专利名称：微乳的制作方法
技术领域：
本发明与含有高极性脂溶性药物的微乳有关，进一步详细地说，是与具有微小的粒径，并且在水溶液中药物的稳定性得到提高的微乳有关。
背景技术：
以前，为了将脂溶性药物制成溶液剂，通过醇和表面活性剂等的助溶剂可使其溶液化，从而制成水溶液的方法被采用着。作为表面活性剂特别是采用聚氧乙烯硬化蓖麻油类和聚乙二醇脂肪酸酯类等，将脂溶性药物可溶化的方法是常见的。可是通过这些方法能够溶解的脂溶性药物的量并不充分；另外，在制成内服液体制剂时的口味方面没有良好的制品。
另一方面，对于水性液体制剂为了加入脂溶性药物，将脂溶性药物溶解于油类，通过与乳化剂共同搅拌制成乳剂，使水相和油相完全地进行隔离的方法也被广泛使用。
我们知道通常乳剂的稳定性是随着乳剂粒子的粒径减小而提高。作为可以得到微粒的乳剂(微乳)的技术，在特公昭63-61050号专利、特公平6-57316号专利等中被公开。可是它们却有着以下缺点，对于极性高的脂溶性药物来说使用这些技术，乳剂的粒径就增大起来，热、酸、离子性物质等使乳剂变的不稳定。
另外，在特公平7-23303号专利中，公开了在水中含有难溶性药物的微乳制剂，但此专利记载的微乳在制造时必须进行强烈地搅拌，并且对于高极性的脂溶性药物来说，适用起来有困难。
发明概述本发明者们深入研究的结果，发现了使用高极性油以及低极性油的混合油作为溶解高极性脂溶性药物的油类，将此油类同一定比例量的聚甘油单脂肪酸酯作为乳化剂，搅拌下通过配合加入一定比例的水溶性多元醇，能够得到凝胶状物，此凝胶状物一用水稀释就能够得到微粒的O/W型乳剂。从而完成了本发明。
即本发明是一种微乳，其特征是含有(A)高极性脂溶性药物、高极性以及低极性油；(B)聚甘油单脂肪酸酯、以及(C)水溶性多元醇。对于(A)1重量份(B)的配比量是0.3～3重量份；并且对于(A)以及(B)的总量1重量份，(C)的配比量是0.1～3重量份。
在本发明被使用的所谓高极性油，是无机性的值在115～500的范围内，并且碳原子数在9～19的范围内的油性物质。作为能够满足上述条件的高极性油中的优选者，可以举出枸橼酸三乙酯、甘油三乙酸酯、增效醚、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯等。
高极性油的配比量对于高极性脂溶性药物1重量份是1～50重量份，其中优选1～20重量份。是因为不足1重量份的话高极性脂溶性药物难以溶解，超过50重量份进行配合时难以得到微粒的乳剂。
本发明为了进行乳化，有必要配合低极性油。此时能够使用的低极性油，是无机性的值在200以下，并且碳原子数20以上的油性物质。作为其中优选的低极性油来说，能够举出液体石腊、三十碳烷、角鲨烯、维生素E、醋酸维生素E、烟酸维生素E、鳄梨油、山茶子油、海龟油、马卡达姆坚果油、玉米油、水貂油、橄榄油、菜仔油、蛋黄卵磷脂、芝麻油、小麦胚芽油、山茶花油、蓖麻油、藏红花油、棉籽油、大豆油、花生油、甘油三辛酸酯等的中链脂肪酸甘油三酸酯等。低极性油的配比量对于高极性脂溶性药物1重量份是1～200重量份，其中优选10～50重量份。是因为不足1重量份的话，乳化变得困难；超过200重量份进行配比的话，高极性脂溶性药物的溶解性变差。
在本发明中，所谓无机性的值，是通过记载在[化学的领域]第11卷、第10号、719～725页(1957年)的根据藤田的方法计算出的数值。
在本发明中，作为乳化剂来说，有使用聚甘油单脂肪酸酯的必要。是因为其他的乳化剂不能得到微粒的乳剂。
