯/庚烷=1∶9)将上述溴化物(2.9g,0.010mol)溶解在甲乙酮(250ml)中，加入碘化钾(3.45g,0.02mol)，随后加入(R)-3-哌啶甲酸乙酯酒石酸盐(9.29g,0.031mol)和碳酸钾(5.0g,0.04mol)，并将所得反应混合物在回流温度下加热48小时。冷却后，过滤(hyflo)该混合物并蒸发溶剂。所得残余物通过色谱法在硅胶(1000ml)上用乙酸乙酯作为洗脱剂进行提纯。得到0.37g(9％)的1-(4-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2E)-丁烯基)-(3R)-哌啶甲酸乙酯，该化合物为油状物。
TLC∶Rf=0.22(SiO2∶乙酸乙酯)将上述乙酯(0.35g,0.87mmol)溶解在乙醇(5ml)中。向其中加入溶于水(1ml)中的氢氧化钠(0.23g,6mmol)，在室温下将该反应混合物搅拌1小时。加入1N盐酸(7ml)，进而将混合物用二氯甲烷(2×20ml)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤、干燥(硫酸镁)并蒸发。所得残余物溶解在丙酮(10ml)中，过滤出固体沉淀物，干燥，得到0.23g(66％)的本标题化合物。
HPLC保留时间=20.95分钟(5μm C184×250mm色谱柱，用20-80％梯度的0.1％三氟乙酸/乙腈和0.1％三氟乙酸/水在30分钟内和35C条件下洗脱)。C24H28N2O2,HCl,0.25H2O,0.25C3H6O2理论值C,68.81％；H,7.23％；N,6.48％；实测值C,68.52％；H,7.35％；N,6.13％。
实施例8(R)-1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-3-氧代丙基)-3-哌啶甲酸盐酸盐
向二苄基胺(10.0g,0.051mol)于甲苯(50ml)的溶液中缓慢滴加3-氯丙酰氯(7.8g,0.061mol)。将混合物在95℃下加热30分钟并在室温下搅拌过夜，加入0.2N氢氧化钠(25ml)并分液。加入甲苯(100ml)，有机相用0.2N氢氧化钠(2×25ml)洗涤。将该有机相用水(3×33ml)和盐水(30ml)洗涤、干燥(硫酸镁)并蒸发。由此定量得到3-氯-1-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-1-丙酮粗品。
将碘化钾(10.0g,0.060mol)悬浮在甲乙酮(180ml)中并在回流温度下加热1.25小时。将上述氯化物粗品(6.46g)溶解在甲乙酮(20ml)中并加至上述悬浮液中，在氮气氛下将其在回流温度下继续加热2小时。加入(R)-3-哌啶甲酸乙酯酒石酸盐(7.87g,0.026mol)和碳酸钾(6.04g,0.044mol)，并将所得反应混合物在回流温度下再加热48小时。冷却后，过滤(hyflo)该混合物并蒸发溶剂。所得残余物通过色谱法在硅胶(600mg)上用乙酸乙酯和庚烷(1∶1)的混合物作为洗脱剂进行提纯。得到3.32g(48％)的(R)-1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-3-氧代丙基)-3-哌啶甲酸乙酯，该化合物为油状物。
TLC∶Rf=0.07(SiO2∶乙酸乙酯/庚烷=1∶1)将上述乙酯(2.54g,0.0062mol)溶解在乙醇(20ml)中。向其中加入溶于水(3.6ml)中的氢氧化钠(0.9g)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入浓盐酸(3ml)并将混合物用二氯甲烷(200ml)萃取。将有机相用水(100ml)洗涤、干燥(硫酸镁)并蒸发。加入丙酮和二氯甲烷，过滤出固体沉淀物并干燥，得到0.99g(24％)的本标题化合物。熔点180-183℃C23H26N2O3,HCl,H2O理论值C,63.82％；H,6.71％；N,6.47％；实测值C,63.91％；H,6.61％；N,6.23％。
实施例9(R)-1-(4-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)-苄基)-3-哌啶甲酸盐酸盐
将镁屑(1.07g,0.044mol)、起活化作用的碘、1,2-二溴乙烷和四氢呋喃(40ml)的混合物保持在氮气氛下，在搅拌的条件下滴加4-溴苯甲基四氢-2-吡喃醚(11.20g,0.041mol)于四氢呋喃(40ml)中的溶液。将该混合物微热至回流温度并持续加热3小时。将混合物冷却至室温，滴加10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮(6.86g,0.033mol)于四氢呋喃(40ml)中的溶液。在回流温度下将该混合物加热1小时，冷却，然后倾入冰冷的氯化铵饱和溶液(85ml)中。用乙醚(120ml和2×70ml)萃取该混合物，合并的有机层用水(2×40ml)、盐水(40ml)洗涤并干燥(硫酸镁)。真空下除去溶剂，所得油状残余物(14.7g)通过柱色谱在硅胶(200g)上先用苯后用二氯甲烷和乙醇(9∶1)的混合物作为洗脱剂进行提纯。由二氯甲烷/乙醇的馏分得到5.5g(41％)的5-(4-(2-四氢吡喃氧基甲基)苯基)-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]-环庚-5-醇。TLC∶Rf=0.30(SiO2∶氯仿)将上述醇(5.45g,0.014mol)、乙酸(15ml)、57％盐酸(15ml)和红磷(1.85g,0.06mol)的混合物在回流温度下加热4.5小时。将酸性层(A)从用苯(40ml)稀释的淤浆(B)上倾析出。用苯萃取酸性层(A)得到0.25g的混合化合物。过滤出混合物(B)中未溶解的磷，用另外的苯(10ml)洗涤，合并的有机层用水(20ml)洗涤并干燥(硫酸镁)。真空下蒸除溶剂，所得残余物(6.75g)通过梯度柱色谱法在硅胶(150g)上用环己烷、氯仿和苯作为洗脱剂进行提纯。在蒸发环己烷/苯(1∶1)的馏分后，用环己烷洗涤沉淀物，得到2.04g(37％)的4-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]-环庚烯-5-基)苯甲基碘。TLC∶Rf=0.69(SiO2∶苯)将上述碘化物(1.80g,0.0044mol)、(R)-3-哌啶甲酸乙酯(0.69g,0.0044mol)和无水碳酸钾(1.82g,0.0132mol)于2-丁酮(30ml)中的混合物加热至50℃并持续6小时。冷却后，该混合物用乙醚(50ml)和水(50ml)洗涤，分液。有机相用水(30ml)洗涤并干燥(硫酸镁)。真空蒸发溶剂，所得油状残余物(2.1g)通过梯度柱色谱法在硅胶(40g)上用苯和乙酸乙酯作为洗脱剂进行提纯。从苯/乙酸乙酯(9∶1)的馏分得到了1.50g(77％)的(R)-1-(4-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)苄基)-3-哌啶甲酸乙酯。TLC∶Rf=0.61(SiO2∶用氨/乙醇饱和的氯仿=100∶1)在室温下将上述酯(1.35g,0.003mol)和20％氢氧化钠(0.6ml)于乙醇(15ml)中的混合物搅拌15小时。真空蒸发后，所得残余物用二氯甲烷(100ml)稀释，该混合物用浓醋酸中和，用水(3×10ml)洗涤，干燥(硫酸镁)。将溶剂真空蒸除，所得油状残余物(2.2g)悬浮在乙醚(20ml)中。通过滴加氯化氢于乙醚中的溶液酸化混合物。真空蒸发溶剂，将所得残余物溶于丙酮(10ml)中。加入乙醚(20ml)，过滤沉淀出的无定形固体。将该固体再溶解在丙酮中并加入乙醚。过滤并干燥分离出来的固体。由此得到1.1g(80％)本标题化合物。熔点167-175℃C28H29NO2,HCl,0.75C2H5OH理论值C,73.42％；H,7.21％；Cl,7.35％；N,2.90％；实测值C,73.41％；H,6.93％；Cl,7.34；N,2.96％。
实施例10(R)-1-(4-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f])氮杂-5-基)-2-丁炔-1-基)-3-哌啶甲酸
将含有5-炔丙基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂(2.45g,10.5mmol,按照类似于US 3 354 178(1967)所公开的方法制备)、(R)-3-哌啶甲酸乙酯(1.7g,10.8mmol)、多聚甲醛(0.65g)以及痕量氯化亚铜于二氧六环(25ml)中的溶液在回流温度下加热5小时并放置过夜。过滤该混合物并蒸发溶剂。残余的油状物通过柱色谱在硅胶(40g)上用氯仿作为洗脱剂进行纯化，得到3.5g(83％)的(R)-1-(4-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-2-丁炔-1-基)-3-哌啶甲酸乙酯。TLC∶Rf=0.55(SiO2∶氯仿/乙醇/氢氧化铵=20∶1∶0.1)将上述酯(3.5g,8.7mmol)溶于乙醇(40ml)中。加入5N氢氧化钠(4ml)并将该混合物放置3天。真空蒸发乙醇，所得残余物被溶解在水(50ml)中。该溶液用乙醚(30ml)洗涤并向水相中加入乙酸(3ml)，随后将水相用二氯甲烷(50ml)萃取。将有机相干燥(硫酸镁)并真空蒸发溶剂。所得残余物通过硅胶(20g)过滤并用乙醇作为洗脱液。蒸发溶剂，向残余物中加入丙酮。所得固体经过滤分离并干燥，得到1.8g(55％)的本标题化合物。熔点153-154℃。C24H26N2O2,0.25H2O理论值C,76.06％；H,7.05％；N,7.39％；实测值C,76.39％；H,7.21％；N,7.47％。
实施例11(R)-1-((2R)-甲基-3-(3-甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-1-丙基)-4-哌啶甲酸盐酸盐
