专利名称：药理活性的对映体及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药理活性的对映体，其生理上可接受酸的盐，制备它们的方法以及含有它们的药物组合物。
PCT/EP93/00080公开了一类下列通式的新化合物
其中仅R,R,R″和R之一为含有1-3个碳原子的烷基而其它的均为氢。
在上述申请中报导的药理的数据显示式(Ⅰ)化合物具有类似于三唑酮(I,R=R′=R″=R=H)的药理性质，但还有某些优点，如降低了对肾上腺素能受体的亲和力。
现在我们惊奇地发现式(Ⅰ)化合物(其中R,R′,R是氢而R″是含有1-3个碳原子的烷基)的(S)和(R)对映体与它们的外消旋体相比具有改善的止痛活性。
该发现更让人惊奇的是与相应的外消旋体相比两种对映体都具有较低的抗α-肾上腺素能活性，进而减小了副作用。
因此，本发明的第一个目的是提供下式化合物的(S)和(R)对映体及其与生理上可接受酸的加盐式
其中Alk是含有1-3个碳原子的烷基，适宜酸的实例为氯化氢，溴化氢，磷酸，硫酸，乳酸，琥珀酸，乙酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，苯甲酸，2-萘磺酸，己二酸和庚二酸。
尽管(R)和(S)对映体都比相应的外消旋体活性大，但是，(S)对映体比(R)对映体的活性还大。因此，(S)对映体是优选的。
就Alk而言，甲基是优选的。
因此，本发明优选化合物是其中Alk是甲基的式(1A)(S)对映体。
本发明化合物的止痛活性已经用苯基醌试验在小鼠身上经过皮下给药(Pharmacol.Exp.Ther.,125,pp237-240,1959)得到证明。用每一种产物处理30只动物，试验结果列于表1。
表1
表1说明要获得相同的止痛作用，对外消旋化合物需要较高的剂量。这就意味着外消旋化合物比单个对映体的止痛活性低。表1还说明(S)对映体比(R)对映体的活性高。
因为对肾上腺素能系统的干扰是副作用的一个标志，所以测定了两种对映体结合α-1肾上腺素能受体的能力，即IC50(表2)，和相同化合物的抗α-肾上腺素能活性(表3)。
就受体结合试验而言，参考了“Molecular Pharmacology″,20,295-301,(1981)。
再者，根据“Clinical and Experimental Pharmacology ＆Physiology”6,275-279,(1979)中所述技术在离体器官(大鼠的输精管)上测定了抗α-肾上腺素能活性。
试验结果列于表2和表3。
表2
在表2中，对α-1肾上腺素能受体亲和力高即IC50值低，而在表3中，抗α-肾上腺素能活性高即PA2值高。因此，表2和表3的数据也是完全出人预料的，因为它们同时显示了扰肾上腺素能受体和抗α-肾上腺素能活性，因而(S)和(R)对映体的副作用比其外消旋体要小，而(S)对映体的抗α-肾上腺素能活性比(R)对映体要低。
因此，对式(ⅠA)对映体和外消旋体来说，止痛活性越高，不需要的抗α-肾上腺素能活性越低。
本发明化合物可以通过使其光学活性酸的盐分级结晶和通过立体有择合成进行制备。
已经证明在第一种方法中，酒石酸的盐是特别有用的。
因此，本发明第二个目的是提供一种制备式(ⅠA)对映体的方法，其特征在于用(R,R或S,S)酒石酸将外消旋的式(ⅠA)化合物盐化，将所得的两种非对映异构体盐用分级结晶法从适宜的溶剂中分离，并且，如果需要，将所得对映体与生理上可接受的酸成盐。
适宜溶剂的实例为低级醇和水。
本发明对映体与(R,R或S,S)酒石酸形成的盐也是新的因而构成了本发明的第三个目的。
本发明的另一个目的是提供式(ⅠA)对映体及其生理上可接受的酸加成盐的立体有择合成方法，其特征在于式(Ⅲ)化合物或其碱金属盐
