3－哌啶基－4－氧基喹唑啉衍生物和含有该化合物的药物组合物的制作方法

专利名称：3－哌啶基－4－氧基喹唑啉衍生物和含有该化合物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的3-哌啶基-4-氧基喹唑啉衍生物。更具体地说，本发明涉及含有3-哌啶基-4-氧基喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物，该化合物具有微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制活性。
背景技术：
高脂血症、糖尿病和高血压已被称为动脉硬化疾病中的危险因素，例如缺血性心脏病。高脂血症是指血液中胆固醇等脂质成分异常升高的病症。根据诱因的不同，高脂血症分为三种类型。最主要的一种高脂血症是由涉及低密度脂蛋白(LDL)与脂蛋白受体代谢的酶和蛋白质的遗传性异常所引起的。第二种次要的高脂血症是由各种疾病引起的，或者是由服用某些药物引起的。第三种是由营养过剩引起的非遗传性高脂血症。
来自膳食的脂质在小肠中通过胆汁酸的作用被吸收，并作为乳糜微粒经由淋巴管分泌进入血液。被分泌的乳糜微粒的甘油三酯(TG)部分在毛细管壁上被脂蛋白脂酶(LPL)分解代谢为游离脂肪酸，并转化为富含胆固醇酯(CE)的乳糜微粒残余物，经由乳糜微粒残余物受体吸收进入肝脏。在肝脏中，被吸收的乳糜微粒和/或游离脂肪酸通过酶的作用进一步转化为TG，酶例如酰基辅酶A合成酶(ACS)。然后，所得产物以及在粗内质网上合成的载脂蛋白B生成极低密度脂蛋白(VLDL)。VLDL转移至高尔基体上进行改性。通过LDL的作用，改性了的VLDL以细胞外方式分泌成为中密度脂蛋白(IDL)。所得IDL被HTGL(肝脏脂酶)转化为LDL。于是脂质分布于外周组织。
已经表明，由于乳糜微粒在小肠中和VLDL在肝脏中的形成，具有TG与CE转移活性的蛋白质存在于小肠和肝脏的微粒体部分中。Wetterau等人于1985年从牛肝脏的微粒体部分中分离和纯化了该蛋白质，即微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)(Wetterau，J.R.等《Chem.Phys.Lipids》38，205-222(1985))。不过，MTP在临床医学领域中没有引起注意，直到1993年，有人报道了MTP的缺陷在于它是无β脂蛋白血症的病因。该疾病的特征在于血清中几乎不含载脂蛋白B，但是与载脂蛋白B有关的基因却没有异常。血清胆固醇低于50mg/dl，血清甘油三酯水平是极低的。该疾病的另一个特征是血液中完全不存在含有脂蛋白的载脂蛋白B，例如乳糜微粒、VLDL和LDL。这些发现说明，MTP是载脂蛋白B与TG及CE共轭，即形成VLDL及乳糜微粒所必需的蛋白质，在这些脂蛋白的分泌中扮演重要角色。
由于脂质本来是不溶于水的，它们与血液中叫作载脂蛋白的亲水性蛋白质发生关系，以脂蛋白的形式存在。涉及高脂血症的VLDL、IDL、LDL和乳糜微粒都是脂蛋白。
MTP存在于肝细胞和小肠上皮细胞的微粒体部分中，负责TG和CE的细胞内转移。伴随载脂蛋白B(肝脏中的载脂蛋白B100和小肠中的载脂蛋白B48)的合成，TG和CE通过MTP的转移作用变得与它们所对应的载脂蛋白有关联，在肝脏和小肠中形成VLDL或乳糜微粒。其结果是，这些脂蛋白以VLDL的形式从肝脏、以乳糜微粒的形式从小肠中以细胞外方式分泌出来。MTP对集合这些脂蛋白来说是必需的。因此，通过抑制MTP的活性，能够抑制脂蛋白的形成，从而防止TG等脂质转移至载脂蛋白。
已很明显，LDL与大多数动脉硬化疾病的发展密切相关。LDL穿透血管内皮，沉积在管壁的细胞间质中。在那里发生的氧化降解引发一系列由脂质过氧化物和降解了的蛋白质诱发的炎性反应，从而导致被巨噬细胞和血管平滑肌侵袭、脂质的沉积、细胞的增生和血管壁的细胞间质增加。然后形成动脉硬化侵蚀斑。因此，通过减少LDL，能够预防或治疗动脉硬化疾病。
如上所述，通过抑制MTP活性来防止VLDL和LDL等脂蛋白的生成是可能的。因此，通过调节MTP活性能够控制血液中的TG、胆固醇和LDL等脂蛋白和细胞中的脂质。具有此活性的化合物预期会成为新的药物，不仅可用于预防和治疗高脂血症或动脉硬化疾病，而且可用于预防和治疗胰腺炎、肥胖、高胆固醇症、高甘油三酯症等等。
最近，具有MTP抑制活性的化合物已见诸报道。
例如，《欧洲生物化学杂志》240，713至720(1996)公开了具有抑制MTP活性的化合物4’-溴-3’-甲基甲喹酮。不过，该文献既没有公开也没有暗示具有本发明化合物结构的化合物。
未审公开的日本专利申请(JP-A)平6-38761(EP 584446)公开了具有MTP抑制活性的化合物盐酸2-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-3-氧-1H-异吲哚。不过，该文献既没有公开也没有暗示具有本发明化合物结构的化合物。
另外，JP-A-平7-165712(US 5595872)公开了具有MTP抑制活性的化合物2-(4-哌啶基)-2，3-二氢-3-氧-1H-异吲哚，例如2-[1-[2-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)乙基]-4-哌啶基]-2，3-二氢-3-氧-1H-异吲哚，WO96/26205公开了异吲哚化合物，例如9-[3-[4-(2，3-二氢-1-氧-1H-异吲哚-2-基)-1-哌啶基]-丙基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺。不过，这些文献都没有公开或暗示具有本发明化合物结构的化合物。
WO 96/40640公开了联苯-2-羧酸四氢异喹啉-6-基酰胺衍生物，例如4’-三氟甲基-联苯-2-羧酸[2-(1，5a，6，9，9a，9b-六氢-4H-二苯并呋喃-4a-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]酰胺，是一种MTP抑制剂。不过，该文献既没有公开也没有暗示具有本发明化合物结构的化合物。
有很多报告都是关于具有类似于本发明化合物的3-哌啶基-4-氧喹唑啉结构的化合物。
例如，JP-A-昭53-34784(US 4166117)公开了N-取代的喹唑啉酮化合物，例如1-[(2，6-二甲基苯氧基)-2-乙基]-4-[4-氧[3H]喹唑啉-3-基]哌啶，是具有抗高血压活性的化合物。不过，该文献没有公开具有本发明化合物结构的化合物。而且，该文献既没有公开也没有暗示那些化合物具有MTP抑制活性。
JP-A-平8-151377公开了喹唑啉衍生物，例如N-(2，6-二氯-4-硝基苯基)-4-(1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧喹唑啉-3-基)-1-哌啶乙酰胺。不过，该文献中公开的化合物显示出腺苷摄取抑制活性，既没有描述也没有暗示这些化合物具有MTP抑制活性。
US 4364954公开了二苯基丙胺化合物，例如1-[1-[3-[双(4-氟苯基)氨基]丙基]-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。所公开的化合物用作精神分裂症治疗剂，而不是象在本发明中用作MTP抑制剂。而且，该文献既没有公开也没有暗示具有本发明化合物结构的化合物。
EP 802188公开了具有一个4-氧喹嗪酰基的杂键苯基甘氨酰胺(glycinol amide)有效抗动脉硬化疾病。不过，该文献既没有公开也没有暗示具有本发明化合物结构的化合物。
发明的公开本发明人热心地寻找具有上述MTP抑制活性的化合物。结果他们相当惊奇地发现，具有3-哌啶基-4-氧喹唑啉结构、并在哌啶基的1位具有一个氨基烷基的化合物表现出极好的MTP抑制活性。从而，完成了本发明。
本发明涉及如下(1)至(13)所示的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，和含有它们的药物组合物。
(1)由式(I)代表的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐

其中R代表式(i)

其中R1和R2可以相同或不同，代表一个氢原子；具有1至4个碳原子的低级烷基；芳烷基；苯甲酰基；具有3至7个碳原子的环烷基；芳基；或具有1至3个选自氮、硫和氧原子的杂原子的杂芳基(其中的环烷基、芳基或杂芳基可以被1至3个取代基取代，取代基选自卤原子、具有1至4个碳原子的低级烷基、具有1至4个碳原子的低级卤代烷基、硝基、具有1至4个碳原子的低级烷氧基、氨基、被具有1至4个碳原子的低级烷基取代的氨基、羟基、苯氧基、和磺基)，其条件是R1和R2之一不是氢原子，
或者代表式(ii)

其中A和B可以相同或不同，代表一个芳族烃环；含有1至3个选自氮、硫和氧杂原子的芳族杂环；具有3至7个碳原子的环烷环；或具有5至7个碳原子的环烯环(其中的芳族烃、芳族杂环、环烷或环烯环可以具有1至3个取代基，取代基选自卤原子、具有1至4个碳原子的低级烷基、具有1至4个碳原子的低级卤代烷基、羟基、硝基、具有1至4个碳原子的低级烷氧基、氨基、被具有1至4个碳原子的低级烷基取代的氨基、和磺基)，X代表一条单键、具有1至4个碳原子的直链或支链低级亚烷基、具有2至4个碳原子的直链或支链低级亚烯基(其中的低级亚烷基或低级亚烯基可以具有取代基，取代基选自卤原子、羟基、硝基、具有1至4个碳原子的低级烷氧基、氨基、和磺基)、氧原子、硫原子、可以被具有1至4个碳原子的低级烷基取代的亚氨基、羰基、-O-Z-、-Z-O-、-S-Z-、-Z-S-、-NH-Z-、-NR5-Z-、-Z-NH-、或-Z-NR5-(其中的Z代表具有1至4个碳原子的低级亚烷基、或羰基，R5代表具有1至4个碳原子的低级烷基)，Y代表一个单键、具有1至4个碳原子的直链或支链低级亚烷基、或羰基；n代表一个1至4的整数；R3和R4可以相同或不同，代表一个氢原子、具有1至4个碳原子的低级烷基、卤原子、具有1至4个碳原子的低级卤代烷基、羟基、氨基、或硝基。
(2)如(1)所述的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中R代表式(i’)

其中R1’和R2’可以相同或不同，代表一个具有3至7个碳原子的环烷基；芳基；或具有1至3个选自氮、硫和氧原子的杂原子的杂芳基(其中的环烷基、芳基或杂芳基可以具有1至3个取代基，取代基选自卤原子、具有1至4个碳原子的低级烷基、具有1至4个碳原子的低级卤代烷基、硝基、具有1至4个碳原子的低级烷氧基、氨基、被具有1至4个碳原子的低级烷基取代的氨基、羟基、和磺基)，或者代表式(ii’)

其中A’和B’可以相同或不同，代表一个芳族烃环；含有1至3个选自氮、硫和氧杂原子的芳族杂环；具有3至7个碳原子的环烷环；具有5至7个碳原子的环烯环(其中的芳族烃、芳族杂环、环烷或环烯环可以具有1至3个取代基，取代基选自卤原子、具有1至4个碳原子的低级烷基、具有1至4个碳原子的低级卤代烷基、羟基、硝基、具有1至4个碳原子的低级烷氧基、氨基、被具有1至4个碳原子的低级烷基取代的氨基、和磺基)，X’代表一个单键、具有1至4个碳原子的直链或支链低级亚烷基、具有2至4个碳原子的直链或支链低级亚烯基(其中的低级亚烷基或低级亚烯基可以具有取代基，取代基选自卤原子、羟基、硝基、具有1至4个碳原子的低级烷氧基、氨基、和磺基)、氧原子、硫原子、可以被具有1至4个碳原子的低级烷基取代的亚氨基、羰基、-O-Z’-、-Z’-O-、-S-Z’-、-Z’-S-、-NH-Z’-、-NR5’-Z’-、-Z’-NH-、或-Z-NR5’-(其中的Z’代表具有1至4个碳原子的低级亚烷基、或羰基，R5’代表具有1至4个碳原子的低级烷基)，Y’代表一个单键、具有1至4个碳原子的直链或支链低级亚烷基、或羰基；R3和R4可以相同或不同，代表一个氢原子或具有1至4个碳原子的低级烷基。
(3)如(2)所述的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中R代表式(i”)

其中R1”和R2”可以相同或不同，代表一个具有3至7个碳原子的环烷基；芳基；或具有1至3个选自氮、硫和氧原子的杂原子的杂芳基(其中的环烷基、芳基或杂芳基可以具有1至3个取代基，取代基选自卤原子、具有1至4个碳原子的低级烷基、具有1至4个碳原子的低级卤代烷基、硝基、具有1至4个碳原子的低级烷氧基、和羟基)，或者代表式(ii”)

其中A”和B”可以相同或不同，代表一个芳族烃环或具有1至3个选自氮、硫和氧杂原子的芳族杂环(其中的芳族烃或芳族杂环可以具有1至3个取代基，取代基选自卤原子、具有1至4个碳原子的低级烷基、具有1至4个碳原子的低级卤代烷基、硝基、具有1至4个碳原子的低级烷氧基、和羟基)，X”代表一个单键、具有1至4个碳原子的直链或支链低级亚烷基、具有2至4个碳原子的直链或支链低级亚烯基(其中的低级亚烷基或低级亚烯基可以具有取代基，取代基选自卤原子、羟基、和具有1至4个碳原子的低级烷氧基)、氧原子、硫原子、可以被具有1至4个碳原子的低级烷基取代的亚氨基、羰基、-O-Z”-、-S-Z”-、-NH-Z”-、或-NR5”-Z”-(其中的Z”代表具有1至4个碳原子的低级亚烷基、或羰基，R5”代表具有1至4个碳原子的低级烷基)，R3和R4都是氢原子，(4)如(3)所述的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中R代表式(i”)

其中R1”和R2”可以相同或不同，代表一个具有3至7个碳原子的环烷基；芳基；或具有1至3个选自氮、硫和氧杂原子的杂芳基(其中的环烷基、芳基或杂芳基可以具有1至3个取代基，取代基选自卤原子、具有1至4个碳原子的低级烷基、具有1至4个碳原子的低级卤代烷基、硝基、具有1至4个碳原子的低级烷氧基、和羟基)。
(5)如(4)所述的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1”和R2”可以相同或不同，代表环己基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、或吡咯基(其中每一个上述基团可以具有1至3个取代基，取代基选自卤原子、具有1至4个碳原子的低级烷基、具有1至4个碳原子的低级卤代烷基、硝基、具有1至4个碳原子的低级烷氧基、和羟基)。
(6)如(5)所述的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中R代表二苯氨基、N-苯基-N-噻吩基氨基、N-苯基-N-吡啶基氨基、二吡啶基氨基、N-苯基-N-嘧啶基氨基(其中每一个上述基团可以具有1至3个取代基，取代基选自卤原子、具有1至4个碳原子的低级烷基、具有1至4个碳原子的低级卤代烷基、硝基、具有1至4个碳原子的低级烷氧基、和羟基)。
(7)如(3)所述的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中R代表式(ii”)