作为聚甘油单脂肪酸酯来说，优选甘油聚合度在5以上、脂肪酸碳原子数在10～22的范围内、并且HLB值12以上的聚甘油单脂肪酸酯。在象这样的聚甘油单脂肪酸酯中，更优选十甘油单硬脂酸酯、十甘油单油酸酯、十甘油单棕榈酸酯、十甘油单肉豆蔻酸酯、十甘油单月桂酸酯、六甘油单肉豆蔻酸酯以及六甘油单月桂酸酯。
聚甘油单脂肪酸酯的配比量对于油相(高极性脂溶性药物、高极性油以及低极性油)的总量1重量份是0.3～3重量份，优选0.4～2重量份的范围。是因为不足0.3重量份的话，粒径变大；配比量超过3重量份的话，作为内服制剂时的口味变坏。
在本发明中，为了得到微乳，水溶性多元醇的配合是必须的。
作为在本发明中使用的水溶性多元醇来说，能够举出乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、一缩二丙二醇、聚丙二醇、甘油、双甘油、聚甘油、聚乙二醇、1，2，3，4-丁四醇、木糖醇、山梨糖醇、マルチト-ル、ラクチト-ル、甘露糖醇、海藻糖、淀粉分解糖还原醇等。在这些水溶性多元醇中，更优选甘油、双甘油、聚甘油以及山梨糖醇。这些水溶性多元醇通常以含水物被使用，这种时候水溶性多元醇和水的重量比优选95∶5～50∶50，更优选90∶10～55∶45的范围。
在本发明使用的水溶性多元醇的配比量，对于油相以及聚甘油单脂肪酸酯的总量1重量份是0.1～3重量份的量，优选0.2～2重量份的量。
本发明油相、聚甘油单脂肪酸酯以及水溶性多元醇的配比量是重要的，配比量超出本发明的范围以外的话，即使是同样地成分也得不到微乳。
本发明中的所谓高极性脂溶性药物是指将化合物的无机性用在化合物分子中含有的碳原子数来除后得到的数值是11以上的药物。药物的极性并不是仅仅用无机性的值这一种方式来表示，但通过用碳原子数除得到的极性值具有普遍性。
作为象上述那样的高极性脂溶性药物来说，可以举出维生素B2(无机性/碳原子数＝58.8)、酪酸维生素B2(28.5)、二异丁基二硫硫胺(0-0-diisobutyrylthiamine disulfide)(25.0)等的脂溶性维生素类、尿囊素铝(276.3)、丙谷胺(31.4)、止吐灵(36.3)、二甲茚定(44.2)、岩白菜素宁(50.4)、索法酮(11.5)、醋酸双酚沙汀(16.0)、氟灭酸铝(28.5)、水杨酰水杨酸(24.3)、酮保泰松(26.1)、古拉非宁(25.5)、布可龙(34.6)、戊烯保泰松(22.1)、甲灭酸(18.6)、阿西美辛(24.5)、二氟尼柳(22.3)、チミペロン(17.0)、依替唑仑(20.9)、奥沙普秦(15.8)、茶苯海明(28.3)、硫乙拉嗪(16.2)、氯唑沙腙(36.4)、苯丙氨酯(23.5)、卡利普多(36.7)、氨甲酸氯芬辛(36.5)、氯苯甲酮(36.8)、美喹他嗪(14.3)、甲苄卡林(22.5)、盐酸氯苄咪唑(16.1)、富马酸氯马斯汀(21.0)、二异丁基氨苯甲酰氧丙基茶碱(29.8)、双氢氯噻嗪(83.6)、苄氟噻嗪(40.0)、氢氟甲噻嗪(73.8)、多噻嗪(56.4)、甲氯噻嗪(66.1)、三氯噻嗪(75.6)、环戊氯噻嗪(45.8)、环噻嗪(43.2)、苄噻嗪(41.3)、苄基双氢氯噻嗪(42.9)、乙噻嗪(65.0)、戊氟噻嗪(45.4)、螺内酯(15.9)、氨苯喋啶(47.1)、利尿酸(20.9)、氯噻酮(42.1)、美呋西特(41.2)、氯环吲酮(34.6)、曲帕胺(31.6)、美托拉泉(35.0)、利血胺(14.3)、异利血平(15.2)、乙酯利血平(16.0)、甲戊氨酯(44.0)、美替克仑(43.5)、盐酸哌唑嗪(29.5)、硝苯地平(17.1)、盐酸乙胺苯丙酮(24.5)、乙氧黄酮(12.6)、烟己甘酯(15.5)、双安妥明(11.3)、尼可莫尔(17.9)、吡硫醇氨甲酸酯(47.7)、前列地尔(19.0)、芦丁(51.9)、盐酸尼卡地平(14.4)、诺司咳平(12.7)、硫酸己双肾上腺素(35.0)、甲磺酸双甲苯苄醇(ヒドルテロ-ル)(12.0)等。本发明对于上述这些药物中，适用于维生素B2以及酪酸维生素B2时，从药物的稳定性方面特别地有效。
