专利名称：治疗睡眠呼吸暂停的方法和组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及利用天然或合成的肺表面活性剂包被咽粘膜以治疗睡眠呼吸暂停。因此，本发明为具有对健康严重不利影响的医学症状提供了治疗性缓解方法。同时提供了治疗性地使用表面活性剂的装置。
背景技术：
减弱睡眠的失调的最大麻烦是持久地打鼾和相关的睡眠呼吸暂停，在这过程中正常呼吸中断了足够的时间以致产生缺氧。呼吸暂停事件出现的频率足以使个体失去了休息睡眠的正常益处，并且经常性导致长久的白天昏睡，精神疲劳，和虚弱。打鼾发生在从会厌到鼻后孔的气道包括软腭，小舌，扁桃体，扁桃体的柱，和咽肌肉和粘膜的可折叠部分。在呼吸暂停中，气道完全堵塞，中断呼吸。通常高声打鼾时期被安静间歇中断，这当中气道堵塞，接着是高声苏醒性喷鼻息，恢复呼吸和部分地使睡眠人苏醒。
打鼾和呼吸暂停的温和情况是容易忍受的小麻烦，但更严重的情况导致健康危险，目前仅开始进行研究和了解。呼吸暂停事件持续10秒以上并且在1小时中发生7-10次以上就存在病理症状。当气流减少到正常的30％时，呼吸减弱或呼吸减弱事件接着发生。当评估问题的严重性时，可以将呼吸暂停和呼吸减弱的次数一起考虑。发生在1小时中的呼吸暂停和呼吸减弱总数称为呼吸暂停—呼吸减弱指数或呼吸干扰指数。
已经将睡眠呼吸暂停与动脉血压过高，心电图变化和心律不齐，甚至猝死相联系。统计学评价与睡眠呼吸暂停相关的病理的常见综述可以参见《睡眠与呼吸》，N.A.Saunders编辑，第二版，Marcel Dekker，N.Y.1994。在脑性气喘，脑梗塞，和其它神经病理之间存在其它的相关性。在一项芬兰人的研究中，68％被研究的心脏病患者中有严重的打鼾和睡眠呼吸暂停史。在习惯性睡眠呼吸暂停和另一个与中风可能性相关的症状动脉血压过高之间存在其它相关性。
Cahan等人，Chest，1990；98122s报道了在中度呼吸暂停—呼吸减弱指数(＞15)和胰岛素水平的升高之间有明显的相关性。在指数值大于40时，观察到了禁食性高血糖症和高胰岛素血症。Fairbanks等人，《打鼾和障碍性睡眠呼吸暂停》，第二版，Raven出版社公司，纽约，1994叙述了库欣病和肢端巨大症是与睡眠呼吸暂停和胰岛素抗性相关的另外两种疾病。
有许多建议的方法可治疗打鼾和睡眠呼吸暂停。在美国专利和商标局已经有300个以上的装置和治疗方法获得专利。这些包括如美国专利1,216,679(设计为阻止仰卧睡眠的打鼾球)，2,339,998(下巴带)，3,696,377(鼾声激活话筒)，3,998,209(传送电休克的鼾声练习器)，5,284,829(挂嘴装置)，和5,154,184(可调节打鼾装置)的身体配件。一个有趣的装置是舌头保持装置，它拉着舌头的上面部分向前，从而保持舌头远离开咽的后壁。大多数这些装置的价值有限，因为它们只是基于打鼾和风道堵塞的实际解剖学基础，或产生比打鼾和呼吸暂停更不好的不舒服的携带症状。
正如Sanders等人，胸，1984；86835所述，最成功的治疗装置是利用连续的正气道压。但是，非常少的病人能耐受该装置，因为管子持续地存在于口腔和咽道中。作为最后的手段，这一方法已经证明对一些病人是有效的，但经常是很难忍受的，难于适应。
通过气管食管术使障碍区畅通，或通过切除术消除障碍，外科手段已经广泛应用。后一切除术可以包括切除过多的口咽组织如水肿的小舌，咽壁富余的粘膜折叠，软腭过多的组织，过大的扁桃体，和富余的柱粘膜。根据气道障碍中包含的特殊结构，已经开发了许多外科方案。对于这样的方案的一般叙述可以参见在打鼾和障碍性睡眠呼吸暂停中，Fujita“障碍性睡眠呼吸暂停和打鼾的咽外科”，第二版，出处同上。外科手段的缺点，除了产生吞咽，说话，和其它日常活动的问题而没有缓解打鼾和呼吸暂停以外，还包括侵入方法常见的危险。观察到的解剖学缺点常常与正常没有大的偏差，以致外科的优点不明显。
