专利名称：可倾倒的藻酸盐组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有藻酸盐或藻酸的组合物；涉及其制剂，具体说是涉及这种组合物用于治疗消化性食管炎、胃炎、消化不良或消化性溃疡的用途；还涉及这种组合物作为定向给药和/或持续释放组合物的用途。
本发明还涉及可倾倒的液体藻酸钠组合物的制剂，具体说是涉及这种组合物用于治疗消化性食管炎、胃炎、消化不良或消化性溃疡的制剂，或用作持续释放或定向给药组合物的制剂。
藻酸盐可以从各种物质中发现和分离，尤其是从属于褐藻目的藻类中和土壤细菌中，如棕色固氮杆菌(Azotobater vinelandii)和褐色球形固氮杆菌(Azotobater crococcum)以及从一些假单胞菌属细菌的菌种中。藻酸盐的常见藻源包括掌状海带(Laminaria digitata)、maxima昆布(Ecklonia maxima)、巨藻(Macrocystis pyrifera)、nigrescens巨藻(Lessonia nigrescens)、泡叶藻(Ascophyllum nodosum)、海带(Laminaria japonica)、antartica丛梗藻(Durvillea antartica)、potatorum丛梗藻(Durvillea potatorum)和hyperborea海带(Laminaria hyper6orea)。
藻酸盐是藻酸的盐，它是一种线型杂多糖，其中含有β-D-甘露糖醛酸单元(命名为M单元)和α-L-古洛糖醛酸单元(命名为G单元)。
藻酸和藻酸盐可以含有甘露糖醛酸的均聚物序列，已知为M嵌段、古洛糖醛酸的均聚物序列，已知为G嵌段以及甘露糖醛酸和古洛糖醛酸单元的混合序列，已知为MG嵌段或交替嵌段。典型藻酸盐链的结构推测图解式表示如下GMMMMMMMGGGGGGGGGMGMGMGMGMGMGGGGGGGGMM嵌段 G嵌段 MG嵌段G嵌段通常来说，藻酸盐含有所有三种不同的嵌段，并且每个嵌段中含有约3-约20个单体(M或G)单元。M、G和MG嵌段的分布以及M和G单元的相对量取决于分离藻酸盐所用的物质，并且对较大的植物而言，取决于分离藻酸盐所用的植物的部分(如茎或叶)。
藻酸盐还被用于各种其它产品中，例如食品、牙用产品和化妆品。藻酸盐特别适合在这些领域中用作胶凝剂、增稠剂、稳定剂、膨胀剂和赋粘剂。可以根据其特定的性质来选择使用具体的藻酸盐，而所说的特定性质取决于M嵌段、G嵌段和MG嵌段的分布以及M和G单体单元的相对量。
当少量胃液、食物和/或胆汁酸进入食道底部时会出现消化性食管炎，并且引起伴发疼痛的食管发炎，所说的疼痛会以胃灼热的形式体现出来。
对待消化性食管炎病症的一种办法是使用某种制剂，使其和胃酸接触产生飘浮在胃内含物上的碳酸化的胶状泡沫或筏状物。当发生消化性食管炎时，筏状物先于胃内含物进入食管，由此保护粘膜免受进一步刺激。这种类型的已知制剂包括散剂或片剂形式的固体制剂，其中含有藻酸、碳酸氢钠和抗酸剂；或者是以商品名GAVISCON(TM Reckitt & Colman Products公司)市售的液体制剂，其中含有藻酸钠、碳酸氢钠和碳酸钙。这种液体制剂在我们的BR专利No.1524740中有所描述。
上述类型的液体藻酸盐产品目前的问题是其必须服用的剂量(高达20ml，每天四次)。这造成了产品的体积较大，因而不方便搬运并且占据了药房、仓库等的很多空间。
因此，本发明的目的是提供浓度较高的产品，从而减少其相对剂量体积。
一方面，我们发现仅将常规藻酸钠组合物中所有配料的浓度浓缩一倍会导致组合物太粘，以致无法从瓶子中配药，甚至太粘稠到吞咽时不舒服。
另一方面，我们发现部分降低这种产品中的碳酸氢钠浓度，表面上可以将初始粘度降低到能够实现倾倒的可接受程度。然而，如果将碳酸氢钠浓度减少得太多将使二氧化碳在胃部产生不充分，这将导致阀状物形成不充分。
此外，我们发现含有高浓度常规藻酸钠和低浓度碳酸氢钠的组合物具有第二个严重的缺陷，即如果储藏温度降低得太低的话它们的倾倒性将不可逆地丧失。具体说，如果将这种组合物在低于5℃下储藏48小时或更长，则它们将显得很稠以致不能倾倒，即使是将它们恢复到室温和剧烈摇动之后。当市售产品长时间在仓库储藏或远距离运输时，会经常遇到5℃或更低的温度。
在治疗食道和胃疾病的另一种办法中提出了使用在肠胃道粘液或粘膜上提供保护层的物质。
所提出作为这种粘膜保护剂或生物粘合剂的物质包括抗酸性硫糖铝和各种聚合物如聚丙烯酸酯、交联聚丙烯酸酯(如B.F.Goodrich公司的Carbopols和Po1ycarbophil)、羧甲基纤维素钠和壳聚糖。
藻酸盐作为生物粘合剂一般不被接受，这可能或是由于使用生物粘合剂有很多不同的方法，或是由于，也是本发明者所相信的，使用了特征性差的藻酸钠。