其中A”和B”可以相同或不同，代表一个芳族烃环或含有1至3个选自氮、硫和氧杂原子的芳族杂环(其中的芳族烃或芳族杂环可以具有1至3个取代基，取代基选自卤原子、具有1至4个碳原子的低级烷基、具有1至4个碳原子的低级卤代烷基、硝基、具有1至4个碳原子的低级烷氧基、和羟基)，X”代表一个单键、具有1至4个碳原子的直链或支链低级亚烷基、具有2至4个碳原子的直链或支链低级亚烯基(其中的低级亚烷基或低级亚烯基可以具有取代基，取代基选自卤原子、羟基、和具有1至4个碳原子的低级烷氧基)、氧原子、硫原子、可以被具有1至4个碳原子的低级烷基取代的亚氨基、羰基、-O-Z”-、-S-Z”-、-NH-Z”-、或-NR5”-Z”-(其中的Z”代表具有1至4个碳原子的低级亚烷基、或羰基，R5”代表具有1至4个碳原子的低级烷基)。
(8)如(7)所述的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中A”和B”可以相同或不同，代表苯环、吡啶环、吡嗪环、嘧啶环、或哒嗪环(其中每一个上述的环可以具有1至3个取代基，取代基选自卤原子、具有1至4个碳原子的低级烷基、具有1至4个碳原子的低级卤代烷基、硝基、具有1至4个碳原子的低级烷氧基、和羟基)。
(9)如(8)所述的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中R代表咔唑-9-基、吩噁嗪-10-基、吩噻嗪-10-基、吖啶酮-10-基、9，9-二甲基二氢吖啶-10-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基、10，11-二氢-2-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基、10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基、5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基、5，11-二氢二苯并[b，e][1，4]氧氮杂-5-基、10，11-二氢-11-氧-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-5-基、11-氢-10-甲基-11-氧-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-5-基，(10)如(3)所述的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，选自由下列化合物组成的组3-[1-[2-[N-(2-甲基苯基)-N-苯基氨基]乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮、3-[1-[2-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮、3-[1-[2-(10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮、3-[1-[2-(10，11-二氢-2-羟基-5H-二苯[b，f]氮杂-5-基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮、3-[1-[2-(5，11-二氢二苯并[b，e][1，4]氧氮杂-5-基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮。
(11)药物组合物，含有如(1)至(10)所述的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
(12)微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂，含有如(1)至(10)所述的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
(13)高脂血症或动脉硬化治疗剂或预防剂，含有如(1)至(10)所述的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
这里所用的“具有1至4个碳原子的低级烷基”具体指的是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等等。
“芳烷基”指的是被下述芳基取代的具有1至4个碳原子的烷基。芳基的具体例子包括苯甲基、二苯甲基、三苯甲基、乙氧苯基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、4-苯基丁基、萘甲基、2-萘基乙基、4-联苯甲基、3-(4-联苯)丙基等等。
“具有3至7个碳原子的环烷基”具体包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
“芳基”指的是苯基、萘基、联苯基等等。
“含有1至3个选自氮、硫和氧杂原子的杂芳基”指的是含有1至3个选自氮、硫和氧的杂原子的5元或6元杂芳基。具体来说，包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基等等。
“卤原子”指的是氟、氯、溴、等等。
“具有1至4个碳原子的低级卤代烷基”指的是被卤原子取代的低级烷基。具体例子包括氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、氯乙基、二氟乙基、三氟乙基、五氯乙基、溴丙基、二氯丙基、三氟丁基等等。
“具有1至4个碳原子的低级烷氧基”具体包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等等。
“被具有1至4个碳原子的低级烷基取代的氨基”指的是被具有1至4个碳原子的低级烷基单取代或二取代的氨基。具体例子包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、甲乙氨基、甲丁氨基等等。
“芳族烃环”指的是苯、萘等等。
“含有1至3个选自氮、硫和氧杂原子的芳族杂环”指的是含有1至3个选自氮、硫和氧杂原子的5元或6元芳族杂环。具体包括噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪等等。
“具有3至7个碳原子的环烷环”具体包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷等等。
“具有5至7个碳原子的环烯环”具体包括环戊烯、环己烯、环庚烯、环己二烯、环庚二烯等等。
“具有1至4个碳原子的直链或支链低级亚烷基”具体包括亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、亚丙基、乙基亚乙基、二甲基亚甲基等等。
“具有2至4个碳原子的直链或支链低级亚烯基”具体包括亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚丁二烯基、甲基亚乙烯基、乙基亚乙烯基、3-甲基亚丙烯基等等。
“可以被具有1至4个碳原子的低级烷基取代的亚氨基”指的是可以被具有1至4个碳原子的低级烷基取代的仲氨基。具体包括亚氨基、甲亚氨基、乙亚氨基、丙亚氨基、异丙亚氨基、丁亚氨基、异丁亚氨基等等。
下面，对上述实施方式进行更为详细地描述，不过不必限制于所说明的内容。
由R1或R2所代表的“具有1至4个碳原子的低级烷基”优选为甲基或乙基。
由R1或R2所代表的“芳烷基”优选为苯甲基或二苯甲基。
由R1或R2所代表的“具有3至7个碳原子的环烷基”优选为具有5至7个碳原子的环烷基。环己基是特别优选的。
由R1或R2所代表的“芳基”优选为苯基。
由R1或R2所代表的“含有1至3个选自氮、硫和氧杂原子的杂芳基”优选为噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。噻吩基、吡啶基和嘧啶基是特别优选的。
作为由R1或R2所代表的环烷基、芳基或杂芳基的取代基的“卤原子”优选为氟或氯。
作为由R1或R2所代表的环烷基、芳基或杂芳基的取代基的“具有1至4个碳原子的低级烷基”优选为甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。甲基是特别优选的。
作为由R1或R2所代表的环烷基、芳基或杂芳基的取代基的“具有1至4个碳原子的低级卤代烷基”优选为三氟甲基。
作为由R1或R2所代表的环烷基、芳基或杂芳基的取代基的“具有1至4个碳原子的低级烷氧基”优选为甲氧基。
作为由R1或R2所代表的环烷基、芳基或杂芳基的取代基的“被具有1至4个碳原子的低级烷基取代的氨基”优选为甲氨基、乙氨基、二甲氨基或二乙氨基。
有关由R1或R2所代表的环烷基、芳基或杂芳基的表述“可以被1至3个取代基取代”优选指的是这些基团可以被1至2个取代基取代，更优选被一个取代基取代。
优选的由R1或R2所代表的环烷基的取代基是甲基、氟、氯或氨基。
优选的由R1或R2所代表的芳基的取代基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、氟、氯、三氟甲基、硝基、甲氧基或苯氧基。甲基是特别优选的。
优选的由R1或R2所代表的杂芳基的取代基是甲基。
对式(i)中取代基的组合没有特别限制，只要它落在上述定义范围内。式(i)优选为二环己氨基、二苯氨基、N-苯基-N-噻吩氨基、N-苯基-N-吡啶氨基、或二吡啶氨基。二苯氨基和二吡啶氨基是特别优选的。R1和R2的取代基是如上定义的。
由A或B代表的“芳族烃环”优选为苯环。
由A或B代表的“含有1至3个选自氮、硫和氧杂原子的芳族杂环”优选为吡啶或嘧啶，吡啶是特别优选的。
由A或B代表的“具有3至7个碳原子的环烷环”优选为环戊烷、环己烷或环庚烷。
由A或B代表的“具有5至7个碳原子的环烯环”优选为环戊烯、环己烯或环庚烯。
作为由A或B代表的芳族烃、芳族杂环、环烷或环烯环的取代基的“卤原子”优选为氟或氯。
作为由A或B代表的芳族烃、芳族杂环、环烷或环烯环的取代基的“具有1至4个碳原子的低级烷基”优选为甲基或乙基。
作为由A或B代表的芳族烃、芳族杂环、环烷或环烯环的取代基的“具有1至4个碳原子的低级卤代烷基”优选为三氟甲基。
作为由A或B代表的芳族烃、芳族杂环、环烷或环烯环的取代基的“具有1至4个碳原子的低级烷氧基”优选为甲氧基。
作为由A或B代表的芳族烃、芳族杂环、环烷或环烯环的取代基的“被具有1至4个碳原子的低级烷基取代的氨基”优选为甲氨基、乙氨基、二甲氨基或二乙氨基。
有关由A或B代表的芳族烃、芳族杂环、环烷或环烯环的表达方式“可以被1至3个取代基取代”优选指的是这些基团可以被1至2个取代基取代，更优选是被一个取代基取代。
由A或B代表的环烷环的取代基优选为甲基、氟、氯或氨基。
由A或B代表的环烯环的取代基优选为甲基、氟、氯或氨基。
由A或B代表的芳族烃环的取代基优选为甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、硝基、羟基、磺基、或甲氧基。羟基是特别优选的。
由A或B代表的芳族杂环的取代基优选为甲基或羟基。
由X代表的“具有1至4个碳原子的直链或支链低级亚烷基”优选为亚甲基、亚乙基或二甲基亚甲基。
由X代表的“具有2至4个碳原子的直链或支链低级亚烯基”优选为亚乙烯基。
作为由X代表的低级亚烷基或低级亚烯基的取代基的“卤原子”优选为氟或氯。
作为由X代表的低级亚烷基或低级亚烯基的取代基的“具有1至4个碳原子的低级烷氧基”优选为甲氧基。
有关由X代表的低级亚烷基或低级亚烯基的术语“可以被取代”优选指的是这些基团可以被一个取代基取代。
由X代表的低级亚烷基的取代基是氟、羟基、甲氧基或磺基。羟基是特别优选的。
优选的由X代表的低级亚烯基的取代基是氟、羟基、甲氧基或磺基。
优选的由X代表的“可以被具有1至4个碳原子的低级烷基取代的亚氨基”是亚氨基或甲亚氨基。
优选的由Z代表的“具有1至4个碳原子的低级亚烷基”是亚甲基。
优选的由R5代表的“具有1至4个碳原子的低级烷基”是甲基或乙基。甲基是特别优选的。
优选的由Y代表的“具有1至4个碳原子的直链或支链低级亚烷基”是亚甲基。
对式(ii)中取代基的组合没有特别限制，只要它落在上述定义范围内。式(ii)优选为咔唑-9-基、吩噁嗪-10-基、吩噻嗪-10-基、吖啶酮-10-基、9，9-二甲基二氢吖啶-10-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基、5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基、5，11-二氢二苯并[b，e][1，4]氧氮杂-5-基、10，11-二氢-11-氧-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-5-基、或11-氢-10-甲基-11-氧-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-5-基。10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基或5，11-二氢二苯并[b，e][1，4]氧氮杂-5-基是特别优选的。A和B的取代基是如上定义的。
n优选为一个2至4的整数，2是特别优选的。
优选的由R3或R4代表的“具有1至4个碳原子的低级烷基”是甲基。
优选的由R3或R4代表的“卤原子”是氟或氯。
优选的由R3或R4代表的“具有1至4个碳原子的低级卤代烷基”是三氟甲基。
R3和R4都最优选为氢原子。
任意的盐可以用作“药学上可接受的盐”，只要它与式(I)化合物生成无毒的盐。盐的例子包括无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、和高氯酸盐；有机酸盐，如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、羟乙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、甲基马来酸盐、富马酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、桂皮酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、烟酸盐、和异烟酸盐；磺酸盐，如甲磺酸盐、乙磺酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、和萘磺酸盐；与酸性氨基酸生成的盐，如天门冬氨酸和谷氨酸；与碱金属生成的盐，如钠和钾；与有机碱生成的盐，如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二环己胺、和N，N’-二苄基乙二胺；与氨基酸生成的盐，如赖氨酸和精氨酸。
更具体地说，优选的是式(I)中R代表N-苯基-N-(2-甲基苯基)氨基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基、10，11-二氢-2-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基、10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基、或5，11-二氢二苯并[b，e][1，4]氧氮杂-5-基；n是2；R3和R4代表氢原子。
本发明的化合物可以是水合物或溶剂化物。本发明的化合物包括它们的前体药物化合物和代谢物。
本发明的化合物具有较低毒性和极好的MTP抑制活性，能够增加高密度脂蛋白(HDL)。因此该化合物预期是用于治疗或预防高脂血症或动脉硬化疾病的新型药物。
当由式(I)代表的本发明化合物或其药学上可接受的盐用作药物组合物时，可以将其与已知的药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、增量剂、崩解剂、稳定剂、防腐剂、缓冲剂、乳化剂、芳香剂、着色剂、甜味剂、增粘剂、矫味剂、加溶剂、或其他添加剂，如水；植物油；醇，如乙醇或苯甲醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯明胶、乳糖；或诸如淀粉等碳水化合物、硬脂酸镁、滑石、羊毛脂、和凡士林，一起加工制成片剂、丸剂、药粉、颗粒剂、栓剂、注射剂、液体、胶囊剂、锭剂、气雾剂、酏剂、混悬液、乳剂、和糖浆剂。组合物可以经口服、直肠或胃肠外给药。
本发明的化合物可被用作动物以及人用药物。
剂量因下列因素而异疾病的种类和程度；所给药的化合物；给药途径；患者的年龄、性别和体重。对口服给药来说，式(I)化合物优选对成年人的每日给药剂量为1mg至1000mg，更优选为50mg至800mg。
本发明的化合物可以按照下列方法制备。当然在事实上，制备方法并不限于此。

步骤1使用一种缩合剂，如盐酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(WSC·HCl)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、或碳酰二咪唑(CDI)，使化合物(III)(式中的R3和R4是如上定义的)与化合物(IV)(式中的R11代表氨基保护基团，如苄基、苄氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、或叔丁氧基羰基)反应，藉此可以合成化合物(V)(式中的R11是如上定义的，R3和R4是如上定义的)，如果必要的话，反应在一种活化剂的存在下进行，如1-羟基苯并三唑(HOBT)、羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、或N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧酸亚胺(HONB)，反应在一种有机溶剂中进行，如二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜、四氯化碳、甲苯、或这些溶剂的混合物，并且反应是在冰冷却或加热下，或者在二者之间的适当温度下进行。
步骤2在甲酸、原甲酸三乙酯等的存在下，将化合物(V)(式中的R3、R4和R11是如上定义的)加热反应，藉此可以合成化合物(VI)(式中的R3、R4和R11是如上定义的)，反应在一种有机溶剂中进行，如甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、乙酸、二甲基甲酰胺、或这些溶剂的混合物，或者在没有溶剂存在的条件下进行。
步骤3在酸的存在下，如盐酸、氢溴酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、氯化氢-二噁烷、氯化氢-乙醚、氯化氢-乙酸、或溴化氢-乙酸，处理化合物(VI)(式中的R3、R4和R11是如上定义的)，藉此可以合成化合物(VII)(式中的R3和R4是如上定义的)，反应在一种有机溶剂中进行，如二噁烷、乙醚、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、氯仿、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸、水、或这些溶剂的混合物，或者在没有溶剂存在的条件下进行。另一种选择是，在一种金属催化剂的存在下，如钯-炭、氧化铂、阮内镍、钯黑、或氢氧化钯，用氢气催化还原化合物(VI)，可以得到化合物(VII)，反应在一种有机溶剂中进行，如甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙酸、乙酸乙酯、水、或这些溶剂的混合物。
步骤4使用一种碱，如碳酸钾、乙酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、或吡啶，使化合物(VII)(式中的R3和R4是如上定义的)与化合物(VIII)(式中的R12代表离去基团，如卤原子、甲磺酰氧基、或对甲苯磺酰氧基，R和n是如上定义的)反应，藉此可以合成化合物(I)(式中的R、R3、R4和n是如上定义的)，如果必要的话，反应在碘化钠等的存在下，在一种有机溶剂中进行，如甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙醚、二异丙基醚、乙腈、二甲基甲酰胺、甲苯、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、水、或这些溶剂的混合物，反应在冷却或加热下，或者在二者之间的适当温度下进行。
化合物(I)也可以按照下列步骤合成。

步骤5在新戊酸酐等的存在下，使化合物(IX)(式中的R13代表氨基保护基团，如苄基或苄氧基羰基)反应，藉此可以合成化合物(X)(式中的R13是如上定义的)，反应在一种有机溶剂中进行，如二氯甲烷、氯仿、二噁烷、四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、乙醚、或这些溶剂的混合物，反应条件是在冷却或加热下，或者在二者之间的适当温度下。
步骤6在一种金属催化剂的存在下，如钯-炭、氧化铂、阮内镍、钯黑、或氢氧化钯，用氢气催化还原化合物(X)(式中的R13是如上定义的)，可以合成化合物(XI)，反应在一种有机溶剂中进行，如甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙酸、乙酸乙酯、水、或这些溶剂的混合物。
步骤7使用一种碱，如碳酸钾、乙酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、或吡啶，使化合物(XI)与化合物(XII)(式中的R12’代表离去基团，如卤原子、甲磺酰氧基、或对甲苯磺酰氧基，R12和n是如上定义的)反应，藉此可以合成化合物(XIII)(式中的R12和n是如上定义的)，如果必要的话，反应在碘化钠等的存在下进行，反应在一种有机溶剂中进行，如甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙醚、二异丙基醚、乙腈、二甲基甲酰胺、甲苯、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、水、或这些溶剂的混合物，反应条件是在冷却或加热下，或者在二者之间的适当温度下。
步骤8在一种碱的存在下，如氢化钠、氨基钠或正丁基锂，使化合物(XIII)(式中的R12和n是如上定义的)与化合物(XIV)(式中的R是如上定义的)反应，藉此可以合成化合物(XV)(式中的R和n是如上定义的)，反应在一种有机溶剂中进行，如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醚、或这些溶剂的混合物，反应是在冷却或加热下，或者在二者之间的适当温度下进行。
步骤9在酸的存在下，如三氟乙酸、盐酸、氯化氢-乙醚、氯化氢-乙酸乙酯、或溴化氢-二噁烷，处理化合物(XV)(式中的R和n是如上定义的)，藉此可以合成化合物(XVI)(式中的R和n是如上定义的)，反应在一种有机溶剂中进行，如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、二噁烷、乙醚、甲苯、水、或这些溶剂的混合物，反应条件是在冷却或加热下，或者在二者之间的适当温度下。
步骤10
使用一种缩合剂，如WSC·HCl、DCC、DPPA、或CDI，使化合物(XVI)(式中的R和n是如上定义的)与化合物(III)(式中的R3和R4是如上定义的)反应，藉此可以合成式(XVII)化合物(式中的R、R3、R4和n是如上定义的)，如果必要的话，反应在一种活化剂的存在下，如HOBT、HOSu、或HONB，在一种有机溶剂中进行，如二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜、四氯化碳、甲苯、或这些溶剂的混合物，反应条件是在冰冷却或加热下，或者在二者之间的适当温度下。
步骤11在甲酸、原甲酸三乙酯等的存在下，加热处理化合物(XVII)(式中的R、R3、R4和n是如上定义的)，藉此可以合成化合物(I)(式中的R、R3、R4和n是如上定义的)，反应在一种有机溶剂中进行，如甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、乙酸、二甲基甲酰胺、或这些溶剂的混合物，或者在没有溶剂存在的条件下进行。
化合物(I)也可以按照下列方法合成。