与式(Ⅱ)哌嗪化合物
其中Alk如上定义，及X为选自氯，溴和-O-SO2-Z(其中Z是烷基或芳基)的离去基因，而且化合物(Ⅱ)具有绝对(R)或(S)构型，在适宜的有机稀释剂或有机稀释剂的混合物存在下，在温度介于40℃至反应混合物的沸点温度间反应，并且，如果需要，将所得对映体与生理上可接受的酸成盐。
上述反应主要是把仲氨基碱化，因此它可根据常规技术(J.March,Advanced Organic Chemistry,3rd ed,J.Wiley ＆ Sons,N.Y.Pages 364-365)进行。
优选地，式(Ⅲ)化合物以碱的盐例如US-A-3,381,009中所述的钠盐形式反应。
Z的典型定义为甲基，苯基，甲苯基和对-溴-苯基。
该反应优选通过式(Ⅲ)化合物的钠盐与式(Ⅱ)化合物在适宜的有机稀释剂或有机稀释剂的混合物存在下，在任温度介于40℃至反应混合物的沸点温度间反应来进行。适宜的有机稀释剂的实例为芳香烃，脂肪醇，酰胺及其混合物。
优选芳香烃的实例为苯，甲苯和二甲苯。脂肪酰的实例为丁醇，叔丁醇，仲丁醇，异丁醇，戊醇和叔戊醇。优选酰胺的典型实例是二甲基酰胺。
再者，或(Ⅱ)化合物的立体有择合成可如下进行式(Ⅲ)化合物
其中Alk如上定义，X为CH3-O-SO2-O-或卤素，及Y为含有1-3碳原子的烷基，式(Ⅷ)具有绝对(S)或(R)构型，与式(Ⅶ)化合物反应
产生式(Ⅵ)化合物
其中Y和Alk如上定义，当化合物Ⅷ具有(S)构型时，化合物具有(R)绝结构型，反之亦然。
化合物(Ⅷ)和化合物(Ⅶ)反应产生化合物(Ⅵ)优选在酸受体和适宜溶剂的存在下进行。
适宜酸受体的实例为三乙胺和吡啶。
适宜溶剂的实例为芳香烃如甲苯和二甲苯。
然后将化合物(Ⅵ)环化产生与化合物(Ⅵ)具有相同绝对构型的式(Ⅴ)化合物。
将化合物(Ⅵ)环化为化合物(Ⅴ)不能用在PCT/EP93/00080所述有关相应外消旋化合物的合成技术进行，因为所述技术引起完全外消旋化。当进行了导致外消旋化或未反应的化合物(Ⅵ)的回收的许多不成功的尝试后，意外地发现所需环化很容易进行，即将化合物(Ⅵ)溶解在强酸的水溶液中，并且经过简单加热后通过碱化所得溶液来分离所需化合物(Ⅴ)。
优选强酸的典型这例为盐酸。
然后将所得化合物(Ⅴ)用类似上述专利申请PCT/EP93/00080中所述反应流程3的方法进行还原。
接着该制备用类似上述专利申请中所述有关反应流程2的方式进行。
在环化步骤(Ⅵ→Ⅴ)和所有后续步骤中都没有构型转化，因此所得最终式(ⅠA)化合物与化合物(Ⅴ)具有相同的绝对构型。即使有可能的外消旋化也是极少的。
为了实际应用，本发明化合物可以直接给药但优选以药物组合物的形式给药。
这些组合物为本发明的另一个目的并且该组合物含有至少一种治疗量的(ⅠA)的对映体或其生理上可接受酸的加成盐，及液体或固体药物载体。
本发明药物组合物可以是固体如片剂，糖衣丸，胶囊，粉剂和控释剂，或半液体，如乳膏和软膏，或液体，如溶液，悬浮液和乳液。
除了常规载体外，本发明组合物可含有其它适宜的药物添加剂，如防腐剂，稳定剂，乳化剂，调节渗透压的盐，缓冲剂，着色剂和调味剂。
如果为了治疗需要，本发明组合物还可以含有同时给药时对治疗是有用的其它配伍有效成分。
为了治疗目的，欲给药的式(ⅠA)对映体的有效量可依据诸多因素如具体治疗需要，药物组合物，给药方法和所用本发明具体对映体的有效性而在很宽范围内变化。然而，用简单的常规方法可以选择最佳有效量。
一般来说，式(ⅠA)对映体的每日剂量优选范围是0.1～10mg/kg。
本发明药物组合物可根据药物化学中已知的常规技术进行制备，这些技术包括混合，成粒和挤压，如果需要，剧烈混合和溶解成分则可获得适合需要的新产品。