因此，说到本发明要提供浓度较高的产品由此减少相对剂量体积的目的，需要一种可倾倒的含水液体组合物，其中含有高浓度的藻酸钠和碱金属碳酸氢盐，用以来提供其相对剂量体积减小的较高浓度产品。
说到藻酸盐的生物粘合性，还需要一种用于当与粘膜接触时在肠胃粘膜上形成有效保护层的藻酸盐或藻酸，这在以前是没有实现的。
现在，发明者意想不到地发现，通过使用特定形式的藻酸钠可以缓解与可倾倒产品有关的增稠问题。
藻酸钠主要包括藻酸的钠盐，如前所述，藻酸是由D-甘露糖醛酸和L-古洛糖醛酸的残基组成的多糖醛酸混合物，可以从属于褐藻目的藻类中获得。
通常来说，现有技术的液体藻酸盐产品中优选具有高比例古洛糖醛酸残基的藻酸盐。所使用的典型的原料中甘露糖醛酸与古洛糖醛酸的残基之比大约0.4∶1(即4个甘露糖醛酸残基比10个古洛糖醛酸残基)。
在上述治疗消化性食管炎用的组合物中，形成最高强度的胶状碳酸化泡沫或筏状物被认为是重要的。筏状物强度的一个重要因素是藻酸盐通过存在的多价离子的交联，例如通过在上述组合物中含有的碳酸钙。
通过多价离子的交联发生在藻酸盐链中古洛糖醛酸残基之间，并且出于此原因，上述类型的形成筏状物用组合物中含有富含G单元的藻酸盐。这也已知为是“高G”藻酸盐。(同样，富含M单元的藻酸盐已知为“高M”藻酸盐。)一般来说，高G藻酸盐含有的甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基之比(之后为M/G值)为2/3或更少。
发明者惊奇地发现，通过使用比先前液体产品中所用的含甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基之比为高的藻酸钠可以解决上述增稠问题。
因此，本发明的第一个方面是提供一种含水可倾倒的液体组合物，其中含有一种高浓度的藻酸钠和一种碱金属碳酸氢盐，其中藻酸钠中的平均甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基之比为至少0.6∶1。这种组合物优选适合作为药物组合物使用。
这种组合物在室温下是可倾倒的，此外，当其在5℃下延长储藏最多6周或更长时间之后加热时，可以恢复它的这种特性(合理的剧烈摇动是需要的)。
“可倾倒”的意思是指本发明的组合物在室温下可均匀流动(可能在合理的剧烈摇动之后)，这样就可以配出例如5ml具有合理准确度的剂量。例如，从1.5cm颈直径的带螺旋盖瓶子中、或者从具有小至5mm直径分配口的可挤压塑料瓶中，可以分配出低到5ml的可再现剂量。
已知增加藻酸钠中甘露糖醛酸残基含量会引起形成筏状物用制剂和胃酸接触时所产生的筏状物粘性的降低。因此，必须优选找到增加藻酸钠中甘露糖醛酸残基含量与降低增稠问题之间的平衡，但不能将其增加到在胃中无法产生有效筏状物的程度。
因而，本发明的组合物中，藻酸钠的平均甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基之比优选为0.65∶1-3∶1，更优选0.65∶1-1.5∶1，首选0.7∶1-1.3∶1，特别是0.75∶1-1.1∶1。
本发明组合物中所用的藻酸钠可以包括来自所有均具有大致相同甘露糖醛酸与古洛糖醛酸残基比的相同来源的原料，或者优选，是具有不同甘露糖醛酸与古洛糖醛酸残基比的原料的掺混物。优选至少50％的藻酸钠具有大于0.8∶1的甘露糖醛酸与古洛糖醛酸残基比。
首选至少70％的藻酸钠具有大于0.9∶1的甘露糖醛酸与古洛糖醛酸残基比。
特别优选的本发明的组合物是含有藻酸钠的混合物，其中70-80％的藻酸钠的甘露糖醛酸与古洛糖醛酸残基比为0.9∶1-1.2∶1，和30-20％的藻酸钠的甘露糖醛酸与古洛糖醛酸残基比为0.35∶1-0.5∶1。
具有平均甘露糖醛酸与古洛糖醛酸残基比大于0.6∶1的藻酸盐可以从很多原料中提取，例如从掌状海带、maxima昆布、巨藻、nigrescens巨藻、泡叶藻、海带、antartics丛梗藻、potatorum丛梗藻、和hyperborea海带的叶子。
优选本发明的组合物含有来源于hyperborea海带的藻酸钠。
实现本发明用的含适宜甘露糖醛酸与古洛糖醛酸残基比的藻酸盐可以从例如Pronova Biopolymer的供应商处获得。该公司提供不同级别的藻酸盐，这些藻酸盐主要是分子量和粘度不同。
优选，使用低粘度级的藻酸钠来制备本发明的组合物。当在使用3号转子的布鲁克菲尔德PVT粘度计于20r.p.m.，20℃下测定时，这些等级的10％重量/体积藻酸钠水溶液的粘度在200-1500cps范围内。
本发明组合物中藻酸钠的浓度应当比常规组合物的高，即至少8％w/v。优选浓度为9-20％w/v，更优选10-15％w/v，首选10-11％w/v、特别是约10％w/v。