步骤12在原甲酸三乙酯等的存在下，使化合物(XVI)(式中的R和n是如上定义的)与化合物(XVIII)(式中的R3和R4是如上定义的)反应，藉此可以合成化合物(I)(式中的R、R3、R4和n是如上定义的)，反应在加热条件下，在一种有机溶剂中进行，如甲苯、二甲苯、苯、或这些溶剂的混合物。
通过用上述步骤合成连接有保护基团的相应化合物，再用通常方法消去保护基团，可以制备具有羟基或氨基作为取代基的化合物(I)。
在化合物(I)的合成后，利用一种普通方法，可以将上述步骤4、11或12中得到的化合物(I)转化为盐。例如，利用下列步骤13可以合成盐酸盐。

步骤13在氯化氢-乙醚、氯化氢-乙酸乙酯、氯化氢-二噁烷等的存在下，处理化合物(I)(式中的R、R3、R4和n是如上定义的)，藉此可以合成化合物(I-1)(式中的R、R3、R4和n是如上定义的)，反应在一种有机溶剂中进行，如氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯、四氢呋喃、二噁烷、或这些溶剂的混合物，反应条件是在冷却或加热下，或者在二者之间的适当温度下。
上述步骤4中使用的化合物(VIII)可以通过下列步骤合成。

步骤14在一种碱的存在下，如二异丙基乙胺，使化合物(XIX)(式中的R14代表卤原子，n是如上定义的)与化合物(XIV)(式中的R是如上定义的)反应，藉此可以合成化合物(VIII-1)(式中的R14和n是如上定义的)，反应在加热条件下，在一种有机溶剂中进行，如甲苯、二甲苯或这些溶剂的混合物，或者在没有溶剂存在的条件下进行。使所合成的化合物、如N-(3-溴丙基)-5H-苯并[b，f]氮杂进行普通的还原反应，藉此可以合成诸如N-(3-溴丙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂的化合物。
化合物(VIII)也可以利用下列步骤合成。
步骤15在一种碱的存在下，如氢化钠、氨基钠、或正丁基锂，使化合物(XIV)(式中的R是如上定义的)与化合物(XX)(式中的R15代表羟基保护基团，如乙酰基、苄基、或叔丁基二甲基甲硅烷基，R12和n是如上定义的)反应，藉此可以合成化合物(XXI)(式中的R15，R和n是如上定义的)，反应在一种有机溶剂中，如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、或这些溶剂的混合物，在冷却或加热下，或者在二者之间的适当温度下进行。
步骤16在该步骤中，利用常用的去保护反应，通过消去羟基保护基团R15，合成化合物(XXII)(式中的R和n是如上定义的)。例如，当羟基保护基团是乙酰基或苄基时，化合物(XXI)(式中的R、R15和n是如上定义的)是在一种碱的存在下，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、或碳酸钠，在一种有机溶剂中，如甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、乙腈、水、或这些溶剂的混合物，在冷却或加热下或者在二者之间的适当温度下进行处理。当该保护基团是叔丁基二甲硅烷基时，化合物(XXI)是在四丁基氟化铵等的存在下，在一种有机溶剂中，如四氢呋喃，在冷却或加热下或者在二者之间的适当温度下进行处理。
步骤17在一种碱的存在下，如三乙胺或吡啶，使化合物(XXII)(式中的R和n是如上定义的)与一种磺酰化剂反应，如甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯，藉此可以合成化合物(VIII-2)(式中的R16代表甲磺酰或对甲苯磺酰，R和n是如上定义的)，反应在一种有机溶剂中进行，如二氯甲烷、氯仿、甲苯、或这些溶剂的混合物，反应条件是在冷却或加热下或者在二者之间的适当温度下。
化合物(VIII-1)也可以从化合物(XXII)合成。
步骤18在一种卤化剂的存在下，如四溴化碳、四氯化碳、或N-溴琥珀酰亚胺，以及一种助剂的存在下，如三苯膦，处理化合物(XXII)(式中的R和n是如上定义的)，藉此可以合成化合物(VIII-1)(式中的R、R14和n是如上定义的)，反应在一种有机溶剂中进行，如二氯甲烷、氯仿或这些溶剂的混合物，反应条件是在冷却或加热下，或者在二者之间的适当温度下。另一种选择是，在一种卤化剂的存在下，如亚硫酰氯或三溴化磷，通过反应可以制备该化合物，反应在一种有机溶剂中进行，如氯仿或一种溶剂混合物，反应条件是在冷却或加热下，或者在二者之间的适当温度下。在某些情况下，该化合物可以通过与上述步骤17相同的反应方法进行制备。
化合物(XXII)也可以利用下列步骤合成。
步骤19在一种碱的存在下，如三乙胺或吡啶，使化合物(XIV)(式中的R是如上定义的)与化合物(XXIII)(式中的m代表0或一个1至3的整数，且该整数比n小1(例如，当最终化合物的n是2时，m是1)，R14和R15是如上定义的)反应，藉此可以合成化合物(XXIV)(式中的R、R15和m是如上定义的)，反应在一种有机溶剂中进行，如氯仿、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、二噁烷、或这些溶剂的混合物，反应条件是在冷却或加热下，或者在二者之间的适当温度下。
步骤20在一种还原剂的存在下，如氢化锂铝，使化合物(XXIV)(式中的R、R15和m是如上定义的)反应，藉此可以合成化合物(XXII)(式中的R和n是如上定义的)，反应在一种有机溶剂中进行，如乙醚、四氢呋喃或这些溶剂的混合物，反应条件是在冷却或加热下，或者在二者之间的适当温度下。
化合物(XXII)也可以按照下列步骤合成。
步骤21在一种碱的存在下，如氢化钠，使化合物(XIV)(式中的R是如上定义的)与化合物(XXV)(式中的R12和m是如上定义的)反应，藉此可以合成化合物(XXVI)(式中的R和m是如上定义的)，反应在一种有机溶剂中进行，如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或这些溶剂的混合物，反应条件是在冷却或加热下，或者在二者之间的适当温度下。
步骤22在一种氧化剂的存在下，如臭氧，使化合物(XXVI)(式中的R和m是如上定义的)反应，藉此可以合成化合物(XXVII)(式中的R和m是如上定义的)，反应在一种有机溶剂中进行，如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、甲醇、或这些溶剂的混合物，反应条件是在冷却或加热下，或者在二者之间的适当温度下，然后在一种还原剂的存在下进行处理，如二甲基硫醚、锌-乙酸、碘化钠、或亚磷酸三甲酯，反应在一种有机溶剂中进行，如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、甲醇、或这些溶剂的混合物，反应条件是在冷却或加热下，或者在二者之间的适当温度下。另一种选择是，在一种氧化剂混合物的存在下，如高碘酸钠与四氧化锇，使化合物(XXVI)反应，藉此可以得到所需化合物，反应在一种有机溶剂中进行，如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、甲醇、水、或这些溶剂的混合物，反应条件是在冷却或加热下，或者在二者之间的适当温度下。
步骤23在一种还原剂的存在下，如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化锂铝、二异丁基氢化铝、或硼氢化锂，使化合物(XXVII)(式中的R和m是如上定义的)反应，藉此可以合成化合物(XXII)(式中的R和n是如上定义的)，反应在一种有机溶剂中进行，如甲醇、乙醚、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、氯仿、或这些溶剂的混合物，反应条件是在冷却或加热下，或者在二者之间的适当温度下。
对于其中至少R1或R2之一是低级烷基如甲基的化合物(XXII)来说，所需化合物可以按照下列步骤合成。作为一个例子，将对其中R2是低级烷基的化合物的制备方法进行描述。

步骤24在一种碱的存在下，如三乙胺或吡啶，使化合物(XXVIII)(式中的R1是如上定义的)与化合物(XXIII)(式中的R14、R15和m是如上定义的)反应，藉此可以合成化合物(XXIX)(式中的R1、R15和m是如上定义的)，反应在一种有机溶剂中进行，如二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、二噁烷、或这些溶剂的混合物，反应条件是在冷却或加热下，或者在二者之间的适当温度下。
步骤25在一种还原剂的存在下，如氢化锂铝或硼烷-四氢呋喃配合物，使化合物(XXIX)(式中的R1、R15和m是如上定义的)反应，藉此可以合成化合物(XXX)(式中的R1和n是如上定义的)，反应在一种有机溶剂中进行，如四氢呋喃、乙醚、甲苯、或这些溶剂的混合物，反应条件是在冷却或加热下，或者在二者之间的适当温度下。
步骤26使化合物(XXX)(式中的R1和n是如上定义的)和相应的羧酸乙酯反应，如甲酸乙酯或乙酸乙酯，或和相应的酸酐反应，如乙酰氯，藉此可以合成化合物(XXXI)(式中的R17代表氢原子或低级烷基，如甲基，R1和n是如上定义的)，反应在一种有机溶剂中进行，如二氯甲烷、氯仿或这些溶剂的混合物，或者在没有溶剂存在的条件下进行，反应条件是在冷却或加热下，或者在二者之间的适当温度下。
步骤27在一种还原剂的存在下，如氢化锂铝或硼烷-四氢呋喃配合物，处理化合物(XXXI)(式中的R1、R17和n是如上定义的)，藉此可以合成化合物(XXII-2)(式中的R18代表低级烷基，如甲基，R1和n是如上定义的)，反应在一种有机溶剂中进行，如四氢呋喃，反应条件是在冷却或加热下，或者在二者之间的适当温度下。
其中至少R1或R2之一为苄基或苯甲酰的化合物(XXI)可以按照下列步骤合成。作为一个例子，将对R2是苄基或苯甲酰的所需化合物的制备方法进行描述。