在氮气氛下，向3-甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂(4.18g,0.02mol)于苯(40ml)的溶液中加入氨基化钠溶液(2.03g,0.026mol,50％在甲苯中的悬浮液)，并且将混合物在75℃下搅拌1小时。将该溶液冷却至40℃并加入2-(3-溴-(2R)-甲基-丙氧基)-四氢吡喃(6.16g,0.026mol)。在75℃下再将该混合物加热19小时。冷却后，加入水(25ml)，分液。水相用苯(2×25ml)萃取。将合并的苯层干燥(硫酸镁)并蒸发。所得油状残余物被溶解在甲醇(40ml)中，加入6N盐酸(15ml)。加热该混合物至轻微回流并持续0.5小时。真空蒸发甲醇，加入二氯甲烷(100ml)(烧瓶内部分残余固体未溶解)。该溶液用水(20ml)洗涤、干燥(硫酸镁)并蒸发溶剂。所得该残余物通过柱色谱在硅胶(100g)上用苯及苯和乙酸乙酯(9∶1)的混合物作为洗脱剂进行纯化。由苯/乙酸乙酯馏分得到1.75g(31％)的3-(3-甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2S)-甲基丙醇。TLC∶Rf=0.28(SiO2∶氯仿)在自来水的冷却下，在上述醇(1.70g,0.006mol)和三乙胺(1.82g,0.018mol)于苯(25ml)的溶液中滴加甲磺酰氯(0.83g,0.007mol)的苯(5ml)溶液。将该溶液升至室温，随后搅拌4小时。过滤析出的三乙胺盐酸盐并用苯洗涤。合并的滤液用水(2×20ml)和盐水(10ml)洗涤并干燥(硫酸镁)。真空下蒸发溶剂，将所得油状残余物溶于2-丁酮(30ml)。加入4-哌啶甲酸乙酯(0.70g,0.0044mol)、碘化钾(0.74g,0.044mol)和碳酸钾(1.82,0.0132mol)，在回流温度下将该混合物加热11小时。冷却反应混合物并用乙醚(50ml)和水(50ml)稀释。分离有机层，用水(50ml)洗涤并干燥(硫酸镁)。蒸发后，所得残余物通过梯度柱色谱在硅胶(35g)上用苯和乙酸乙酯作为洗脱剂提纯。由苯/乙酸乙酯(10∶1)馏分得到了1.15g(62％)的(R)-1-((2R)-甲基-3-(3-甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)丙基)-4-哌啶甲酸乙酯(1.15g,62％)，该化合物为油状物。TLC∶Rf=0.25(SiO2∶用氨/乙醇饱和的氯仿=60∶1)将上述酯(1.1g,0.0026mol)溶于乙醇(10ml)中，加入20％的氢氧化钠(1.2ml)并将混和物搅拌7小时，然后放置过夜。真空蒸除乙醇并将所得残余物溶于二氯甲烷(100ml)中。所得混和物用乙酸中和，用水(2×10ml)洗涤并干燥(MgSO4)，真空蒸除溶剂并将所得残物悬浮于无水醚(20ml中)。混和物用盐酸于乙醚中的溶液(pH=1)酸化，然后搅拌15分钟。真空蒸除醚并将残余物用丙酮(10ml)提取，所得固体与丙酮(10ml)一起搅拌，过滤并真空干燥，得到0.51g(45％)的本标题化合物。熔点216-221℃。C25H32N2O2,HCl,0.25H2O理论值C,69.27％；H,7.79％；Cl,8.18％；N,6.46％；实测值C,68.98％；H,7.63％；Cl,8.39％；N,6.29％。
实施例12(R)-1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)1-甲基丙基)-3-哌啶甲酸盐酸盐
在搅拌条件下，向4-溴-2-丁醇(8.45g,0.055mol，按照类似于Zh.Obsch,Chim.1964,34,3092和四面体(Tetrahedron)1975,31,1251公开的方法分两步制备，从4-羟基-2-丁酮和溴化氢起始，随后将所得产物用硼氢化钠还原)中加入3,4-二氢-2H-吡喃。该溶液颜色首先变深，但当反应开始大量放热时立刻脱色。将该反应混合物再继续搅拌3小时，随后在30℃下真空蒸发0.5小时。由此得到13g(99％)的2-(3-溴-1-甲基-丙氧基)四氢-吡喃的粗品。
向10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂(8.26g,0.042mol)于苯(100ml)的溶液中加入处于甲苯中的氨基化钠(4.27g,0.055mol,50％的悬浮液)，并且在氮气保护和75至80℃的条件下将反应混合物搅拌1小时。片刻后，反应混合物中生成一种固体。将该混合物轻微冷却，加入上述2-(3-溴-1-甲基-丙氧基)-四氢-吡喃(13g,0.055mol)并再继续加热20小时。冷却后，加入水(45ml)，分液。水相用苯(20ml)萃取。将合并的苯萃取液用水(20ml)洗涤、干燥(硫酸镁)。真空蒸发溶剂，所得残余物(17.5g)被溶解在甲醇(85ml)中。加入6N盐酸(30ml)。该混合物在轻微回流条件下加热0.5小时，随后冷却。真空蒸发甲醇，将残余物溶解在二氯甲烷(150ml)中。有机溶液用水(2×20ml)洗涤、干燥(硫酸镁)并蒸发溶剂。所得残余物(11.8g)通过柱色谱在硅胶(150g)上用苯和乙酸乙酯(10∶1)的混合物作为洗脱剂进行纯化。在环己烷中结晶后，得到9.38g(83％)的4-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)丁-2-醇。TLC∶Rf=0.25(SiO2∶环己烷/乙酸乙酯=5∶1)在搅拌和自来水冷却的条件下，向已冷却至15℃的上述醇(8.50g,0.032mol)和三乙胺(9.71g,0.096mol)的苯(125ml)溶液中滴加甲磺酰氯(4.40g,0.096mol)的苯(30ml)溶液。滴加完毕后，将反应混合物升至室温，并再搅拌2小时。过滤析出的三乙胺盐酸盐并用苯(30ml)洗涤。有机滤液用水(2×100ml)和盐水(80ml)洗涤并干燥(硫酸镁)。真空下蒸发溶剂，所得残余的油状物(11.05g)在加入环己烷(30ml)后固化。过滤沉淀物并用环己烷(50ml)洗涤，室温下干燥。该反应提供了8.58g(77％)甲磺酸3-(10,11-二氢-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-1-甲基-丙酯。
在70至80℃下，将处于2-丁酮(130ml)中的上述甲磺酸酯(3.45g,0.01mol)、(R)-3-哌啶甲酸乙酯酒石酸盐(3.07g,0.01mol)、碳酸钾(5.52g,0.04mol)和碘化钾(1.66,0.01mol)的混和物搅拌15小时。冷却后，将混合物倾入水(150ml)和乙醚(150ml)的混合物中，并且分离各层。水层用乙醚(50ml)萃取，合并的有机相用水(2×50ml)洗涤并干燥(硫酸镁)。真空蒸发溶剂，所得油状残余物(4.00g)通过柱色谱在硅胶(100g)上用苯和乙酸乙酯(1∶1)的混合物作为洗脱剂提纯。由此得到1.46g(30％)的(R)-1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)1-甲基丙基)-3-哌啶甲酸乙酯，该化合物为油状物。TLC∶Rf=0.30(SiO2∶用氨/乙醇饱和的氯仿=50∶1)在室温下将上述酯(1.35g,0.0028mol)和20％氢氧化钠(1.9ml)于乙醇(16ml)中的溶液搅拌12小时。真空蒸发溶剂，将所得残余物溶解在二氯甲烷(150ml)中。随后，加入乙酸以中和该溶液，该有机溶液用水(2×20ml)洗涤并干燥(硫酸镁)。真空蒸除溶剂，油状残余物溶解在无水乙醚中。向该酸性反应物中加入氯化氢的乙醚溶液。真空蒸除乙醚，残余物(1.24g)用丙酮(3×20ml)提取并溶在丙酮(20ml)中。过滤出固体并用丙酮洗涤。干燥后得到0.88g(75％)本标题化合物。熔点214至218℃C24H30N2O2,HCl,0.25H2O理论值C,68.71％；H,7.57％；Cl,8.45％；N,6.68％；实测值C,68.65％；H,7.56％；Cl,8.40％；N,6.50％。
实施例13(R)-1-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-1-甲基-乙基)-3-哌啶甲酸盐酸盐
向1-溴-2-丙醇(24.3g,0.175mol，按照类似于日本药学学会杂志(J.Pharm.Soc.Jap.)1955,75,109公开的方法制备)和3,4-二氢-2H-吡喃(14.7g,0.175mol)的混合物中加入氯化氢的乙醚饱和溶液(4滴)。当大量放热反应完全后，将该反应混合物在室温下搅拌6小时并放置过夜。真空蒸发该混合物(35℃)，由此得到2-(2-溴-1-甲基-乙氧基)-四氢-吡喃(39.5g)的残余粗产物，无需进一步纯化，即可用于下面的反应。
在氮气氛下，向10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂(5.86g,0.03mol)的苯(75ml)溶液中加入氨基化钠(3.04g,0.039mol,50％的甲苯悬浮液)，并且将混合物加热至70℃并保持1小时。在此期间，溶液中沉淀出固体。将该溶液冷却，加入上述2-(2-溴-1-甲基-乙氧基)-四氢-吡喃(8.7g,0.039mol)粗产物。搅拌的同时，将反应混合物加热至75-80℃并保持18小时。冷却条件下加入水(30ml)，分离各层。水相用苯(15ml)萃取。将合并的苯相用水(10ml)洗涤和干燥(硫酸镁)。真空蒸发溶剂后，所得油状残余物(11.9g)溶解在甲醇(60ml)中。加入6N盐酸(22ml)。在回流温度下将该混合物加热0.5小时，真空蒸发甲醇，将残余物用二氯甲烷(2×100ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)并蒸发溶剂。所得残余物(7.77g)通过柱色谱在硅胶(150g)上用苯和乙酸乙酯(10∶1)的混合物作为溶剂进行纯化。由此得到3.29g(43％)的1-(10,11-二氢-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-丙-2-醇。TLC∶Rf=0.50(SiO2∶氯仿)在15℃的条件下，向搅拌中的上述醇(3.29g,0.013mol)和三乙胺(3.94g,0.039mol)的苯(50ml)溶液中滴加甲磺酰氯(1.86g,0.016mol)的苯(15ml)溶液，历时15分钟。将反应混合物升至室温，并再搅拌2小时。过滤析出的三乙胺盐酸盐并用苯(20ml)洗涤。合并的苯层用水(2×50ml)和盐水(40ml)洗涤并干燥(硫酸镁)。真空下蒸发溶剂，所得油状残余物(3.61g,83％)在室温下静置后结晶，得到3.61g(83％)甲磺酸2-(10,11二氢-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-1-甲基-乙酯。