本发明的另一个方面是提供治疗消化性食管炎、胃炎、消化不良或消化性溃疡的方法，包括使用药物有效量的含水可倾倒液体组合物，其含有
a)8-15％w/v低粘度的藻酸钠，其中其甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基之比为至少0.6∶1；和b)0.1-8％w/v碱金属碳酸氢盐。
本发明的再一个方面是提供治疗消化性食管炎、胃炎、消化不良或消化性溃疡用的、或作为持续释放或定向给药组合物用的含水可倾倒液体形式的药物组合物，其中含有a)8-15％w/v低粘度级别的藻酸钠，其中其甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基之比为至少0.6∶1；和b)0.1-8％w/v碱金属碳酸氢盐。
本发明的再一个方面是提供治疗消化性食管炎、胃炎、消化不良或消化性溃疡用的、或作为持续释放或定向给药组合物用的含水可倾倒液体形式的药物组合物，其中含有a)8-15％w/v低粘度级别的藻酸钠，其中其甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基之比为至少0.6∶1；b)0.1-8％w/v碱金属碳酸氢盐；和c)基本上不含其它悬浮剂。
说到目前对藻酸盐或藻酸当与肠胃粘膜接触时在其上形成有效保护层的要求，令人惊奇地发现了特定级别或类型的藻酸盐能够比其它级别或类型的藻酸盐更有效地与肠胃道粘液成分相互作用，从而提供了粘膜粘合层。更具体说，据发现这些级别或类型的藻酸盐与唾液和肠胃粘液中的主要成分--粘蛋白、糖蛋白相互作用。所说的藻酸盐与粘蛋白的相互作用有效增强了粘蛋白的凝胶状结构，从而提供了有效的粘膜粘合层。
因此，本发明的第二个方面是提供一种其甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基之比(M/G)至少为1的、用于当与肠胃粘膜组织接触时在其上形成保护层、优选在治疗消化性食管炎、胃炎、消化不良或消化性溃疡中使用、和/或在活性物质持续释放或定向给药中使用的藻酸盐或藻酸。
本发明的另一个方面是提供一种用于当与肠胃粘膜组织接触时在其上形成保护层、优选在治疗消化性食管炎、胃炎、消化不良或消化性溃疡中使用、和/或作为持续释放或定向给药组合物使用的药物组合物，该组合物含有甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基之比(M/G)至少为1的用于当与肠胃粘膜组织接触时在其上形成保护层的藻酸盐或藻酸、以及药物可接受的载体。
该药物可接受的载体可以是例如水，优选去离子水。
优选，本发明这个方面的组合物除在肠胃粘膜上形成保护层外，还能够形成在胃内含物上飘浮的碳酸化的胶状泡沫或筏状物。
因此，提供一种用于在肠胃粘膜组织上形成保护层、优选用于在治疗消化性食管炎、胃炎、消化不良或消化性溃疡中使用、和/或作为持续释放或定向给药组合物使用的药物组合物，该组合物含有a)用于当与肠胃粘膜组织接触时在其上形成保护层的藻酸盐或藻酸，其中甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基之比(M/G)至少为1，和b)碱金属碳酸氢盐。
该组合物中还含有作为交联剂的多价金属离子是有利的，特别是钙离子或铝离子，首选钙。
在本发明这个方面的优选实施方案中，本发明的组合物含有至少一种有效于在食管粘膜上形成保护层的高M藻酸盐，和至少一种高G藻酸盐，以便提供高强度碳酸化胶状筏状物或泡沫。
因此，本发明这个方面的实施方案提供了一种可倾倒的液体组合物，其中含有i)总量1％-10％(优选2.0％-10％、更优选2.5％-8％、特别优选4％-6％)的两种或多种藻酸盐，其中的10％-90％包括甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基之比(M/G)至少为1的用于当与肠胃粘膜组织接触时在其上形成保护层的藻酸盐或藻酸，并且其中的90％-10％包括甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基之比(M/G)不超过2/3的以提供高强度的碳酸化胶状筏状物或泡沫藻酸盐或藻酸，和ii)碱金属碳酸氢盐。
优选，本发明这个实施方案的组合物还含有多价金属离子(特别是钙或铝离子，尤其是钙离子)作为交联剂。
对本领域技术人员来说显而易见的是，为生产可倾倒的液体组合物，组合物的粘度不应当太高。因此，适宜的可倾倒组合物可以是例如包括相对低量的粘性(高分子量)高M藻酸盐、和相对大量的低粘性(较低分子量)高G藻酸盐。同样，组合物可以适当包括相对大量的低粘性(较低分子量)的高M藻酸盐、和相对低量的较粘(高分子量)高G藻酸盐。不趋向上述限制的组合物也是适合的，例如含有大致相等量低粘度高M和低粘度高G藻酸盐的组合物(假设M/G值至少为1)。