步骤28
在一种碱的存在下，如氢化钠、碳酸钾或三乙胺，使化合物(XXXII)(式中的R1、R15和n是如上定义的)与相应的卤化物反应，如苄基溴或苄基氯，藉此可以合成化合物(XXI-2)(式中的R21代表苄基或苯甲酰，R1、R15和n是如上定义的)，反应在一种有机溶剂中进行，如二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲苯、乙醚、或这些溶剂的混合物，反应条件是在冷却或加热下，或者在二者之间的适当温度下。
利用已知的分离和纯化方法可以对由此得到的化合物(I)进行分离和纯化，如冷凝、减压冷凝、溶剂萃取、结晶、重结晶、和色谱法。
本发明的最佳实施方式下面，根据制备例、实施例和试验例，将对本发明作详细描述。不过，这不解释为本发明仅限于这些例子。
制备例110，11-二氢-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-1-酮的合成在氩气流中，将2-氯苯甲酸(15.7g)、1，2-苯二胺(10.8g)、铜粉(6.3g)、和氯苯(300ml)的混合物加热回流8小时。趁热过滤后，使混合物冷却至室温。冷却后，混合物在减压下浓缩至1/3体积，使固体逐渐沉淀出来。过滤收集沉淀出来的固体，用氯苯和甲醇洗涤，干燥得到所需化合物(5.89g；产率28％)，为暗黄绿色固体。
制备例22-甲基-N-苯基苯胺的合成1)将2-甲基乙酰苯胺(4.5g)、碘苯(6.8ml)、碳酸钾(8.3g)和碘化铜(574mg)的混合物在150℃下搅拌过夜。混合物冷却后，向其中加入水和乙酸乙酯，混合物进一步搅拌。混合物然后用硅藻土过滤。收集滤液，含水相用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。所得溶液过滤，滤液在减压下浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶2.5)，得到2-甲基-N-苯基乙酰苯胺(4.96g；产率73％)，为浅棕色的油。
2)将1)中得到的化合物(4.51g)溶于四氢呋喃(80ml)，向其中加入叔丁醇钾(132.0ml)和水(0.72ml)。混合物在80℃下搅拌1.5小时。混合物冷却后，在冰冷却下向其中加入水。蒸发除去四氢呋喃后，所得残余物用乙酸乙酯萃取，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。所得产物过滤，滤液在减压下浓缩，得到所需化合物(3.44g；产率94％)，为一种油。
制备例3N-(2-噻吩基)苯胺的合成1)将乙酰苯胺(6.0g)、2-碘噻吩(18.6g)、碘化铜(864mg)和碳酸钾(12.2g)的混合物在150℃下加热2小时。混合物冷却后，向其中加入水和乙酸乙酯。所得混合物搅拌，然后用硅藻土过滤。含水相萃取。有机相用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。所得溶液过滤，滤液在减压下浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)，得到N-(2-噻吩基)乙酰苯胺(1.77g；产率18％)，为浅棕色固体。
2)向1)中得到的化合物(1.77g)的乙醇(16ml)溶液中加入氢氧化钾(646ml)和水(6ml)，混合物在80℃下搅拌3小时。混合物冷却后，用乙酸乙酯萃取，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。所得溶液过滤，滤液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)，得到所需化合物(701mg；产率49％)，为紫色的油。
制备例4N-(3-吡啶基)苯胺的合成1)乙酰苯胺(6.0g)和3-溴吡啶(14.1g)用来进行反应，反应方式同制备例2的步骤1)。随后用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1至2∶1)，得到N-(3-吡啶基)乙酰苯胺(9.52g，定量)，为淡红色固体。
2)将1)中得到的化合物(13.4g)和2N盐酸(130ml)的混合物在100℃下加热4小时。混合物冷却后，加入4N氢氧化钠使成碱性，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤。所得溶液经硫酸钠干燥，并过滤。滤液在减压下浓缩，得到所需化合物(10.3g；产率96％)，为淡粉红色固体。
制备例5N-苯基-2-丙基苯胺的合成1)向2-丙基苯胺的甲苯(100ml)溶液中加入乙酸酐(7.5ml)，混合物在室温下搅拌2小时。过滤收集如此沉淀出来的晶体，用己烷洗涤。滤液在减压下浓缩。向其中加入己烷后，进行研制。过滤收集所沉积的晶体，用己烷洗涤。通过上述结晶步骤，得到2-丙基乙酰苯胺(13.0g；产率96％)，为白色晶体。
2)利用1)中得到的化合物(5.3g)和碘苯(12.4ml)进行反应，反应方式同制备例2的步骤1)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)，得到N-苯基-2-丙基乙酰苯胺(3.15g；产率41％)，为琥珀色固体。
3)利用2)中得到的化合物(3.15g)进行反应，反应方式同制备例4的步骤2)，得到所需化合物(2.63g，定量)，为棕色的油。
制备例6N-(3-噻吩基)苯胺的合成1)利用乙酰苯胺(6.0g)和3-溴噻吩(14.5g)进行反应，反应方式同制备例2的步骤1)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)，得到N-(3-噻吩基)乙酰苯胺(2.43g；产率25％)，为淡棕色固体。
2)利用1)中得到的化合物(2.4g)进行反应，反应方式同制备例3的步骤2)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)，得到所需化合物(1.64g；产率85％)，为棕色的油。
制备例7N-(5-嘧啶基)苯胺的合成1)利用乙酰苯胺(8.25g)和5-溴嘧啶进行反应，反应方式同制备例2的步骤1)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1至3∶1)，得到N-(5-嘧啶基)乙酰苯胺(7.98g；产率61％)，为淡黄色油。
2)利用1)中得到的化合物(6.8g)进行反应，反应方式同制备例3的步骤2)，得到所需化合物(4.88g；产率89％)，为淡黄色固体。
制备例83-甲氧基-N-苯基苯胺的合成1)利用乙酰苯胺(3.7g)和3-碘茴香醚进行反应，反应方式同制备例2的步骤1)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶3至1∶2)，得到3-甲氧基-N-苯基乙酰苯胺(4.44g；产率67％)，为淡棕色油。
2)利用1)中得到的化合物(4.4g)进行反应，反应方式同制备例3的步骤2)，得到所需化合物(3.0g；产率83％)，为淡棕色固体。
制备例92-异丙基-N-苯基苯胺的合成
1)利用2-异丙基苯胺(10.0g)进行反应，反应方式同制备例5的步骤1)，得到2-异丙基乙酰苯胺(13.2g，定量)，为淡棕色固体。
2)利用1)中得到的化合物(5.32g)和碘苯(5.04ml)进行反应，反应方式同制备例2的步骤1)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝2∶5)，得到2-异丙基-N-苯基乙酰苯胺(3.8g；产率50％)，为淡粉红色固体。
3)利用2)中得到的化合物(3.8g)进行反应，反应方式同制备例2的步骤2)，得到所需化合物(3.15g；产率99％)，为淡棕色油。
制备例102-丁基-N-苯基苯胺的合成1)利用2-丁基苯胺(10.0g)进行反应，反应方式同制备例5的步骤1)，得到2-丁基乙酰苯胺(12.0g；产率94％)，为白色固体。
2)利用1)中得到的化合物(5.7g)和碘苯(6.8ml)进行反应，反应方式同制备例2的步骤1)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)，得到2-丁基-N-苯基乙酰苯胺(3.65g；产率46％)，为琥珀色油。
3)利用2)中得到的化合物(3.65g)进行反应，反应方式同制备例4的步骤2)，得到所需化合物(3.07g；定量)，为棕色的油。
制备例112-乙基-N-苯基苯胺的合成1)利用2-乙基乙酰苯胺(4.9g)和碘苯(12.4ml)进行反应，反应方式同制备例2的步骤1)，随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)，得到2-乙基-N-苯基乙酰苯胺(4.0g；产率56％)，为棕色的油。
2)利用1)中得到的化合物(4.0g)进行反应，反应方式同制备例4的步骤1)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶35)，得到所需化合物(3.3g；产率95％)，为棕色的油。
制备例12盐酸1，1，1’-三苯基二甲胺的合成向二苯酮(18.2g)和苄胺(11.0ml)的甲苯(100ml)溶液中加入少量对甲苯磺酸一水合物。用迪安斯塔克设备除去水。11小时后，反应溶液在减压下浓缩，得到油产物。在冰冷却下，向由此得到的油的甲醇(250ml)溶液中加入硼氢化钠(3.5g)，混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩后，向其中加入水、乙酸乙酯和2N盐酸(100ml)，使晶体沉淀出来。过滤收集所得晶体，用乙酸乙酯和水洗涤，得到所需化合物(14.4g；产率46％)，为白色晶体。
制备例13N-苄基-N-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)胺的合成在氩气流中，将2-苄基氨基乙醇(3g)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.6g)和咪唑(3.4g)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入水(300ml)，溶液用乙酸乙酯萃取。有机相用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。滤液在减压下浓缩，所得残余物干燥，得到所需化合物(5.3g，定量)，为淡黄色油。
制备例144-氯-N-吡啶-2-基苯胺的合成1)将4-氯乙酰苯胺(5.1g)、2-溴吡啶(9.5g)、碳酸钾(8.3g)和碘化铜(570mg)的混合物在150℃下搅拌过夜。混合物冷却后，向其中加入水和乙酸乙酯。所得溶液用硅藻土过滤，有机相分离。向含水相中加入乙酸乙酯进行萃取，萃取液与上面得到的有机相合并。合并了的萃取液用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。滤液在减压下浓缩。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到4-氯-N-吡啶-2-基乙酰苯胺(7.3g，粗产物)，为黄色的油。
2)向1)中得到的化合物(7.3g)加入2N盐酸(63ml)，溶液在搅拌下加热回流。2.5小时后，向其中加入4N氢氧化钠水溶液，以中和该溶液，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。滤液浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯。将溶液从己烷中重结晶，得到所需化合物(4.0g；产率65％)，为淡黄色晶体。
制备例155，11-二氢二苯并[b，e][1，4]氧氮杂的合成1)向2-溴苄基溴(10.0g)和2-硝基苯酚(6.7g)的乙醇(40ml)溶液中滴加氢氧化钾(3.2g)水溶液(20ml)。所得反应混合物加热回流3小时，然后在搅拌下冷却至室温。过滤收集由此得到的晶体，用水洗涤，在60℃、减压下干燥，得到邻溴苄基邻硝基苯基醚(11.0g；产率89％)，为淡黄色晶体。
2)向1)中得到的化合物(11.0g)中加入异丙醇(160ml)，在60℃下溶解该化合物。向其中加入盐酸(7.1ml)，进一步分六次加入还原铁(30mg)。所得反应混合物加热回流8小时，然后用硅藻土过滤。滤液用异丙醇洗涤，在减压下浓缩。向由此得到的残余物中加入2N氢氧化钠水溶液进行中和，溶液用乙酸乙酯萃取。有机相用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。滤液在减压下浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶6)，得到邻(邻溴苄氧基)苯胺(9.9g，定量)，为棕色的油。
3)向2)中得到的化合物(9.9g)和甲酸钠(4.9g)中加入甲酸(60ml)溶液。所得反应混合物在搅拌下加热回流3小时，冷却至室温，倾入冰冷却的水(150ml)中。进一步搅拌后，过滤收集沉淀出来的晶体，并用水洗涤。所得晶体在减压、60℃下干燥，得到邻(邻溴苄氧基)甲酰苯胺(9.6g；产率88％)，为米色固体。
4)在氩气流中，将3)中得到的化合物(9.6g)、碳酸钾(8.7g)和铜粉(710mg)的N，N-二甲基甲酰胺(110ml)溶液在150℃下搅拌。3.5小时后，混合物趁热过滤。滤液用乙醇洗涤，在减压下浓缩。将由此得到的残余物溶于乙醇(80ml)，用活性炭处理。过滤后，滤液浓缩，溶于乙醇(80ml)。向溶液中加入25％氢氧化钠水溶液(17ml)，在搅拌下加热回流1小时。所得反应溶液在减压下浓缩后，向其中加入水，溶液用乙酸乙酯萃取。有机相用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。滤液在减压下浓缩。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)，并从己烷中重结晶，得到所需化合物(4.4g；产率71％)，为白色固体。
制备例163，5-二甲基-N-(2-吡啶基)苯胺的合成1)在冰冷却下，向3，4-二甲基苯胺(10g)的甲苯(100ml)溶液中加入乙酸酐(7.78ml)的甲苯(50ml)溶液。所得溶液在室温下搅拌2小时，在减压下浓缩，并干燥，得到3，5-二甲基乙酰苯胺(13.3g；产率99％)，为淡棕色固体。
2)利用1)中得到的化合物(4.9g)和2-溴吡啶(9.5g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤1)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到3，5-二甲基-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(7.2g)，为淡黄色油。
3)利用2)中得到的化合物(5.7g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤2)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)，得到所需化合物(4.4g，产率75％)，为淡棕色固体。
制备例174-氟-N-(2-吡啶基)苯胺的合成1)在冰冷却下，向4-氟苯胺(22.3g)的氯仿(100ml)溶液中按顺序滴加三乙胺(31ml)和乙酰氯(15ml)。反应混合物在室温下搅拌2小时，在减压下浓缩。由此得到的固体用水洗涤，过滤收集，并从乙醇-水中重结晶，得到4-氟乙酰苯胺的无色晶体(25.5g；产率83％)。
2)利用1)中得到的化合物(10.7g)和2-溴吡啶(22.2g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤1)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶2至1∶1)，得到油状的4-氟-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(14.2g，粗产物)。
3)利用2)中得到的化合物(14.2g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤2)。由此得到的产物从乙醇-水中重结晶，然后从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到所需化合物(8.9g，产率77％)。
制备例184-甲基-N-(2-吡啶基)苯胺的合成1)利用4-甲基乙酰苯胺(4.48g)和2-溴吡啶(9.50g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤1)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝2∶3)，得到4-甲基-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(6.93g，粗产物)，为黄色的油。
2)利用1)中得到的化合物(6.91g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤2)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷∶氯仿＝1∶4∶1)，得到所需化合物(4.69g，产率83％)，为白色固体。
制备例194-甲氧基-N-(2-吡啶基)苯胺的合成1)利用4-甲氧基乙酰苯胺(5.0g)和2-溴吡啶(9.5g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤1)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到4-甲氧基-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(7.3g，粗产物)，为棕色的油。
2)利用1)中得到的化合物(7.3g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤2)。将由此得到的残余物溶于乙酸乙酯，从己烷中重结晶，得到所需化合物(3.0g，产率50％)，为淡黄色晶体。
制备例203，4-二氯-N-(2-吡啶基)苯胺的合成1)利用3，4-二氯苯胺(10.00g)进行反应，反应方式同制备例16的步骤1)，得到3，4-二氯乙酰苯胺(12.62g，定量)，为棕色固体。
2)利用1)中得到的化合物(9.50g)和2-溴吡啶(6.12g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤1)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝2∶3)，得到3，4-二氯-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(7.90g，粗产物)，为棕色的油。
3)利用2)中得到的化合物(7.90g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤2)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷∶氯仿＝1∶7∶1)，得到所需化合物(2.35g，产率35％)，为白色固体。
制备例21N-(6-甲基-2-吡啶基)苯胺的合成1)利用乙酰苯胺(9.16g)和2-氯-6-甲基吡啶(17.3g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤1)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，乙酸乙酯)，得到N-(6-甲基-2-吡啶基)乙酰苯胺(1.07g，产率7％)，为淡棕色油。
2)利用1)中得到的化合物(1.3g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤2)，得到所需化合物(956mg，产率90％)，为棕色的油。
制备例223-三氟甲基-N-(2-吡啶基)苯胺的合成1)利用3-三氟甲基乙酰苯胺(6.1g)和2-溴吡啶进行反应，反应方式同制备例14的步骤1)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到3-三氟甲基-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(4.20g，产率50％)，为淡棕色油。
2)利用1)中得到的化合物(4.2g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤2)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)，得到所需化合物(2.64g，产率74％)，为白色固体。
制备例233-氟-N-(2-吡啶基)苯胺的合成1)利用3-氟乙酰苯胺(4.6g)和2-溴吡啶(9.5g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤1)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到3-氟-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(6.9g，粗产物)，为黄色的油。
2)利用1)中得到的化合物(6.9g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤2)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)，得到所需化合物(3.4g，产率60％)，为白色固体。
制备例244-三氟甲基-N-(2-吡啶基)苯胺的合成1)利用4-三氟甲基乙酰苯胺(6.1g)和2-溴吡啶(9.5g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤1)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到4-三氟甲基-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(8.0g，粗产物)，为红色的油。
2)利用1)中得到的化合物(8.0g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤2)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)，得到所需化合物(4.4g，产率65％)，为白色晶体。
制备例253-氯-N-(2-吡啶基)苯胺的合成1)利用3-氯乙酰苯胺(5.09g)和2-溴吡啶(9.50g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤1)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝2∶3)，得到3-氯-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(8.08g，粗产物)，为棕色的油。
2)利用1)中得到的化合物(8.00g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤2)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷∶氯仿＝1∶7∶2)，得到所需化合物(4.82g，产率79％)，为白色固体。