在60至70℃下，将于2-丁酮(35ml)中的上述甲磺酸酯粗产物(1.20g,0.0036mol)、(R)-3-哌啶甲酸乙酯酒石酸盐(1.11g,0.0036mol)、碳酸钾(1.99g,0.014mol)和碘化钾(0.59g,0.0036mol)的混合物加热19小时。冷却后，将混合物倾入水(50ml)和乙醚(50ml)的混合物中。分离各层。水相用乙醚(20ml)萃取，合并的有机萃取液用水(20ml)洗涤并干燥(硫酸镁)。残余物(1.47g)通过柱色谱在硅胶(35g)上先用苯随后用苯和乙酸乙酯(9∶1)的混合物作为洗脱剂进行提纯。由此得到0.40g(28％)的(R)-1-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-1-甲基-乙基)-3-哌啶甲酸乙酯。TLC∶Rf=0.30(SiO2∶用氨/乙醇饱和的氯仿=60∶1)在室温下将上述酯(0.40g,0.001mol)和20％氢氧化钠(0.4mol)的乙醇(6ml)溶液搅拌6小时。真空蒸发醇，将所得残余物溶解在二氯甲烷(50ml)中。用乙酸酸化所得溶液，分离有机层并用水(2×20ml)洗涤并干燥(硫酸镁)。将溶剂真空蒸除，残余的无定形固体用氯化氢的乙醚溶液处理。真空蒸除溶剂，将所得泡沫状残余物溶解在丙酮中。过滤、用丙酮洗涤(2×10ml)并真空干燥，得到本标题化合物，产率0.31g(76％)。熔点213-223℃C23H28N2O2,HCl,0.75H2O理论值C,66.67％；H,7.13％；N,6.76％；实测值C,66.56％；H,7.15％；N,6.64％。
实施例14(R)-1-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]-环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-3-哌啶-甲酸盐酸盐
用冰盐浴将甲氧基甲基氯化镁的无水四氢呋喃溶液(从甲氧基甲基氯(16.1g,0.2mol)、镁屑(4.8g,0.2mol)、氯化汞(0.25g)和无水四氢呋喃(30ml)制得)冷却至-10℃。向其中滴加5-乙酰基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯(21.4g,0.09mol，按照Belg.,609,095,1962公开的方法制备)的无水四氢呋喃(50ml)溶液。当滴加完毕后将该混合物搅拌1小时。小心加入氯化铵饱和溶液(150ml)，将混合物用乙醚(2×100ml)萃取。将合并的萃取液干燥(硫酸镁)，真空蒸发溶剂，将得到残余物进行分馏，收集的沸点为130至140℃/70Pa的馏分通过梯度柱色谱在硅胶(80g)上顺序用环己烷和苯作为洗脱剂进行纯化。由苯馏分得到了9.4g的5-(1-甲氧基甲基亚乙基)-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯，该化合物为油状物。TLC∶Rf=0.15(SiO2∶苯)将上述醚(3.6g,13.6mmol)溶解在乙酸(40ml)中并加入48％氢溴酸(20ml)。7天后，该混合物用水(200ml)稀释并用苯(100ml)萃取。将有机相干燥(硫酸镁)，过滤并真空蒸发溶剂，得到3.8g的5-(1-甲基-2-溴亚乙基)-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯粗品。
在回流温度下，将上述溴化物粗品(3.8g)、(R)-3-哌啶甲酸乙酯酒石酸盐(3.6g,12mmol)、碳酸钾(6.3g,45.6mol)和丙酮(100ml)的混合物加热14小时。将混合物过滤并真空蒸发溶剂。残余物通过梯度柱色谱在硅胶(40g)上先用苯随后用氯仿作为洗脱剂进行提纯。由氯仿馏分得到0.94g(18％)的(R)-1-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-3-哌啶甲酸乙酯，该化合物为油状物。TLC∶Rf=0.60(SiO2∶氯仿/乙醇/氢氧化铵=20∶1∶0.05)在室温下将上述酯(0.94g,2.4mmol)溶解在乙醇(20ml)中，加入5N氢氧化钠(2ml)。将混合物在室温下搅拌2天，真空蒸发乙醇，加入水(20ml)，用乙醚萃取该混合物。在水相中加入乙酸(1.5ml)并用二氯甲烷(50ml)萃取该混合物。将有机萃取液干燥(硫酸镁)，真空蒸除溶剂。将残余物溶解在乙醚中并用盐酸处理。沉淀物过滤并干燥后，得到0.67g(77％)本标题化合物，该化合物为固体。熔点151至155℃C24H27NO2,HCl,1.25H2O理论值C,70.06％；H,7.23％；Cl,8.62％；N,3.40％；实测值C,69.94％；H,7.26％；Cl,8.77％；N,3.22％。
实施例15(R)-1-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)甲基)-3-哌啶甲酸盐酸盐
将氰基硼氢化钠(314mg,5mmol)溶解在无水甲醇(6ml)中，在25℃和搅拌条件下将其在30分钟内滴加到10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基甲醛(1.11g,5mmol，按照类似于Ger.Offen2,106165,1971,CA75,129687中公开的方法制备)、(R)-3-哌啶甲酸乙酯(1.57g,10mmol)和氯化锌(0.34g,1.5mmol)于无水甲醇(15ml)中的混合物内。将反应混合物在室温下搅拌3小时并放置过夜。真空蒸除甲醇，加入苯(30ml)和1.2N碳酸氢钠(15ml)，分液，有机相用水(30ml)和盐水(2×30ml)洗涤，干燥(硫酸钠)。真空蒸除溶剂，所得油状残余物(1.68g)通过柱色谱在硅胶(35g)上用苯作为洗脱剂进行提纯。由此得到1.12g(62％)的(R)-1-((10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)甲基)-3-哌啶甲酸乙酯。TLC∶Rf=0.54(SiO2∶氯仿/甲醇=30∶1)在25℃和搅拌的条件下，向上述乙酯(1.12g,3.1mmol)于96％乙醇(11ml)的溶液中滴加氢氧化钠(7.5ml)，历时15分钟。搅拌1小时后，将混合物在室温下放置过夜。加入二氯甲烷(200ml)，用3N盐酸(10ml)将混合物酸化至pH=1，分离有机层并干燥(硫酸钠)。真空蒸除溶剂，将残余物用丙酮(30ml)重蒸。先用丙酮和乙醚(2∶3)(2×10ml)的混合物。尔后，用乙醚(2×10ml)研磨固体残余物，得到990mg(86％)的本标题化合物。熔点254至256℃C22H25NO2,HCl,0.5H2O理论值C,69.39％；H,7.14％；N,3.68％；实测值C,69.35％；H,6.95％；N,3.83％。
实施例161-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2R)-甲基-1-丙基)-3-吡咯烷基乙酸盐酸盐
向3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2R)-甲基-1-丙醇(1.65g,6.18mmol)的苯(30ml)溶液中依次加入三乙胺(2ml)和甲磺酰氯(1.0g,8.7mmol)。将反应混合物搅拌6小时，加入水并分液。将有机相干燥(硫酸镁)并真空蒸发溶剂。将残余物溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中，加入3-吡咯烷基乙酸甲酯乙酸盐(1.7g,8.4mmol)和碳酸钾(3.1g,22.5mmol)。在100℃下将混合物加热10小时。加入水，用苯(50ml)萃取该混合物。将有机相干燥(碳酸钾)、过滤并真空蒸发溶剂，得到的残余物通过柱色谱在硅胶(25g)上用氯仿作为洗脱剂进行纯化。由此得到1.0g的1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2R)-甲基-1-丙基)-3-吡咯烷基乙酸甲酯，该化合物为油状物。TLC∶Rf=0.29(SiO2∶氯仿/乙醇/氨=20∶1∶0.05)将上述酯(1.0g,2.5mol)溶解在乙醇(20ml)中，加入5N氢氧化钠(2ml)。将混合物在室温下搅拌7天，随后真空蒸发乙醇，加入水(20ml)，用乙醚萃取该混合物。在水相中加入乙酸(1.5ml)并用二氯甲烷(50ml)萃取该混合物。将有机萃取液干燥(硫酸镁)，真空蒸除溶剂。将残余物溶解在丙酮和乙醚的混合物中并用氯化氢于乙醚中的溶液进行处理。得到0.20g本标题化合物。熔点192至199℃C24H30N2O2,HCl,0.25H2O理论值C,68.72％；H,7.57％；N,6.68％；Cl,8.45％；实测值C,68.38％；H,7.60％；N,6.25％；Cl,8.83％。
