含有棒酸盐和一种或多种赋型剂的颗粒剂的制作方法

专利名称：含有棒酸盐和一种或多种赋型剂的颗粒剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有赋型剂的棒酸盐颗粒剂以及制备该颗粒剂的方法。
通常大家都知道β-内酰胺的抗菌素结晶粉末本身不适合生产含有口服级别的β-内酰胺抗菌素的片剂和胶囊，这是因为该结晶物质没有令人满意的流动性和密度从而不能保证每个片或胶囊中所控制的剂量。所以，一般是在湿法或干法制粒工艺中通过把该结晶产物(1-150μm)与其他作为粘合剂和填充剂的组份混合来生成颗粒剂。对于制备棒酸钾的颗粒来说，情况更加复杂，这是由于棒酸钾的吸湿性和在制粒工艺过程中相对低湿度下的不稳定性造成的。
在德国专利申请DE 2251250中公开了用少量(5-15％)赋型剂(如结晶纤维素、粘合剂、滑石)制成的颗粒制备高含量抗菌素的相对小的片剂的方法。欧洲专利EP 281200描述了一种用湿法制粒制成的含有35-45wt％微晶纤维素的药物颗粒剂，当把该颗粒剂浸入水中时会迅速崩解。例如，在PCT申请WO 9116893和WO 9219227中也已经公开了使用干压或辊压压片机把抗菌素和赋型剂(如一对发泡的赋型剂或颗粒内的崩解剂、调味剂、硬脂酸镁)混合用于制粒。之后，把该颗粒筛分至所需的粒径并且把细的物质循环用于压片方法中。在PCT申请WO 9528927中已经公开了一种药物片剂，该片剂具有重量比为6∶1到8∶1的压制过的阿莫西林和棒酸盐颗粒、赋型剂和聚合物包衣的结构。
国际专利申请WO 9717960也描述了一种含有棒酸盐和阿莫西林的口服组合物，其中为了增加棒酸钾的稳定性已经加入了一种金属盐干燥剂如氯化钠、氯化钙或氯化镁。欧洲专利EP 0002574描述了含有分散在低水蒸气渗透性的半合成聚合物粘合剂中的无水棒酸盐的颗粒制备。在国际专利申请WO 9427557中，要求保护一种棒酸盐的热灌注颗粒的制备方法。这些热灌注颗粒是通过压制棒酸盐、疏水性蜡样物质选择性赋型剂的混合物、研磨、筛分、随后使该颗粒热灌注来制备的。
使用湿法制粒人们遇到的困难首先是棒酸钾的降解，这是由于在制粒过程中随着温度的升高水和/或有机溶剂的使用造成的。除了涉及环境保护的政府规则所限定的有机溶剂的使用外，还由于大量的制备步骤象混合、制粒、湿法过筛、干燥等和干燥湿颗粒需要许多能量，所以湿法制粒工艺是劳动较强的、昂贵的和耗时的。除了这些，湿法制粒所生产的颗粒是多孔的并且也不能或很难达到高容量体积，由此经常不能实现明胶胶囊的高剂量。最后，溶于粘合剂溶液中的或与被制粒的化合物干燥混合的粘合剂常常出现均匀分布的问题，这是由于它们的粘稠性所造成的。这将导致一种不均匀的组合物，该组合物会引起在不同批量的剂型之间溶解和/或片硬度的差异和由此造成的生物利用度的差异。与阿莫西林三水合物一起使用干法制粒工艺，人们遇到的困难是棒酸钾的降解，这是由于在阿莫西林三水合物的辊压或干压期间太高的水活性造成的。
现已发现辊压后压制的阿莫西林三水合物的水活性会直接增大，其从粒状的0.15到0.25增加到0.35到0.45。而且，用动力蒸发吸着分析仪已经发现在室温下相对湿度为20％和更高时棒酸钾开始降解，这是由于所形成的挥发性降解产物造成的。
在存储和运送阿莫西林三水合物和棒酸钾的制粒混合物所遇到的困难是棒酸钾的降解，这是由于粒化的阿莫西林三水合物形成的混合物中太高的水活性造成的。而且，在运送和加工制粒的阿莫西林三水合物和棒酸钾粉末混合物过程中，由于颗粒大小的差异会导致不均匀混合物生成，所以会出现分离。
现已发现在阿莫西林三水合物的干法或湿法制粒后较长时期中，该物质仍将显示出0.2到0.5的水活性，对于棒酸钾的稳定存储条件来说，这种水活性太高了。我们也发现经差热分析仪测定只要0.2到0.5w/w％的游离的非结晶结合的水就会引起这种太高的水活性值。在制粒溶液中活性成分也可以部分溶解，干燥后将使这些颗粒的崩解和溶解下降，这样不太适合片剂，特别是分散片。
