专利名称:氮杂环衍生物，含此衍生物作为活性成分的促进吸收剂和含此吸收促进剂的外部制剂的制作方法
本发明涉及到氮杂环烷烃衍生物，其能够提高药物的渗透性和穿透性并对活体膜有低的刺激作用和低的全身毒性，还涉及到含有所述衍生物作为活性成分的促进吸收剂。本发明化合物即氮杂环烷烃不仅用于药物而且用于化妆品，农业化学剂，杀虫剂等等方面，在这些方面中，它不是作药用，而是作为促进药物吸收的试剂。
已知的促进吸收剂包括有机溶剂，象二甲基亚砜，二甲基乙酰胺，吡啶烷酮，1-正-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮(以后简称为Azone)等在日本专利申请公开特许52-1035中公开，N-(2-羟乙基)吡咯烷酮等在日本专利申请公开特许60-13711和60-36423中公开。
另外，“Zhur.obshchei khim.30，4108(1960)”报道了1-(2-丙硫乙基)氮杂环戊烯-2-酮，但它对于本发明化合物所显示的促吸收作用没有任何介绍。
近来人们正对促进皮吸收来发展药物的用途日益关心。这是因为当服药时期望药物发挥局部或全身药理作用，由于药物的效果是持续的，因此吸收率可轻易调整，那么防止因服药过量所引起的副作用是可能的，如果在口服等条件下服少量剂量即可使药物产生有效作用，则新陈代谢等影响通过肝脏代谢排到第一次排便中，这样使用时这些药就可比较安全地服用即便这些药会给肝脏带来些麻烦。由于正常的皮肤具有自然地阻止外部刺激作用，一般认为药物通过皮肤吸收和渗透是比较困难的。因此，即使药物以油膏，乳剂，凝胶，溶剂或膏药形式服用，目前含有必需量以便达到所需疗效的上述这些药物仍很难被轻易吸收。
目前有许多药物通过生物膜渗透或穿透是困难的，即使它可经皮，口，肠，腭，鼻，舌下给药。因此它们的生物利用度是低的。
已寻找到促吸收剂，它们能充分增加药物的渗透性，穿透性和吸收性使其通过活体膜象皮肤，它们在实际应用中显示出良好的药理作用，低的局部和全身毒性并且高效和安全。
目前已知的促吸收剂对于提高药物的生物利用度(即药物通过活体膜的低渗透性和穿透性)仍不十分令人满意，另外，当它们多次使用时，其中的一些促吸收剂具有显著的副作用象对皮肤的刺激和引起组织的变色。因此，它们限于一般应用和使用方式，它们在实际中存在的问题还没解决。
本发明者做了深入细致的研究期望把促吸收剂化合物提高为更安全并在有效浓度中比前面已知的二甲亚砜和氮杂环烷烃衍生物具有更优良的促吸收作用，根据研究成果发现所要的化合物是氮杂环烷烃衍生物，其中一个或两个醚键，硫醚键或氨基键在N-位可被取代，或氮杂环烷烃衍生物，其中-亚甲基链可由氧分子或硫分子取代。这些所需化合物十分适宜本发明目的并是本发明适宜的化合物。
本发明涉及到具体的氮杂环衍生物和含有效成份的促吸收剂，此有效成份至少从由下式(Ⅰ)代表的具体氮杂环衍生物中选择一个化合物。
其中A是-CH2-，-S-或-O-，B是硫或氧，R是-SR″或-OR″(其中R″是烷基，烷硫烷基，烷氧烷基，取代的氨基烷基，苯基，取代的苯基，苯甲酰基，取代的苯甲酰基或杂环基)，烷基或取代氨基，R′是氢分子，烷基，烷氧基，酰氧基，烷硫基，羟基，含1-12个碳原子的羧基或烷氧羰基，m是0-5整数且n是1-15整数但须R不含烷基。
在通式(Ⅰ)中符号R，R′和R″在后面做更详细解释。由符号R代表的烷基是含1至20个碳原子的直链或支链烷基，象甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十六烷基，十七烷基，十八烷基，十九烷基或二十烷基。
由符号R代表的取代氨基是(1)-NH-R1(其中R1表示含1至20个碳原子的烷基，
(其中R1和R2分别表示1至20碳原子的烷基)，(3)环氨基象吡咯烷酮，哌啶子基，吗啉代基，piperadino(哌嗪基)或
其中R3表示低级烷基，由羟基，苄基或取代的苄基取代的低级烷基，(取代苄基的取代基有低级烷基，低级烷氧基，羟基，囟原子，三氟甲基，硝基，氨基，羧基或酯基)，(4)-NH-R4-，其中R4包括苯基，苯甲酰基，取代苯基，取代苯甲酰基(例如，取代基包括低级烷基，低级烷氧基，(low oleoxy group)，羟基，囟分子，三氟甲基，硝基，氨基，羧基或酯基)或杂环基(例如，吡啶基，噻吩基，呋喃基，噻唑基，异噻唑基，异噁唑基，嘧啶基，吡唑基，吡嗪基，吡喃基，吡咯基或哒嗪基)由符号R代表的烷基是含1至20个碳分子的烷基，包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基，庚氧基，辛氧基，壬氧基，癸氧基，十一烷氧基，十二烷氧基，十三烷氧基，十四烷氧基，十五烷氧基，十六烷氧基，十七烷氧基，十八烷氧基，十九烷氧基或二十烷氧基在内的烷氧基，包括甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基，戊硫基，己硫基，庚硫基，辛硫基，壬硫基，癸硫基，十一烷硫基，十二烷硫基，十三烷硫基，十四烷硫基，十五烷硫基，十六烷硫基，十七烷硫基，十八烷硫基，十九烷硫基或二十烷硫基在内的烷硫基，或含1至12碳原子的烷氧羰基，其中包括甲氧羰基、乙氧羰基，丙氧羰基，丁氧羰基，戊氧羰基，己氧羰基，庚氧氧基，辛氧羰基，壬氧羰基，癸氧羰基，十一烷氧羰基或十二烷氧羰基。另外，R′包括酰氧基，羟基或羧基。
由符号R″代表的烷基是含1至20个碳原子的烷基，烷硫烷基，烷氧烷基或取代的氨烷基中的烷基取代基表示由上面提到的含1至20个碳原子的烷基。在取代的氨烷基中的氨基取代基表示上面提到的R中的取代氨基。另外，取代的苯基或取代的苯甲酰基包括在任何位置含1至3个取代基的苯基或苯甲酰基，其中取代基包括囟原子象氟，氯，溴或碘原子;低级烷氧基象甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基;低级烷基象甲基，乙基，丙基，丁基、戊基或己基;羟基;三氟甲基;酰氧基，硝基;氨基;羧基;上面提到的含1至12个碳原子的烷氧羰基;杂环基包括吡啶基，噻吩基，呋喃基，噻唑基，异噻唑基，异噁唑基，吡唑基，吡嗪基，吡喃基，吡咯基或哒嗪基。
本发明的化合物通过下面的方法或其它已知的方法制备得好的收率。
制备本发明化合物的方法在下面介绍。
制备例1下面介绍制备本发明化合物的化学反应路线
其中M是碱金属离子，X是囟原子，甲磺酰基或甲苯磺酰基，R是-SR″(其中R″如前定义)或取代了的氨基，R，A，B，m和n分别如前所定义。