好的医学实践同时建议减少睡眠呼吸暂停的已知危险因子，这些有时完全有效地消除了耐受问题。这些包括消除肥胖(Smith等人，Ann.Int.Med.，1985，102850)，戒酒(Issa，等人，神经学和神经外科和精神病学杂志1982，45353)，避免使用一些已知加剧问题的药物如氟安定和其它氟西泮，和控制睡眠位置。上面提到的许多装置的应用反应了试图强迫身体处于减少或消除打鼾和睡眠呼吸暂停的姿势。
最后，通过给予治疗性试剂已经努力减少或消除打鼾和睡眠呼吸暂停。在几个研究中，给予普罗替林，一种非镇静性三环抗镇静药。虽然注意到呼吸暂停有一些减少，但与呼吸暂停相关的REM睡眠缩短对应的呼吸减弱相应地增加了。另外，观察到了副作用包括犹豫，虚弱，急躁和运动失调。还利用过乙酸甲羟孕酮，但没有满意的明显的效果。同样，给予色氨酸，一种羟色胺的前体显示的效果也不大。
在人受试者中，如美国耳鼻咽喉科杂志8236(1987)所述在减少打鼾中利用了phophocholinamin作为局部润滑剂。美国专利号5,569,679公开了局部利用来自配药者的应用于鼻通道的甲磺酰乙烷以便缓解打鼾。Widdlcombe等人欧洲呼吸杂志1785(1988)报道了Sonarex销售的表面活性剂，在狗中减少了打鼾的声音和降低了上气道的阻塞。但是，至今，在人中没有证实对睡眠打鼾特别有效的药物治疗。
发明概要打鼾和睡眠呼吸暂停之间的关系是相关性的但不是必要的因果关系。所以，集中于减少打鼾的治疗可能不会明显地减少呼吸减弱和呼吸暂停。使睡眠人和同伴烦恼的打鼾本身不一定是病理的或严重有害的。所以，本发明的目的是开发导致明显减少这样的事件的睡眠呼吸暂停和呼吸减弱的治疗方法，不管是否伴随着打鼾的减少。另一个目的是提供利用该非侵入性的或令人分散注意的，不产生严重不舒服的治疗方法的方便的方法和装置。再另一个目的是提供在单次睡眠前治疗减轻睡眠呼吸减弱和呼吸暂停事件而不会在正常休息的7-9小时中干扰睡眠者的有效治疗方法。
根据本发明，在睡眠期之前，以药物有效剂量对病人的后咽区应用在生理相容液体载体中的肺泡表面活性剂制剂。这样的药物有效剂量的范围可以是0.25到2.75毫克，通常以0.75到1.25毫升给药，这一体积足以包被受影响的区域而不会过量流到咽部。该方法进一步提供了应用含有能够降低水的表面张力到约15-50nM*-1的含磷脂成分的表面活性剂物质的方法。本方法的表面活性剂制剂可以任选地包括药物有效剂量的选自SP-A，SP-B，SP-C和SP-D的脱辅基蛋白，并且可以进一步任选地包括中性脂。脱辅基蛋白的药物有效剂量是从10微克到150微克的水平，但是功能上达到将包含在表面活性剂中的磷脂成分固定到咽组织的范围内。磷脂通常选自饱和磷脂酰胆碱，不饱和磷脂酰胆碱，磷脂酰甘油，二棕榈酰磷脂酰胆碱，和它们的联合。
在本发明的装置中，含有上述成分的液体被置于能够推进液体成气雾的分散容器中，该容器具有保持液体的储液器部分，能够排列成使气雾朝着受试者喉咙的后咽区的喷嘴装置部分，贴附于容器的储液器部分给出了使用说明的标签。喷嘴或输送装置可以是常规的吸入器头或压力流动阀孔。
优选的实施方案的详细说明在本发明中，在人受试者的后咽区应用肺泡表面活性剂制剂可以明显减少睡眠干扰指数(在睡眠中的呼吸减弱和呼吸暂停事件的小时总数)，和降低氧去饱和的出现。表面活性剂制剂可以是市售的任何天然存在或人工复合的组合物，并且是食品和药品管理局许可用于治疗婴儿呼吸疾病综合症或成人疾病的。表1给出了基本可购买产品的商标，来源，制造商，和活性成分。优选的组合物是含有磷脂，中性脂，脂肪酸，包括SP-B和SP-C表面活性剂相关的蛋白质的修饰的天然牛肺提取物，并且补充了colfosceril棕榈酸酯(二棕榈酰磷脂酰胆碱，DPPC)，棕榈酸和三棕榈酸甘油酯以模仿天然肺表面活性剂的减少表面张力的特性的Survanta(berectant)。在Merrit，等人，儿科肺学，141(1992)中评价了呼吸窘迫综合症中这些产品的性能。
表1表面活性剂