实施例172-(1-(3-(10,11-二氢二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2R)-甲基丙基)-4-哌嗪基)-烟酸二盐酸盐
向10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂(2.75g,14mmol)的于无水苯(25ml)的溶液中加入氨基化钠(0.55g,14mmol)，将该混合物搅拌并在80℃下加热1小时。加入(R)-2-(3-溴-2-甲基丙氧基)四氢-2H-吡喃(3.3g,14mmol)并继续搅拌和加热20小时。冷却至室温后，加入水(10ml)并分液。将有机相蒸发至干。残余物被溶解在甲醇(40ml)和4N盐酸(15ml)的混合物中。在回流温度下将混合物加热15分钟，蒸除甲醇，残余物用苯(50ml)萃取。将有机萃取液干燥(碳酸钾)、过滤并真空蒸发溶剂。进一步将所得残余物通过色谱在硅胶(40g)上先用氯仿随后用乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化。由此得到1.45g的(R)-3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-2-甲基-1-丙醇，该化合物为油状物。TLC∶Rf=0.60(SiO2∶苯/乙醚/乙醇=10∶10∶1)将上述醇(1.45g,5.4mmol)溶解在苯(25ml)中并加入三乙胺(1.5ml)。加入甲磺酰氯(0.75g,6.5mmol)，将反应混合物搅拌6小时。加入水并分液。将有机相干燥(硫酸镁)并真空蒸发溶剂，得到的残余物被溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中。向该溶液中加入2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸乙酯(1.23g,5.2mmol)和碳酸钾(0.75g,5.4mmol)，将该混合物在100℃下搅拌并加热11小时。用水稀释混合物并用苯(50ml)萃取。将有机相干燥(碳酸钾)、过滤并真空蒸发溶剂。残余物通过色谱法在硅胶(30g)上用乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化。由此得到0.84g的2-(1-(3-(10,11-二氢二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2R)-甲基丙基)-4-哌嗪基)-烟酸乙酯，该化合物为油状物。TLC∶Rf=0.35(SiO2∶氯仿/乙醇/氢氧化铵=20∶1∶0.1)将上述酯(0.84g,2mmol)溶解在乙醇(20ml)中，加入5N氢氧化钠(2ml)。将混合物在室温下搅拌4天，随后真空蒸发乙醇，加入水(20ml)，用乙醚萃取该混合物。在水相中加入乙酸(1.5ml)并用二氯甲烷(50ml)萃取该混合物。将有机萃取液干燥(硫酸镁)，真空蒸除溶剂。将残余物溶解在丙酮和乙醚的混合物中并用处于乙醚中的氯化氢进行处理。得到0.37g本标题化合物。熔点217至223℃C28H32N4O2,2HCl,0.5H2O理论值C,62.45％；H,6.55％；N,10.40％；实测值C,62.29％；H,6.56％；N,9.99％。
实施例18(R)-1-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基甲基)-1-戊基)-3-哌啶甲酸盐酸盐
将10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂(9.4g,0.048mol)溶解在无水甲苯(200ml)中，并在氮气氛下缓慢加入2-丙基丙二酸乙酯单酰氯(11.2g,0.058mol，按照类似于美国化学学会会志68,1507,1946所述方法制备)。在回流温度下将反应混合物加热2小时，然后冷却至室温。搅拌的同时加入0.2N氢氧化钠(25ml)和水。再加入更多的甲苯(1L)，分液。有机相用水(3×500ml)和盐水(500ml)洗涤。干燥(硫酸镁)后，真空蒸发有机相，定量得到酰胺粗产物。
在氮气氛下，向氢化锂(7.9g,0.21mol)于无水甲苯(320ml)的溶液中加入四氢呋喃(30ml)。将上述酰胺(16.8g,0.048mol)溶解在无水四氢呋喃(100ml)中并在20至25℃下缓慢加至上述溶液中。室温下将反应混合物放置搅拌过夜。滴加入水(8ml)，随后加入4N氢氧化钠(8ml)，最后加入水(24ml)。将所得沉淀物过滤并将甲苯溶液干燥(硫酸镁)。粗产物通过柱色谱在硅胶(140g)上进行提纯。首先用苯随后用氯仿进行洗脱。得到1.45g(10％)的2-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基甲基)-1-戊醇，该化合物为油状物。TLC∶Rf=0.65(SiO2∶苯/乙醚/乙醇=10∶10∶1)将上述醇(1.45g,4.9mmol)溶解在苯(50ml)中并加入三乙胺(2ml)。加入甲磺酰氯(0.8g,7mmol)，将反应混合物搅拌2小时。加入水(50ml)并分液。将有机相干燥(硫酸镁)，真空蒸发溶剂，得到的残余物被溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中。向该溶液中加入(R)-3-哌啶甲酸乙酯酒石酸盐(1.6g,5.2mmol)和碳酸钾(1.5g,10.8mmol)，将该混合物在120℃下加热6小时。加入苯(100ml)和水(100ml)，分液。将有机相干燥(碳酸钾)，真空蒸发溶剂。残余物通过柱色谱在硅胶(25g)上用氯仿作为洗脱剂进行纯化。由此得到1.5g(70％)的(R)-1-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基甲基)-1-戊基)-3-哌啶甲酸乙酯，该化合物为油状物。TLC∶Rf=0.40(SiO2∶氯仿/乙醚=1∶1)将上述酯(1.5g,3.5mmol)溶解在乙醇(50ml)中，加入5N氢氧化钠(3ml)。将混合物在室温下搅拌20小时，随后真空蒸发乙醇，加入水(40ml)，用乙醚(40ml)萃取该混合物并分液。在水相中加入乙酸(3ml)并用二氯甲烷(50ml)萃取该混合物。将有机相干燥(硫酸镁)，真空蒸除溶剂。将残余物溶解在乙醚中并用氯化氢于乙醚中的溶液进行处理。过滤并干燥沉淀物，得到1.02g(65％)本标题化合物。熔点116至120℃C26H34N2O2,HCl,0.5H2O理论值C,69.08％；H,8.03％；N,6.20％；Cl,7.84％；实测值C,69.02％；H,7.84％；N,5.96％；Cl,7.39％实施例192-(4-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-2-羟丙基)哌嗪-1基)烟酸盐酸盐
向10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂(5.11g,26.2mol)于无水甲苯(80ml)的溶液中加入于甲苯中的氨基化钠(50％,2.28g)。在回流温度下将反应混合物加热搅拌3小时，直至停止溢出氨气。在氮气流下将其冷却至10℃，加入蒸馏过的氯甲代氧丙烷，搅拌该反应混合物并在80℃下加热15小时。进而将深色混合物倾入冰中，然后用乙醚(2×125ml)萃取，得到含有粘稠的米色固体的无色水层以及棕色有机层。有机溶液用水(100ml)洗涤、干燥(硫酸镁)，蒸发得到4.73g粘稠的液体。
上述醇粗品(2.54g)、2-(哌嗪-1基)烟酸乙酯(1.36g)和2-丁酮(10ml)在回流温度下搅拌加热60小时。将反应混合物用2-丁酮(5ml)稀释，加入精细粉状的碳酸钠(1.32g)。将反应混合物在回流温度下搅拌1.5小时并过滤。残余的固体用2-丁酮和乙醚洗涤，蒸发有机溶液。由此得到3.99g无定形固体，该固体通过柱色谱在硅胶(150g)上分别用苯、氯仿、含有氨的氯仿以及含有1％乙醇的氯仿作为洗脱剂进行提纯。由此得到1.63g(58％)的2-(4-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-2-羟基)丙基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯，该化合物为油状物。TLC∶Rf=0.23(SiO2∶乙酸乙酯)将上述酯(1.60g)溶解在乙醇(12ml)中。加入氢氧化钠(0.6g)和水(3ml)，将均相的混合物搅拌16小时。过滤该溶液，用几毫升乙醇稀释。搅拌的同时，滴加浓盐酸直至pH为1。将含有沉淀固体的混合物倾入二氯甲烷(300ml)中。盐溶解，但放置数小时后将沉淀出新的固体。过滤并用二氯甲烷洗涤。将固体在70℃下真空干燥，得到0.975g(65％)本标题化合物。熔点125至130℃实施例201-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-2-甲基-3-氧代-丙基)-3-哌啶甲酸半富马酸盐
在搅拌条件下，将甲基丙烯酸苄酯(29.1g,0.165mol)在30分钟内滴加到3-哌啶甲酸乙酯(20g,0.127mol)中。加入氢氧化四烃铵(Triton B)(4ml)，在70至75℃下将反应混合物加热24小时。真空蒸发后，产物通过柱色谱在硅胶(480g)上用氯仿及氯仿和乙醇(8∶2)的混合物作为洗脱剂进行提纯。由此得到16.7g(39％)的3-(3-乙酯基哌啶-1-基)-2-甲基丙酸苄酯，该化合物为油状物。TLC∶Rf=0.43(SiO2∶氯仿)将上述二酯(16.6g,0.0498mol)溶解在乙醇(170ml)中。加入碳附载的钯(Pd10％,1.6g)并在室温和常压下将混合物氢化。在2小时内吸收计算量的氢。滤出催化剂，将滤液真空蒸发。由此得到11.6g(96％)的3-(3-乙酯基哌啶-1-基)-2-甲基丙酸，作为油状物。