令人惊奇地发现含有棒酸钾和一种惰性赋型剂的颗粒是相对稳定的。到现在为止现有技术中没有描述或暗示过这种颗粒。
本发明提供了含有惰性赋型剂的棒酸盐颗粒，该颗粒优选几乎不含溶剂，条件是棒酸盐不分散在低水蒸气渗透度的聚合性粘合剂中。该棒酸盐颗粒优选是棒酸钾并且该惰性赋型剂是纤维素，优选微晶纤维素，更优选在25℃水活性低于0.2，最优选AvicelPH112。棒酸钾相对于微晶纤维素如AvicelPH112的重量比为1∶5-0.2wt％，优选1∶2-0.5wt％并且更优选大约1∶1wt％。这些颗粒的大小在50μm至1500μm之间，优选在125μm至1000μm之间。
本发明还提供了制备该颗粒的方法。该方法包括例如将棒酸盐粉末和惰性赋型剂送入辊式压实机中生成压制品，随后研磨该压制品得到颗粒。然后用筛分装置筛选这些颗粒以从细颗粒，优选＜150μm的细颗粒，更优选＜125μm的细颗粒中分离出该颗粒。该筛分装置包括滚筒式或振动式筛分装置，优选配有空气喷射系统的滚筒筛分装置。选择性把该细颗粒循环到辊式压制机中。
本发明也提供了药物组合物，该组合物的制备是把本发明的棒酸钾的颗粒与阿莫西林三水合物的结晶或颗粒，选择性赋型剂和制备如有或无包衣的片剂、分散片剂、咀嚼片和干口服悬浮液的口服剂型组合物所特殊使用的特殊赋型剂混合在一起。
使用的含有惰性赋型剂的棒酸盐的制粒法是由使用挤压力形成附聚物的干法制粒组成的。这可以通过干压或辊压来实现。研磨该压制物，然后用筛分装置筛选。从粗颗粒中分离细颗粒是通过干燥空气筛选步骤实现的。
在干燥空气筛选中，把研磨的压制物放在筛上且吹入空气穿过研磨的压制物床来从细颗粒中分离该颗粒。该筛分装置优选包括空气喷射系统，使用相对湿度为＜30％，优选＜20％的空气和在15至25℃之间的温度。而且，该筛分装置能够直接装到辊压制机上或与辊筒式压制机分开放置。
这种制粒方法的使用会带来满意的颗粒粒径分布即50μm至1500μm，优选125μm至1000μm之间。而且，这些颗粒优选几乎不含有机溶剂和/或水，因为在压制方法中通常避免使用这些溶剂。在该颗粒中存在的仅有的痕量溶剂是已经存在于起始化合物中的。而且，本发明技术解决了制粒工艺中由于热和湿度带来的问题，因为棒酸钾应当在20和25℃之间相对湿度为20％或更低的环境下加工，较高湿度会启动少量水作为反应产物带来的降解步骤，产生的水反过来会继续参与降解反应。由于棒酸钾是与惰性赋型剂优选AvicelPH112一起干法制粒的，这与未混合的棒酸钾相比大大减少了失去控制的危险。按照欧洲通告手册和联合国运输建议，未混合的棒酸钾是被分入较易燃物类中。以重量比为1∶1与AvicelPH112混合的棒酸钾是不易燃的。具有足够粘附性的惰性赋型剂也增加了含有棒酸钾混合物的流动性，从而改善了通过压制设备的流动性。而且，按照本发明棒酸钾的干法制粒会形成足够高密度的颗粒。这是非常有益的，因为棒酸钾常用于与阿莫西林以相对高的剂量混合形成大的片剂。较低密度的颗粒只能使吞咽困难的大片剂更大。因为没有使用湿粘合剂，所以棒酸盐颗粒也能使剂型崩解成最初的药物颗粒，然后具有较高的溶解率。当生产崩解时间少于几分钟的分散片时，这是特别重要的。
这样，具有良好的流动性并且几乎没有尘末的所得到的棒酸钾颗粒与阿莫西林混合，优选在1998年8月27日申请的欧洲专利申请PCT/EP 98/05902中所提到的阿莫西林颗粒，该颗粒具有相同颗粒大小以形成不易分离的两种颗粒的混合物。
对制备棒酸盐颗粒来说，把特定量的棒酸盐粉末例如棒酸钾和赋型剂，例如具有在25℃下测定的小于0.2的水活性的AvicelPH112送入辊式压制机。研磨压制物，之后用空气喷射系统筛选。筛分装置可以直接联到辊式压制机上从而避免额外步骤或分别放置。把细颗粒优选＜125μm的颗粒循环回辊压工艺中。