如果本发明的液体组合物不要求是可倾倒的，则可以含有较高量的总藻酸盐(例如最多到20％)。
在本发明该方面的另一个实施方案中，本发明的组合物还可以片剂或者其它固体单位剂量的形式提供。因此本发明的这个方面提供一种固体单位剂量形式的组合物，其中含有i)总量10％-30％(优选15％-25％、特别是20％)的两种或多种藻酸盐，其中的10％-90％包括甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基之比(M/G)至少为1的用于当与肠胃粘膜组织接触时在其上形成保护层的藻酸盐或藻酸，并且其中的90％-10％包括甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基之比(M/G)不超过2/3的以便提供高强度的碳酸化胶状筏状物或泡沫藻酸盐或藻酸，和ii)碱金属碳酸氢盐。
本发明的另一个方面是提供一种在肠胃粘膜组织上形成保护层的方法，用于治疗消化性食管炎、胃炎、消化不良或消化性溃疡，该方法包括使用口服有效量的含至少一种藻酸盐的组合物，其中所说的藻酸盐的甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基之比(M/G)至少为1，用于当与肠胃粘膜组织接触时在其上形成保护层。
在本发明这个方面的优选实施方案中，组合物还含有碱金属碳酸氢盐，并且有利地含有多价金属离子作为交联剂。优选多价离子是钙或铝离子，首选钙离子。
在本发明这个方面的另一个优选实施方案中，组合物含有i)总量1％-10％(优选2.0％-10％、更优选2.5％-8％、特别优选4％-6％)的两种或多种藻酸盐，其中的10％-90％包括甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基之比(M/G)至少为1的用于当与肠胃粘膜组织接触时在其上形成保护层的藻酸盐或藻酸，并且其中的90％-10％包括甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基之比(M/G)不超过2/3的以便提供高强度的碳酸化胶状筏状物或泡沫藻酸盐或藻酸，和ii)碱金属碳酸氢盐。
本发明还有一个方面是提供其甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基之比(M/G)至少为1的藻酸盐或藻酸用于当与肠胃粘膜组织接触时在其上形成保护层的用途，优选用于治疗消化性食管炎、胃炎、消化不良或消化性溃疡，和/或用于在活性持续释放或定向给药中使用。
本发明还有一个方面是提供其甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基之比(M/G)至少为1的藻酸盐或藻酸在制备用于当与肠胃粘膜组织接触时在其上形成保护层以治疗消化性食管炎、胃炎、消化不良或消化性溃疡用药物中的用途。
藻酸盐和粘蛋白的相互作用可以用流变学方法通过比较粘蛋白与粘蛋白-藻酸盐混合物的弹性模量或储能模量(G’)进行证实。
下表1显示了不同粘度(因此是不同分子量)和不同M∶G比的藻酸钠2％水溶液的弹性模量范围(G′)。其中还显示了含15％部分纯化猪胃粘蛋白(类型III Sigma Chemicals)的这些藻酸钠2％水溶液的弹性模量。
使用装有60mm直径锥体和平板(1.59度角)的Carri-med CSI 500流变计通过频率扫描(0.01-10.0Hz)在25℃下测定G′值。所给出的值是在样品的线型粘弹性区域内，并且是使用7.0×10-4拉德固定位移在5.3Hz下获得的。
这些藻酸盐1％溶液的粘度(具有3号转子的布鲁克菲尔德PVT粘度计，20℃下20r.p.m.)和各藻酸盐的M∶G比示于表2中。
表1藻酸盐和藻酸盐/粘蛋白混合物的弹性模量(单独15％粘蛋白的G′＝36 )
表2藻酸盐等级的粘度和M∶G比
从表1和2中可以看出，15％粘蛋白(G′＝36)当和各个藻酸盐混合时其弹性模量G′可有协同性增加，但和M/G值超过约1(高M)的藻酸盐混合时这种效果增加。这种效果在和较高粘度、高M的藻酸盐混合时也有很大的增加，而所说的效果很大程度上不取决于高G藻酸盐的粘度。
因此，很明显较高M藻酸盐可较有效地和肠胃粘膜中的粘蛋白相互作用，并且所得的凝胶状物质将在肠胃、特别是食管和胃的粘膜上形成有效的保护层。
这种通过高M藻酸盐在食管粘膜上形成有效保护层可如下得到证实。
表3显示了用人造唾液洗涤食管粘膜后回收的累积藻酸盐的百分率。