肺表面活性剂也可以sh合成复合的纯化的磷脂，脂肪酸和脱辅基蛋白，它们由于高度疏水的特性，有助于将磷脂成分固定于咽粘膜表面。已经设计了各种化学方法影响这些表面活性剂成分的离子或甚至共价联系。加拿大专利号，2,042,635(Sarin等人)公开了脂肪酸/SP-C共轭物，该共轭物可以与磷脂和其它表面活性剂成分的联合应用。该共轭物具有的优点是可以提供降低和稳定表面张力值的疏水成分，并且同时提供极性溶剂。另一个用于本发明的实施的合成表面活性剂组合物公开在美国专利号4,826,821，其含有二棕榈酰磷脂酰胆碱，C-14到C-18脂肪醇和非离子表面活性剂，优选地是四丁酚醛。
对天然存在的表面活性剂的磷脂部分进行的分析揭示了一通常似乎成对而难于分开的含有plasmenylcholine，磷脂酰胆碱，胆碱甘油磷脂，鞘磷脂，磷脂酰肌醇，磷脂酰丝氨酸和磷脂酰乙醇胺的复杂组合物。参见引入本文作为参考的Dugan等人，层析杂志，378317(1986)和美国专利号4,826,821。纯化形式的这些磷脂的任一种以低百分含量(约0.5到约15％w/w)与主要的表面活性剂成分二棕榈酰磷脂酰胆碱(约28到53％(w/w)的联合应用并且包括或缺失SP-A，SP-或SP-C是适用于本发明的合成形式的表面活性剂。根据引入本文作为参考的WO87/06943公开的方法可以进行纯化的疏水蛋白质如SP-C的制备。利用表面活性蛋白片段也是有效的，因为如美国专利号5,547,937(Sarin)和其它相关系列的其它专利所述，这些片段具有不寻常的表面张力特性。亲水脱辅基蛋白质SP-A和疏水脱辅基蛋白质SP-B，C的药物有效剂量各是0.25-2.5％，总百分数是4-6％。只要模仿天然表面活性剂的组织包被和粘连特性，并且最重要的是有效地降低膜的表面张力到10微牛顿或更少(优选地从0.5到7微牛顿)，前面的成分的任何联合在本发明中都将是有效的。
这些物质的治疗用途与油基润滑剂如Hoffstein等人美国耳鼻咽喉装置，8236(1987)叙述的商标为phospocholinamin的卵磷脂与轻质烃馏分复合的混合物相反，后者在减少打鼾中具有一些效果。本方法也与其它的特异地减少打鼾的治疗途径如利用美国专利号5,569,679叙述的利用甲磺酰甲烷结合温和的麻醉剂的方法相反。
以约0.5到1.5毫升的方便剂量体积输送表面活性剂溶液。如果最后利用气凝胶喷雾，体积可以降低到小到0.2毫升。只要均匀连续地包被后咽表面，任何量都是有效的。大于1.5毫升的体积应该避免因为过量将汇合或流走并且被咽下。各种成分的浓度通常模拟天然表面活性剂，在优选的实施方案中二棕榈酰磷脂酰胆碱是主要成分，含量为37-48％。药物有效剂量是含有分散在0.75到1.5毫升溶液中的0.25到2.75毫克总成分的表面活性剂的量。没有稀释该组合物。
在本发明的一个实施方案中，表面活性剂组合物包含在适于将表面活性剂气凝胶输送到后咽区的容器中。容器可以是三种类型压力气凝胶罐，挤压瓶，或泵瓶。表面活性剂通常通过口腔应用，但当受试者仰卧时，它可以从鼻内输送。引入本文作为参考的美国专利号5,569,679描述了适于鼻输送的容器的例子。对于口腔给药，泵或挤压瓶可以装备伸长的带帽的嘴(3到6英寸长)以便将表面活性剂在咽区局部特异性地施用。方便地，附带适当的标签说明的含有预测量量的表面活性剂的喷雾瓶可以作为市售物品分发。当在无菌条件下包装时，表面活性剂可以冷冻或在室温下储藏。
本发明的另外的优点从下面的实施例中可以明了。
实施例根据威斯康星大学人体委员会同意的研究方案，在至少间隔5天的2个夜晚研究6个具有不同程度睡眠呼吸暂停的个体。给予这些志愿受试者盐水(对照)一个夜晚和berectant(Survanta；天然牛表面活性剂)另一个夜晚。一旦受试者如他们的EEG证实进入睡眠，不加干扰地监测他们60分钟。在如脑电图(EEG)监测证实受试者进入睡眠后，通过小的导管(外直径2.5毫米，并且穿鼻放置)将1毫升体积的盐水或berectant输送到后咽。在滴注盐水或berectant之前60分钟和滴注之后60分钟，通过EEG检测睡眠阶段(I，II，III，IV或REM)，通过附着于密封鼻罩的呼吸速率计监测吸入和呼出的气流，通过放置于腋前线中的右前缘上面2到4厘米的两个表面电极经肌电扫描术监测呼吸肌活性，通过耳血氧术连续地监测动脉氧合血红蛋白饱和度，并且测量每次呼吸的末端潮汐CO2。