下列实施例用来说明本发明。
实施例1将12.5g(0.032moles)外消旋体(I,R=R′=R=H；R″=CH3)(作为碱)和4.8g(0.032moles)天然存在的(R,R)酒石酸的125ml绝对乙醇的混合物在接近沸点温度下短暂加热至完全溶解。
将冷却分离的固体用过滤法收集并从绝对乙醇中重结晶直到得到恒定的熔点。
m.p.151-152℃,[α]20D=+13.2±0.3(1％的水溶液)。
通过将盐悬浮在水中并在搅拌下用粉末碳酸钾碱化获得相应的碱。
用二氯甲烷萃取的残余物熔点为63-65℃(己烷),[α]20D=+32.0±0.3(1％的绝对乙醇溶液)。
盐酸盐,m.p.122-124℃(从乙醇，吸湿的)；硫酸盐，m.p.204-205℃；马来酸盐，m.p.142-143℃。
从滤液中回收(R)碱，[(S),(R,R)盐已经在前面被分离]，并溶解在绝对乙醇中。
将等摩尔量的(S,S)酒石酸加到该溶液中。经冷却分离(R)(S,S)盐。该盐与(S)(R,R)盐具有相同熔点(151-152℃)，[α]20D=-13.2±0.3。
相应的碱的熔点为63-65℃；[α]20D=-32.0±0.3(1％的乙醇的溶液)。
盐酸盐，m.p.122-124℃(吸湿的)。
实施例2
a)(R)-1-(3-氯苯基)-3-甲基-哌嗪-2-酮(式Ⅴ,Alk=CH3)将18.4g(0.108moles)N-(3-氯苯基)乙二胺(J.Med.Chem.,G,858-860(1966),19.3ml(0.119moles)(S)-甲磺酰-乳酸乙酯和22.8ml(0.163moles)三乙胺的200ml甲苯溶液煮沸并回流过夜。
将反应混合物用水洗涤并用1N盐酸溶液萃取。用粉末碳酸钾碱化水相并用二氯甲烷萃取。用快速色谱法(硅胶，己烷-乙酸乙酯1∶1)纯化所得碱将蒸发溶剂后所得油状残余物溶在10份(重量)2N盐酸中并将所得溶液煮沸直到起始原料消失(TLC)。
通过用碱金属碳酸盐(钠或钾)碱化来分离所需产物[α]20D=+50.0。
b)(R)-2-[3-[4-(3-氯苯基)-1-(2-甲基)-哌嗪基]丙基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]-吡啶-3(2H)-酮(式ⅠA,Alk=CH3)用类似专利申请PCT/EP93/00080中所述方法，以前面步骤(a)制备的化合物起始原料制备标题化合物。
碱，[α]20D=-31.8(1％的乙醇溶液)。
盐酸盐，m.p.122-124℃(还与根据实施例1制备的样品混合)。
(R)-1-(3-氯苯基)-3-甲基哌嗪中间体(式Ⅳ,Alk=CH3)具有旋光度[α]20D=+15.0(1％的乙醇溶液)。
实施例3
(S)-2-[3-[4-(3-氯苯基)-1-(2-甲基)-哌嗪基]-丙基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]-吡啶-3(2H)-酮(式ⅠA,Alk=CH3)用类似实施例2所述方法制备标题化合物，只是用等摩尔量的(R)-2-溴-丙酸乙酯代替(S)-甲磺酰-乳酸乙酯。
碱，m.p.63-65℃,[α]20D=+32.0±0.3(1％的乙醇溶液)。
权利要求
1．式(Ⅴ)的(S)或(R)中间体化合物
其中Alk为含有1-3个碳原子的烷基。
全文摘要
右式化合物的(S)或(R)对映体及其生理上可接受的酸加成盐:其中ALK为含有1－3个碳原子的烷基。
文档编号A61K31/496GK1215052SQ98116660
公开日1999年4月28日 申请日期1998年7月29日 优先权日1993年7月1日
发明者L·拜奥奇, V·西奥里 申请人:安格里尼里瑟奇公司索塞塔康索蒂尔