化合物(Ⅱ)在0-300℃处理，最好在0-100℃处理0.5-20小时，氮气压可有可无，溶剂用不能参与反应的溶剂(象苯，甲苯，四氢呋喃，甲醇，乙醇，二甲基甲酰胺或二甲亚砜)，反应中加有碱催化剂象乙醇钠或氢化钠和夹层转移催化剂象硫酸氢四-正丁胺，由此得到化合物(Ⅲ)。化合物(Ⅲ)与过摩尔比率量的二囟代烷烃混合合成化合物(Ⅳ)。这样合成的化合物(Ⅳ)用硫醇或氨在0-300℃，最好是0-100℃处理0.5小时到3天，此过程中氮气压可有可无，溶剂为不参与反应的惰性溶剂(象苯，甲苯，四氢呋喃，甲醇，乙醇，二甲基甲酰胺或二甲亚砜)，反应中加有已知脱囟剂(象1，5-二氮杂环-[4，3，0]壬烯-5(以后简称为DNB)或1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7(以后简称为DBU)，由此获得最后化合物(Ⅰ)。
制备例2由下面的反应表示。
其中R是-SR″(R″如前定义;n代表2到15整数)，R′，A，B和m分别如前定义，化合物(Ⅴ)在0-150℃用硫醇处理2-18小时，反应中氮气压可有可无，反应所用溶剂为不参与反应的惰性溶剂(象苯，甲苯或二甲苯)，反应中加有已知的自由基聚合引发剂(象过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈)，由此获得最后化合物(Ⅰ)。
制备例3见下面反应
其中X是囟原子，甲磺酰基或甲苯磺酰基，R是-OR″(R″如前定义)，R′，A，B，m和n分别如前定义，在制备例1中合成的中间体化合物(Ⅳ)用乙醇在0-300℃(最好在0-100℃)处理2-10小时，溶剂用乙醇溶剂或不参与反应的溶剂(象苯，甲苯，二甲基甲酰胺或二甲亚砜)，反应中加有碱催化剂(象乙醇钠，氢化钠或氢化钾)，由此获得最后化合物(Ⅰ)。
制备例4见下面的化学反应路线
其中M是碱金属离子，X是囟原子，甲磺酰基或甲苯磺酰基，R是烷基，A是-S-或-0-，R′，B，m和n分别如前定义，环化合物(Ⅱ)在0-300℃(最好在0-100℃)下处理0.5至20小时，氮气压可有可无，溶剂用不参与反应的溶剂(象苯，甲苯，四氢呋喃，甲醇，乙醇，二甲基甲酰胺或二甲亚砜)，反应中加有碱催化剂象乙醇钠或氢化钠和夹层转移催化剂象硫酸氢四-正丁胺，由此得到的化合物(Ⅲ)用囟代烷处理得最后化合物(Ⅰ)。
制备例5见下面反应路线
其中M是碱金属离子，X是囟原子，甲磺酰基或甲苯磺酰基，R是-SR″，OR″(R″如前定义)或取代的氨基，R′，A，B，m和n分别如前定义，最后的化合物(Ⅰ)按常规方法在N位烷基化获得，并获得好的产率。
制备例6见下面的化学反应
其中R，R′，A，B，m和n分别如前定义，化合物(Ⅶ)用烷基胺处理获得最后化合物(Ⅰ)。
和本发明化合物合用的药物是那些通过活体膜时渗透和穿透力低因而需要促进的药物。这些药物有抗菌素，化疗剂，制菌剂，杀真菌剂，消毒剂，非甾体抗炎剂，甾体抗炎剂，制癌剂，影响精神药，局麻药，抗帕金森氏症药，性激素，抗发汗剂，降血压剂，血管舒张药，毛细管稳定剂，骨骼肌松驰剂，止吐药，抗牛皮癣药，皮肤软化剂，润肤剂，前列腺素药，脂溶性维生素，酶，肽激素，抗糖尿病药，驱虫剂，杀昆虫剂和农业化学品。
在本发明中使用的具体药物见下面。
1.抗菌素.
这种药物试剂包括青霉素型抗菌素象青霉素G，青霉素V，二甲氧苯青霉素钠，苯甲异噁唑青霉素钠，邻氯青霉素，氨苄青霉素，缩酮氨苄基青霉素，氨基己环青霉素，羟氨苄青霉素，羧苄青霉素和a-磺酸苄青霉素;头孢霉素型抗菌素象先锋霉素Ⅱ，先锋霉素Ⅰ，头孢唑啉，先锋霉素Ⅲ和先锋霉素Ⅳ;氨基甙型抗菌素象链霉素，苄那霉素，双脱氧苄那霉素B，庆大霉素和新霉素;四环素类抗菌素象土霉素，四环素，二甲基氯代四环素，强力霉素和二甲胺四环素;大环内酯类抗菌素，象红霉素，柱晶白霉素和交沙霉素;洁霉素类抗菌素，象洁霉素，氯林可霉素;其它的抗菌素有氯霉素，米加霉素，短杆菌肽，知杆菌肽S，卷须霉素，氧霉素，结核放线菌素N，利福平，制霉菌素，曲古霉素，两性霉素B，灰黄霉素，拟青霉素，吡咯菌素，癣可宁，呋喃妥英，5-碘-2-脱氧尿苷，唑啉头孢霉素，磷霉素或N-亚胺甲基硫霉素-1-水合物。
2.化疗剂.
这种药物包括外部用的磺酰胺如甲磺灭脓乙酸乙酯，磺胺嘧啶，磺胺嘧啶银，磺胺甲异噁唑钠，磺胺二甲异嘧啶，磺胺二甲异嘧啶钠或萘啶酸。
3.制菌剂，消毒剂和抗微生物剂，这种药物包括碘，聚乙烯吡咯烷酮碘，二碘羟基丙烷，氯化苯甲羟胺，氯化苯齐松，结晶紫，六氯酚，洗必泰和过氧化苯甲酰癣退剂。
4.杀真菌剂这类药物有萘癣退，克霉唑，灰黄霉素，癣可宁，抗滴虫霉素，制霉素，吡咯菌素，exalamide，coloconazole hydrochloride.isoconazole nitrate，econazole nitrate，oxiconazol nitrate，suleconazol nitrote，miconazole，tioconazol，tolliclate，拟青霉素，碘炔三氯酚，苯基11-碘-10-十-烯酸酯，bifonazole，naftifin，ketoconazole和cyclopiroxolamin。
5.非甾体抗炎剂这类药物有水杨酸，阿斯匹林，扑热息痛，氨基比林，安替比林，羟基保泰松，sulpyrine，消炎痛，双氯磺酰胺钠，布洛芬，sulindal，萘普生，酮苯丙酸，etofenamic，水杨酰胺，三乙胺水杨酸盐，flufenamic aeid，meelofenamic acid，colchicine，bufexamac，别瞟啶醇，oxipurinol(抗肿瘤药)，风湿定，fenbufen(消炎药)，diflunisal，烯氯苯乙酸马耳芬，保泰松，mefenamicacid，苯氧基氢化阿托酸，苄吲酸，piroxicam，和flurbiprofene(消炎止痛药)6.甾体抗炎剂这类药物有amcinonide(皮质激素)，泼尼松龙乙酸乙酯戊酸盐，二氟米松戊酸盐，倍他米松戊酸盐，倍他米松乙酸乙酯，三甲基醋酸地塞米松乙酸乙酯，倍他米松二丙酸酯，三甲基醋酸地塞米松，丙酮缩去炎舒松，氢化可的松，氟甲松新戊酸酯，fluocinonide(皮质激素类药)，肤轻松，氟甲羟孕松，fludroxycortide(皮质激素类药)，泼尼松龙，clobetasol propionate，倍氯米松丙酸酯，倍他米松，甲基泼尼松龙，甲基泼尼松龙乙酸乙酯和氢化可的松丁酸酯。
7.制癌剂。
这类药有5-氟尿嘧啶，6-颈基瞟啶，氨甲喋啶，争光霉素，自力霉素，阿霉素，卡巴醌，放线菌素C，柔毛霉素，色霉素A，左旋天冬酰胺酶，溶链菌，长春花碱和长春新碱。
8.影响精神药，这类药有氯丙嗪，利眠宁，利血平，etizolam，oxazolam，mexazolam和haloxazolam。
9.局麻药这类药有苯佐卡因，普鲁卡因，丙氧卡因，地布卡因，利多卡因，卡波卡因，bupivaccaine和丁卡因。
10.抗帕金森氏症药这类药物有左旋多巴和chlorzoxazone。
11.性激素药这类药物有雌激素，雄激素，雌二醇，睾丸素和孕激素。
12.抗发汗药这类药有丙胺太林溴化物，东莨菪碱和酰氧甲胺盐。
13.太阳筛剂.