通过从屠宰场获得猪的食管(底物)并且将底物切割成15mm宽和90mm长来达到表3所示的值。之后，将底物固定安装在倾斜载体上，其倾斜角度可改变。
将不同级别藻酸盐的2％溶液荧光标记。然后将大约0.5克的藻酸盐溶液施用到置于180°角(即水平)的底物上，并且停留5分钟。
然后，将藻酸盐涂敷的底物倾斜成选定的角度(76°)1分钟，让任何多余的藻酸盐溶液从倾斜固定的底物中流掉。
然后用人造唾液溶液(0.27％猪粘蛋白类型III(Sigma Chemicals)和一定范围内的盐)以每分钟1ml的流速洗涤底物和藻酸盐溶液，并且在30分钟的期间内每隔3分钟收集洗脱液。
在所有的时间里，底物和相关设备均放置在恒定相对湿度(90％)和温度(37℃)的条件下。
然后，使用荧光分光光度计分析所收集的洗脱馏分的藻酸盐含量。可以将回收藻酸盐溶液的累积百分率作为藻酸盐生物粘合性的指标，回收藻酸盐的累积百分率越高说明粘合性越弱，反之亦然。
下表3清楚地表明，显出最低累积回收百分率的(由此表明粘性最高)使三种具有M∶G比至少为1的藻酸盐溶液(M∶G比率见表2)。
表3用人造唾液洗涤后回收的藻酸盐累积百分率
(n＝12)通过使用高粘度、高M藻酸盐可以实现特别有利的粘膜粘合层。因此，本发明优选的制剂中可以含有相对少量的一种高粘度高M藻酸盐来提供良好的涂敷效果、和相对大量的一种低M(高G)藻酸盐来提供良好的筏状物强度，同时也提供一种可倾倒性的组合物。这种制剂优选含有10-30％(相对于总藻酸盐)的至少一种M/G值至少为1的藻酸盐和90-70％(相对于总藻酸盐)的至少一种M/G值不超过2/3的藻酸盐。
另外，在可倾倒的组合物中，良好的筏状物强度还可以通过使用相对少量的高粘度高G藻酸盐来实现，并且可以使用相对大量的低粘度高M藻酸盐来达到良好的涂敷效果。因此，本发明的另一个优选实施方案可以含有70-90％(相对于总藻酸盐)的至少一种M/G值至少为1的藻酸盐和30-10％(相对于总藻酸盐)的至少一种M/G值不超过2/3的藻酸盐。
使用各自都具有相对较低粘度的高M藻酸盐和高G藻酸盐时，每种藻酸盐的量(相当于组合物中藻酸盐的总量)可以优选分别为40-60％和60-40％。
此外，当使用含有高M藻酸盐的组合物用来在肠胃粘膜上形成有效涂层时，如果在组合物中掺入了药物活性物质，则可以得到定向给药和/或药物活性物质通过肠胃粘膜吸收的持续释放。
因此，通过本发明提供的组合物能够在食管和胃的粘膜上形成保护层，并且还能够形成先于胃内含物回流到食管中的碳酸化胶状筏状物或泡沫。由于其粘膜粘合性，本发明的组合物当摄取后直接向下穿过食管时和当从胃回流到食管时都能够在食管上形成保护层。组合物回流时对增强已有涂层、或重涂敷食管也可以是有效的。
由于其粘膜粘合性允许其在食管或胃粘膜上形成有效涂层，因此本发明的组合物可以用作药物活性化合物的定向给药用载体。可以是全身作用并且通过粘膜例如食管粘膜、胃粘膜特别是肠粘膜被吸收到体内的化合物。适合在胃中或者通过胃定向给药用的具体活性成分包括，例如，局部作用的抗菌剂、H2-拮抗物、促运动剂(pro-kinetic agent)(如西沙必利)、甘珀酸、硫糖铝、局部麻醉剂、质子泵抑制剂或抗胆碱能剂。特别适合通过本发明组合物的方式定向给药的其它化合物包括有益于治疗胃病的化合物，例如在治疗胃损害中有效的化合物。
本发明组合物的粘膜粘合性还使组合物适合作为持续释放型组合物使用，特别是药物活性成分通过胃粘膜的持续释放。通过在本发明的组合物中掺加适合通过胃粘膜持续给药的活性成分，由组合物形成的粘膜粘合涂层(和碳酸化的胶状泡沫或筏状物)可起到活性成分的贮库作用，从中可以发生持续释放。
完成本发明用的具适宜甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基比的藻酸盐可以从供应商处获得，例如Pronova Biopolymer。
测定藻酸中甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基比的适宜方法是通过核磁共振光谱。这种方法在Hans Grasdalen等的文章(Carbohydrate Research 68(1979)2331)中有所描述。应当注意的是在该文章中提及的水解方法可以替换成两步水解，在pH5.4，100℃下水解1小时，接着在pH3.8，100℃下水解1小时。
本发明组合物中碱金属碳酸氢盐的浓度优选是0.1-8％w/v、更优选0.5-5％w/v、更加优选1-3％w/v并且首选1.5-3％w/v。碱金属碳酸氢盐优选是碳酸氢钠或碳酸氢钾或其混合物，更优选至少90％(首选100％)的碱金属碳酸氢盐是碳酸氢钠。