棒酸盐优选棒酸钾颗粒与阿莫西林，优选上述欧洲专利申请PCT/EP 98/05902中所描述的阿莫西林三水合物颗粒组合用于所有制剂来生产各种大小、形状和重量的咀嚼、可吞咽的、分散的、泡腾的或常规片剂，也可以用来填入硬明胶胶囊并且配制干糖浆和用于在剂量吸饮装置的帮助下给药。为了生产片剂，只压制必需与颗粒和片剂混合的赋型剂。
为了填充硬明胶胶囊，不需要赋型剂，只需把该颗粒直接填入胶囊或当使用快速运转胶囊填充机时，把颗粒与一些润滑剂如硬脂酸镁混合来促进填充过程。
为了配制口服干糖浆，经常使用调味剂、填充剂如糖类和防腐剂。把这些赋型剂与颗粒混合装入多剂量使用的瓶中或单一剂量使用的药袋中。任选在分别加入颗粒后，制备赋型剂的预混物并填入瓶或袋中。
对剂量吸饮装置来说，例如，把颗粒放在试管中支持物上，该试管有液体入口和液体出口；把赋型剂也可与药物颗粒一起放在该支持物上。在欧洲专利申请EP 383503中已经描述了借助剂量吸饮装置的治疗剂的口服给药。
现在本发明将参照下列实施例来进行描述，这些实施例纯粹为了详细说明的目的。
实施例1使用干压和常规振动筛选来小批量制备颗粒在制备步骤的过程中，温度在20和25℃之间，相对湿度＜20％。使用一台TurbulaT2C混合机把棒酸钾粉末(100g)和微晶纤维素(AvicelPH112)(100g)混合10分钟。加入硬脂酸镁(1g)并混合2分钟。把该粉末混合物填入装有冲模和直径为16mm的上下冲头的Korsch EK-O excenter压片机中。
压制成厚度大约为3mm、硬度大约为25N的片状物，其中硬度是用ErwekaTBH28硬度测试仪测定的。用Erweka T32片剂压碎机压碎该片状物，接着用装有3mm筛的PeppinkN100锤式研磨机进行碾磨。
按下列所述处理碾磨过的物质(30g)用Retsch Vibro振动筛以2mm的振动幅度振动10分钟，用1000μm和125μm的筛从碾磨过的物质中分离粗颗粒和细粉。
＜125μm细粉的量为19％w/w。
＞1000μm粗颗粒的量为8％w/w。
125至1000μm之间的颗粒产率为73％w/w。
使用具有下列大小的孔径18-12-8-5和2.5mm的流动漏斗测定流动率。
颗粒能够自由流动穿过12mm孔径的漏斗但不能穿过8mm孔径的漏斗，这表明正好有足够的流动性。
实施例2用干压和空气筛选小批量制备颗粒按下列所述处理实施例1的碾磨过的物质(30g)使用Alpine200LS-N的空气筛在2000Pa的压力下工作3分钟，并使用1000和125μm的筛从研磨过的物质中分离处粗颗粒和细粉。所使用的空气相对湿度为＜20％并且温度为25℃。
＜125μm细粉的量为42％w/w。
＞1000μm粗颗粒的量为7％w/w。
125至1000μm之间的颗粒产率为51％w/w。
使用具有下列大小的孔径18-12-8-5和2.5mm的流动漏斗测定流动率。
颗粒能够自由流动穿过5mm孔径的漏斗但不能穿过2.5mm孔径的漏斗，这表明有好的流动性。
显然空气筛方法比常规振动筛能够更有效地从粗颗粒中分离细粉，从而导致更好的颗粒流动性和较低的尘末含量。
实施例3用辊式压制机和空气筛选大批量地制备颗粒在制备过程中，温度在20至25℃并且相对湿度＜20％。在25℃把棒酸钾粉末与低于0.2水活性的微晶纤维素(AvicelPH112)混合。把该混合物填入辊式压制机。研磨所生产的压制物并用150μm孔径的筛用空气喷射系统筛选。把＜150μm的颗粒循环回辊式压制机中。
＜150μm细粉的量为32％w/w。
＞1000μm粗颗粒的量为5％w/w。
150至1000μm之间的颗粒产率为63％w/w。
使用具有下列大小的孔径18-12-8-5和2.5mm的流动漏斗测定流动率。
颗粒能够自由流动穿过5mm孔径的漏斗但不能穿过2.5mm孔径的漏斗，这表明有好的流动性。