这类药有对-氨基苯甲酸和对-二甲氨基苯甲酸。
14.抗过敏剂这类药有色苷酸钠和甲哌噻庚酮。
15.抗心律失常药这类药有醋丁酰心安，心得舒，茚心安，carteolol，bucumolol，丁肤心安，氯甲苯心安，心得安和心得静。
16.降血压药这类药有利血平，利新纳明，萝芙木碱，氯压定，哌唑嗪，二氢麦角霉碱甲磺酰酯，meticrane，甲基多巴，胍己定和苄胍。
17.血管舒张药.
这类药有乙酯黄酮，etafenone，麻黄苯丙酮，乙胺香豆素，克冠二氮
，硫氮
酮，三甲氧苄嗪，长效硝酸甘油，潘生丁，消心痛，乐可安，硝酸甘油，利心平，心可定，吗导敏，三硝酸三乙醇胺，烟酸肌醇酯，苯氧丙酚胺，苄丙酚胺烟酸乙酯，环扁桃酯，肉桂苯哌嗪，吡啶甲醇和烟己甘酯。
18.毛细管稳定剂这类药有芦丁。
19.骨骼肌松弛药这种药有安定。
20.止吐药这种药有氯丙嗪21.治牛皮癣药这种药有甲氧呋豆素。
22.皮肤软化剂或润滑剂这种药有氢醌，尿素，肝素和硫酸软骨素。
23.前列腺素这种药有前列腺素F2，prostacyclin，前列腺素E1，前列腺素E2，7-硫代前列腺素E1，16，17，18，19，20-戊醇-15-己烷基-7-硫代前列腺素E1，16，17，18，19，20-戊醇-15-环戊基-7-硫代前列腺素E1，16，16-二甲基-7-硫代前列腺素E1，17，20-二甲基-7-硫代前列腺素E1，16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基-△2-硫代前列腺素E1，16，16-二甲基-△2-前列腺素E1，7-氟prootacyclin，5-氟prostacyclin，16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基prostacyelin和16，17，18，19，20-戊醇-15-环戊基prostacyclin。
24.脂溶性维生素和水溶性维生素水溶性维生素有维生素B1，维生素B2，维生素B6，烟碱酸，烟碱酰胺，泛酸，生物素，维生素12，维生素C，硫辛硫酸和肌醇。
脂溶性维生素有维生素A，维生素D，维生素D2，维生素D3，维生素E，维生素K1，维生素K2，辅酶Q，维生素F，12，25-二羟基维生素D3，1，25-二羟基维生素D3，1α-羟基维生素D3，1，24-二羟基维生素D3，24，25-二羟基维生素D3，1α，25-二羟基维生素D3-26，23-内酯和25-羟基维生素D3-26，23-内酯。
25.酶制剂.
这种药有胰蛋白酶，木瓜蛋白酶，蛋白酶，溶菌酶，链激酶，血纤维蛋白溶酶，尿激酶，透明质酸酶，α-胰凝乳蛋白酶，锯齿肽酶，菠萝酶和半碱肽酶。
26 肽激素这种药有胰岛素，血管紧张素，加压素，苯赖加压素，催乳激素，促性腺激素，促皮质激素，protirelin，生长激素，促甲状腺激素，促黄体激素，甲状腺降钙素，舒血管素，高血糖素，催产素，促胃液素和分泌素。
27.抗糖尿病药这种药有优降糖和甲苯双环脲。
28.其它药强心药，止咳药，祛痰剂，干扰素，interloikin等等。
本发明化合物用作促吸收剂，它可按任何量加到前面提到药物中，但他们适宜以0.001至25%的安全有效量加入。占组合物的0.01至20%更好。
本发明的促吸收剂和药混合形成栓剂，膏剂，带剂，泥敷剂，糊剂，软膏，凝胶，乳油，洗剂，搽剂，干燥喷雾剂，烟雾剂，片剂，粒剂和薄膜剂，它们为外部药用到皮肤，头发、指甲或作为制剂用于其它活体膜等等，制剂有口服药，栓剂，腭用药，阴道用药，鼻用药或洗眼药。预先要做的话，则混合物或组合物可根据药的形式与其它组份混合制备。
例如，如果组合物要做成软膏，那么可预先与蜜蜡，植物油，羊毛脂，硼酸，白凡士林(凡士林)等混合。当混合物要做成乳油时，可与油，脂肪，蜡，高级脂肪酸，高级醇等混合。在由组合物制备洗剂中，组合物通常与乙醇，甘油，丁二醇等混合。如要制成溶液药剂，通常可将组合物与乙醇，纯水、乙二醇等混合。如要做成悬浮剂，组合物可与可溶性淀粉，金合欢胶，藻酸钠，甲基纤维素，CMC等混合。如要做成栓剂，组合物可与可可油，棕榈油，椰子油，凡士林等混合。如制备片剂，粒剂等药，组合物可与甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙甲基纤维素，晶质纤维素，淀粉等混合制备。如制备薄膜型药，则组合物与羟丙基纤维素，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇等混合。
用常规已知的方法制备含药物基质的组合物，本发明促吸收剂和药物。
由下列非限制性实施例，更易于了解本发明。
实施例1将1.11克N-乙烯基-2-吡咯烷酮，1.60克正-壬基硫醇，8.0毫克偶氮二异丁腈和20毫升苯混合在一起并在回流温度下加热搅拌约2～3小时。用水洗涤所得反应混合物(液态)，干燥，再经减压蒸馏除去溶剂，然后精馏，从而获得2.01克无色1-[2-(正-壬基硫代)乙基]氮杂环戊烷-2-酮。
使用旋转玻璃管烘箱GTO-250R[日本Shibata Kagaku Ki KaiK.K.生产(Shibata Chemical Apparatus Co.，Ltd.)]进行精馏。为方便起见，将进行精馏的温度和压力列于后面的柱温一栏中。
由此获得的无色化合物具有下列表观、柱温和分析式表观无色透明油状物柱温122～127℃/0.2毫米汞柱分析式C15H29NOS
理论值C66.37，H10.77.N5.16测定值C66.43，H10.62.N5.20实施例2将1.32克60%氢氧化钠和100毫升干燥甲苯逐滴与3.39克氮杂环戊烷-2-酮的甲苯溶液混合，加热回流1小时，然后与22.0克1，6-二溴己烷混合并进一步回流12小时，由此获得反应混合物。水洗所得的反应混合物，干燥并经减压蒸馏除去溶剂，然后精馏由此获得浅黄色物质。将所得物质加入6.24克正-戊基硫醇、5.47克1，8-二氮杂环[5，4，0]十一碳烯-7(DBU)和100毫升苯的混合物，然后在40～60℃下搅拌加热5小时，用醋酸乙酯萃取，水洗、干燥并经减压蒸馏除去溶剂，然后精馏，由此获得6.69克无色1-[6-正戊基硫)己基]氮杂环戊烷-2-酮，它具有下列表观、柱温和分析式表观无色透明油状物柱温146～150℃/0.5毫米汞柱分析式C17H33NOS理论值C68.17，H11.10.N4.60测定值C68.20，H11.29.N4.75实施例3将1.29克1-(2-羟乙基)-2-吡咯烷酮、4.14克正-溴代壬烷、2.24克粉状氢氧化钾和30毫升二甲基亚砜混合在一起并在室温下搅拌一整天。用二氯甲烷萃取所得最终反应产物，然后水洗、干燥由此得到的萃取物，经蒸馏除去溶剂，然后精馏，由此得到2.37克无色1-[2-(正-壬氧基)乙基]氮杂环戊烷-2-酮，它具有下列表观，柱温和分析式表观无色透明油状物柱温109～115℃/0.2毫米汞柱分析式C15H29NO2