本发明的微乳可以通过象以下那样的方法得到。即将高极性脂溶性药物溶解于高极性油性物质后，均匀地混合、溶解到低极性油性物质中，制成油相。将油相和聚甘油单脂肪酸酯常温或者加热下进行混合的物质均匀地使其溶解，放至室温，通过在搅拌下少量多次加入水溶性多元醇，能够得到凝胶状物。得到了的凝胶状物一用水稀释时，就能够得到微粒型的含有高极性脂溶性药物的O/W型微乳。
按此工艺制备得到的本发明的微乳，即使配合有高极性的脂溶性药物平均粒径也可小到50～300nm，即使达到如象对于普通的乳化系统稳定性不好的pH2.5～5或者离子性物质浓度0.1～5重量％这样条件的水溶液中，也可以保持极长时间的稳定。在这里说的所谓离子性物质，是指在水溶液中形成离子的物质，是无机盐类、有机酸的碱金属或者碱土金属的盐等。
我们知道，通常乳剂的粒径小时，因为乳剂粒子同水相的接触面积增大，所以会对乳剂内部药物的稳定性产生影响，但对本发明的微乳来说，粒径不管到多小，乳剂内部药物的稳定性能够确保。
本发明的微乳根据需要，添加其它的药物、甜味剂、pH调节剂、稳定剂、香料、着色剂、增稠剂、螯合剂、乙醇等的在液体制剂中通常使用的成分，能够制备成液体制剂。
发明的优选实施方案以下通过实施例、制造例以及试验例，详细地说明本发明。另外，记载的粒径是通过全自动的光散射法测定出的平均粒径，具体地说，是通过NICOMP Model 370(HIAC/ROYCO公司制造)测定出的数值。实施例1使镉酸维生素B21.25g溶解于枸橼酸三乙酯6.25g后，加入醋酸维生素E50g混合均匀。在此混合物中加入十甘油单肉豆蔻酸酯(HLB14)20g和十甘油单硬脂酸酯(HLB15)20g，在60～70℃使其全部混合、溶解。回复至室温，一边搅拌一边加入85％甘油水溶液20ml，得到了凝胶状物。在此中加入蒸馏水使总量达到500ml，得到粒径100nm的均一的微乳溶液。制造例1取在实施例1得到的微乳溶液1ml和牛磺酸1g、盐酸吡哆醇0.01g、烟酰胺0.02g、泛酸醇(パソテノ-ル)0.01g、枸橼酸0.1g、苹果酸0.1g、白糖6g、安息香酸钠0.03g以及微量的香料加到一起，用10％氢氧化钠溶液调节至pH4.5后，加入蒸馏水，使总量达到50ml，得到液体制剂。实施例2使维生素B21.25g溶解于甘油三乙酸酯9.75g后，加入醋酸维生素E50g混合均匀。在此混合物中加入十甘油单棕榈酸酯(HLB14)15g和十甘油单硬脂酸酯(HLB15)20g，在60～70℃使其全部混合、溶解。回复至室温后一边搅拌一边加入85％甘油水溶液30ml，得到了凝胶状物。在此中加入蒸馏水使总量达到500ml，得到粒径120nm的均一的微乳溶液。制造例2取在实施例2得到的微乳溶液1ml和牛磺酸1g、盐酸吡哆醇0.01g、烟酰胺0.02g、肌醇0.1g、无水咖啡因0.05g、枸橼酸0.2g、白糖6.5g、安息香酸钠0.03g以及微量的香料加到一起，用10％氢氧化钠溶液调节至pH4.0后，加入蒸馏水，使总量达到50ml，得到液体制剂。实施例3使酪酸维生素B21.25g溶解于枸橼酸三乙酯5g和富马酸二丁酯5g后，加入醋酸维生素E25g和大豆油20g混合均匀。在此混合物中加入十甘油单肉豆蔻酸酯(HLB14)20g和十甘油单硬脂酸酯(HLB15)25g，在60～70℃使其全部混合、溶解。