制备例26
2-氟-N-(2-吡啶基)苯胺的合成1)利用2-氟乙酰苯胺(4.6g)和2-溴吡啶(9.5g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤1)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1.5)，得到2-氟-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(5.2g，粗产物)，为红色的油。
2)利用1)中得到的化合物(5.2g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤2)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)，得到所需化合物(2.0g，产率47％)，为白色晶体。
制备例272-氯-N-(2-吡啶基)苯胺的合成1)利用2-氯乙酰苯胺(5.1g)和2-溴吡啶(9.5g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤1)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶2至1∶1)，得到2-氯-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(6.9g，粗产物)，为红色的油。
2)利用1)中得到的化合物(6.9g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤2)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)，得到所需化合物(3.45g，产率56％)，为白色晶体。
制备例283，5-二氟-N-(2-吡啶基)苯胺的合成1)利用3，5-二氟苯胺(3.8g)进行反应，反应方式同制备例16的步骤1)，得到3，5-二氟乙酰苯胺(4.86g，产率97％)，为白色固体。
2)利用1)中得到的化合物(4.8g)和2-溴吡啶(8.85g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤1)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶2至1∶1)，得到3，5-二氟-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(6.46g，粗产物)，为红色的油。
3)利用2)中得到的化合物(6.4g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤2)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)，得到所需化合物(3.54g，产率61％)，为白色固体。
制备例293-氟-N-苯基苯胺的合成1)利用3-氟乙酰苯胺(4.6g)和溴苯(9.4g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤1)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)，得到3-氟-N-苯基乙酰苯胺(1.46g；产率21％)，为紫色的油。
2)利用1)中得到的化合物(1.46g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤2)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶6)，得到所需化合物(1.15g，产率96％)，为淡棕色油。
制备例303-甲基-N-(2-吡啶基)苯胺的合成1)利用3-甲基乙酰苯胺(4.48g)和2-溴吡啶(9.49g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤1)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到3-甲基-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(6.87g，粗产物)，为淡黄色油。
2)利用1)中得到的化合物(6.8g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤2)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)，得到所需化合物(4.94g，产率89％)，为白色晶体。
制备例313-甲氧基-N-(2-吡啶基)苯胺的合成1)利用3-甲氧基苯胺(4.93g)进行反应，反应方式同制备例16的步骤1)，得到淡棕色固体化合物(6.6g，定量)。
2)利用1)中得到的3-甲氧基乙酰苯胺(4.96g)和2-溴吡啶(9.49g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤1)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1至2∶1)，得到3-甲氧基-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(6.6g，粗产物)，为红棕色油。
3)利用2)中得到的化合物(6.6g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤2)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶4至1∶3)，得到所需化合物(4.77g，产率80％)，为无色的油。
制备例323-氟-N-(3-氟苯基)苯胺的合成1)利用3-氟乙酰苯胺(3.4g)和1-氟-3-碘苯(10.0g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤1)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)，得到3-氟-N-(3-氟苯基)乙酰苯胺(3.08g；产率56％)，为棕色的油。
2)利用1)中得到的化合物(3.08g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤2)，得到所需化合物，为粗产物。
制备例332-甲基-N-(2-吡啶基)苯胺的合成1)利用2-甲基乙酰苯胺(4.5g)和2-溴吡啶(9.5g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤1)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到2-甲基-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(6.9g，粗产物)，为黄色的油。
2)利用1)中得到的化合物(6.9g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤2)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)，得到所需化合物(4.0g，产率72％)，为白色固体。
制备例342-甲氧基-N-(2-吡啶基)苯胺的合成1)利用2-甲氧基乙酰苯胺(5.0g)和2-溴吡啶(9.5g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤1)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到2-甲氧基-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(4.3g，粗产物)，为黄色的油。
2)利用1)中得到的化合物(4.3g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤2)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶3.5)，得到所需化合物(2.4g，产率40％)，为白色固体。
制备例353-硝基-N-(2-吡啶基)苯胺的合成1)利用3-硝基乙酰苯胺(5.4g)和2-溴吡啶(9.49g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤1)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1至乙酸乙酯)，得到3-硝基-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(6.64g，粗产物)，为黄色的油。
2)利用1)中得到的化合物(6.64g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤2)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1至氯仿)，得到所需化合物(3.58g，产率55％)，为黄色固体。
制备例362，6-二氟-N-(2-吡啶基)苯胺的合成
1)利用2，6-二氟苯胺(10g)进行反应，反应方式同制备例16的步骤1)，得到2，6-二氟乙酰苯胺(13.6g，定量)，为白色固体。
2)利用1)中得到化合物(5.13g)和2-溴吡啶(9.49g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤1)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶2至1∶1)，得到2，6-二氟-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(8.0g，粗产物)，为淡黄色油。
3)利用2)中得到的化合物(8.0g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤2)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)，得到所需化合物(3.68g，产率66％)，为白色固体。
制备例372，3-二氟-N-(2-吡啶基)苯胺的合成1)利用2，3-二氟苯胺(10g)进行反应，反应方式同制备例16的步骤1)，得到2，3-二氟乙酰苯胺(12.6g；产率95％)，为白色固体。
2)利用1)中得到化合物(5.13g)和2-溴吡啶(9.49g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤1)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到2，3-二氟-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(8.8g，粗产物)，为淡黄色油。
3)利用2)中得到的化合物(8.8g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤2)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)，得到所需化合物(4.80g，产率78％)，为白色固体。
制备例3811-氢-10-甲基-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-酮的合成将10，11-二氢-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-酮(2g)和叔丁醇钾(2.35g)的1，4-二噁烷(25ml)溶液加热回流。1小时后，无需冷却，向溶液中加入甲基碘(1.78g)，所得溶液进一步加热回流。4小时后，溶液冷却至室温，在减压下浓缩。将由此得到的残余物溶于氯仿，用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。滤液浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，氯仿∶甲醇＝100∶1至50∶1)，得到所需化合物(1.14g；产率53％)，为淡棕白色固体。
制备例392-甲基-N-(3-甲基-2-吡啶基)苯胺的合成
1)利用2-甲基乙酰苯胺(4.48g)和2-溴-3-甲基吡啶(10.3g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤1)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)，得到2-甲基-N-(3-甲基-2-吡啶基)乙酰苯胺(7.2g，粗产物)，为淡棕色油。
2)利用1)中得到的化合物(7.2g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤2)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)，得到所需化合物(3.98g，产率67％)，为白色固体。
制备例402-乙基-N-(2-吡啶基)苯胺的合成1)利用2-乙基苯胺(10g)进行反应，反应方式同制备例16的步骤1)，得到2-乙基乙酰苯胺(13.2g；产率98％)，为白色固体。
2)利用1)中得到的化合物(4.9g)和2-溴吡啶(9.49g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤1)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)，得到2-乙基-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(8.34g，粗产物)，为淡棕色油。
3)利用2)中得到的化合物(8.34g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤2)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)，得到所需化合物(3.28g，产率55％)，为白色固体。
制备例412-丙基-N-(2-吡啶基)苯胺的合成1)在冰冷却下，向2-丙基苯胺(10.5g)的氯仿(50ml)溶液中滴加乙酰氯(5.6ml)和三乙胺(12.5ml)。反应溶液在室温下搅拌3小时。溶液在减压下浓缩，由此得到的固体用水洗涤，过滤收集之。所得残余物从乙醇-水中重结晶，得到2-丙基乙酰苯胺(11.85g；产率86％)，为白色晶体。
2)利用1)中得到的化合物(10.6g)和2-溴吡啶(18.9g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤1)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)，得到2-丙基-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(14.4g，粗产物)，为黄色的油。
3)利用2)中得到的化合物(14.4g)进行反应，反应方式同制备例14的步骤2)。随后，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)，得到所需化合物(10.6g，产率88％)，为白色晶体。
制备例429，10-二氢-9，9-二甲基吖啶的合成1)将2-氨基苯甲酸甲酯(7g)、碘苯(3.9ml)、碳酸钾(6.4g)和铜粉(0.46g)的混合物在180℃下加热17小时。反应溶液冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯。所得混合物搅拌，用硅藻土过滤。滤液用乙酸乙酯洗涤，在减压下浓缩。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶30)，得到2-苯基氨基苯甲酸甲酯(7.13g；产率90％)，为淡黄色固体。
2)在氩气流中，在-78℃下，向1)中得到的化合物(7.1g)的乙醚(35ml)溶液中滴加甲基锂(89ml)，溶液在室温下搅拌3.5小时。向反应溶液中放入冰，溶液在冰浴中搅拌。溶液用乙醚萃取后，萃取液用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。滤液浓缩并干燥，得到N-[2-(1-羟基-1-甲乙基)苯基]苯胺(6.3g，粗产物)，为淡棕色油。
3)将2)中得到的化合物(3g)的磷酸(60ml)溶液在室温下搅拌17小时。加入水后，加入氢氧化钠使溶液呈碱性，用乙酸乙酯萃取。有机相用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。滤液在减压下浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶30)，得到所需化合物(123mg；产率4％)，为黄白色固体。
制备例434H-3，1-苯并噁嗪-4-酮的合成1)将邻氨基苯甲酸(205.5g)和甲酸(170ml)的甲苯(1100ml)溶液加热回流4.5小时。溶液冷却后，向沉积下来的晶体中加入己烷。过滤收集晶体，用己烷洗涤。所得晶体在110℃、减压下干燥，得到N-甲酰基邻氨基苯甲酸(244.0g，粗产物)，为白色晶体。
2)向1)中得到的化合物(272.8g)中加入原甲酸三乙酯(550ml)，加热该混合物使其成为溶液。溶液在常压下蒸馏，以除去熔点约为75℃的物质。在减压下蒸发除去未反应的原甲酸三乙酯。所得残余物在140℃、减压下蒸发，使由此得到的液态冷却，得到所需化合物(148.1g；产率61％)，为白色至淡黄色晶体。
制备例44N-(2-溴乙基)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂的合成
1)在冰冷却下，向5H-二苯并[b，f]氮杂(25.0g)的氯仿(250ml)溶液中加入乙酰氯(11.0ml)。溶液加热回流30分钟，然后冷却。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤；经硫酸钠干燥；并过滤。滤液浓缩，所得残余物从乙酸乙酯-己烷重结晶，得到N-乙酰-5H-二苯并[b，f]氮杂(28.6g；产率94％)，为白色固体。
2)向1)中得到的化合物(7.00g)的乙腈(20ml)溶液中加入次氯酸钠(150ml)和二氧化硅(10g)。混合物加热回流2小时，冷却，并过滤。滤液用氯仿萃取。有机相用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)，得到N-乙酰-5H-二苯并[b，f]氮杂-10，11-环氧化物(3.45g；产率46％)，为黄色无定形物。
3)向2)中得到的化合物(3.45g)的氯仿(35ml)溶液中加入碘化锂(1.86g)，溶液加热回流15分钟。溶液冷却后，溶液用10％亚硫酸钠水溶液洗涤，然后用水和饱和盐水洗涤。所得溶液经无水硫酸钠干燥，并过滤。滤液浓缩，由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到N-乙酰-10，11-二氢-10-氧-5H-二苯并[b，f]氮杂(3.04g；产率94％)，为黄色固体。
4)向3)中得到的化合物(1.01g)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入叔丁醇钾(3.1g)和水(153μl)，溶液在加热至80℃下搅拌1.5小时。溶液冷却，倾入水中，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。滤液浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)，得到10，11-二氢-10-氧-5H-二苯并[b，f]氮杂(624mg；产率69％)，为黄色固体。
5)向4)中得到的化合物(524mg)的氯仿(10ml)溶液中加入溴乙酰溴(478μl)，溶液加热回流30分钟。溶液冷却，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)，得到白色无定形的N-(2-溴乙酰)-10，11-二氢-10-氧-5H-二苯并[b，f]氮杂(827mg，定量)。
6)向5)中得到的化合物(827mg)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入BH3-四氢呋喃(6.6ml)。溶液在冰冷却下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。溶液倾入水中后，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。滤液浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)，得到淡黄色无定形物，即所需化合物(545mg；产率68％)。
制备例45N-(2-氯乙基)-10，11-二氢-2-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂的合成1)在冰冷却下，在氮气氛中，向二甲基甲酰胺脱水物(20.9ml)中滴加磷酰三氯(12.3ml)，溶液在室温下搅拌10分钟。在冰冷却下，向反应溶液中加入N-(2-溴乙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂(16.0g)，溶液在100℃下搅拌20分钟。将溶液倾入冰水中，用2N氢氧化钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。滤液浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶10至1∶5)，得到N-(2-氯乙基)-2-甲酰基-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂(13.3g；产率88％)，为红黄色油。
2)在冰冷却下，向1)中得到的化合物(12.80g)的二氯甲烷(130ml)溶液中加入三氟乙酸(12.1ml)。然后向其中缓慢滴加间氯苯甲酸(14.3g)的二氯甲烷(60ml)溶液。溶液在室温下搅拌1.5小时，用饱和碳酸氢钠水溶液中和以分离有机相。含水相用氯仿萃取。所得萃取液与上述有机相合并。合并了的有机相用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。滤液浓缩，由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶7)，得到N-(2-氯乙基)-2-甲酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂(4.88g；产率36％)，为无色的油。
3)向2)中得到的化合物(4.83g)的氯仿(5ml)-甲醇(50ml)溶液中加入硫酸(1ml)，溶液在室温下搅拌2小时。浓缩后，向其中加入乙酸乙酯，溶液用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液浓缩，得到N-(2-氯乙基)-10，11-二氢-2-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂(4.05g)，为淡黄色粗晶体。
制备例1至45中制得的化合物列在表1和表2中。
表1