理论值C70.54，H11.44.N5.48测定值C70.37，H11.58.N5.39实施例4将0.93克60%氢化钠和100毫升干燥甲苯的混合物与3.00克正-辛醇逐滴混合，回流加热1小时，然后与14.1克1，3-二溴丙烷混合，进一步回流12小时，然后过滤除去不溶物，由此得到滤液。水洗所得滤液，干燥后经蒸馏除去溶剂，然后精馏，由此获得无色透明物质。将4.59克所得物质加入2.07克氮杂环戊烷-2-酮、0.80克60%氢化钠和150毫升干燥甲苯的混合物中，然后将其回流12小时，再过滤除去不溶物质，由此得到滤液。将所得滤液用水洗涤、干燥后经减压蒸馏除去溶剂，然后精馏，由此获得3.60克无色1-[3-(正辛氧基)丙基]氮杂环戊烷-2-酮，它具有下列表观、柱温和分析式表观无色透明油状物柱温121～124℃/0.3毫米汞柱分析式C17H33NO2理论值C72.04，H11.73，N4.94测定值C71.92，H11.85.N4.91实施例5将0.88克60%氢化钠和200毫升干燥甲苯的混合物与2.26克氮杂环戊烷-2-酮的甲苯溶液逐滴混合，回流加热1小时，然后与17.3克1，4-二溴丁烷混合，进一步回流18小时，然后过滤除去不溶物由此获得滤液。水洗所得滤液，干燥后经减压蒸馏除去溶剂然后精馏以获得油状物质。将3.92克所得油状物质、1.82克正-庚胺和50毫升苯与2.64克1，8-二氮二杂环[5，4，0]十一碳烯-7(DBU)在苯中逐滴混合并在室温下搅拌1整天。水洗由此得到的反应混合物(液态)，干燥后经减压蒸馏除去溶剂，然后精馏，由此得到3.16克无色1-[4-(正-庚基氨基)丁基]氮杂环庚烷-2-酮，它具有下列表观、柱温和分析式表观无色透明油状物柱温129～133℃/0.2毫米汞柱分析式C17H34N2O理论值C72.29，H12.13，N9.92测定值C72.18，H12.10.N9.85实施例6将3.04克水杨酸甲酯和18.4克1，5-二溴代戊烷在甲苯溶液中加入1.06克50%氢化钠中，加热至100℃3小时，水洗、干燥后经减压蒸馏除去溶剂，然后进一步蒸馏以获得油状物质。将所得油状物质和2.70克氮杂环庚烷-2-酮的钠盐的混合物在甲苯溶剂中加热至100℃5小时，水洗、干燥后经减压蒸馏除去溶剂，然后精馏，由此获得4.90克无色1-[5-(2-甲氧基羰基苯氧基)戊基]氮杂环庚烷-2-酮，它具有下列表观、柱温和分析式表观无色透明油状物柱温192～198℃/0.2毫米汞柱分析式C19H27NO4理论值C68.44，H8.16，N4.20测定值C68.30，H8.19，N4.21实施例7将5.24克1-(5-溴代戊基)氮杂环庚烷-2-酮、1.34克2-(正丁基硫代)乙醇、2.24克粉状氢氧化钾和30毫升二甲基亚砜混合在一起，在室温下搅拌10小时，用二氯甲烷萃取以获得萃取物。所得萃取物经水洗、干燥后经减压蒸馏除去溶剂，然后精馏，由此获得2.84克无色1-[5-(2-丁基硫代乙基)氧戊基]氮杂环庚烷-2-酮，它具有下列表观、柱温和分析式表观无色透明油状物柱温151～156℃/0.2毫米汞柱分析式C17H33NO2S]理论值C64.72，H10.54，N4.44测定值C64.79，H10.43，N4.56实施例8将1.98克L-2-吡咯烷酮-5-羧酸和50毫升乙醇混合在一起，用冰水冷却，搅拌同时向反应体系通入氯化氢气体1小时，然后经减压蒸馏除去溶剂。将反应混合物与乙醇混合，然后进一步减压蒸馏除去乙醇。将此过程重复两次，将所得残余物与水混合后再与碳酸氢钠水溶液混合，使该整体的PH值为9.0，用氯仿萃取，水洗、干燥后经减压蒸馏除去溶剂，由此得到油状物质。将所得的3.05克油状物质的甲苯溶液加入0.85克60%氢化钠和100毫升干燥甲苯的混合物中，回流加热1小时，然后与2.35克烯丙基溴混合，再进一步回流3小时，由此获得反应混合物。水洗所得反应混合物，干燥后经减压蒸馏除去溶剂得到油状物质。将3.16克所得油状物质、2.79克正-癸基硫醇，13.2毫克偶氮二异丁腈和40毫升苯混合在一起，在回流温度下加热搅拌6小时，由此获得反应混合物，水洗、干燥后经减压蒸馏除去溶剂，从而获得一种残余物。将所得残余物经柱色谱分离并精馏，由此获得2.87克1-[3-(12-癸基硫代)丙基]-5-乙氧基羰基-1-氮杂环戊烷-2-酮，它具有下列表观、柱温和分析式表观无色透明油状物柱温172～177℃/0.2毫米汞柱分析式C20H37NO3S]理论值C64.65，H10.04，N3.77测定值C64.78，H9.82，N3.85实施例9将3.00克60%氢化钠和100毫升苯的混合物与3.00克L-2-氨基-1-丙醇在10毫升苯中的溶液逐滴混合，然后在室温下搅拌1整天，经减压蒸馏除去溶剂，由此获得一种残余物，将其溶于醋酸乙酯并经色谱分离，由此获得3.25克5-甲基-3-吗啉酮。将1.24克60%氢化钠和100毫升甲苯的混合物与3.25克5-甲基-3-吗啉酮在10毫升甲苯中的溶液混合，回流1小时，再与7.05克月桂基溴混合，进一步回流一整天，过滤除去不溶物质。洗涤所得滤液，干燥后经减压蒸馏除去溶剂，经柱色谱分离和精馏，得到5.69克无色4-(正-十二烷基)-5-甲基-3-吗啉酮，它有下列表观，柱温和分析式表观无色透明油状物柱温124～130℃/0.2毫米汞柱分析式C17H33NO2理论值C72.04，H11.73，N4.94测定值C72.16，H11.65，N4.98实施例10～133用化学式(Ⅰ)表示的化合物按与实施例1～9同样的方法制成。用于化合物的化学式中的符号和柱温在表1中列出。
表1
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
实施例134制备配方如下的试验软膏重量%酮基布洛芬 5.0丙二醇 3.0肉豆蔻酸异丙酯 2.0白凡士林 87.0本发明的化合物(实施例37) 3.0实施例135制备配方如下的试验溶液(油剂)重量%酮基布洛芬 2.8乙醇 47.1净化水 47.1本发明的化合物(实施例12) 3.0由细肥扩散方法，使用雌性无毛小鼠(出生9星期)经酮基布洛芬的表皮渗透，来检查本发明的化合物的效力，该方法包括向给体端添加0.5毫升的所述试验溶剂并用液相色谱法(HPLC)测定渗入受体层的酮基布洛芬量。除用不含本发明的化合物的参比溶液代替含有本发明的化合物的所述试验溶液外，重复上述过程作为对照。其结果列于表2。