将草酰氯(3.8g,30mmol)加至上述酸(5.3g,21.8mmol)于二氯甲烷(50ml)的溶液中，使混合物在室温下静置24小时，真空蒸发二氯甲烷。残余物被溶解在1,2-二氯乙烷(50ml)中，加入10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂(4.3g,22mmol)，在回流温度下加热该混合物3小时。冷却后，将混合物用氨水洗涤、干燥(硫酸镁)，真空蒸发溶剂。残余物通过梯度柱色谱在硅胶(50g)上用苯和乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化。乙酸乙酯馏分提供了4.0g(44％)的1-(3-(10,11-二氢二苯并[b,f]氮杂-5-基)-2-甲基-3-氧代-丙基)-3-哌啶甲酸乙酯，该化合物为油状物。TLC∶Rf=0.20(SiO2∶苯/乙醚=1∶1)将上述酯(4.0g,9.5mmol)溶解在乙醇(50ml)中，加入5N氢氧化钠(4ml)。将混合物在室温下放置3小时，真空蒸发乙醇，加入水(50ml)。用乙醚萃取该混合物，分液。在水相中加入乙酸(4ml)并用二氯甲烷(5×50ml)萃取该混合物。将合并的二氯甲烷萃取液干燥(硫酸镁)，真空蒸除溶剂。将残余物溶解在乙醚中并用于乙醇中的富马酸进行处理，得到3.05g(70％)本标题化合物。熔点181至183℃C24H28N2O3,0.5C4H4O4,0.25C2H5OH理论值C,68.89％；H,6.87％；N,6.06％；实测值C,68.41％；H,6.98％；N,6.05％。
实施例21(R)-1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-1-丙酰基)-3-哌啶甲酸
将二苄基胺(50.0g,0.256mol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(700ml)中，分次缓慢加入氢化钠(12.3g,0.306mol,60％的油分散液)，并且将混合物在50℃下搅拌2小时。缓慢滴加3-溴丙酸乙酯(100ml,0.77mol)，将该混合物在回流温度下加热过夜。冷却该混合物并蒸发。残余物被悬浮在二氯甲烷(150ml)中、过滤并蒸发溶剂。所得残余物分批通过柱色谱在硅胶上用二氯甲烷作为洗脱剂进行提纯。得到5.1g(7％)的3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-1-丙酸乙酯。TLC∶Rf=0.69(SiO2∶二氯甲烷)将上述酯(1.41g,4.77mmol)溶解在乙醇(30ml)中并加入氢氧化钠(0.75g,18.8mmol)的水(5ml)溶液。将混合物搅拌3.5小时。加入1N盐酸(17ml)，混合物用二氯甲烷(2×25ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水(50L)洗涤、干燥(硫酸镁)，蒸发溶剂，得到1.18g(92％)的3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-1-丙酸。
将上述酸(1.15g,4.3mmol)溶解在二氯甲烷(25ml)中，加入亚硫酰氯(1.02g,8.6mmol)。在回流温度下加热该混合物2小时，蒸发后得到相应的酰氯。将其悬浮在乙腈(15ml)中，并加至(R)-3-哌啶甲酸乙酯酒石酸盐(2.6g,8.6mmol)、碳酸钾(2.08g,15mmol)和乙腈(10ml)的混合物中。将反应混合物在回流温度下加热45分钟，蒸发溶剂。加入水(20ml)，该混合物用二氯甲烷(2×20ml)萃取。将合并的萃取液干燥(硫酸镁)，蒸发溶剂。将残余物通过柱色谱在硅胶(250ml)上用庚烷和乙酸乙酯(2∶3)的混合物作为洗脱剂进行纯化，得到0.53g(30％)的(R)-1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-1-丙酰基)-3-哌啶甲酸乙酯。TLC∶Rf=0.42(SiO2∶庚烷/乙酸乙酯=1∶3)将上述酯(0.52g,1.28mmol)溶解在乙醇(8ml)中，加入5N的氢氧化钠(0.22g,5.5mmol)的水(3ml)溶液。将混合物搅拌30分钟，加入1N盐酸(5ml)并用二氯甲烷(2×20ml)萃取该混合物。将合并的有机萃取液用盐水(40ml)洗涤、干燥(硫酸镁)并真空蒸除溶剂。残余物用丙酮重蒸2次，将所得残余物溶于热的丙酮(10ml)中并在5℃下放置过夜。过滤沉淀，用丙酮洗涤，干燥，得到0.31g(63％)本标题化合物。
HPLC保留时间=25.12分钟(5μm C184×250mm柱，用20-80％梯度的0.1％三氟乙酸/乙腈和0.1％三氟乙酸/水在30分钟内和35℃条件下洗脱)。
实施例221-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-1-丙酰基)-4-哌啶甲酸
将3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-1-丙酸乙酯(1.2g,4.0mmol，按照类似于实施例21的方法制备)溶解在乙醇(25ml)中并加入氢氧化钠(0.78g,19.5mmol)的水(5ml)溶液。将混合物搅拌5小时。加入1N盐酸(20ml)，混合物用二氯甲烷(2×30ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水(50L)洗涤、干燥(硫酸镁)，蒸发溶剂，得到1.06g(97％)的3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-1-丙酸。
将上述酸(1.06g,4.0mmol)溶解在二氯甲烷(25ml)中，加入亚硫酰氯(0.94g,7.9mmol)。在回流温度下加热该混合物2小时，蒸发后得到相应的酰氯。将其悬浮在甲苯(15ml)中并加至4-哌啶甲酸乙酯(1.25g,8.0mmol)的甲苯(4ml)溶液中。将反应混合物在回流温度下加热过夜。加入水(10ml)，该混合物用甲苯(7ml)萃取。将合并的萃取液干燥(硫酸镁)，蒸发溶剂。将残余物通过柱色谱在硅胶(200ml)上用庚烷和乙酸乙酯(2∶3)的混合物作为洗脱剂进行纯化，得到0.75g(47％)的1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-1-丙酰基)-4-哌啶甲酸乙酯。TLC∶Rf=0.49(SiO2∶庚烷/乙酸乙酯=1∶3)将上述酯(0.8g,2.0mmol)溶解在乙醇(12ml)中，加入5N的氢氧化钠(0.2g,5.0mmol)的水(3ml)溶液。将混合物搅拌45分钟，加入1N盐酸(7ml)并用二氯甲烷(2×20ml)萃取该混合物。将合并的有机萃取液用盐水(40ml)洗涤、干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物用丙酮重蒸3次，将所得泡沫状残余物悬浮在庚烷(15ml)内并搅拌1小时。过滤沉淀，用庚烷洗涤，干燥。将固体重新溶解在热甲苯(8ml)中并在5℃下放置。加入石油醚(40至60℃,5ml)以促进沉淀生成，将混合物在5℃下放置。过滤出固体并干燥，得到0.18g(24％)本标题化合物。
HPLC保留时间=25.06分钟(5μm C184×250mm柱，用20-80％梯度的0.1％三氟乙酸/乙腈和0.1％三氟乙酸/水在30分钟内和35℃条件下洗脱)。
实施例23(R)-1-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基羰基)-1-苄基)-3-哌啶甲酸盐酸盐
将2-苯并[c]呋喃酮(13.4g,0.1mol)和二氯三苯基正膦(35.6g,0.11mol)混合，并且在180℃加热4小时。冷却后，将该混合物加至10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂的甲苯(200ml)溶液中。将所得混合物在回流温度下加热16小时。冷却后，真空浓缩该混合物。向残余物中依次加入乙酸乙酯(100ml)和庚烷(200ml)，滤出三苯氧膦。母液被真空浓缩并重新溶解在乙酸乙酯(50ml)中。滤出并干燥固体，得到13.1g(38％)的(2-氯甲基苯基)-(10,11-二氢-5H-苯并[b,f]氮杂-5-基)(甲)酮。
将上述(甲)酮(3.0g,8.6mmol)、(R)-3-哌啶甲酸乙酯(L)-酒石酸盐(5.3g,17.2mmol)、碳酸钾(7.15g,52mmol)、碘化钾(2.9g,17mmol)和2-丁酮(100ml)的混合物在回流温度下加热3小时。冷却后，将混合物过滤，滤饼用乙酸乙酯萃取。合并的滤液在真空下浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶(800ml)上用乙酸乙酯和庚烷(1∶2)的混合物作为洗脱剂进行纯化。由此得到3.42g(85％)的(R)-1-(2-(10,11-二氢-二苯并[b,f]氮杂-5-羰基)-苄基)-3-哌啶甲酸乙酯，该化合物为泡沫状物。
将上述酯(3.40g,7.3mmol)溶解在1,4-二氧六环(30ml)中，加入1N氢氧化钾(15ml)。将混合物在室温下搅拌3天。加入水(50ml)。用乙醚(2×50ml)萃取该混合物。水相用1N盐酸酸化并用二氯甲烷(2×50ml)萃取该混合物。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)，真空浓缩，得到3.79g本标题化合物。熔点＞250℃C28H28N2O3,HCl理论值C,70.50％；H,6.13％；N,5.87％；实测值C,70.42％；H,6.28％；N,5.43％。
实施例24(R)-1-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基甲基)-苄基)-3-哌啶甲酸盐酸盐