表2

实施例1二盐酸3-[1-[2-(N，N-二苯氨基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步骤14)(2-溴乙基)二苯胺(VIII)向二苯胺(4.7g)的二异丙基乙胺(48.6ml)溶液中加入1，2-二溴乙烷(49ml)，溶液在135℃下加热回流14小时。溶液冷却至室温后，将固体进行研制，过滤收集，用甲苯洗涤。滤液在减压下浓缩，由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，己烷)，得到所需化合物(2.0g；产率26％)，为淡黄色油。
步骤1)2-氨基-N-(1-乙氧羰基哌啶-4-基)苯甲酰胺(V)在冰冷却下，向2-氨基苯甲酸(42.2g)、4-氨基哌啶羧酸乙酯(53g)和1-羟基苯并三唑(45.7g)的二甲基甲酰胺(500ml)溶液中加入盐酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(64.9g)，溶液在室温下搅拌过夜。反应溶液浓缩后，向其中加入水，溶液用乙酸乙酯萃取。有机相连续用10％柠檬酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物从乙酸乙酯-己烷重结晶，得到所需化合物(64.5g；产率72％)，为淡黄色晶体。
步骤2)3-(1-乙氧羰基哌啶-4-基)-3H-喹唑啉-4-酮(VI)将上步1)中得到的化合物(64.5g)的甲酸(350ml)溶液加热回流16小时。反应溶液冷却至室温，在减压下浓缩，用氯仿萃取。向萃取液中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到所需化合物(60.7g；产率91％)，为淡米色固体。
步骤3)3-(哌啶-4-基)-3H-喹唑啉-4-酮(VII)向上步2)中得到的化合物(60.7g)中加入25％溴化氢-乙酸(385ml)，溶液在60℃下搅拌18小时。反应溶液在减压下浓缩，用4N氢氧化钠中和，用氯仿萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到所需化合物(40.7g；产率88％)，为白色粉末。
步骤4)3-[1-[2-(N，N-二苯氨基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮(I)将上步3)中得到的化合物(1.6g)、上步14)中得到的化合物(1.9g)和碳酸钾(1.9g)的乙腈(14ml)溶液加热回流过夜。向其中加入水后，溶液用氯仿萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到所需化合物(1.6g；产率55％)，为白色固体。
步骤13)在冰冷却下，向上步4)中得到的化合物(1g)的氯仿(1ml)溶液中加入氯化氢-乙醚(15ml)，溶液在室温下搅拌0.5小时。过滤收集所沉积的晶体，用乙醚洗涤，并干燥，得到所需化合物(1.10g；产率94％)，为白色晶体。
实施例2盐酸3-[1-[2-(5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步骤14)N-(2-溴乙基)-5H-二苯并[b，f]氮杂(VIII)将5H-二苯并[b，f]氮杂(10.0g)和1，2-二溴乙烷的二异丙基乙胺(100ml)溶液在130℃下搅拌4.5小时。然后使溶液冷却至室温，过滤，用甲苯洗涤。滤液浓缩后，浓缩液用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，氯仿)，得到所需化合物(15.0g；产率97％)，为黄色固体。
步骤4)3-[1-[2-(5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮(I)利用上步14)中得到的化合物(500mg)和实施例1步骤3)中得到的化合物(720mg)进行反应，反应方式同实施例1的步骤4)。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，氯仿∶甲醇＝40∶1)，得到所需化合物(888mg；产率91％)，为黄色固体。
步骤13)利用上步4)中得到的化合物(888mg)进行反应，反应方式同实施例1的步骤13)，得到所需化合物(960mg，定量)，为淡黄色粉末。
实施例3盐酸3-[1-[2-(N-苄基-N-苯氨基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步骤14)N-(2-溴乙基)-N-苄基苯胺(VIII)利用N-苄基苯胺(916mg)和1，2-二溴乙烷(9.39g)进行反应，反应方式同实施例1的步骤14)。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶40)，得到所需化合物(1.18g；产率81％)，为蓝色-黄白色油。
步骤4)3-[1-[2-(N-苄基-N-苯氨基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮(I)利用上步14)中得到的化合物(696mg)和实施例1步骤3)中得到的化合物(459mg)进行反应，反应方式同实施例1的步骤4)。由此得到的残余物从乙酸乙酯中重结晶，得到所需化合物(678mg；产率71％)，为淡棕色针状晶体。
步骤13)利用上步4)中得到的化合物(678mg)进行反应，反应方式同实施例1的步骤13)，得到所需化合物(648mg，产率89％)，为无色针状晶体。
实施例43-[1-[3-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)丙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步骤14)N-(3-溴丙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂(VIII)利用5H-二苯并[b，f]氮杂(5.0g)和1，3-二溴丙烷(52.2g)进行反应，反应方式同实施例1的步骤14)。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，己烷至氯仿)，得到粗产物(10.0g)，为黄色的油。
向由此得到的粗产物(5.1g)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入7.5％钯炭(50％水合，1.0g)，溶液在室温、常压下搅拌5.5小时。反应溶液用硅藻土过滤后，滤液浓缩，用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，己烷至氯仿)，得到所需化合物(4.05g；产率99％)，为白色固体。
步骤4)利用上步14)中得到的化合物(759mg)和上面实施例1的步骤3)中得到的化合物(500mg)进行反应，反应方式同实施例1的步骤4)。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，氯仿∶甲醇＝40∶1)。所得产物进一步从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到所需化合物(745mg；产率74％)，为白色固体。
实施例53-[1-[2-(10，11-二氢-11-氧-5H-二苯并[b，e][1，4]-二氮杂-5-基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步骤14)5-(2-溴乙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[b，e][1，4]-二氮杂-11-酮(VIII)利用制备例1中得到的化合物(1.0g)和1，2-二溴乙烷(8.94g)进行反应，反应方式同实施例1的步骤14)。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)，得到所需化合物(146mg；产率9.7％)，为淡黄白色无定形物。
步骤4)3-[1-[2-(10，11-二氢-11-氧-5H-二苯并[b，e][1，4]-二氮杂-5-基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮(I)将上步14)中得到的化合物(240mg)、实施例1步骤3)中得到的化合物(174mg)、碳酸钾(105mg)和碘化钠(117mg)的乙腈(5ml)溶液加热回流14小时。溶液冷却至室温后，向其中加入水，溶液用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。所得残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，氯仿∶甲醇＝20∶1)，得到所需化合物(246mg；产率70％)，为白色固体。
步骤13)利用上步4)中得到的化合物(240mg)进行反应，反应方式同实施例1的步骤13)，得到所需化合物(238mg；产率91％)，为白色固体。
实施例6盐酸3-[1-[4-(N，N-二苯氨基)丁基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步骤15)乙酸4-(N，N-二苯氨基)丁基酯(XXI)在氩气流中，将氢化钠(1.4g)的二甲基亚砜脱水物(10ml)溶液在50℃下搅拌15分钟。在冰冷却下，向其中加入二苯胺(3.0g)的二甲基亚砜(15ml)溶液，溶液在室温下搅拌0.5小时。向其中加入乙酸4-溴丁基酯(10.4g)后，反应溶液在60℃下再搅拌4.5小时。然后在冰冷却下向其中加入水，溶液用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)，得到粗产物(7.5g)，为黄色的油。
步骤16)4-(N，N-二苯氨基)丁醇(XXII)向上步15)中得到的粗产物(7.5g)的甲醇(80ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(53ml)，溶液在室温下搅拌2.5小时。反应溶液浓缩后，向浓缩液中加入水，所得溶液用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)，得到所需化合物(3.6g；产率84％)，为无色的油。
步骤17)4-(N，N-二苯氨基)丁基甲磺酸酯(VIII)在冰冷却下，向上步16)中得到的化合物(1.0g)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入三乙胺(0.69ml)和甲磺酰氯(0.39ml)，所得溶液在室温下搅拌10分钟。溶液用氯仿萃取后，萃取液用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)，得到所需化合物(1.1g；产率86％)，为无色的油。
步骤4)3-[1-[4-(N，N-二苯氨基)丁基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮(I)将上步17)中得到的化合物(769mg)、实施例1步骤3)中得到的化合物(460mg)和碳酸钾(276mg)的乙腈(6ml)溶液加热回流过夜。溶液冷却至室温后，向其中加入水，溶液用氯仿萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。所得残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯至乙酸乙酯∶三乙胺＝100∶1)，得到所需化合物(772mg；产率85％)，为白色固体。
步骤13)向上步4)中得到的化合物(412mg)的乙酸乙酯(8ml)溶液中加入4N氯化氢-乙酸乙酯(1ml)，溶液在室温下搅拌0.5小时。过滤收集所沉积的晶体，用乙酸乙酯洗涤，从乙醇中重结晶，得到所需化合物(443mg，定量)，为白色粉末。
实施例73-[1-[2-[N-(2-甲基苯基)-N-苯氨基]乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步骤15)乙酸2-[N-(2-甲基苯基)-N-苯氨基]乙基酯(XXI)在氩气流中，向制备例2中得到的化合物(3.4g)的无水二甲基亚砜(3.5ml)溶液中加入氢化钠(2.2g)，溶液在室温下搅拌0.5小时。向反应溶液中加入乙酸2-溴丁基酯(6.2g)，溶液在室温下搅拌2小时。在冰冷却下向其中加入水后，溶液用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物直接用在下一步反应中。
16)2-[N-(2-甲基苯基)-N-苯氨基]乙醇(XXII)在冰冷却下，向含有上步15)中得到的粗产物的甲醇(4ml)-四氢呋喃(4ml)混合溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(8ml)，溶液在室温下搅拌4小时。反应溶液浓缩后，蒸发除去甲醇和四氢呋喃，所得残余物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)，得到所需化合物(1.11g；产率22％)，为淡黄色油。
步骤17)2-[N-(2-甲基苯基)-N-苯氨基]乙基甲磺酸酯(VIII)向上步16)中得到的化合物(430mg)的二氯甲烷(12ml)溶液中加入三乙胺(316μl)和甲磺酰氯(176μl)，溶液在室温下搅拌3小时。向其中加入水后，溶液用氯仿萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)，得到所需化合物(577mg，定量)，为淡黄色油。
步骤4)将上步17)中得到的化合物(577mg)、实施例1步骤3)中得到的化合物(433mg)、碳酸钾(261mg)和碘化钠(283mg)的乙腈(10ml)溶液加热回流过夜。溶液冷却至室温后，向其中加入水，溶液用氯仿萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)，得到所需化合物(540mg；产率65％)，为白色固体。
实施例8盐酸3-[1-[2-[N-(2-乙基苯基)-N-苯氨基]乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步骤13)向实施例7步骤4)中得到的化合物(110mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入4N氯化氢-乙酸乙酯(1ml)，溶液在室温下搅拌0.5小时。过滤收集所沉积的晶体，用乙酸乙酯洗涤，在减压下干燥，得到所需化合物(114mg；产率96％)，为白色固体。
实施例93-[1-[2-(1，2，3，4-四氢咔唑-9-基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步骤15)乙酸2-(1，2，3，4-四氢咔唑-9-基)乙基酯(XXI)在氩气流中，向1，2，3，4-四氢咔唑(2g)的二甲基亚砜脱水物(25ml)溶液中加入氢化钠(762mg)，溶液在室温下搅拌10分钟。向反应溶液中加入乙酸2-溴乙基酯(3.9g)后，溶液在室温下再搅拌15小时。然后向其中加入水(100ml)，溶液用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)，得到所需化合物(2.5g；产率82％)，为淡黄色油。
步骤16)2-(1，2，3，4-四氢咔唑-9-基)乙醇(XXII)在冰冷却下，向含有上步15)中得到的化合物(2.4g)的甲醇(25ml)-四氢呋喃(10ml)混合溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(28ml)，溶液在室温下搅拌6小时。反应溶液在减压下浓缩，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)，得到所需化合物(1.70g；产率85％)，为淡黄色油。
步骤17)2-(1，2，3，4-四氢咔唑-9-基)乙基甲磺酸酯(VIII)利用上步16)中得到的化合物(1.70g)进行反应，反应方式同实施例6的步骤17)，得到所需化合物(1.8g；产率78％)，为黄白色固体。
步骤4)利用上步17)中得到的化合物(600mg)和实施例1步骤3)中得到的化合物(468mg)进行反应，反应方式同实施例6的步骤4)，得到所需化合物(114mg；产率13％)，为白色固体。
实施例10盐酸3-[1-[3-(N，N-二苯氨基)丙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步骤15)邻叔丁基二甲基甲硅烷基3-(N，N-二苯氨基)丙醇(XXI)在氩气流中，将二苯胺(5g)的二甲基亚砜脱水物(60ml)溶液在室温下搅拌10分钟。在冰冷却下，向反应溶液中加入邻叔丁基二甲基甲硅烷基3-溴丙醇(22.4g)，溶液在室温下搅拌15小时。向其中加入水后，溶液用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶50)，得到粗产物(16g)，为淡黄色油。
步骤16)3-(N，N-二苯氨基)丙醇(XXII)在冰冷却下，向含有上步15)中得到的粗产物(5g)的四氢呋喃(45ml)溶液中加入四丁基氟化铵-四氢呋喃(1ml/l，30ml)溶液，溶液在室温下搅拌2.5小时。加入水后，溶液用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)，得到粗产物(960mg)，为淡蓝色油。
步骤17)3-(N，N-二苯氨基)丙基甲磺酸酯(VIII)利用上步16)中得到的化合物(950mg)进行反应，反应方式同实施例6的步骤17)。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)，得到粗产物(450mg)，为无色的油。
步骤4)3-[1-[3-(N，N-二苯氨基)丙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮(I)利用上步17)中得到的化合物(450mg)和实施例1步骤3)中得到的化合物(337mg)进行反应，反应方式同实施例6的步骤4)。随后用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶三乙胺＝80∶1)，得到所需化合物(510mg；产率79％)，为白色固体。
步骤13)利用上步4)中得到的化合物(500mg)进行反应，反应方式同实施例1的步骤13)，得到所需化合物(540mg，定量)，为白色固体。
实施例11至22以和实施例1、实施例6、实施例7相同的方式，得到化合物，列在表6至表10中。
实施例23盐酸3-[1-[2-[N-(3-氯苯基)-N-苯氨基]乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步骤15)乙酸2-[N-(3-氯苯基)-N-苯氨基]乙基酯(XXI)利用3-氯-N-苯基苯胺(2.5g)和乙酸2-溴乙基酯(6.1g)进行反应，反应方式同实施例6的步骤15)。由此得到的残余物直接用在下一步反应中。
16)2-[N-(3-氯苯基)-N-苯氨基]乙醇(XXII)利用上步15)中得到的粗产物进行反应，反应方式同实施例6的步骤16)。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶8)，得到所需化合物(847mg；产率28％)，为橙色的油。
步骤18)N-(2-溴乙基)-N-苯基-3-氯苯胺(VIII)在冰冷却下，向上步16)中得到的化合物(847mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三苯膦(1.08g)和四氯化碳(1.36g)，溶液在室温下搅拌1小时。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶50)，得到所需化合物(1.06g，定量)，为绿色的油。
步骤4)3-[1-[2-[N-(3-氯苯基)-N-苯氨基]乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮(I)将上步18)中得到的化合物(746mg)、实施例1步骤3)中得到的化合物(459mg)和碳酸钾(276mg)的乙腈(6ml)溶液加热回流过夜。浓缩反应溶液，向其中加入水，溶液用氯仿萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1至乙酸乙酯)，得到所需化合物(205mg；产率22％)，为棕色无定形物。
步骤13)利用上步4)中得到的化合物(205mg)进行反应，反应方式同实施例1的步骤13)，得到所需化合物(200mg；产率90％)，为白色粉末。
实施例24二盐酸3-[1-[3-(N-苯基-N-吡啶-3-基氨基)丙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步骤15)N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丙基)-N-吡啶-3-基苯胺(XXI)在氩气流中，向N-吡啶-3-基苯胺(2.55g)的二甲基亚砜(30ml)溶液中加入氢化钠(1.2g)，向反应溶液中滴加3-溴丙氧基叔丁基二甲基甲硅烷(4ml)，溶液搅拌过夜。向其中加入氯仿、冰和水后，溶液用氯仿萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶10至1∶3)，得到所需化合物(4.04g；产率79％)，为一种油。
步骤16)3-(N-苯基-N-吡啶-3-基氨基)丙醇(XXII)在冰冷却下，向上步15)中得到的化合物(4.04g)的四氢呋喃(80ml)溶液中加入四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1mol/l，23.6ml)，溶液在室温下搅拌3小时。反应溶液在减压下浓缩后，向残余物中加入水，溶液用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤。向有机相中加入2N盐酸(20ml)和水。分离含水相，用乙酸乙酯洗涤。向其中加入1N氢氧化钠水溶液，溶液用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到所需化合物(2.41g；产率90％)，为一种油。
步骤18)N-(3-氯丙基)-N-吡啶-3-基苯胺(VIII)向上步16)中得到的化合物(2.34g)的氯仿(30ml)溶液中加入亚硫酰氯(1.5ml)，溶液在氩气流中加热回流1小时。向反应溶液中加入冷碳酸氢钠水溶液，所得混合物用氯仿萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物在减压下浓缩，得到所需化合物(2.47g；产率98％)，为一种油。
步骤4)3-[1-[3-(N-苯基-N-吡啶-3-基氨基)丙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮(I)利用上步18)中得到的化合物(530mg)和实施例1步骤3)中得到的化合物(500mg)进行反应，反应方式同实施例7的步骤4)。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，氯仿∶甲醇＝20∶1)，得到所需化合物(420mg；产率44％)。
步骤13)利用上步4)中得到的化合物(420mg)进行反应，反应方式同实施例1的步骤13)，得到所需化合物(591mg，定量)，为白色粉末。
实施例25至26以和实施例1、实施例6或实施例23相同的方式，得到化合物，列在表11中。
实施例273-[1-[2-(N-二苯甲基-N-苄氨基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步骤19)N-二苯甲基-N-苄基乙酰氧基乙酰胺(XXIV)在冰冷却下，向上面制备例12中得到的化合物(1.55g)的氯仿(30ml)溶液中加入乙酰氧基乙酰氯(0.6ml)。进一步向其中滴加三乙胺(1.6ml)。溶液在室温下搅拌0.5小时后，向其中加入水，反应溶液在减压下浓缩。过滤收集所沉积的晶体，用水洗涤。由此得到的残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到所需化合物(1.59g；产率85％)。
步骤20)盐酸2-(N-二苯甲基-N-苄氨基)乙醇(XXII)在氩气流中，向氢化锂铝(0.4g)的乙醚(20ml)溶液中加入含有上步19)中得到的化合物(1.29g)的乙醚(20ml)-四氢呋喃(80ml)混合溶液，溶液加热回流0.5小时。在冰冷却下，连续向反应溶液中加入水(0.4ml)、15％氢氧化钠水溶液(0.4ml)和水(1.2ml)，溶液在室温下搅拌。进一步向其中加入碳酸钾，并搅拌溶液。溶液用硅藻土过滤后，滤液用乙酸乙酯洗涤，浓缩，在减压下干燥，得到黄色的油(1.21g)。向该油产物(1.21g)的乙酸乙酯溶液中加入水、浓硫酸和己烷。过滤收集所沉积的晶体，用乙酸乙酯洗涤，得到所需化合物(893mg；产率73％)，为晶体。
步骤18)N-二苯甲基-N-苄基-N-(2-氯乙基)胺(VIII)在冰冷却下，向上步20)中得到的化合物(842mg)和三乙胺(1.6ml)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.4ml)，溶液在室温下搅拌8.5小时。反应溶液用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶乙烷＝1∶10)，得到所需化合物(442mg；产率55％)，为一种油。
步骤4)将上步18)中得到的化合物(442mg)、实施例1步骤3)中得到的化合物(286mg)、碳酸钾(200mg)和碘化钾(一粒)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液在85℃加热下搅拌19小时。向反应溶液中加入水后，过滤收集所沉积的固体，用水洗涤。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶2至1∶1)。所得产物从乙醇-水中重结晶，得到所需化合物(245mg；产率37％)，为无色晶体。
实施例28二盐酸3-[1-[2-(N，N-二环己基氨基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步骤19)N，N-二环己基苄氧基乙酰胺(XXIV)向N，N-二环己胺(2.14g)的氯仿(10ml)溶液中加入苄氧基乙酰氯(3.72ml)，溶液在氩气流中加热回流4.5小时。溶液冷却至室温后，向其中加入水，溶液用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)，得到所需化合物(2.09g；产率54％)，为无色透明的油。
步骤20)2-(N，N-二环己基氨基)乙醇(XXII)在冰冷却下，在氩气流中，向上步19)中得到的化合物(2.0g)的乙醚(30ml)溶液中加入氢化锂铝(132mg)。温度升至室温后，溶液加热回流24小时。使溶液冷却至室温，向其中加入水，加入2N盐酸使溶液呈酸性。然后加入2N氢氧化钠水溶液使溶液呈碱性，再进行萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物浓缩并干燥，得到无色透明的油(1.76g；产率92％)。向氩净化的容器中加入阮内镍(50％混悬液，1ml)，并浸在甲醇(10ml)中。向该溶液中加入上面得到的油(1.7g)的甲醇(20ml)溶液，在3大气压下进行催化还原反应15小时。反应溶液用硅藻土过滤后，由此得到的残余物浓缩并干燥，得到所需化合物(956mg；产率79％)，为淡黄色油。
步骤18)N，N-二环己基-N-(2-氯乙基)胺(VIII)在冰冷却下，在氩气流中，向上步20)中得到的化合物(950mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三乙胺(706μl)和甲磺酰氯(392μl)，溶液在室温下搅拌。向其中加入水后，反应溶液用碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶乙烷＝1∶10至1∶1)，得到所需化合物(390mg；产率38％)，为淡黄色油。
步骤4)3-[1-[2-(N，N-二环己基氨基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮(I)将上步18)中得到的化合物(390mg)、实施例1步骤3)中得到的化合物(367mg)、碳酸钾(442mg)和碘化钠(240mg)的乙腈(4ml)溶液加热回流14小时。使溶液冷却至室温，用水和乙酸乙酯萃取。有机相用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到所需化合物(437mg；产率63％)，为白色固体。
步骤13)在冰冷却下，向上步4)中得到的化合物(350mg)的氯仿(0.2ml)溶液中加入氯化氢-乙醚(1M，2.4ml)，溶液在室温下搅拌0.5小时。过滤收集所沉积的晶体，用乙醚洗涤并干燥，得到所需化合物(290mg；产率71％)，为白色固体。