回复至室温后一边搅拌一边加入85％甘油水溶液25ml，得到了凝胶状物。在此中加入蒸馏水使总量达到500ml，得到粒径150nm的均一的微乳溶液。制造例3取在实施例3得到的微乳溶液1ml和牛磺酸1g、盐酸吡哆醇0.01g、烟酰胺0.02g、肌醇0.1g、无水咖啡因0.05g、枸橼酸0.3g、白糖6.5g、安息香酸钠0.03g以及微量的香料加到一起，用10％氢氧化钠溶液调节至pH3.5后，加入蒸馏水，使总量达到50ml，得到液体制剂。实施例4使酪酸维生素B22.5g溶解于枸橼酸三乙酯12.5g后，加入维生素E1g和醋酸维生素E50g混合均匀。在此混合物中加入十甘油单月桂酸酯(HLB15.5)5g、十甘油单肉豆蔻酸酯(HLB14)20g和十甘油单硬脂酸酯(HLB15)20g，在60～70℃使其全部混合、溶解。回复至室温，一边搅拌一边加入85％甘油水溶液25ml，得到了凝胶状物。在此中加入蒸馏水使总量达到500ml，得到粒径130nm的均一的微乳溶液。制造例4取在实施例4得到的微乳溶液1ml、牛磺酸1.5g、硝酸硫胺0.005g、盐酸吡哆醇0.005g、烟酰胺0.02g、肌醇0.1g、无水咖啡因0.05g、人参提取物0.05g、蜂王浆0.2g、鹿茸酊剂0.05ml、枸橼酸0.4g、白糖7.5g、安息香酸钠0.03g以及微量的香料加到一起，用10％氢氧化钠溶液调节至pH3.0后，加入蒸馏水，使总量达到50ml，得到液体制剂。实施例5使二异丁基二硫硫胺20g溶解于枸橼酸三乙酯25g后，加入醋酸维生素E50g混合均匀。在此混合物中加入十甘油单肉豆蔻酸酯(HLB14)20g和十甘油单硬脂酸酯(HLB15)20g，在60～70℃使其全部混合、溶解。回复至室温后一边搅拌一边加入85％甘油水溶液20ml，得到了凝胶状物。在此中加入蒸馏水使总量达到500ml，得到粒径150nm的均一的微乳溶液。制造例5取在实施例5得到的微乳溶液1ml、牛磺酸1.5g、盐酸吡哆醇0.005g、烟酰胺0.02g、肌醇0.1g、无水咖啡因0.05g、胡萝卜提取物0.05g、蜂王浆0.2g、鹿茸酊剂0.05ml、枸橼酸0.4g、白糖7.5g、安息香酸钠0.03g以及微量的香料加到一起，用10％氢氧化钠溶液调节至pH3.0后，加入蒸馏水，使总量达到50ml，得到液体制剂。比较例1(不添加低极性油类)用从实施例1的处方中去除醋酸维生素E，将枸橼酸三乙酯增加至10g的处方按实施例1工艺同样进行，得到粒径950nm的乳剂。
得到的乳剂按制造例1工艺同样地进行，制成比较用液体制剂。比较例2(不添加高极性油类)使酪酸维生素B21.25g溶解于乙醇10ml中，加入甘油三辛酸酯60g以及大豆油50g混合均匀。在此混合物中加入十甘油单肉豆蔻酸酯(HLB14)10g和十甘油单硬脂酸酯(HLB15)10g，在60～70℃使其全部混合、溶解。回复至室温后一边搅拌一边加入85％甘油水溶液45ml，得到了乳化物。在此中加入蒸馏水使总量达到500ml，得到粒径1100nm的乳剂。
用得到的乳剂1ml，按制造例1工艺同样地进行，制成比较用液体制剂。比较例3(使用表面活性剂的溶解方法)将酪酸维生素B20.025g、聚氧乙烯硬化蓖麻油(HCO-60)2.0g在80℃的水浴上搅拌溶解，在此中加入约80℃的蒸馏水，确保溶解后冷却，得到酪酸维生素B2的溶液。在此溶液中加入牛磺酸1g、盐酸吡哆醇0.01g、烟酰胺0.02g、泛酸醇0.01g、枸橼酸0.1g、苹果酸0.1g、白糖6g、安息香酸钠0.03g以及微量的香料，用10％氢氧化钠溶液调节至pH4.5后，加入蒸馏水，使总量达到50ml，得到比较用液体制剂。试验例1将制造例1～5的液体药剂以及比较例1～3的液体药剂填充入50ml有色玻璃瓶内，加盖后加热灭菌。