实施例4制备棒酸钾颗粒和阿莫西林三水合物颗粒的分散片剂在制备步骤的过程中，温度在20和25℃之间并且相对湿度＜20％。混合棒酸钾颗粒(1.52kg)、阿莫西林三水合物颗粒(2.925kg)、0.095kg淀粉甘醇酸钠、0.047kg硬脂酸镁和0.162kg微晶纤维素(AvicelPH112)，其中的棒酸钾颗粒是按照实施例3制备的并且具有41.1％棒酸的效力，阿莫西林三水合物具有85.5％阿莫西林的效力。
使用Korsch EKO excenter压片机压制大约5000具有下列特征的圆的平片重950mg、直径18mm、厚度6mm、硬度在110和150N之间、在20℃水中的崩解率小于60秒、在30分钟内溶解标示量的阿莫西林，所使用的方法如美国药典XXIII1994，美国药典学会，Rochville MD，USA中所述。
如下制备阿莫西林三水合物的颗粒把阿莫西林三水合物的粉末填入型号为Chilsonator 4L×10D的Fitzpatrick辊式压制机。所用的辊筒直径25.4cm、辊筒宽10.2cm、辊筒表面刻有弯曲波状槽，辊距为3.1mm。辊速为11rpm，水平进料速度为17rpm，垂直进料速度为450rpm并且所用的辊压为1100psi。
用装有空气喷射系统的型号为MTS1200的Minox筛研磨该压制物。所用的筛直径为120cm并且孔径为150μm。从筛下水平安置的旋转运转的刀片上喷出空气。按照这样操作，把细颗粒从粗颗粒中吹下并且在压力的作用下穿过筛吸入接收器中。
把＜150μm的细粉从接收器循环回辊压制备过程中，从150μm筛中收集的＞150μm的颗粒为最终产品。
权利要求
1.颗粒，它含有棒酸盐和一种或多种赋型剂，条件是棒酸盐没有分散在低水蒸气渗透性的聚合粘合剂中。
2.按照权利要求1所述的颗粒，其中的棒酸盐是棒酸钾。
3.按照权利要求1或2任意一个所述的颗粒，其中一种或多种赋型剂是惰性赋型剂。
4.按照权利要求1-3中的任意一个所述的颗粒，其中一种或多种赋型剂是纤维素。
5.按照权利要求4所述的颗粒，其中的纤维素是微晶纤维素。
6.按照权利要求1-5中任何一个所述的颗粒，其中棒酸钾与惰性赋型剂的比是1∶0.2-5wt％。
7.按照权利要求1-6中任何一个所述的颗粒，它几乎不含溶剂。
8.按照权利要求1-7中任何一个所述的颗粒，颗粒大小在50至1500μm之间，优选在125至1000μm之间。
9.制备权利要求1-8中任何一个所定义的颗粒的方法，它包括- 把由棒酸盐粉末和赋型剂组成的混合物送入能够生产压制品的辊式压制机中，- 研磨该压制品生成颗粒，- 用选择性装在辊式压制机上的筛分装置筛分颗粒从而从＜150μm，优选＜125μm的细颗粒中分离出该颗粒，- 任选把细颗粒再循环到辊式压制机中。
10.按照权利要求9所述的方法，其中的筛分设备包括空气喷射系统。
11.按照权利要求10所述的方法，其中的筛分设备与辊式压制机分开。
12.适合于口服的药物组合物，它含有如权利要求1-8中任何一个所限定的棒酸盐颗粒和阿莫西林。
13.按照权利要求12所述的药物组合物，它含有棒酸钾颗粒和阿莫西林三水合物颗粒。
14.用权利要求11-13中的任何一个所定义的颗粒生产的如片剂、胶囊、糖浆、药袋的无水恒重或备用的、多剂量或单一剂量的口服剂型。
15.用权利要求11-13中的任何一个所定义的颗粒生产的口服运送形式用作剂量吸饮装置。
全文摘要
本发明提供了含有棒酸盐和惰性赋型剂的药物颗粒剂。本发明还提供了制备该颗粒剂的方法,它包括使用筛分设备,优选使用已记载的空气喷射系统。
文档编号A61K9/20GK1242705SQ98801549
公开日2000年1月26日 申请日期1998年11月9日 优先权日1997年11月17日
发明者J·W·格罗恩代尔 申请人:吉斯特-布罗卡迪斯有限公司