表2试验化合物 试验 渗透的酮基布洛芬 活性的累积量(μM)用小鼠 24小时 48小时对照(赋形剂) 2 15.5±2.0 42.4±5.9 1.0未使用本发明的化合物)实施例12 4 64.6±9.3 140.4±0.4 3.3的化合物注活性＝ (试验组中48小时渗透的酮基布洛芬的量)/(参比组中48小时渗透的酮基布洛芬的量)
如表2所示，添加本发明的化合物表现出对酮基布洛芬的渗透的显著的促进作用。
实施例136制备配方如下的气溶胶试验溶液重量%酮基布洛芬 1.0肉豆蔻酸异丙酯 1.0乙醇 20.0Fleon 75.0本发明的化合物(实施例12) 3.0实施例137制备配方如下的试验亲水软膏重量%消炎痛(Indomethacin) 1.0白凡士林 25.0十八烷醇 20.0丙二醇 12.0HCO-60 4.0对-羟苯甲酸甲酯 0.1对-羟苯甲酸丙酯 0.1净化水 34.8本发明的化合物(实施例12) 3.0
除由上述软膏代替试验溶液外，用与实施例135的方法相同的细胞扩散方法评定本发明的化合物的活性。
结果列于表3。
表3试验化合物 试验 渗透的消炎痛 活性的累积量(μg/ml)用小鼠 24小时 48小时对照(赋形剂) 5 0.7±0.1 4.4±0.4 1.0实施例12 5 5.1±0.4 14.2±0.7 3.2的化合物注活性＝ (试验组中48小时消炎痛渗透的量)/(对照组中48小时消炎痛渗透的量)
如表3所示，通过添加本发明的化合物，增加了消炎痛的渗透。
实施例138制备配方如下的试验凝胶软膏重量%消炎痛(Indomethacin) 1.0DIPA 1.1乙醇 48.0净化水 46.9本发明的化合物(实施例12) 3.0除用上述试验软膏代替试验溶液外，用与实施例135的方法相同的细胞扩散方法评定本发明的化合物的活性。
结果列于表4。
表4试验化合物 试验 渗透的消炎痛 活性的累积量(μg/ml)用小鼠 24小时 48小时对照(赋形剂) 5 0.24±0.04 0.45±0.06 1.0实施例12 5 1.90±0.15 8.29±0.71 18.4的化合物注活性＝ (试验组中48小时消炎痛渗透的量)/(对照组中48小时消炎痛渗透的量)
如表4所示，通过添加本发明的化合物，显著增加了消炎痛的渗透。
实施例139制备配方如下的试验软膏重量%脱氢皮质甾醇(prednisolone) 3.0三乙醇胺 0.1甘油 3.0单十八烷基甘油 4.0硬脂酸 15.0净化水 69.9本发明的化合物(实施例71) 5.0实施例140制备配方如下的试验大粒凝胶软膏重量%色甘酸二钠 1.0聚乙二醇4000 43.0十六烷醇 5.0多乙氧基醚(polysorbate 60) 5.0肉豆蔻酸异丙酯 5.0丙二醇 15.0聚乙二醇300 23.0本发明的化合物(实施例57) 3.0
实施例141制备配方如下的试验溶液重量%心得乐(pindolol 4.0丙二醇 46.5乙醇 46.5表5所示本发明的化合物 3.0准备数组体重为200至250克的Wistar-strain雄鼠，每组4只，用电动剃刀将其背部皮上的毛推剪掉。
将试验溶液(含心得乐的制品)按150μl/2.5×2.5cm的用量用于一组试验小鼠的推剪过的背部皮肤上，然后密封起来。使用试验溶液后三小时，收取试验鼠的血液并用HPLC法测定心得乐血清浓度。结果列于表5。
除使用了仅未使用任何本发明的化合物，其余与所述试验溶液相同的对照溶液外，重复上述过程，并使用除用对比化合物代替本发明的化合物，其余与试验溶液相同的对比试验溶液再重复上述过程，作为对照。结果列于表5。
表5试验化合物 心得乐血清浓度 活性(ng/ml)对照物(赋形剂) 16.8±9.4 1.0实施例1的化合物 583.6±102.7 30.0实施例16的化合物 538.4±63.7 32.0实施例20的化合物 682.7±88.2 40.6Azone 400.2±81.6 23.8对照物(赋形剂) 11.4±27 1.0实施例12的化合物 545.1±89.6 47.81-甲基-2-pyrolidone 21.8±16.7 1.91-乙基-2-pyrolidone 31.6±27.5 2.8pyrolidone carbonic 23.8±12.9 2.1acid对照物(赋形剂) 23.6±7.8 1.0实施例57的化合物 778.2±78.4 33.0实施例66的化合物 713.2±57.6 30.2实施例67的化合物 538.1±70.7 22.8Azone 465.7±62.4 19.7对照物(赋形剂) 11.9±4.2 1.0实施例2的化合物 151.7±99.9 12.7实施例35的化合物 104.8±29.5 8.8
表5(续)试验化合物 心得乐血清浓度 活性(ng/ml)实施例37的化合物 193.1±23.7 16.2实施例38的化合物 143.1±104.8 12.0实施例50的化合物 78.3±42.7 6.6DMSO 12.0±4.2 1.0Azone 97.8±62.7 8.2对照物(赋形剂) 12.3±0.4 1.0实施例29的化合物 156.0±49.3 12.7实施例30的化合物 182.2±99.8 14.8实施例31的化合物 338.3±52.5 27.5实施例36的化合物 241.3±147.1 19.6实施例39的化合物 221.1±16.6 18.0实施例43的化合物 199.1±98.0 16.2实施例48的化合物 183.2±66.0 14.9实施例49的化合物 285.3±83.3 23.2Azone 179.6±42.3 14.6对照物(赋形剂) 12.5±3.6 1.0实施例73的化合物 426.2±73.8 34.1实施例74的化合物 360.7±57.1 28.9实施例76的化合物 104.0±54.6 8.3
表5(续)试验化合物 心得乐血清浓度 活性(ng/ml)Azone 160.2±39.8 12.8对照物(赋形剂) 34.4±22.2 1.0实施例4的化合物 1084.4±134.2 31.5实施例72的化合物 937.1±121.6 27.2实施例80的化合物 897.3±129.3 26.1Azone 821.2±93.5 23.9注活性＝ (试验组的心得乐血清浓度)/(对照组的心得乐血清浓度)
如表5所示，与对照物相比，在试验溶液中使用本发明的化合物使心得乐的表皮吸附显著增加，还发明与对比化合物相比，对心得乐的吸附起到了满意的作用。而且，使用了含有本发明的化合物的试验溶液的脊背皮肤部分未发现其上有任何异物出现，如红斑或浮肿等。
实施例142制备配方如下的试验溶液重量%心得乐 0.4乙醇 48.3水 48.3本发明的化合物(实施例12) 3.0除用上述试验溶液代替实施例135中所用的试验溶液外，其余按与实施例135的方法相同的细胞扩散方法评定本发明的活性。