呼吸减弱定义为在3个或更多个连续的呼吸与前面的呼吸比较潮汐体积下降了20％，呼吸暂停定义为气流暂停≥5秒，去饱和定义为氧饱和度从基线下降≥2％。呼吸干扰指数(RDI)定义为每小时睡眠的呼吸减弱，呼吸暂停和氧去饱和度的数目。也计算了每个事件的不饱和程度(ΔSpO2％)。详细的睡眠评估技术讨论，参见Mitler等人“睡眠评估技术”，睡眠干扰，Yancy出版社，纽约1991。
在滴注berectant但没有随后滴注盐水之后，睡眠阶段II，III，和IV合并的RDI，或阶段II单独的RDI，明显降低了(表2和3)。睡眠阶段II，III和IV过程中合并的去饱和事件，或睡眠阶段II单独过程中的去饱和事件的出现也下降了(表4和5)。另外，每个事件的不饱和程度(ΔSpO2％)经berectant而不是盐水处理而消失，虽然这一变化没有达到统计学上显著性(p＝0.09，表6)。
在患有睡眠紊乱呼吸(睡眠呼吸暂停/呼吸减弱)的志愿受试者的上气道中滴注人工表面活性剂具有中等的但具有统计学显著性的减少的RDI。粘膜表面因子可以调节患有睡眠呼吸暂停/呼吸减弱的病人的上气道的开放，减少粘膜表面张力的治疗可以在患有睡眠呼吸暂停/睡眠呼吸减弱综合症的许多病人中作为辅助治疗。
表2呼吸干扰指数(睡眠阶段II，III，和IV)
p＜0.05表3呼吸干扰指数(睡眠阶段II )
<p>表4去饱和度(睡眠阶段II，III，和IV)
表5去饱和度(睡眠阶段II)
表6ΔSpO2％
权利要求
1.治疗睡眠呼吸暂停的方法，包括在睡眠期之前对病人的后咽区施用药物学有效剂量的肺泡表面活性剂制剂。
2.治疗睡眠呼吸暂停的方法，包括在睡眠期之前对病人的后咽区施用药物学有效剂量的能够降低水的表面张力到约15-50mN*-1的含磷脂表面活性剂制剂。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述的表面活性剂制剂进一步包括药物学有效剂量的选自SP-A，SP-B，SP-C和SP-D的蛋白质部分。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述的磷脂选自饱和磷脂酰胆碱，不饱和磷脂酰胆碱，磷脂酰甘油，二棕榈酰磷脂酰胆碱，和其联合。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述的表面活性剂制剂进一步包括中性脂。
6.用于治疗睡眠呼吸暂停的物品，包括具有储液器部分和喷嘴部分的吸入器容器，所述的吸入器容器能够推进液体成气凝胶；包含在所述容器中的具有磷脂表面活性剂的组合物的液体；和贴附于所述吸入器容器的提供在治疗睡眠呼吸暂停中的应用指导的标签，其中所述的喷嘴部分的排列能使所述的气凝胶给病人的后咽区提供一层包被。
7.治疗睡眠呼吸暂停的装置，包括能够推进液体成气凝胶的吸入器容器，所述的吸入器容器包括能够保持液体的储液器部分；能够排列成使气凝胶喷向病人的后咽区的喷嘴部分；具有磷脂表面活性剂组合物的液体；和贴附于所述储液器的提供在治疗睡眠呼吸暂停中的应用指导的标签。
全文摘要
在睡眠期之前对后咽区应用合成的或天然存在的肺表面活性剂明显减少导致呼吸暂停或呼吸减弱的阵发性睡眠干扰。本发明提供了易于使用和储藏的在方便的应用容器中的肺表面活性剂。减少了氧去饱和的出现,从而降低了呼吸暂停相关的病情的危险。
文档编号A61K35/42GK1252727SQ98804244
公开日2000年5月10日 申请日期1998年4月16日 优先权日1997年4月16日
发明者基思·C·迈耶, M·萨夫万·巴德尔 申请人:威斯康星校友研究基金会