在5℃下，将(2-氯甲基苯基)-(10,11-二氢-5H-苯并[b,f]氮杂-5-基)甲酮(7.0g,20mmol，按照实施例23制备)分次加入到铝烷的四氢呋喃溶液(其制备是在5至10℃下将98％硫酸(1.11ml,20mmol)滴加到氢化锂铝(1.53g,40mmol)的四氢呋喃(50ml)中)中。当加料完毕后，在5℃下将该混合物搅拌1小时。加入水(1.33ml)并过滤混合物。沉淀用四氢呋喃洗涤，合并的四氢呋喃洗涤液被真空浓缩，得到5.34g的5-(2-甲基苄基)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂和5-(2-氯甲基苄基)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂的混合物。
将上述含有5-(2-氯甲基苄基)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂的混合物(3.22g混合物中含有1.87g,5.8mmol)的混合物、(R)-3-哌啶甲酸乙酯(L)-酒石酸盐(3.56g,11.6mmol)、碳酸钾(4.8g,35mmol)、碘化钾(1.9g,12mmol)和2-丁酮(50ml)的混合物在回流温度下加热2小时。冷却后，将混合物过滤，滤饼用乙酸乙酯萃取。合并的滤液在真空下浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶(800ml)上用乙酸乙酯和庚烷(1∶10)的混合物作为洗脱剂进行纯化。由此得到2.51g(96％)的((R)-1-(2-(10,11-二氢-二苯并[b,f]氮杂-5-基甲基)-苄基)-3-哌啶甲酸乙酯，该化合物为油状物。
将上述酯(2.5g,5.5mmol)溶解在1,4-二氧六环(50ml)中，加入1N氢氧化钾(10ml)。将混合物在回流温度下搅拌16小时。加入水(100ml)，用乙醚(50ml)洗涤该混合物。水相用5N盐酸酸化并用二氯甲烷(2×100ml)萃取该混合物。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)，真空浓缩。残余物用乙醚(20ml)研磨并干燥，得到1.72g(68％)本标题化合物。熔点不确定(amorph.)C28H30N2O2,HCl,0.5H2O理论值C,71.25％；H,6.83％；N,5.93％；实测值C,71.09％；H,7.08％；N,5.47％。
实施例25(R)-1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)-3-氧代-1-丙基)-3-哌啶甲酸
将(R)-1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-3-哌啶甲酸(5.5g,15.2mmol，按照WO9518793中所述的方法制备)溶解在甲酸(20ml)中，加入35％过氧化氢(5ml)。所得混合物在室温下搅拌16小时，真空浓缩。残余物在水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)中分配。水相在真空下浓缩，得到2.8g(R)-1-(3-羟基-3-(5-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)-1-丙基)-3-哌啶甲酸，该化合物为泡沫状物质。
将上述3-哌啶甲酸(2.84g,5.3mmol)溶解在二氯甲烷(200ml)中，加入甲磺酸(0.5ml)，所得混合物在回流温度下加热2天。冷却该混合物后真空浓缩。将残余物溶解在水(50ml)中，用二氯甲烷(4×50ml)萃取。合并的有机萃取液被真空浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上用二氯甲烷和甲醇(9∶1)的混合物作为洗脱剂进行纯化，蒸发溶剂后得到0.74g本标题化合物。LCMS(m/z)378(MH+)实施例261-(3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2R)-甲基丙基)-4-哌啶甲酸盐酸盐
将3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]-氮杂(2.0g,8.7mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺中。分次加入氢化钠(0.52g,13mmol,60％油分散液)，将该混合物搅拌并在50℃下加热3小时。加入3-溴-(2R)-甲基-1-(2-四氢-吡喃氧基)丙烷(4.13g,17.4mmol)并在室温下将反应混合物搅拌过夜。在50℃下继续搅拌4.5小时。搅拌的同时再加入溴化物(2.9g,12mmol)并在60℃下继续搅拌过夜，随后在室温下搅拌48小时。将混合物倾入水(300ml)中，用乙醚(3×150ml)萃取。蒸发溶剂，将残余物溶解在甲醇(50ml)中。加入6N盐酸(30ml)，在回流温度下将混合物加热30分钟。冷却后，将混合物倾入水(500ml)中，用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。所得残余物通过柱色谱在硅胶(100g)上用二氯甲烷作为洗脱剂进行纯化。由此得到3-氯-5-(3-羟基-(2S)-甲基丙基)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂(0.5g)粗品，将其溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中，加入哌啶(0.32g)并将该混合物搅拌3小时。依次加入甲苯(100ml)和1N盐酸(10ml)，分液。水相用甲苯(80ml)萃取，合并的有机相用盐水(5ml)洗涤并干燥。蒸发溶剂，得到0.4g(15％)的3-氯-5-(3-羟基-(2S)-甲基丙基)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂粗品。TLC∶Rf=0.23(SiO2∶二氯甲烷)将上述醇(1.25g,4.14mmol)溶解在甲苯(40ml)中并加入三乙胺(1.05g,10.4mmol)。用冰水浴中冷却该混合物并滴加甲磺酰氯(0.95g,8.3mmol)的甲苯(10ml)溶液。在0℃下搅拌1小时后，再在室温下继续搅拌1小时。加入水(15ml)和甲苯(25ml)，分液。水相用甲苯(25ml)萃取。合并的有机相用盐水(10ml)洗涤、干燥(硫酸镁)并蒸发溶剂。将残余物溶解在甲乙酮(10ml)中，加入碳酸钾(0.86g,6.21mmol)和4-哌啶甲酸乙酯(0.85g,5.38mmol)，将该混合物在回流温度下加热过夜。冷却后，过滤该混合物并蒸发溶剂。残余物通过柱色谱在硅胶(50g)上用二氯甲烷作为洗脱剂进行纯化，随后通过柱色谱在硅胶(5g)上用乙酸乙酯和二氯甲烷(2∶8)的混合物作为洗脱剂进行进一步纯化。加入庚烷，过滤出沉淀的固体，得到0.072g(4％)的1-(3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2R)-甲基丙基)-4-哌啶甲酸乙酯。TLC∶Rf=0.28(SiO2∶二氯甲烷/乙酸乙酯=8∶2)将上述酯(0.072g,0.163mol)溶解在乙醇(3ml)中，加入4N氢氧化钠(0.18ml,0.72mmol)，将反应混合物在室温下搅拌4小时，随后依次加入4N盐酸(0.225ml)和水(3ml)，用二氯甲烷(100ml)萃取该混合物。将有机相干燥(硫酸镁)并蒸除溶剂。将残余物用二氯甲烷(2×5ml)和丙酮(3×5ml)提取。加入醋酸异丙酯(2ml)，蒸发该混合物。残余物在丙酮(2×3ml)中再溶解2次并蒸发，得到0.16g(22％)本标题化合物。
HPLC保留时间=24.14分钟(5μm C184×250mm柱，用20-80％梯度的0.1％三氟乙酸/乙腈和0.1％三氟乙酸/水在30分钟内和35℃条件下洗脱)。
实施例271-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-2-羟基-丙基)-4-哌啶甲酸盐酸盐
将(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-2,3-环氧丙烷(22.6g,90mmol，按照实施例19所述的方法制备)粗品和4-哌啶甲酸乙酯(14.15g,90mmol)在无水2-丁酮(50ml)中的混合物搅拌并在回流温度下加热24小时。真空蒸发溶剂，将残余物溶解在甲苯(250ml)和水(250ml)中。通过加入1N盐酸将pH调至6。分离有机相，用水(3×100ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。所得粗产物通过柱色谱在硅胶上用甲苯、乙酸乙酯和三乙胺(20∶20∶1)的混合物作为洗脱剂进行纯化，得到5.8g(16％)的1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-2-羟基-丙基)-4-哌啶-甲酸乙酯，该化合物为油状物。TLC∶Rf=0.28(SiO2∶甲苯/乙酸乙酯/三乙胺=20∶20∶1)将上述酯(0.46g,1.13mmol)溶解在乙醇(5ml)中，加入2N氢氧化钠(1.87ml,3.73mmol)，将均相的混合物在室温下搅拌24小时，加入水(15ml)，真空蒸发乙醇。所得水溶液用乙醚(2×10ml)洗涤，加入1N盐酸将其pH调节至6。用二氯甲烷(2×15ml)萃取该酸性混合物。将合并的有机萃取液用水(20ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。将残余物与乙醚一起研磨。过滤，收集产物，得到0.26g(55％)本标题化合物，该化合物为无定形粉末。