肉眼观察性状时，制造例1～5以及比较例3没有见到变化，但比较例1及2由于加热灭菌致使油水分离。试验例2将制造例1～5的液体药剂在40℃保存3个月后，用肉眼观察乳化物的性状，但与各自刚制备完时的液体药剂比较，没有见到变化。试验例3将实施例1和比较例3的制剂在40℃、避光环境下保存3个月后，通过高速液相色谱定量测定制剂中残存的酪酸维生素B2。其结果，实施例1的酪酸维生素B2的残存率为95.7％，但比较例3的酪酸维生素B2残存率只有75.6％。
产业上的应用前景利用本发明即使配合高极性的脂溶性药物，也有可能得到在酸性范围或者在高浓度离子化物质的水溶液中，极其稳定的微乳。由此得来的本发明的微乳，有可能应用到医药品、食品、化妆品等领域的水性制剂方面。
权利要求
1.一种微乳，其特征是含有(A)高极性脂溶性药物、高极性以及低极性油；(B)聚甘油单脂肪酸酯、以及(C)水溶性多元醇，对于(A)1重量份(B)的配比量是0.3～3重量份；并且对于(A)以及(B)的总量1重量份，(C)的配比量是0.1～3重量份。
2.权利要求1记载的微乳，其中高极性油是无机性的值在115～500范围，并且碳原子数是9～19范围的油性物质。
3.权利要求1记载的微乳，其中高极性油是从枸橼酸三乙酯、甘油三乙酸酯、增效醚、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯以及邻苯二甲酸二辛酯中选择的1种或1种以上。
4.权利要求1～3项任一个记载的微乳，其中聚甘油单脂肪酸酯是甘油聚合度在5以上的聚甘油和碳原子数10～22的脂肪酸成的酯，并且HLB值在12以上的物质。
5.权利要求1～3项任一个记载的微乳，其中聚甘油单脂肪酸酯是从十甘油单硬脂酸酯、十甘油单油酸酯、十甘油单棕榈酸酯、十甘油单肉豆蔻酸酯、十甘油单月桂酸酯、六甘油单肉豆蔻酸酯以及六甘油单月桂酸酯中选择的1种或1种以上。
6.权利要求1～5项任一个记载的微乳，其中水溶性多元醇是从甘油、二甘油、聚甘油以及山梨糖醇中选择的1种或1种以上。
7.权利要求1～6项任一个记载的微乳，其中低极性油是无机性的值200以下，并且碳原子数20以上的油性物质。
8.权利要求1～6项任一个记载的微乳，其中低极性油是从液体石腊、三十碳烷、角鲨烯、维生素E、醋酸维生素E、烟酸维生素E、鳄梨油、山茶子油、海龟油、马卡达姆坚果油、玉米油、水貂油、橄榄油、菜籽油、蛋黄卵磷脂、芝麻油、小麦胚芽油、山茶花油、蓖麻油、藏红花油、棉籽油、大豆油、花生油、甘油三辛酸酯中选择的1种或1种以上。
9.权利要求1～8项任一个记载的微乳，其中高极性脂溶性药物是指将化合物的无机性值用碳原子数除后的数值在11以上的药物。
10.权利要求1～9项任一个记载的微乳，其中高极性脂溶性药物是酪酸维生素B2。
11.权利要求1～9项任一个记载的微乳，其中对于高极性脂溶性药物1重量份，高极性油的配比量是1～50重量份。
12.权利要求1～11项任一个记载的微乳，其中乳剂的平均粒径是50～300nm。
全文摘要
一种微乳,其特征是含有(A)高极性脂溶性药物、高极性以及低极性油;(B)聚甘油单脂肪酸酯、以及(C)水溶性多元醇。对于(A)1重量份(B)的配比量是0.3－3重量份;并且对于(A)以及(B)的总量1重量份,(C)的配比量是0.1－3重量份。通过本发明可以得到含有高极性的脂溶性药物的、稳定性高的微乳。
文档编号A61K36/31GK1252711SQ98804292
公开日2000年5月10日 申请日期1998年4月17日 优先权日1997年4月18日
发明者长宾彻, 长谷川和夫 申请人:大正制药株式会社