结果列于表6。
表6试验化合物 试验 渗透的心得乐 活性的累积量(μM)用小鼠 24小时 48小时对照(赋形剂)4 1.6±0.1 3.7±0.3 1.0实施例12的化合物 4 50.0±7.0 127.6±4.8 34.51-乙基-2-pyrolidone 4 1.3±0.1 2.7±0.2 0.7pyrolidone carbomic 4 1.0±0.0 1.9±0.1 0.5acid注活性＝ (试验组48小时渗透的心得乐的量)/(对照组48小时渗透的心得乐的量)
如表6所示，与对照物相比，添加了本发明的化合物表现出对心得乐的渗透的显著的促进作用，与对比化合物相比，还表现出满意的活性。
实施例143制备配方如下的丙烯型胶带重量%心得乐 1.2Nicassol TS-444 37.68柠檬 0.6本发明的化合物(实施例12) 0.721.0mg/cm2除将0.785cm2尺寸(含0.8mg心得乐)的胶带用于皮肤样品上外，其余按与实施例135的方法相同的细胞扩散方法评定本发明的活性。结果列于表7。
表7试验化合物 渗透的心得乐 活性的累积量(μg/ml)24小时 48小时对照物(赋形剂) 339±91 929±25 1.0实施例12的化合物 1212±30 3634±54 3.9注活性＝ (试验组48小时渗透的心得乐的量)/(对照组48小时渗透的心得乐的量)
如表7所示，通过添加本发明的化合物，测试带上的心得乐的皮肤渗透有所增加。
实施例144制备配方如下的对照和试验溶液(表8)表8对照溶液A 对照溶液B 试验溶液优降糖(Glibenclamide) 0 0.6 0.6乙醇 50 49.7 48.2净化水 50 49.7 48.2本发明的化合物(实施例12) 0 0 3.0(重量%)在试验中，使用了数组体重约为200至250克空腹24小时的Wistar-strain雄鼠，每组4只。
按175μl/2.5×2.5cm2的用量将每一上述表8所示的对照溶液A和B及试验溶液用于一组用电剪或电动剃刀推剪过的小鼠的脊背皮肤上，然后将其密封起来。密封后3小时，给所述小鼠皮下注射1.5毫升20%的葡萄糖。葡萄糖注射后两小时，收取小鼠血液并测定血液中葡萄糖的级别。
除用azone代替测试溶液中的实施例12的化合物外，重复上述实施过程，作为对比。
测定仅经空腹24小时的一组小鼠的血液(该组即为下文提及的“标准组”)，测定血液中的葡萄糖的级别，也作为对比。使用了对照溶液A，对照溶液B和试验溶液的小鼠组下文分别称之为“对照组A”、“对照组B”和“试验组”。试验结果如表9所示。
表9组别 葡萄糖级别 抑制速率(mg/dl) (%)标准组 70±4 -对照组A 154±10 -对照组B 157±7 -3.6试验组 115±4 46.4(使用实施例12的化合物)AZone组 133±13 25.0注对照组B或试验 标准组的葡抑制速率＝〔1－ (组的葡萄糖级别－萄糖级别)/(对照组A的－标准组的葡) 〕×100(％)葡萄糖级别 萄糖级别如表9所示，与对照组A相比，对照组B(单独使用的优降糖)对降低血糖的活性未显示出任何作用，反之，试验组(所用的本发明的化合物)对促进优降糖的吸附作用显示出显著的作用，通过表皮吸附降优糖，可降低葡萄糖的级别。此外，本发明的化合物被认为在促进吸附作用方面比用作为对比化合物的Azone更为优异。
实施例145制备配方如下的测试乳液重量%优降糖 1.0monooleoilglycerin-pilogulutamine ester 47.0净化水 47.0本发明的化合物(实施例12) 5.0实施例146制备配方如下的试验溶液重量%5-氟尿嘧啶(5-FU) 1.8乙醇 47.6水 47.6本发明的化合物(实施例12) 3.0除用上述试验溶液代替用于实施例135的试验溶液外，其余按与实施例135的方法相同的细胞扩散方法评定本发明的活性。
结果列于表10。
表10试验化合物 试验 渗透的5-FU 活性的累积量(μM)用小鼠 24小时 48小时对照物(赋形剂) 3 104±10 206±26 1.0实施例12的化合物 4 465±83 963±22 4.71-甲基-2-pyrolidone 4 83±15 192±20 0.91-乙基-2-pyrolidone 4 96±15 178±9 0.9注活性＝ (试验组48小时渗透的5-FU的量)/(对照组48小时渗透的5-FU的量)如表10所示，与未表现出任何活性的对照和对比化合物相比，添加本发明的化合物，大大地促进了5-FU的渗透。
实施例147制备配方如下的试验溶液重量%苯酚红 0.07净化水 96.93列于表11的本发明的化合物 3.0用雌性无毛小鼠(出生9星期)的脊背皮肤通过细胞扩散方法检测本发明的化合物对扩散渗透的苯酚红的表皮渗透的作用，该方法包括将0.5ml含有2mM的苯酚红的氯化钠注射液用于给予体并用高速最佳密度计(559nm)测定渗入受体层的苯酚红的量。
结果列于表11。
表11试验化合物 试验 渗透的苯酚红 活性的累积量(μM)用小鼠 24小时 48小时对照物(赋形剂) 8 0.0±0.0 0.6±0.2 1.0实施例12的化合物 3 24.5±6.0 51.9±9.9 86.5实施例37的化合物 3 15.0±5.3 32.5±1.3 54.2实施例57的化合物 3 18.3±1.1 39.3±0.6 65.5实施例73的化合物 3 17.8±3.6 33.8±5.8 56.3Azone 3 8.4±7.6 14.5±0.7 24.2注活性＝ (试验组48小时渗透苯酚红的量)/(对照组48小时渗透苯酚红的量)
如表11所示，与对照物相比，在测试溶液中使用本发明的化合物表现出对苯酚红的吸附作用的显著的促进作用，与对比化合物相比表现出满意的促进作用。
实施例148制备配方如下的试验洗剂重量%对-氨基苯甲酸 1.0十六烷醇 15.0丙二醇 10.0月桂酸钠 15.0净化水 50.0本发明的化合物(实施例101) 9.0实施例149制备配方如下的试验溶液重量%列于表12的药剂 1.0乙醇 48.0净化水 48.0本发明的化合物(实施例12) 3.0除用上述试验溶液代替在实施例135中所用的试验溶液外，按与实施例135的方法相同的细胞扩散方法评定本发明的活性并用标准分析技术测定经皮肤壁渗透的各种药剂的量。
结果(3至7个皮肤细胞的平均值)列于表12。