当本发明的组合物含有悬浮剂时，适宜选自黄原胶、角叉莱胶、水解纤维素、黄芪胶、果胶、预糊化的马铃薯淀粉、淀粉乙醇酸钠、卡波姆(如Carbopol934P或Carbopol 974P，BF Goodrich)或其混合物。悬浮剂的使用量为0.01-1％w/v。当使用卡波姆作为悬浮剂时，优选组合物中还含有碱性成分以中和悬浮剂并且增加其效力。这种碱性成分例如氢氧化钠优选与卡波姆以1∶1(wt∶wt)的比含有在组合物中。
然而，本发明第一个方面的特点是不必使用悬浮剂便可以制备稳定的组合物。因此，优选没有向本发明第一个方面的组合物添加悬浮剂。
如前所述，本发明的组合物优选还含有二价或三价金属离子来加强在胃中形成的筏状物。这些金属离子优选当组合物到达胃时变得可利用，但必须是在此之前不可被利用(因为组合物将太早凝胶化)。适宜的金属离子是铝离子，优选钙离子。首选组合物含有碳酸钙。
因而，本发明的组合物优选还含有0.1-5％w/v的钙离子，更优选0.5-3.5％w/v碳酸钙，首选1.5-3％w/v。
本发明的组合物中还可以含有防腐剂以防止污染和以后的微生物变质。适宜防腐剂的实例是对羟基苯甲酸乙酯或丁酯及其盐，优选组合使用。
优选的防腐剂浓度为0.01-0.5％w/v。
本发明的组合物还可以含有一种或多种以下成分着色剂、甜味剂(如糖精钠)、香味剂或pH调节剂(如磷酸二氢钾或磷酸氢二钾)。优选这些成分所占的量为0.01-1％w/v。
本发明的组合物还可以含有常规抗酸剂，包括氢氧化铝、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化镁、碳酸镁和三硅酸镁。优选这些成分所占的量为1-15％w/v，优选2-8％w/v。
当本发明的组合物欲想作为持续释放的组合物使用时，其中还要含有适合在胃中持续给药的活性成分。
当本发明的组合物欲想作为定向给药的组合物使用时，其中还要含有适合特定于胃给药的活性成分，例如局部作用的抗微生物剂、H2-拮抗物、甘珀酸、硫糖铝、局部麻醉剂、质子泵抑制剂、抗胆碱能剂和/或促运动剂。
本发明组合物的剂量要求一般为最多1000mg总藻酸盐最多每天四次。对含5％总藻酸盐的液体组合物来说，相当于20ml每天四次的标准。对片剂形式的组合物来说，片剂含有500mg总藻酸盐是适合的，并且其剂量适合为一片至两片最多每天四次。
除非另有说明，液体成分的百分含量在这里表达成％w/v，而对固体成分表达成％w/w。
现在将通过参考以下实施例来对本发明进行举例说明。
实施例1一种组合物，含有藻酸钠LFR5/60 RB 100g(M∶G 比0.9∶1，Pronova Biopolymer)碳酸氢钠 26g碳酸钙32g磷酸二氢钾0.6g磷酸氢二钾5.4g对羟基苯甲酸乙酯 2g对羟基苯甲酸丁酯 0.2g糖精钠1g香味剂0.7g去离子水 至1升如下制备1、将917ml的去离子水放入混合容器中，并且冷却至大约20℃。
2、添加磷酸二氢钾和磷酸氢二钾，并且搅拌直至溶解。
3、向混合物添加防腐剂、碳酸盐和甜味剂，并且搅拌5分钟。
4、加入藻酸盐，同时持续搅拌3分钟。
5、将混合物搅拌30分钟(搅拌10分钟后加入香味剂)。
6、制造期间将温度控制在22℃(加减5℃)。实施例2-6以下实施例均根据实施例1的方法使用下表所示的成分用量来制备实施例2 3 4 5 6藻酸钠LFR5/60 25g25g25g25g25g(M∶G比0.45∶1，Pronova Biopolymer)藻酸钠LFR5/60RB75g75g75g75g75g(M∶G比1.1∶1，Pronova Biopolymer)碳酸氢钠 26g26g26g16g20g碳酸钙 32g16g60g32g32g磷酸二氢钾 0.6g 0.6g 0.6g 0.6g 0.6g磷酸氢二钾 5.4g 5.4g 5.4g 5.4g 5.4g对羟基苯甲酸乙酯 2.0g 2.0g 2.0g 2.0g 2.0g对羟基苯甲酸丁酯 0.2g 0.2g 0.2g 0.2g 0.2g糖精钠 1g 1g 1g 1g 1g香味剂 0.7g 0.7g 0.7g 0.7g 0.7g去离子水 至1升 至1升 至1升 至1升 至1升实施例7制备以下组合物藻酸钠LFR5/60 25.0g(粘度1％＝6mPa.s，M含量36％)藻酸钠LF10L25.0g
(粘度1％＝9.5mPa.s，M含量57％)碳酸钙 16.0g碳酸氢钠 26.7g对羟基苯甲酸甲酯 4.0g对羟基苯甲酸丙酯 0.6gCarbopol 974P 6.5g氢氧化钠 3.0g糖精钠 1.0g香味剂 0.2g去离子水 至1升制备方法如下1、将Carbopol 974P放入450ml去离子水中并且用氢氧化钠中和。
2、在一个单独分开的第二容器中将碳酸氢钠、碳酸钙、对羟基苯甲酸酯和糖精与450ml去离子水混合。
3、将藻酸钠缓慢添加到该第二容器中，并且搅拌直至完全溶解。
4、将该第二容器的内含物添加到Carbopol 974P相中，并且搅拌直至完全分散。