实施例293-[1-(2-咔唑-9-基乙基)哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮步骤21)N-(2-丙烯基)咔唑(XXVI)在氩气流中，将咔唑(4g)溶于二甲基甲酰胺(40ml)。在冰冷却下，向其中加入氢化钠(1.05g)，溶液搅拌10分钟。溶液在室温下再搅拌0.5小时后，在冰冷却下向其中加入3-溴-1-丙烯(2.27g)的二甲基甲酰胺(8ml)溶液，溶液在室温下搅拌14小时。向反应溶液中加入水，溶液用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。过滤后，滤液静置。过滤收集所沉积的固体，用己烷洗涤，得到所需化合物(5.3g，定量)，为淡黄白色固体。
步骤22)9H-咔唑-9-乙醛(XXVII)在氩气流中，向含有上步21)中得到的化合物(4.95g)的四氢呋喃(80ml)-水(40ml)混合溶液中加入高碘酸钠(6.08g)和四氧化锇(1.56ml)的4％水溶液，溶液在室温下搅拌14小时。溶液用乙酸乙酯萃取后，萃取液用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)，得到所需化合物(407mg；产率8％)，为橙色固体。
步骤23)N-(2-羟乙基)咔唑(XXII)在冰冷却下，向上步22)中得到的化合物(400mg)的甲醇(25ml)溶液中加入硼氢化钠(72mg)，溶液在室温下搅拌2小时。反应溶液浓缩，向其中加入水，溶液用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)，得到所需化合物(368mg；产率91％)，为淡黄色固体。
步骤17)2-(9H-咔唑-9-基)乙基甲磺酸酯(VIII)在冰冷却下，向上步23)中得到的化合物(360mg)的二氯甲烷溶液中加入三乙胺(284ml)和甲磺酰氯(158ml)，溶液搅拌1.5小时。向反应溶液中加入水后，按顺序用碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)，得到所需化合物(448mg；产率91％)，为白色固体。
在氩气流中，将上步17)中得到的化合物(400mg)、实施例1步骤3)中得到的化合物(3 16mg)和碳酸钾(381mg)的乙腈(7ml)溶液加热回流38小时。使溶液冷却至室温后，向其中加入水，溶液用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯)，得到所需化合物(200mg；产率34％)，为白色固体。
实施例30二盐酸3-[1-[2-(N-二苯甲基-N-甲氨基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步骤24)N-二苯甲基乙酰氧基乙酰胺(XXV-1)在冰冷却下，向二苯甲胺(17.04g)和三乙胺(14.26ml)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入乙酰氧基乙酰氯(10ml)，溶液搅拌0.5小时。向反应溶液中加入水后，溶液用氯仿萃取。萃取液按顺序用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物浓缩并在减压下干燥，得到所需化合物(26.53g，定量)，为白色固体。
步骤25)2-二苯甲氨基乙醇(XXIII-1)在氩气流中，在冰冷却下，向氢化锂铝(2.0g)的四氢呋喃脱水物(100ml)溶液中加入上步24)中得到的化合物(5.0g)，溶液加热回流2小时。在冰冷却下向该溶液中按顺序加入水(2ml)、15％氢氧化钠水溶液(2ml)和水(6ml)，溶液在室温下搅拌。向其中加入碳酸钾后，溶液进一步搅拌，然后用硅藻土过滤。滤液用乙酸乙酯洗涤，浓缩，并在减压下干燥，得到所需化合物(4.08g，定量)，为黄色的油。
步骤26)2-(N-甲酰基-N-二苯甲氨基)乙醇(XXIX)在加热下，将上步25)中得到的化合物(1.0g)的甲酸乙酯(1ml)溶液搅拌过夜。反应溶液浓缩，加入甲苯后进行共沸蒸馏。残余物在减压下干燥，得到所需化合物(1.13g，定量)，为黄色的油。
步骤27)2-(N-二苯甲基-N-甲氨基)乙醇(XXIII-2)在氩气流中，向上步26)中得到的化合物(528mg)的四氢呋喃脱水物(10ml)溶液中加入三次氢化锂铝(235mg)，溶液加热回流2小时。在冰冷却下，向反应溶液中相继加入水(0.75ml)、15％氢氧化钠水溶液(0.75ml)和水(2.25ml)，溶液在室温下搅拌0.5小时。向其中加入碳酸钾(3g)后，溶液搅拌，用硅藻土过滤，用氯仿洗涤。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)，得到所需化合物(405mg；产率81％)，为无色的油。
步骤18)N-二苯甲基-N-甲基-2-溴乙胺(VIII)利用上步27)中得到的化合物(780mg)进行反应，反应方式同实施例23的步骤18)。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶乙烷＝1∶50)，得到所需化合物(694mg；产率71％)，为无色的油。
步骤4)3-[1-[2-(N-二苯甲基-N-甲氨基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮(I)利用上步18)中得到的化合物(694mg)和实施例1步骤3)中得到的化合物(523mg)进行反应，反应方式同实施例23的步骤4)。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，氯仿∶甲醇＝50∶1)，然后从己烷-乙酸乙酯重结晶得到所需化合物(605mg；产率59％)，为白色固体。
步骤13)利用上步4)中得到的化合物(605mg)进行反应，反应方式同实施例1的步骤13)。得到所需化合物(702mg，定量)，为白色粉末。
实施例313-[1-[2-(N，N-苄氨基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步骤28)N，N-二苄基-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙胺(XXII-2)在氩气流中，将制备例13中得到的化合物(5.3g)、苄基溴(2.36ml)和碳酸钾(4.1g)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液在140℃下搅拌15小时。反应溶液冷却后，向其中加入水(400ml)，溶液用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶乙烷＝1∶10)，得到所需化合物(5.1g；产率72％)，为无色透明的油。
步骤16)2-(N，N-二苄氨基)乙醇(XXIII)在0℃下，向上步28)中得到的化合物(5g)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入四丁基氟化铵(1M)的四氢呋喃(21.4ml)溶液，溶液在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液(50ml)后，溶液用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶乙烷＝1∶3)，得到所需化合物(3.96g，定量)，为无色的油。
步骤18)N，N-二苄基-2-溴乙胺(VIII)向上步16)中得到的化合物(3.96g)和四溴化碳(5.22g)的二氯甲烷(70ml)溶液中加入三苯膦(3.75g)，溶液在氩气流中在室温下搅拌14小时。反应溶液浓缩，由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶乙烷＝1∶30)，得到所需化合物(1.95g；产率45％)，为淡黄色油。
步骤4)利用上步18)中得到的化合物(332mg)进行反应，反应方式同实施例23的步骤4)，得到所需化合物(410mg；产率83％)，为白色固体。
实施例32盐酸3-[1-[2-(N-苯甲酰基-N-苯氨基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步骤28)N-苯甲酰基-N-苯基-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙胺(XXII-2)在氩气流中，在冰冷却下，向N-苯基-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙胺(1.5g)和三乙胺(832μl)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入苯甲酰氯(693μl)，溶液在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入水后，溶液用氯仿萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物浓缩并干燥，得到所需化合物(2.20g，定量)，为黄色的油。
步骤16)2-(N-苯甲酰基-N-苯氨基)乙醇(XXXIII)在冰冷却下，向上步28)中得到的化合物(2.2g)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入四丁基氟化铵(1M)的四氢呋喃(2ml)溶液，溶液在室温下搅拌1.5小时。反应溶液在减压下浓缩后，向其中加入水，溶液用氯仿萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶乙烷＝1∶1至2∶1)，得到所需化合物(1.35g；产率94％)，为淡黄色油。
步骤18)N-苯甲酰基-N-苯基-2-氯乙胺(VIII)利用上步16)中得到的化合物进行反应，反应方式同实施例6的步骤17)。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶乙烷＝1∶1至2∶1)，得到所需化合物(490mg；产率54％)，为淡黄色油。
步骤4)3-[1-[2-(N-苯甲酰基-N-苯氨基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮(1)利用上步18)中得到的化合物(490mg)和实施例1步骤3)中得到的化合物(433mg)进行反应，反应方式同实施例6的步骤4)，由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到所需化合物(260mg；产率30％)，为白色固体。
步骤13)利用上步4)中得到的化合物(255mg)进行反应，反应方式同实施例1的步骤13)。所得产物从乙醇中重结晶，得到所需化合物(63mg；产率23％)，为白色固体。
实施例33二盐酸3-[1-[2-[N-(4-氯苯基)-N-吡啶-2-基氨基]乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步骤5)1-苄基-4-叔丁氧基羰基氨基哌啶(X)在冰冷却下，向1-苄基-4-氨基哌啶(50g)的二氯甲烷(450ml)溶液中加入新戊酸酐(63g)的二氯甲烷溶液，溶液在室温下搅拌过夜。然后，反应溶液浓缩，从乙醚中重结晶，得到所需化合物(69g；产率91％)，为白色晶体。
步骤6)4-叔丁氧基羰基氨基哌啶(XI)
向上步5)中得到的化合物(10g)的乙醇(80ml)溶液中加入乙酸(4ml)。在氩气下向其中加入10％钯炭(1g)。溶液在室温下搅拌4小时，同时向溶液中吹入2.8大气压的氢气。反应溶液用硅藻土过滤，滤液浓缩。然后，在加入甲苯后进行共沸蒸馏。将由此得到的残余物溶于氯仿，用3N氢氧化钾水溶液和盐水的混合溶液洗涤。含水相进一步用氯仿萃取。所得有机相经硫酸钠干燥并浓缩，得到所需化合物(6.9g，定量)，为白色固体。
步骤7)1-(2-溴乙基)-4-叔丁氧基羰基氨基哌啶(XIII)向上步6)中得到的化合物(23.4g)的四氢呋喃(400ml)混悬液中加入1，2-二溴乙烷(219g)和碳酸钾(16.1g)，溶液在室温下搅拌6天。然后，反应溶液过滤，滤液浓缩。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶3至乙酸乙酯)，得到所需化合物(12.1g；产率34％)，为淡米色晶体。
步骤8)4-叔丁氧基羰基氨基-1-[2-(4-氯苯基)-N-吡啶-2-基氨基]乙基]哌嗪(XV)向制备例14中得到的4-氯-N-吡啶-2-苯胺(800mg)的二甲基亚砜脱水物(10ml)溶液中加入氢化钠(156mg)，溶液在氩气流中、在室温下搅拌0.5小时。向反应溶液中加入上步7)中得到的化合物(600mg)，溶液在氩气流中、在室温下搅拌2小时。然后向反应溶液中加入水，溶液用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝2∶1至乙酸乙酯)，得到所需化合物(680mg；产率81％)，为淡黄色无定形物。
步骤9)4-氨基-1-[2-[N-(4-氯苯基)-N-吡啶-2-基氨基]乙基]哌啶(XVI)在冰冷却下，向上步8)中得到的化合物(680mg)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入三氟乙酸(6ml)，溶液在室温下搅拌20分钟。反应溶液浓缩，加入甲苯后进行共沸蒸馏。向残余物中加入10％碳酸钾水溶液后，溶液用氯仿与四氢呋喃(10∶1)的混合溶剂萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物在减压下浓缩，得到所需化合物(516mg；产率99％)，为黄色的油。
步骤10)2-氨基-N-[1-[2-[N-(4-氯苯基)-N-吡啶-2-基氨基]乙基]哌啶-4-基]苯甲酰胺(XVIII)在冰冷却下，向邻氨基苯甲酸(213mg)、上步9)中得到的化合物(513mg)和1-羟基苯并三唑(209mg)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入盐酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(297mg)，溶液在室温下搅拌5小时。向反应溶液中加入10％碳酸钾水溶液，溶液用氯仿萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯)，得到所需化合物(670mg；产率96％)，为淡黄色无定形物。
步骤11)3-[1-[2-[N-(4-氯苯基)-N-吡啶-2-基氨基]乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮(I)将上步10)中得到的化合物(670mg)的甲酸(10ml)溶液加热回流过夜。反应溶液浓缩，加入甲苯后进行共沸蒸馏。向残余物中加入10％碳酸钾水溶液后，溶液用氯仿萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物从乙酸乙酯中重结晶，得到所需化合物(498mg；产率73％)，为白色固体。
步骤13)向上步11)中得到的化合物(494mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入4N氯化氢-乙酸乙酯(1ml)，溶液在室温下搅拌0.5小时。过滤收集所沉积的晶体，用乙酸乙酯洗涤，在减压、50℃下干燥，得到所需化合物(572mg，定量)，为白色粉末。
实施例343-[1-[2-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步骤8)4-叔丁氧基羰基氨基-1-[2-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)乙基]哌啶(XV)在氩气流中，在室温下，向10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂(508mg)的二甲基亚砜脱水物(8ml)溶液中加入氢化钠(104mg)，溶液搅拌0.5小时。向反应溶液中加入实施例33步骤7)中得到的化合物(400mg)，溶液在室温下搅拌1.5小时。然后向反应溶液中加入水，溶液用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到所需化合物(75mg；产率11％)，为淡粉红色无定形物。
步骤9)4-氨基-1-[2-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)乙基]哌啶(XVI)向上步8)中得到的化合物(75mg)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中加入三氟乙酸(420μl)，溶液在室温下搅拌2小时。反应溶液浓缩后，向其中加入甲苯(0.5ml)进行共沸蒸馏。向残余物中加入10％碳酸钾(2ml)，溶液用氯仿与四氢呋喃(9∶1)的混合溶剂(2ml)萃取。萃取液经硫酸钠干燥。所得残余物在减压下浓缩并干燥，得到所需化合物(60mg，定量)，为淡棕色油。
步骤10)2-氨基-N-[1-[2-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)乙基]哌啶-4-基]苯甲酰胺(XVIII)向邻氨基苯甲酸(25mg)、上步9)中得到的化合物(58mg)和1-羟基苯并三唑(24mg)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入盐酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(35mg)，溶液在室温下搅拌14小时。向反应溶液中加入10％碳酸钠钾(5ml)后，溶液用氯仿与四氢呋喃(9∶1)的混合溶剂(5ml)萃取。萃取液在减压下浓缩，加入二甲苯后进行共沸蒸馏。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，氯仿∶甲醇＝20∶1)，得到所需化合物(77mg；产率97％)，为淡红色无定形物。
步骤11)将上步10)中得到的化合物(77mg)的甲酸(2ml)溶液加热回流14小时。使溶液冷却，在减压下浓缩，加入甲苯后进行共沸蒸馏。向残余物中加入10％碳酸氢钠水溶液后，溶液用氯仿萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，氯仿∶甲醇＝20∶1)，得到所需化合物(57mg；产率74％)，为白色无定形物。
实施例35盐酸3-[1-[2-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步骤13)向实施例34步骤11)中得到的化合物(57mg)的二氯甲烷(0.2ml)溶液中加入4N氯化氢-乙酸乙酯(0.33ml)，溶液搅拌0.5小时。过滤收集所沉积的固体，用乙酸乙酯洗涤并干燥，得到所需化合物(59mg；产率94％)，为白色固体。
实施例36
3-[1-[2-(5，11-二氢-二苯并[b，e][1，4]氧氮杂-5-基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步骤8)4-叔丁氧基羰基氨基-1-[2-(5，11-二氢-二苯并[b，e][1，4]氧氮杂-5-基)乙基]哌啶(XV)在氩气流中，向制备例15中得到的5，11-二氢-二苯并[b，e][1，4]氧氮杂(642mg)的二甲基亚砜脱水物(10ml)溶液中加入氢化钠(130mg)，溶液在室温下搅拌0.5小时。向反应溶液中加入实施例33步骤7)中得到的化合物(500mg)，溶液在室温下搅拌1.5小时。向反应溶液中加入水后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝3∶1至乙酸乙酯)，得到所需化合物(324mg；产率47％)，为棕色固体。
步骤9)4-氨基-1-[2-(5，11-二氢-二苯并[b，e][1，4]氧氮杂-5-基)乙基]哌啶(XVI)向上步8)中得到的化合物(321mg)的二氯甲烷(3.5ml)溶液中加入三氟乙酸(3.5ml)，溶液在室温下搅拌0.5小时。反应溶液浓缩后，加入甲苯进行共沸蒸馏。向残余物中加入10％碳酸钾水溶液，溶液用氯仿萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。所得残余物在减压下浓缩，得到所需化合物(245mg，定量)，为黄色的油。
步骤10)2-氨基-N-[1-[2-(5，11-二氢-二苯并[b，e][1，4]氧氮杂-5-基)乙基]哌啶-4-基]苯甲酰胺(XVIII)在冰冷却下，向含有邻氨基苯甲酸(106mg)和上步9)中得到的化合物(249mg)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(115mg)和盐酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(162mg)，溶液在室温下搅拌过夜。向其中加入10％碳酸钾水溶液，溶液用氯仿与四氢呋喃(10∶1)的混合溶剂萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝2∶1至乙酸乙酯)，得到所需化合物(343mg，定量)，为棕色固体。
步骤11)将上步10)中得到的化合物(338mg)的甲酸(10ml)溶液加热回流过夜。然后，溶液浓缩，加入甲苯后进行共沸蒸馏。向残余物中加入10％碳酸钾水溶液后，溶液用氯仿萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1至乙酸乙酯)，得到所需化合物(192mg；产率55％)，为淡黄色固体。
实施例37二盐酸3-[1-[2-[N-(3，5-二甲基苯基)-N-吡啶-2-基氨基]乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步骤8)4-叔丁氧基羰基氨基-1-[2-[N-(3，5-二甲基苯基)-N-吡啶-2-基氨基]乙基]哌啶(XV)在氩气流中，在室温下，向制备例16中得到的3，5-二甲基苯基-N-吡啶-2-基苯胺(773mg)的二甲基亚砜脱水物(8ml)溶液中加入氢化钠(78mg)，溶液搅拌0.5小时。向反应溶液中加入实施例33步骤7)中得到的化合物(600mg)，溶液搅拌2小时。向其中加入水后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝2∶1至乙酸乙酯)，得到所需化合物(490mg；产率59％)，为白色无定形物。
步骤9)4-氨基-1-[2-[N-(3，5-二甲基苯基)-N-吡啶-2-基氨基]乙基]哌啶(XVI)向上步8)中得到的化合物(480mg)的二氯甲烷(2.5ml)溶液中加入三氟乙酸(2.5ml)，溶液在室温下搅拌1小时。溶液在减压下浓缩后，向其中加入甲苯进行共沸蒸馏。向残余物中加入10％碳酸钾水溶液，溶液用氯仿与四氢呋喃(10∶1)的混合溶剂萃取。萃取液经碳酸钾干燥并过滤。滤液在减压下浓缩并干燥，得到得到所需化合物(320mg；产率87％)，为淡黄色油。
步骤10)2-氨基-N-[1-[2-[N-(3，5-二甲基苯基)-N-吡啶-2-基氨基]乙基]哌啶-4-基]苯甲酰胺(XVIII)在冰冷却下，向含有邻氨基苯甲酸(133mg)、上步9)中得到的化合物(315mg)和1-羟基苯并三唑水合物(131mg)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入盐酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺，溶液在室温下搅拌15小时。向其中加入10％碳酸钾水溶液，溶液用氯仿与四氢呋喃(9∶1)的混合溶剂萃取。萃取液在减压下浓缩后，向其中加入二甲苯进行共沸蒸馏。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到所需化合物(315mg；产率73％)，为白色无定形物。
步骤11)3-[1-[2-[N-(3，5-二甲基苯基)-N-吡啶-2-基氨基]乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮(I)将上步10)中得到的化合物(310mg)的甲酸(3ml)溶液加热回流40小时。使溶液冷却至室温后，加入甲苯后进行共沸蒸馏。向反应溶液中加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，氯仿∶甲醇＝20∶1)，得到所需化合物(272mg；产率86％)，为白色无定形物。
步骤13)利用上步11)中得到的化合物(265mg)进行反应，反应方式同实施例33的步骤13)，得到所需化合物(280mg；产率92％)，为白色固体。
实施例38至71如实施例33的方法得到化合物，列在表15-26中。
实施例723-[1-[2-[N-(2-丙基苯基)-N-吡啶-2-基氨基]乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步骤8)4-叔丁氧基羰基氨基-1-[2-[N-(2-丙基苯基)-N-吡啶-2-基氨基]乙基]哌啶(XV)利用实施例33步骤7)中得到的化合物(509mg)和制备例41中得到的2-丙基-N-吡啶-2-基苯胺(691mg)进行反应，反应方式同实施例33的步骤8)。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝3∶1至乙酸乙酯)，得到所需化合物(453mg；产率62％)，为淡黄色油。
步骤9)4-氨基-1-[2-[N-(2-丙基苯基)-N-吡啶-2-基氨基]乙基]哌啶(XVI)利用上步8)中得到的化合物(453mg)进行反应，反应方式同实施例33的步骤9)，得到粗产物(375mg)，为淡黄色油。
步骤12)向上步9)中得到的粗产物(375mg)的甲苯(5ml)溶液中加入制备例43中得到的4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮(169mg)，溶液在室温下搅拌15分钟。向其中加入原甲酸三乙酯(1ml)后，溶液加热回流2小时。然后，反应溶液在减压下浓缩，用氯仿萃取。萃取液用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，氯仿∶甲醇＝100∶1至100∶3)，所得产物从乙醇-水中重结晶，得到所需化合物(355mg；产率73％)，为无色晶体。
实施例73和74如实施例72的方法得到化合物，列在表27中。
实施例753-[1-[2-(10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步骤4)利用制备例44中得到的化合物和实施例1步骤3)中得到的化合物进行反应，反应方式同实施例7的步骤4)，得到所需化合物(产率47％)，为白色固体。
实施例763-[1-[2-(10，11-二氢-2-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成为了保护制备例45中合成的化合物的羟基，首先引入一种羟基保护基团。
在氮气和冰冷却下，向制备例45中得到的粗晶体(4.05g)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入氢化钠(710mg)。进一步向其中加入氯甲基甲基醚(1.35ml)，溶液在室温下搅拌过夜。溶液浓缩后，向其中加入水，溶液用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。滤液浓缩后，由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到N-(2-氯乙基)-10，11-二氢-2-甲氧基甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮杂(4.64g；产率99％)，为黄色的油。
步骤4)利用上步中得到的N-(2-氯乙基)-10，11-二氢-2-甲氧基甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮杂和实施例1步骤3)中得到的化合物进行反应，反应方式同实施例7的步骤4)，得到3-[1-[2-(10，11-二氢-2-甲氧基甲氧基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮(产率74％)，为白色无定形物。
向由此得到的化合物(2.00g)的乙酸乙酯(20ml)溶液中加入4N盐酸-乙酸乙酯(20ml)，溶液在室温下搅拌3小时。溶液浓缩后，在加热下向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿与甲醇(10∶1)的混合溶剂，使残余物溶解。有机相萃取后，含水相用氯仿萃取，向上面得到的有机相中加入萃取液。合并了的有机相用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。滤液浓缩后，由此得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化(展开剂，乙酸乙酯至乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)，得到所需化合物(1.83g，定量)，为白色无定形物。
实施例1至76中制备的化合物如表3至28所示。
表3