HPLC保留时间=15.36分钟(5μm C184×250mm柱，用20-80％梯度的0.1％三氟乙酸/乙腈和0.1％三氟乙酸/水在30分钟内和35℃条件下洗脱)。C23H28N2O3,HCl,0.75H2O理论值C,64.18％；H,7.14％；N,6.51％；实测值C,64.22％；H,7.28％；N,6.10％。
实施例28(R)-1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-2-羟基丙基)-3-哌啶甲酸
将(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-2,3-环氧丙烷(6.0g,20.8mmol，按照实施例19所述的方法制备)粗品、(R)-3-哌啶甲酸乙酯(L)-酒石酸盐(6.24g,20.8mmol)、碳酸钾(11.5g,83.2mmol)和碘化钠(3.12g,20.8mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(25ml)中的混合物搅拌并在60℃下加热48小时。将反应混合物真空浓缩，并且将残余物溶解在甲苯(100ml)和乙酸乙酯(100ml)中。该溶液用水(2×50ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。粗产物通过柱色谱在硅胶上用甲苯、乙酸乙酯和三乙胺(35∶6∶1)的混合物作为洗脱剂进行纯化，得到4.5g(53％)的(R)-1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-2-羟基-丙基)-3-哌啶-甲酸乙酯，该化合物为油状物。TLC∶Rf=0.41(SiO2∶甲苯/乙酸乙酯/三乙胺=20∶20∶1)将上述酯(0.38g,0.93mmol)溶解在乙醇(5ml)中，加入2N氢氧化钠(1.54ml,3.07mmol)，将均相的混合物在室温下搅拌24小时，加入水(15ml)，真空蒸除乙醇。该水溶液用乙醚(2×10ml)洗涤，加入1N盐酸将其pH调至6。用二氯甲烷(2×15ml)萃取该酸性混合物。将合并的有机萃取液用水(20ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。将残余物与乙醚一起研磨。过滤，收集产物，得到0.23g(66％)本标题化合物，该化合物为粉末。
HPLC保留时间=18.28分钟(5μm C184×250mm柱，用20-80％梯度的0.1％三氟乙酸/乙腈和0.1％三氟乙酸/水在25分钟内和35℃条件下洗脱)。C23H28N2O3,0.5H2O理论值C,70.93％；H,7.50％；N,7.19％；实测值C,71.17％；H,7.45％；N,7.12％。
实施例291-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-2-丙氧基丙基)-4-哌啶甲酸盐酸盐
在搅拌条件下，将氢化钠(60％油悬浮液，0.108g,2.7mmol)加入到1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-2-羟基-丙基)-4-哌啶甲酸乙酯(1.1g,2.7mmol,)的无水N,N-二甲基甲酰胺(7.5ml)溶液中。搅拌的同时，将溴丙烷(0.7g,5.68mmol)滴加到用冰冷却的上述溶液中，将反应混合物在室温下放置16小时。然后真空浓缩该混合物。将残余物溶解在甲苯(20ml)中，用水(3×10ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。粗产物通过柱色谱在硅胶上用甲苯、乙酸乙酯和三乙胺(35∶6∶1)的混合物作为洗脱剂进行纯化，得到0.11g(9％)的1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-2-丙氧基丙基)-4-哌啶-甲酸乙酯，该化合物为油状物。
将上述酯(0.11g,0.244mmol)溶解在乙醇(2ml)中，加入2N氢氧化钠(0.41ml,0.82mmol)，将均相的混合物在室温下搅拌16小时，加入水(10ml)，真空蒸除乙醇。加入1N盐酸将该水溶液的pH调节至6。用二氯甲烷(2×10ml)萃取。将合并的有机相用水(20ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。所得残余物溶解在四氢呋喃(2.5ml)中，加入2.6N盐酸(0.11ml)，将该溶液倾入乙醚(25ml)中。放置过夜后，过滤收集沉淀物，得到0.095g(85％)本标题化合物，该化合物为粉末。熔点198至203℃C26H34N2O3,HCl,0.25H2O理论值C,67.37％；H,7.72％；N,6.04％；实测值C,67.20％；H,7.93％；N,5.60％。
实施例30(R)-1-(2-(N-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)-N-甲氨基)乙基)-3-哌啶甲酸
将(R)-1-(2-溴乙基)-3-哌啶甲酸乙酯的氢溴酸盐(5.0g,14.5mmol)、N-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)-N-甲胺的盐酸盐(3.8g,14.6mmol，按照Neth.Appl.6500085所述方法制备)、碳酸钾(7.0g,50mmol)和甲乙酮(150ml)的混合物在80℃下加热并搅拌24小时。将混合物过滤，真空蒸除溶剂。残余物粗品通过柱色谱在硅胶(50g)上先用氯仿随后用乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，得到3.15g(53％)的(R)-1-(2-(N-甲基-N-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)-氨基)乙基)-3-哌啶甲酸乙酯，该化合物为油状物。TLC∶Rf=0.40(SiO2∶氯仿/乙醇/氢氧化铵=20∶1∶0.1)将上述酯(2.95g,7.3mmol)溶解在乙醇(40ml)中，加入5N氧化钠(2.5ml)。所得混合物在40℃下搅拌24小时，真空蒸发乙醇。加入水(40ml)，随后加入乙酸(2.5ml)，用二氯甲烷(2×50ml)萃取该溶液。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)，真空蒸发溶剂。将残余物与乙醚一起研磨，得到2.4g(87％)本标题化合物。熔点187至190℃C24H30N2O2,0.25H2O理论值C,75.26％；H,8.03％；N,7.31％；实测值C,74.94％；H,7.98％；N,7.16％。
权利要求
1．式Ⅰ所示的化合物或其可药用盐
其中R1和R2独立地为氢、卤素、三氟甲基、羟基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；和X为邻亚苯基、-O-、-S-、-C(R3R4)-、-CH2CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-CH2-(C=O)-、-(C=O)-CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH=CH-、-N(R5)-(C=O)-、-(C=O)-N(R5)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-S-CH2-、-CH2-S-、-(CH2)N(R5)-、-N(R5)(CH2)-、-N(CH3)SO2-、-SO2N(CH3)-、-CH(R6)CH2-、-CH2CH(R6)-、-(C=O)-、-N(R7)-或-(S=O)-，其中R3、R4、R5和R7独立地为氢或C1-6-烷基；并且其中R6为C1-6烷基或苯基；和Y为＞N-、＞CH-、＞N-(C=O)-或＞C=C(R8)-，其中只有存在下划线的原子参与在环系内并且R8为氢或C1-6-烷基；和A为-CH=CR9-、-CR9=CH-、-C=C-、-(C=O)-、-(C=CH2)-、-(CR9R10)-、-CH(OR11)-、-CH(NHR11)-、亚苯基、C3-7-亚环烷基或构成一个化学键，其中R9和R10独立地为氢、C1-6-非支链烷基、C3-6-支链烷基或C3-7-环烷基以及其中R11为氢或C1-6-烷基；和r和s独立地为0、1、2、3或4；和Z选自
其中n为0、1或2；和R11为氢、C1-6-烷基、C1-6烷氧基或苯基，其可任选地被卤素、三氟甲基、羟基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基取代；和R12为-(CH2)mOH或-(CH2)pCOR17，其中m为0、1、2、3、4、5或6并且p为0或1；以及其中R17为-OH、-NHR20或C1-6-烷氧基，其中R20为氢或C1-6-烷基；和R13为氢、卤素、三氟甲基、羟基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；和R14为氢或C1-6-烷基；和B为C1-6-亚烷基、C2-6-亚链烯基或C2-6-亚炔基；和
可任选地为单键或双键；和R18选自
其中M1和M2独立地为C或N；和R19为氢、C1-6-烷基、苯基或苄基；和R15为氢、卤素、三氟甲基、硝基或氰基；和R16为氢、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、-(CH2)mCOR17、-(CH2)mOH或-(CH2)nSO2R17，其中m为0、1或2；或R16选自
2．根据权利要求1的式Ⅰ化合物，条件是若Y为＞C=CH-,A为-CH2-并且r+s≤2，或若Y为＞C=CH-,A构成一个化学键且r+s≤3，或若Y为＞N-或＞CH-,A为-CH2-并且r+s≤3，或若Y为＞N-或＞CH-,A构成一个化学键并且r+s≤4；那么Z不能是
其中R17为-OH或C1-6-烷氧基。