5、加入香味剂并且搅拌。
6、另外添加去离子水使体积达到1升，并且搅拌混合物直至所添加的水完全分散。
实施例8使用实施例1的方法制备以下组合物藻酸钠LFR5/60 40.0g(粘度1％＝6mPa.s，M含量36％)藻酸钠SF60L10.0g(粘度1％＝368mPa.s，M含量56％)
碳酸氢钠 26.7g碳酸钙16.0g对羟基苯甲酸甲酯 4.0g对羟基苯甲酸丙酯 0.6gCarbopol 974P 1.0g氢氧化钠 0.46g糖精钠1.0g香味剂0.7g去离子水 至1升实施例9使用实施例1的方法制备以下组合物藻酸钠LFR 5/6030.0g(粘度1％＝6mPa.s，M含量36％)藻酸钠SF120L 20.0g(粘度1％＝121mPa.s，M含量56％)碳酸氢钾 20.0g碳酸钙10.0g对羟基苯甲酸甲酯 4.0g对羟基苯甲酸丙酯 0.6gCarbopol 974P2.0g氢氧化钠 0.92g糖精钠1.0g香味剂0.7g去离子水 至1升实施例10制备以下组合物藻酸钠LF10/6010.0g
(粘度1％＝54mPa.s，M含量29％)藻酸钠SF60L 15.0g(粘度1％＝368mPa.s，M含量56％)碳酸氢钠 13.3g碳酸钙8.0g对羟基苯甲酸乙酯 2.0g对羟基苯甲酸丁酯 0.2g黄原胶4.0g磷酸二氢钾0.6g磷酸氢二钾5.4g糖精钠1.0g香味剂0.2g去离子水 至1升如下制备1、将磷酸盐在搅拌下溶解在900ml去离子水中。
2、加入碳酸氢钠、防腐剂和糖精钠，并且搅拌分散。
3、缓慢加入黄原胶并且搅拌分散20分钟。
4、缓慢加入藻酸盐并且再一次搅拌分散20分钟。
5、加入碳酸钙并且搅拌分散。
6、加入香味剂并且搅拌。
7、另外添加去离子水使体积达到1升，并且搅拌混合物直至所添加的水直至完全分散。
实施例11制备以下组合物藻酸钠LFR5/60 40.0g(粘度1％＝6mPa.s，M含量36％)藻酸钠SF60L10.0g(粘度1％＝368mPa.s，M含量56％)
氢氧化铝(1 0％凝胶) 100.0g黄原胶 4.0g碳酸氢钠26.7g磷酸二氢钾 0.6g磷酸氢二钾 5.4g对羟基苯甲酸乙酯2.0g对羟基苯甲酸丁酯0.2g糖精钠 1.0g香味剂 0.7g去离子水至1升如下制备1、将磷酸盐、碳酸氢钠、糖精钠和对羟基苯甲酸酯防腐剂溶解在800ml去离子水中。
2、缓慢加入黄原胶并且搅拌分散20分钟。
3、缓慢加入藻酸盐并且再一次搅拌分散20分钟。
4、加入氢氧化铝凝胶并且搅拌。
6、加入香味剂并且搅拌。
7、另外添加去离子水使体积达到1升，并且搅拌混合物直至所添加的水直至完全分散。
权利要求
1.一种含水可倾倒的液体组合物，其含有一种高浓度的藻酸钠和一种碱金属碳酸氢盐，其中藻酸钠中的平均甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基之比为至少0.6∶1。
2.如权利要求1的组合物，其中至少50％的藻酸钠中的平均甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基之比为至少0.8∶1。
3.如权利要求1或2的组合物，其中70-80％的藻酸钠的甘露糖醛酸与古洛糖醛酸残基比为0.9∶1-1，2∶1，和30-20％的藻酸钠的甘露糖醛酸与古洛糖醛酸残基比为0.35∶1-0.5∶1。
4.一种治疗消化性食管炎、胃炎、消化不良或消化性溃疡用的、或作为持续释放或定向给药组合物用的含水可倾倒液体形式药物组合物，其含有a)8-15％w/v低粘度级别的藻酸钠，其中甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基之比为至少0.6∶1；和b)0.1-8％w/v碱金属碳酸氢盐；组合物优选基本上不含其它悬浮剂。
5.一种治疗消化性食管炎、胃炎、消化不良或消化性溃疡的方法，其包括使用口服有效量的含水可倾倒液体组合物，所说的组合物含有a)8-15％w/v低粘度的藻酸钠，其中甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基之比为至少0.6∶1；和b)0.1-8％w/v碱金属碳酸氢盐。
6.一种其甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基之比(M/G)至少为1的、用于当与肠胃粘膜组织接触时在其上形成保护层的藻酸盐或藻酸。
7.一种用于在肠胃粘膜组织上形成保护层的药物组合物，该组合物含有甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基之比(M/G)至少为1的用于当与肠胃粘膜组织接触时在其上形成保护层的藻酸盐或藻酸，以及药物可接受的载体。