表4

表5

表6

表7

表8

表9

表10

表11

表12

表13

表14

表15

表16

表17

表18

表19

表20

表21

表22

表23

表24

表25

表26

表27

表28

以下为本发明化合物的MTP抑制活性的试验结果。下列试验例是参考《脂质的化学和物理学》38，205-222(1985)进行的。
试验例试验例1对人肝癌细胞(HepG2细胞)分泌载脂蛋白B(Apo B)的作用(体外)将HepG2细胞接种到48池或96池盘上，培养数天。培养基用加入了1.5％牛血清白蛋白的DMEM培养基代替。24小时后，培养基用加入了1.5％牛血清白蛋白和0.8mM油酸钠的DMEM培养基代替，作为化验培养基。将每份供试化合物溶于二甲基亚砜，加入到化验培养基中，使最终的二甲基亚砜浓度为1％。5小时后，将培养基收集起来，用夹层酶联免疫吸附测定(sandwich ELISA)法测量培养基中的Apo B。结果如表29和表30所示。
试验例2对甘油三酯(TG)在小单层囊(SUV)的脂质体之间转移的作用(体外)准备用作供体的SUV脂质体由甘油三油酸酯、[14C]三油酰甘油酯、磷脂酰胆碱(PC)和心磷脂组成，准备用作受体的SUV脂质体由三油酰甘油酯、PC和[3H]PC组成。将供体和受体以1∶5的比例混合。向化验缓冲液中加入最终二甲基亚砜浓度已调至1％的供试化合物的二甲基亚砜溶液、来自牛肝脏微粒体部分的经FPLC纯化的粗MTP、和如上准备的供体与受体的混合物。化验缓冲液在37℃下培养1小时后，向其中加入二乙氨基乙基纤维素(DEAE纤维素)。缓冲液振摇4分钟，离心，收集上清液。用液体闪烁计数器测量上清液中残留的[14C]三油酰甘油酯。以该[14C]三油酰甘油酯数作为MTP的TG转移活性，计算供试化合物的抑制活性。结果如表29和表30所示。
试验例3对口服橄榄油后增加TG的作用(体内)将橄榄油对10至11周龄叙利亚仓鼠口服给药，剂量为2ml/kg，4小时后采集血液。在乙醚的轻微麻醉下，利用肝素处理过的玻璃毛细管，从眼眶静脉丛采集血液，一次采集100μl/头。将供试化合物溶解或悬浮在0.5％甲基纤维素中，并在橄榄油给药前30分钟口服给药。采集的血液立即用冰冷却，以12000rpm离心5分钟收集血浆。利用测量试剂盒和自动血液分析仪测量血浆TG值。
结果如表29和表30所示。
试验例4对曲通(Triton)WR-1339给药后的肝TG输出率(TGOR)的作用(体内)使用禁食24小时后的10至11周龄叙利亚仓鼠。(水随意供应。)在乙醚的轻微麻醉下，通过阴茎静脉给予曲通WR-1339，剂量为400mg/kg，在给药后0(给药前)、1、2和3小时采集血液。在乙醚的轻微麻醉下，利用肝素处理过的玻璃毛细管，从眼眶静脉丛采集血液，一次采集100-250μl/头。将供试化合物悬浮在0.5％甲基纤维素中，在曲通WR-1339给药后30分钟口服。采集的血液立即用冰冷却，以12000rpm离心5分钟收集血浆。利用测量试剂盒和自动血液分析仪测量血浆TG值。从每份供试化合物的血浆TG值的时间-过程变化计算TGOR。
结果如表29和表30所示。
表29试验例

表30试验例

工业实用性上述试验结果说明，本发明化合物(I)具有优异的MTP抑制活性。化合物也增加了HDL。因此，这些化合物不仅抑制了引起动脉硬化疾病的LDL形成，而且调节了血液中的TG、胆固醇和脂蛋白，如LDL，并且通过调节MTP活性来调节细胞脂质。它们也能用作高脂血症或动脉硬化疾病的新型的预防剂或治疗剂。另外，它们能用作胰腺炎、肥胖、血胆固醇过多和血甘油三酯过多的治疗剂或预防剂。
权利要求
1.由式(I)代表的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐
其中R代表式(i)
其中R1和R2可以相同或不同，代表一个氢原子；具有1至4个碳原子的低级烷基；芳烷基；苯甲酰基；具有3至7个碳原子的环烷基；芳基；或具有1至3个选自氮、硫和氧原子的杂原子的杂芳基(其中的环烷基、芳基或杂芳基可以被1至3个取代基取代，取代基选自卤原子、具有1至4个碳原子的低级烷基、具有1至4个碳原子的低级卤代烷基、硝基、具有1至4个碳原子的低级烷氧基、氨基、被具有1至4个碳原子的低级烷基取代的氨基、羟基、苯氧基、和磺基)，其条件是R1和R2之一不是氢原子，或者代表式(ii)
其中A和B可以相同或不同，代表一个芳族烃环；含有1至3个选自氮、硫和氧杂原子的芳族杂环；具有3至7个碳原子的环烷环；或具有5至7个碳原子的环烯环(其中的芳族烃、芳族杂环、环烷或环烯环可以具有1至3个取代基，取代基选自卤原子、具有1至4个碳原子的低级烷基、具有1至4个碳原子的低级卤代烷基、羟基、硝基、具有1至4个碳原子的低级烷氧基、氨基、被具有1至4个碳原子的低级烷基取代的氨基、和磺基)，X代表一条单键、具有1至4个碳原子的直链或支链低级亚烷基、具有2至4个碳原子的直链或支链低级亚烯基(其中的低级亚烷基或低级亚烯基可以具有取代基，取代基选自卤原子、羟基、硝基、具有1至4个碳原子的低级烷氧基、氨基、和磺基)、氧原子、硫原子、可以被具有1至4个碳原子的低级烷基取代的亚氨基、羰基、-O-Z-、-Z-O-、-S-Z-、-Z-S-、-NH-Z-、-NR5-Z-、-Z-NH-、或-Z-NR5-(其中的Z代表具有1至4个碳原子的低级亚烷基、或羰基，R5代表具有1至4个碳原子的低级烷基)，Y代表一个单键、具有1至4个碳原子的直链或支链低级亚烷基、或羰基；n代表一个1至4的整数；R3和R4可以相同或不同，代表一个氢原子、具有1至4个碳原子的低级烷基、卤原子、具有1至4个碳原子的低级卤代烷基、羟基、氨基、或硝基。
2.权利要求1的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中R代表式(i’)
其中R1’和R2’可以相同或不同，代表一个具有3至7个碳原子的环烷基；芳基；或具有1至3个选自氮、硫和氧原子的杂原子的杂芳基(其中的环烷基、芳基或杂芳基可以具有1至3个取代基，取代基选自卤原子、具有1至4个碳原子的低级烷基、具有1至4个碳原子的低级卤代烷基、硝基、具有1至4个碳原子的低级烷氧基、氨基、被具有1至4个碳原子的低级烷基取代的氨基、羟基、和磺基)，或者代表式(ii’)
其中A’和B’可以相同或不同，代表一个芳族烃环；含有1至3个选自氮、硫和氧原子的杂芳族杂环；具有3至7个碳原子的环烷环；具有5至7个碳原子的环烯环(其中的芳族烃、芳族杂环、环烷或环烯环可以具有1至3个取代基，取代基选自卤原子、具有1至4个碳原子的低级烷基、具有1至4个碳原子的低级卤代烷基、羟基、硝基、具有1至4个碳原子的低级烷氧基、氨基、被具有1至4个碳原子的低级烷基取代的氨基、和磺基)，X’代表一个单键、具有1至4个碳原子的直链或支链低级亚烷基、具有2至4个碳原子的直链或支链低级亚烯基(其中的低级亚烷基或低级亚烯基可以具有取代基，取代基选自卤原子、羟基、硝基、具有1至4个碳原子的低级烷氧基、氨基、和磺基)、氧原子、硫原子、可以被具有1至4个碳原子的低级烷基取代的亚氨基、羰基、-O-Z’-、-Z’-O-、-S-Z’-、-Z’-S-、-NH-Z’-、-NR5’-Z’-、-Z’-NH-、或-Z-NR5’-(其中的Z’代表具有1至4个碳原子的低级亚烷基、或羰基，R5’代表具有1至4个碳原子的低级烷基)，Y’代表一个单键、具有1至4个碳原子的直链或支链低级亚烷基、或羰基；R3和R4可以相同或不同，代表一个氢原子或具有1至4个碳原子的低级烷基。
3.权利要求2的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中R代表式(i”)
其中R1”和R2”可以相同或不同，代表一个具有3至7个碳原子的环烷基；芳基；或具有1至3个选自氮、硫和氧杂原子的杂芳基(其中的环烷基、芳基或杂芳基可以具有1至3个取代基，取代基选自卤原子、具有1至4个碳原子的低级烷基、具有1至4个碳原子的低级卤代烷基、硝基、具有1至4个碳原子的低级烷氧基、和羟基)，或者代表式(ii”)
其中A”和B”可以相同或不同，代表一个芳族烃环或具有1至3个选自氮、硫和氧杂原子的芳族杂环(其中的芳族烃或芳族杂环可以具有1至3个取代基，取代基选自卤原子、具有1至4个碳原子的低级烷基、具有1至4个碳原子的低级卤代烷基、硝基、具有1至4个碳原子的低级烷氧基、和羟基)，X”代表一个单键、具有1至4个碳原子的直链或支链低级亚烷基、具有2至4个碳原子的直链或支链低级亚烯基(其中的低级亚烷基或低级亚烯基可以具有取代基，取代基选自卤原子、羟基、和具有1至4个碳原子的低级烷氧基)、氧原子、硫原子、可以被具有1至4个碳原子的低级烷基取代的亚氨基、羰基、-O-Z”-、-S-Z”-、-NH-Z”-、或-NR5”-Z”-(其中的Z”代表具有1至4个碳原子的低级亚烷基、或羰基，R5”代表具有1至4个碳原子的低级烷基)，和R3和R4都是氢原子，
4.权利要求3的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中R代表式(i”)
其中R1”和R2”可以相同或不同，代表一个具有3至7个碳原子的环烷基；芳基；或具有1至3个选自氮、硫和氧杂原子的杂芳基(其中的环烷基、芳基或杂芳基可以具有1至3个取代基，取代基选自卤原子、具有1至4个碳原子的低级烷基、具有1至4个碳原子的低级卤代烷基、硝基、具有1至4个碳原子的低级烷氧基、和羟基)。
5.权利要求4的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1”和R2”可以相同或不同，代表环己基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、或吡咯基(其中每一个上述基团可以具有1至3个取代基，取代基选自卤原子、具有1至4个碳原子的低级烷基、具有1至4个碳原子的低级卤代烷基、硝基、具有1至4个碳原子的低级烷氧基、和羟基)。
6.权利要求5的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中R代表二苯氨基、N-苯基-N-噻吩基氨基、N-苯基-N-吡啶基氨基、二吡啶基氨基、N-苯基-N-嘧啶基氨基(其中每一个上述基团可以具有1至3个取代基，取代基选自卤原子、具有1至4个碳原子的低级烷基、具有1至4个碳原子的低级卤代烷基、硝基、具有1至4个碳原子的低级烷氧基、和羟基)。
7.权利要求3的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中R代表式(ii”)
其中A”和B”可以相同或不同，代表一个芳族烃环或含有1至3个选自氮、硫和氧杂原子的芳族杂环(其中的芳族烃或芳族杂环可以具有1至3个取代基，取代基选自卤原子、具有1至4个碳原子的低级烷基、具有1至4个碳原子的低级卤代烷基、硝基、具有1至4个碳原子的低级烷氧基、和羟基)，X”代表一个单键、具有1至4个碳原子的直链或支链低级亚烷基、具有2至4个碳原子的直链或支链低级亚烯基(其中的低级亚烷基或低级亚烯基可以具有取代基，取代基选自卤原子、羟基、和具有1至4个碳原子的低级烷氧基)、氧原子、硫原子、可以被具有1至4个碳原子的低级烷基取代的亚氨基、羰基、-O-Z”-、-S-Z”-、-NH-Z”-、或-NR5”-Z”-(其中的Z”代表具有1至4个碳原子的低级亚烷基、或羰基，R5”代表具有1至4个碳原子的低级烷基)。
8.权利要求7的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中A”和B”可以相同或不同，代表苯环、吡啶环、吡嗪环、嘧啶环、或哒嗪环(其中每一个上述的环可以具有1至3个取代基，取代基选自卤原子、具有1至4个碳原子的低级烷基、具有1至4个碳原子的低级卤代烷基、硝基、具有1至4个碳原子的低级烷氧基、和羟基)。
9.权利要求8的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中R代表咔唑-9-基、吩噁嗪-10-基、吩噻嗪-10-基、吖啶酮-10-基、9，9-二甲基二氢吖啶-10-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基、10，11-二氢-2-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基、10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基、5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基、5，11-二氢二苯并[b，e][1，4]氧氮杂-5-基、10，11-二氢-11-氧-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-5-基、11-氢-10-甲基-11-氧-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-5-基。
10.权利要求3的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，选自由下列化合物组成的组3-[1-[2-[N-(2-甲基苯基)-N-苯基氨基]乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮、3-[1-[2-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮、3-[1-[2-(10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮、3-[1-[2-(10，11-二氢-2-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮、3-[1-[2-(5，11-二氢二苯并[b，e][1，4]氧氮杂-5-基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮。
11.药物组合物，含有权利要求1至10的任意一项3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
12.微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂，含有权利要求1至10的任意一项3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
13.高脂血症或动脉硬化治疗剂或预防剂，含有权利要求1至10的任意一项3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
全文摘要
式(Ⅰ)代表的3－哌啶基－4－氧喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐,其中R代表可被取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基取代的氨基,或环状氨基如二苯并氮杂;n是一个1至4的整数;R
文档编号A61K31/517GK1252068SQ98803899
公开日2000年5月3日 申请日期1998年12月11日 优先权日1997年12月12日
发明者佐藤元秀, 胜岛健夫, 木下肇 申请人:日本烟草产业株式会社