3．根据权利要求1或2的化合物，其中R1和R2独立地为氢、卤素、三氟甲基或C1-6-烷基，优选为氢、氯或甲基。
4．根据上述权利要求任一项的化合物，其中X为-O-、-S-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-O-CH2-、-CH2-O-、-OCH2O-、-S-CH2-或-CH2-S-；优选为-CH2CH2-、-O-CH2-或-CH2-O-。
5．根据上述权利要求任一项的化合物，其中Y是＞N-、＞CH-、＞N-(C=O)-或＞C=C(R8)-，其中只有加下划线的原子参与在环系中并且其中R8为氢或甲基。
6．根据上述权利要求任一项的化合物，其中A为-CH=CR9-、-CR9=CH-、-C=C-、-(C=O)-、-(CR9R10)-、-CH(OR11)-、亚苯基或形成一个化学键，其中R9和R10独立地为氢、C1-6-非支链烷基，以及其中R11为氢或C1-6-烷基。
7．根据上述权利要求任一项的化合物，其中r为0、1或2。
8．根据上述权利要求任一项的化合物，其中s为0、1或2。
9．根据上述权利要求任一项的化合物，其中Z选自
其中R12、R13和R18如上定义。
10．根据上述权利要求任一项的化合物，其中R12为-(CH2)pCOR17，其中p为0或1，并且R17为-OH。
11．根据上述权利要求任一项所述的化合物，其中R18为
其中M1和M2、R15和R16如上定义。
12．根据上述权利要求任一项的化合物，其中R16为(CH2)mCOR17，其中m为0或1并且R17为-OH。
13．根据上述权利要求任一项的化合物，它们选自以下化合物或它们的可药用盐1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2R)-甲基-1-丙基)-(3R)-哌啶甲酸；1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2R)-甲基-1-丙基)-4-哌啶甲酸；1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2R)-甲基-1-丙基)-(2R)-哌啶甲酸；1-(4-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2Z)-丁烯基)-(3R)-哌啶甲酸；1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-1-丙酰基)-(3R)-哌啶甲酸；1-(4-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2E)-丁烯基)-(3R)-哌啶甲酸；(R)-1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-3-氧代丙基)-3-哌啶甲酸；(R)-1-(4-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)-苄基)-3-哌啶甲酸；(R)-1-(4-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-2-丁炔-1-基)-3-哌啶甲酸；(R)-1-((2R)-甲基-3-(3-甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-1-丙基)-4-哌啶甲酸；(R)-1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)1-甲基丙基)-3-哌啶甲酸；(R)-1-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-1-甲基-乙基)-3-哌啶甲酸；(R)-1-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-3-哌啶甲酸；(R)-1-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)甲基)-3-哌啶甲酸；1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2R)-甲基-1-丙基)-3-吡咯烷基乙酸；2-(1-(3-(10,11-二氢二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2R)-甲基丙基)-4-哌嗪基)-烟酸；(R)-1-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基甲基)-1-戊基)-3-哌啶甲酸；2-(4-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-2-羟丙基)哌嗪-1-基)烟酸；1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-2-甲基-3-氧代-丙基)-3-哌啶甲酸；(R)-1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-1-丙酰基)-3-哌啶甲酸；1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-1-丙酰基)-4-哌啶甲酸；(R)-1-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基羰基)-1-苄基)-3-哌啶甲酸；(R)-1-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基甲基)-苄基)-3-哌啶甲酸；(R)-1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)-3-氧代-1-丙基)-3-哌啶甲酸；1-(3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-(2R)-甲基丙基)-4-哌啶甲酸；1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-2-羟基-丙基)-4-哌啶甲酸；(R)-1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-2-羟丙基)-3-哌啶甲酸；1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)-2-丙氧基丙基)-4-哌啶甲酸。
14．化合物1-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)-1-乙基)-(3R)-哌啶甲酸或其可药用盐。
15．化合物(R)-1-(2-(N-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)-N-甲氨基)乙基)-3-哌啶甲酸或其可药用盐。
16．制备权利要求1的化合物的方法，其特征在于a)将式Ⅱ所式的化合物
其中R1、R2、X、Y、A、r和s如上定义并且W为合适的离去基团，例如卤素、对-甲苯磺酸酯或甲磺酸酯；与式Ⅲ所示的化合物反应HZ(Ⅲ)其中Z如上定义，从而形成式Ⅰ化合物；或b)将其中R17为C1-8烷氧基的式Ⅰ化合物水解，从而形成其中R17为OH的式Ⅰ化合物。
17．一种药物组合物，该组合物含有根据权利要求1至15任一项的化合物作为活性组分以及可药用载体或稀释剂。
18．一种适于治疗神经原性炎症的药物组合物，该组合物含有有效量的根据权利要求1至15任一项的化合物以及可药用载体或稀释剂。
19．一种适于治疗神经病的药物组合物，该组合物含有有效量的根据权利要求1至15任一项的化合物以及可药用载体或稀释剂。
20．一种适于治疗类风湿性关节炎的药物组合物，该组合物含有有效量的根据权利要求1至15任一项的化合物以及可药用载体或稀释剂。
21．一种适于降低血糖和/或抑制CGRP活性的药物组合物，该组合物含有有效量的根据权利要求1至15任一项的化合物以及可药用载体或稀释剂。
22．一种适于治疗偏头痛的药物组合物，该组合物含有有效量的根据权利要求1至15任一项的化合物以及可药用载体或稀释剂。
23．一种适于治疗瘙痒的药物组合物，该组合物含有有效量的根据权利要求1至15任一项的化合物以及可药用载体或稀释剂。
24．根据权利要求17至23任一项所述的药物组合物，其中每单位剂量含有0.5mg至1000mg的根据权利要求1至15任一项的化合物。
25．一种治疗需医治对象的神经原性炎症的方法，该方法包括以有效量的根据权利要求1至15任一项的化合物对所述对象用药。
26．一种治疗需医治对象的神经原性炎症的方法，该方法包括以有效量的根据权利要求24的药物组合物对所述对象用药。
27．根据权利要求1至15任一项的化合物在制备用于治疗神经原性炎症的药物组合物中的应用。
28．根据权利要求1至15任一项的化合物在制备用于治疗神经病的药物组合物中的应用。
29．根据权利要求1至15任一项的化合物在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物组合物中的应用。
30．根据权利要求1至15任一项的化合物在制备用于降低血糖和/或抑制CGRP活性的药物组合物中的用途。
31．根据权利要求1至15任一项的化合物在制备用于治疗偏头痛的药物组合物中的应用。
32．根据权利要求1至15任一项的化合物在制备用于治疗瘙瘁的药物组合物中的应用。
全文摘要
本发明涉及新的式(Ⅰ)所示N－取代的氮杂环化合物或它们的盐,其中X、Y、Z、A、R
文档编号A61K31/445GK1234797SQ97199183
公开日1999年11月10日 申请日期1997年10月2日 优先权日1996年10月4日
发明者T·K·乔根森, R·霍尔威格, P·麦德森, K·E·安德森, S·特里潘达尔, U·B·奥尔森, Z·普里夫卡, A·西尔汉科瓦, K·辛德拉, V·瓦伦塔 申请人:诺沃挪第克公司