8.如权利要求7的组合物，该组合物除在肠胃粘膜上形成保护层外，还能够形成在胃内含物上飘浮的碳酸化的胶状泡沫或筏状物。
9.如权利要求6-8任一项的组合物，其还含有以下的一种或几种i)碱金属碳酸氢盐ii)多价金属离子作为交联剂，优选钙或铝离子，首选钙离子；和iii)藻酸盐或藻酸，其甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基之比(M/G)不超过2/3，以提供高强度碳酸化胶状筏状物或泡沫。
10.如权利要求6-9任一项的可倾倒液体形式的组合物，其中含有i)总量1％-10％(优选2.0％-10％、更优选2.5％-8％、特别优选4％-6％)的两种或多种藻酸盐，其中的10％-90％包括甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基之比(M/G)至少为1的用于当与肠胃粘膜组织接触时在其上形成保护层的藻酸盐或藻酸，并且其中的90％-10％包括甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基之比(M/G)不超过2/3的用以提供高强度的碳酸化胶状筏状物或泡沫的藻酸盐或藻酸，ii)碱金属碳酸氢盐，和优选地iii)多价金属离子作为交联剂，优选钙或铝离子，首选钙离子。
11.如权利要求6-9任一项的组合物，其以片剂或其它固体单位剂量形式提供。
12.一种固体单位剂量形式的药物组合物，其含有i)总量10％-30％(优选15％-25％、特别是20％)的两种或多种藻酸盐，其中的10％-90％包括甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基之比(M/G)至少为1的用于当与肠胃粘膜组织接触时在其上形成保护层的藻酸盐或藻酸，并且其中的90％-10％包括甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基之比(M/G)不超过2/3的藻酸盐或藻酸，和ii)碱金属碳酸氢盐。
13.一种在肠胃粘膜组织上形成保护层的方法，用于治疗消化性食管炎、胃炎、消化不良或消化性溃疡，该方法包括使用口服有效量的组合物，所说的组合物含有i)其甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基之比(M/G)至少为1的藻酸盐或藻酸；该组合物还选择性含有ii)碱金属碳酸氢盐，和iii)多价金属离子作为交联剂，优选钙或铝离子，首选钙离子。
14.如权利要求13的方法，其中组合物含有i)总量1％-10％(优选2.0％-10％、更优选2.5％-8％、特别优选4％-6％)的两种或多种藻酸盐，其中的10％-90％包括甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基之比(M/G)至少为1的用于当与肠胃粘膜组织接触时在其上形成保护层的藻酸盐或藻酸，并且其中的90％-10％包括甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基之比(M/G)不超过2/3，用以提供高强度的碳酸化胶状筏状物或泡沫的藻酸盐或藻酸，ii)碱金属碳酸氢盐。
15.其甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基之比(M/G)至少为1的藻酸盐或藻酸在用于当与肠胃粘膜组织接触在其上形成保护层中的用途。
16.其甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基之比(M/G)至少为1的藻酸盐或藻酸在制备用于在肠胃粘膜组织上形成保护层以治疗消化性食管炎、胃炎、消化不良或消化性溃疡用药物中或在使活性持续释放或定向给药中的用途。
全文摘要
本发明提供了一种含有高浓度的藻酸钠和碱金属碳酸氢盐的含水可倾倒的液体组合物,其中藻酸钠中的平均甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基之比为至少0.6∶1。此外,提供了用于在肠胃粘膜组织上形成保护层的藻酸盐或藻酸、其用途和含有所说藻酸盐或藻酸的组合物。
文档编号A61K33/10GK1253505SQ9880459
公开日2000年5月17日 申请日期1998年4月23日 优先权日1997年4月30日
发明者道格拉斯·班尼恩, 彼得·威廉姆·德埃忒玛, 艾安·高顿·约立佛, 富兰克·查特威克·汉姆普逊, 爱德瓦·查利·昂索约恩, 保罗·佛莱忒约克·费尔德, 邓肯·昆内尔·马坎兹·克雷, 艾西·汉恩内·克里斯汀生 申请人:雷克特和科尔曼产品有限公司