表12药剂 试验化合物 活性红霉素 实施例12的化合物 4.5克霉唑 〃 3.2去炎松 〃 5.5利眼宁 〃 4.8利多卡因 〃 10.3雌甾二醇 〃 2.0睾甾酮 〃 2.5莨菪胺 〃 2.4对-氨基苯甲酸 〃 12.3甲哌噻庚酮 〃 3.8氯压定(Clonidine) 〃 6.3利心平(Nifedipine) 〃 6.2安定 〃 3.5前列腺素E2〃 4.88-Bromocyclic AMP 〃 50.31，25-二羟基VD3〃 5.4烟酸 〃 15.3注活性＝ (试验组48小时渗透试验药剂的量)/(对照组48小时渗透试验药剂的量)
如表12所示，使用本发明的化合物，各种药剂的渗透表现出显著的增加。
实施例150制备下列分别用于标准组，对照组和试验组的栓剂，每组由5只体重为2.5至3.5公斤的雄兔组成。
表13栓剂标准组 对照组 试验组胰岛素 - 100 100Witesol H-15(%) 100 100 97本发明的化合物 - - 3(实施例12)(%)分别将三种栓剂注入试验兔的直肠，剂量为0.3克栓剂/公斤。然后分三次从兔耳静脉取血，以葡萄糖氧化酶法测定三次收集到的血样的葡萄糖水平。作为比较例，除了用Azone代替实施例12的化合物外均同上所述。结果以服用栓剂前后葡萄糖水平在血中的变化来表示。
表14相对于起始浓度葡萄糖水平的变化(mg/dl)栓剂 0.5小时 1小时 3小时标准组 +4 +7 +0对照组 -1 +3 +1试验组 -30 -29 -22(实施例12的化合物)Azone组 -4 +2 +1从表14可看出，对照组(仅使用了胰岛素)与标准组相比较对血中的葡萄糖水平是无效的。另一方面，试验组(使用了本发明的化合物)显示出了在血中具有显著的降低血糖的活性，此外，在将栓剂插到直肠内时粘液膜部分时未显示出任何刺激性的症状。
实施例151分别制备用于对照组和试验组的下述抗囟素栓剂，每组包括5只重2.5～3.5公斤的公兔。
表15ABPC栓剂 CET栓剂氨苄青霉素钠 6.0 头孢囟素I 6.0Witepsol H-15 91.0 Witepsol H-15 91.0本发明化合物(实施例12)3.0 本发明化合物(实施例12) 3.0
在进行下述试验前每只公兔均禁食24小时。分别将两种栓剂注入试验兔的直肠内，注入量为0.3克栓剂/公斤。然后收集从兔耳静脉得到的血样用高压液相色谱测定抗菌素的血清浓度。结果是表16。
表16ABPC栓剂 CET栓剂试验 Cmax Auc 活性 Cmax Auc 活性化合物 (μg/ml) (μgmin/ml) (μg/ml) (μgmin/ml)对照 1.4±0.2 1.23.0 1.0 1.6±0.3 150.0 1.0(赋形剂)实施例 20.0±0.3 774.0 6.3 7.4±0.4 443.0 3.012的化合物注活性＝ (试验组抗菌素的Auc)/(对照组抗菌素的Auc)
从表16可看出本发明的化合物大大增强了上述两种抗菌素的直肠吸收性。
实施例152所制得的试验栓剂具有如下配方重量%药(表17给出的药物) 1.0Witepsol H-15 96.0本发明的化合物(实施例12) 3.0除了每组用3或4兔子及上述的栓剂外其它过程均同实施例151。
表17给出了试验结果。
表17药 试验化合物 活性消炎痛 实施例12的化合物 2.55-Fu 实施例12的化合物 4.8注活性＝ (试验组每种药的Auc)/(对照组每种药的Auc)
从表17可看出本发明的化合物可大大增强消炎痛和5-Fu的直肠吸收性。
实施例153制备具有下述配方的实验栓剂重量%酮基布洛芬 3.0可可油 96.0本发明的化合物(实施例115) 1.0实施例154制备具有下述配方的试验片剂重量%氯霉素 5.0柠檬酸(非水合物) 25.0纤维素(结晶体) 35.0玉米淀粉 20.0羟丙基纤维素 10.0硬脂酸镁 2.0本发明的化合物(实施例131) 3.0从上述结果可看出，当将本发明的化合物加入到药用组合物中时通过皮肤或粘液膜而进行的活性成份的吸收或渗透可大大增加。
实施例155以兔为对象，在其皮肤上进行了初步皮肤刺激试验，这是对本发明的化合物所做的局部毒性试验之一。具体来讲，在用于批量试验的橡皮膏上以点状涂上用100μl本发明实施例12、37、57和73的3%化合物与100毫升聚乙二醇300所形成的各种溶液，然后将其敷于三只重为2.5至3公斤的日本当地兔的剪掉毛的背部皮肤上，药膏封在兔背上24小时。根据Draize法，在揭去药膏24、48和72小时后，分三次评价兔子背部皮肤刺激反应。
为了比较，重复上述程序，但仅使用对比溶液(聚乙二醇)，不使用3%的试验溶液;并且还使用对比化合物Azone取代3%试验溶液里的本发明的化合物重复了上述试验。
表18展示了评价结果，全面评价用下列等式表示全面评价＝ ([24小时后的评价+72小时后的评价])/2其等级划定为轻微刺激(0-2分)，中等程度刺激(2-6分)和强烈刺激(6-8分)。
表18使用的溶液 平均分值 全面评价24小时 48小时 72小时对照溶液 0.4±0.2 0.5±0.3 0.0±0.0 轻微试验溶液 0.3±0.3 0.3±0.3 0.5±0.5 轻微(含例12的化合物)试验溶液 0.6±2 0.5±0.5 0.5±0.5 轻微(含例37的化合物)试验溶液 0.0±0.0 0.3±0.3 0.3±0.3 轻微(含例57的化合物)试验溶液 0.3±0.3 0.3±0.3 0.5±0.5 轻微(含例73的化合物)比较溶液 3.8±1.3 3.8±1.7 5.5±1.9 轻微(含Azone)由表18可见，本发明的化合物同对比溶液一样，基本上未呈现出对皮肤的刺激作用，而比较化合物Azone却在至少72小时的时间里显示出中等程度的刺激作用。
通过以上试验发现，本发明的化合物对皮肤仅有极其轻微的刺激作用。
至于本发明的化合物是否具有体内毒性，用大鼠进行了试验以证实在经口服或皮下给药后该化合物是否对大鼠有剧烈毒性。具体作法是，每组由4至5只体重为100至120克的Wiatar-strain雄鼠组成的数组大鼠分别用本发明的化合物给药，每只鼠的用药量为0.5毫升/100克。给药后一星期，对各组大鼠进行观察以了解其一般症状，体重的变化和死亡率。为了比较，使用对比化合物取代本发明的化合物重复上述试验程序。试验结果在下表19中用LD50表示。
表19//给药方式 LD(g/kg)给药化合物 口服给药 皮下给药例12的化合物 ＞5 ＞5例37的化合物 ＞5 ＞5例57的化合物 ＞5 ＞5例73的化合物 ＞5 ＞51-甲基-2-吡咯烷酮 1＜X＜2 2＜X＜51-乙基-2-吡咯烷酮 1＜X＜2 2＜X＜5吡咯烷酮羧酸 1＜X＜2 2＜X＜5Azone ＞5 ＞5如表19所示，本发明的化合物在经口服或皮下注射给大鼠之后，对大鼠并未引起不寻常的症状或死亡。
从以上结果可以看出，本发明的化合物是有极高的安全性。
从前述实施例的结果明显看出，本发明的化合物与已知的化合物比较，对药物通过体膜，特别是皮肤以及直肠膜、鼻膜、口膜、阴道膜等的渗透和吸收具有很强的作用。这种作用对各种各样的药物都是有效的，换言之，它增强了医疗效果。而且，本发明的化合物还可与许多种基质和各种药一起使用。
不仅如此，本发明的化合物对人体的局部和全身毒性甚微，因此具有高的安全性。
本发明的氮杂环烷烃衍生物是本发明人合成的、具有新颖结构的化合物。这些化合物对药物通过人体皮肤的渗透和吸收有强的促进作用，基本没有局部和全身毒性，因此具有很高的安全性。
此外，含有本发明的一种化合物以及一种药物的组合物不仅作为局部药物，用于在皮肤、鼻、口、直肠、阴道等产生医疗效果是很有益的，而且还可作为体内用药，在人体全身产生医疗作用。
勘误表文件名称 页 行 补正前 补正后说明书 20 1 然后在室温下搅拌1 在室温下搅拌1整天。 小时，然后在大约4小时内滴加入50毫升含有4.90克β-氯乙酸乙酯的苯溶液，再
权利要求
1.下述通式(Ⅰ)所代表的氮杂环烷烃衍生物，
其中A是-CH2-，-S-，或氧，R是-SR″其中R″是烷基，烷硫基烷基，烷氧基烷基，取代的氢基烷基，苯基，取代的苯基，苯甲酰基，取代的苯甲酰基，或杂环基，OR″其中R″如上所定义，烷基或取代的氨基，R′是氢原子，烷基，烷氧基，酰氧基，烷硫基，羟基，羧基或具有1-12碳原子的羰基，m是0-5的整数，n是1-15的整数，当A是-CH2-时R不可是烷基。
2.权项1的氮杂环烷烃衍生物，其中A是-CH2-，B是氧，R是-SR″其中R″是烷基，R′是氢原子，m是0-2的整数，n是1-15的整数，当n是1-3的整数时R″是具有5-11碳原子的烷基。
3.权项1的氮杂环烷烃衍生物，其中A是-CH2-，B是氧原子，R是-SR″其中R″是烷基，R′是氢原子，m是3-5的整数，n是1-15的整数，当n是1-3的整数时R″是具有5-20碳原子的烷基。
4.权项1的氮杂环烷烃衍生物，其中A是-CH2-，B是氧原子，R是-OR″其中R″如上所定义，R′是氢原子，m是0-2的整数，n是1-15的整数，当n是1-2的整数时R″是具有5-11碳原子的烷基。
5.权项1的氮杂环烷烃衍生物，其中A是-CH2-，B是氧原子，R是-OR″其中R″是烷基，R′是氢原子，m是3-5的整数，n是1-15的整数，当n是1时R″是具有5-20碳原子的烷基。
6.权项1的氮杂环烷烃衍生物，其中A是-CH2-，B是氧原子，R是取代的氨基，R′是氢原子，m是0-5的整数，n是1-15的整数。
7.权项1的氮杂环烷烃衍生物，其中A是-CH2-，B是氧原子，R是-SR″其中R″是苯基，取代的苯基，苯甲酰基，取代的苯甲酰基或杂环基或-OR″其中R″如上所定义，R′是氢原子，m是0-5的整数，n是1-15的整数。
8.权项1的氮杂环烷烃衍生物，其中A是-CH2-，B是氧原子，R是-SR″其中R″是烷硫基烷基，烷氧基烷基或取代的氨基或OR″其中R″如上所定义，R′是氢原子，m是0-5的整数，n是1-15的整数。
9.权项1的氮杂环烷烃衍生物，其中A是-CH2-，B是氧原子，R是-SR″其中R″是烷基，-OR″其中R″如上所定义，或取代的氨基，R是烷基，烷氧基，酰氧基，烷硫基，羟基，羧基或具有1-12碳原子的烷氧羰基，m是0-5的整数，n是1-15的整数。
10.权项1的氮杂环烷烃衍生物，其中A是-S-或-O-，B是氧原子，R是烷基，-SR″其中R″是烷基，-OR″其中R″如上所定义，或取代的氨基，R′是氢原子，烷基，烷氧基，酰氧基，烷硫基，羟基，羧基或烷氧羰基，m是0-5的整数，n是1-15的整数。
11.权项1的氮杂环烷烃衍生物，其中A是-CH2-，-S-或-O-，B是硫，R是烷基，-SR″其中R″是烷基，烷硫基烷基，烷氧基烷基或取代的氨基烷基，或OR″其中R″如上所定义，或取代的氨基，R′是氢原子，烷基，烷氧基，酰氧基，烷硫基，羟基，羧基，或具有1～12碳原子的烷氧羰基，m是0-5的整数，n是1-15的整数。
12.权项1的氮杂环烷烃衍生物是1-[2-(n-癸基硫)乙基]氮杂环戊烷-2-酮。
13.一种促进吸收剂至少包括选自权项1所要求保护的氮杂环烷烃中的一种化合物作为促进吸收的有效成份。
14.一种促进吸收剂至少包括选自权项2所要求保护的氮杂环烷烃中的一种化合物作为促进吸收的有效成份。
15.一种促进吸收剂至少包括选自权项3所要求保护的氮杂环烷中的一种化合物作为促进吸收的有效成份。
16.一种促进吸收剂至少包括选自权项4所要求保护的氮杂环烷烃中的一种化合物作为促进吸收的有效成份。
17.一种促进吸收剂至少包括选自权项5所要求保护的氮杂环烷烃中的一种化合物作为促进吸收的有效成份。
18.一种促进吸收剂至少包括选自权项6所要求保护的氮杂环烷中的一种化合物作为促进吸收的有效成份。
19.一种促进吸收剂至少包括选自权项7所要求保护的氮杂环烷烃中的一种化合物作为促进吸收的有效成份。
20.一种促进吸收剂至少包括选自权项8所要求保护的氮杂环烷烃中的一种化合物作为促进吸收的有效成份。
21.一种促进吸收剂至少包括选自权项9所要求保护的氮杂环烷中的一种化合物作为促进吸收的有效成份。
22.一种促进吸收剂至少包括选自权项10所要求保护的氮杂环烷烃中的一种化合物作为促进吸收的有效成份。
23.一种促进吸收剂至少包括选自权项11所要求保护的氮杂环烷烃中的一种化合物作为促进吸收的有效成份。
24.一种促进吸收剂至少包括1-[2-(n-癸硫基)乙基]氮杂环戊烷-2-酮作为促进吸收的有效成份。
25.一种外用制剂包括具有药理活性的试剂及至少一种选自权项1所要求保护的氮杂环烷烃衍生物作为促进吸收有效成份的化合物。
26.权项25的外用制剂是栓剂，硬膏，泥敷剂，糊剂，软膏，凝胶，乳剂，洗剂，搽剂或膜剂。
27.权项25的外用制剂，其中具有药理活性的试剂是抗菌素，化疗剂，治菌剂，杀真菌剂，消毒剂，非甾体抗炎剂，甾体抗炎剂，治癌剂，影响精神药，局麻药，抗帕金森氏症药，性激素，抗发汗剂，低血压剂，血管舒张剂，毛细管稳定剂，骨骼肌松驰剂，止吐药，抗牛皮癣药，皮肤软化剂，润肤剂，前列腺素药脂溶性维生素，酶，肽激素，抗糖尿病药，驱虫剂，杀虫剂和农业化学品。
专利摘要
本发明涉及用于促进药物吸收的氮杂环烷烃衍生物，下述通式(I)代表该衍生物，式中各项定义详见说明书。
文档编号C07D207/26GK87100666SQ87100666
公开日1987年10月21日 申请日期1987年2月12日
发明者辻正义, 井上寿孝, 八谷照美, 中岛幹夫, 下园雄治, 境美智顺 申请人:久光制药株式会社导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan