专利名称：表面放射活性涂层的弹簧、其制备方法及其用于预防再狭窄的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及表面放射活性涂层的弹簧(Stents)、其制备方法及其用于预防再狭窄的用途。
现有技术放射活性弹簧为现有技术(EP 0433011，WO 94/26205，US5176617)。弹簧为能够保持人类或动物体内的管腔结构呈开放状态的体内假体(例如血管-、食管-、气管-、胆道弹簧)。它们应用于因阻塞(例如动脉粥样硬化)或外压(例如在肿瘤情况下)所引起的狭窄，作为姑息治疗措施。例如在血管外科手术或介入放射手术(例如气囊血管成形术)以后，应用放射活性弹簧预防再狭窄。这种放射活性弹簧例如可以通过由回旋加速器用质子或氘核照射，以活化非放射性弹簧来制备(WO 94/26205)。这种制备放射活性弹簧的方法称为离子植入法。
现在的问题是一方面在应用弹簧的地方一般没有回旋加速器可供使用，以进行弹簧的活化；而另一方面，由于活化的同位素有时只具有短暂的半衰期和出于放射保护的原因，而不能随意贮藏和运送被活化的弹簧。
因此本发明的目的是提供弹簧及其新的制备方法，它不需要回旋加速器而可以被活化。本发明目的尤其是，提供一种弹簧它，可以不需要回旋加速器，而用预先挑选出的放射活性同位素将其涂层。
通过以下正如权利要求书所说明的弹簧及其制备方法，达到了该目的。
本发明的说明通过以下说明的放射活性弹簧的制备方法，达到了上面所述的目的。与离子植入法相反，本发明放射活性弹簧的制备方法以化学和电化学方法为基础。
在本发明范围内，用于放射活性同位素的书写名称nnX和X-nn(X为元素符号，nn为质量数)视为同义(例如110Ag等于Ag-110)。
在第一种方案中，通过一种放射活性弹簧的制备方法达到上述目的，该方法在弹簧上进行放射活性同位素的化学沉积。
在此，将所选择的弹簧浸入含有放射活性同位素的溶液中。之后将放射活性同位素在弹簧上进行化学沉积。一方面取决于所选择的弹簧材料，另一方面取决于需要沉积的放射活性同位素，可以考虑二种沉积方法1)化学还原应用化学还原方法时，在含有溶解形式的放射活性同位素以及弹簧的溶液中，添加还原剂(例如SnCl2、KBH4、二甲基硼烷、甲醛、次磷酸钠)。
概要
还原剂次磷酸盐(应用Ni时)
添加柠檬酸盐、乙酸盐、氯化物、琥珀酸盐、乳酸盐、丙酸盐pH＝4-11还原剂NaBH4(应用Au、Ni时)
添加二甲基胺甲硼烷(Dimethylammoniumboran)、硼酸、柠檬酸、丙二酸、甘氨酸、焦磷酸、苹果酸，pH＝4-10还原剂甲醛(应用Cu时)Cu2++2HCOH+4OH-→催化表面→Cu0+H2+2H2O+2HCOO-添加酒石酸钠钾、NaOH还原剂肼(应用Pd、Pt时)Pd、Pt在添加NH4OH、EDTA的情况下，还原剂二甲基胺甲硼烷(CH3)2NH·BH3(应用Au、Ag时)(CH3)2NH·BH3+OH-→催化表面→BH3OH-+(CH3)2NHAu和Ag来源于氰化物浴在1分钟至10小时后，将弹簧从相应的溶液中取出和洗涤。弹簧表面被放射活性同位素涂层。
以这种方式，可以将例如元素Ag、Au、Bi、Co、Cr、Cu、Fe、Gd、Hg、Ho、In、Ir、Lu、Mn、Ni、P、Pb、Pd、Pm、Pt、Re、Rh、Ru、Sc、Sm、Tb、Tc或Y的放射性同位素在金属弹簧(例如钢、镍钛金属互化物)上沉积。
2)化学沉淀应用化学沉淀方法时，在含有溶解形式的放射活性同位素和弹簧的溶液中，添加沉淀剂(例如草酸、磷酸或其盐或Na2CO3)。
以这种方式，可以将例如元素Ag、Au、Bi、Co、Cr、Cu、Fe、Gd、Hg、Ho、In、Ir、Lu、Mn、Ni、Pb、Pd、Pm、Pt、Re、Rh、Ru、Sc、Sm、Tb、Tc或Y的放射性同位素在金属弹簧(例如钢、镍钛金属互化物)上沉积。
在第二种方案中，通过一种粘合剂，将放射活性同位素固定在弹簧表面。
因此，本发明装置由弹簧的金属基体、弹簧表面的粘合剂、和附于其上的放射活性同位素组成。
作为主体，可以应用市面常见的血管植入体，例如Wiktor-弹簧、Strecker-弹簧或棕榈宝(Palmaz-Schatz)-弹簧。
作为粘合剂，可以应用肽类、脂肪类、或金与含硫羟基配位剂的组合。
这样例如可以应用改性的、自身含有配位剂的聚氨酯。
作为粘合剂，还可以应用一方面携带配位剂、另一方面与弹簧金属特异性结合的肽类。这种化合物例如有标记的内皮素衍生物，正如例如EP 606683、DE 4425778、DE 43 37 600、DE 4337599和DE19652374中说明的那样(例如Tc-99m-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(Dr-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp)。
作为粘合剂，还可以应用携带配位剂的脂肪。例如携带亲脂残基的配位剂，正如DE 43 40 809、EP 450742、EP 438206、EP 413405或WO 96/26182中所列举的。
此外，作为粘合剂，还可以应用金与含硫羟基配位剂的组合。已知含硫羟基的化合物对涂金的表面具有高的亲和力(参见H.Schoenherr等，美国化学学会会志，118期(1996年)，13051-13057页)。令人惊异地是，位于弹簧表面的元素金也可以固定特定的配位剂，只要它具有硫羟基。配位剂本身固定放射活性同位素。
本文中的配位剂是指例如DTPA、DOTA、DO3A、EDTA、TTHA、MAG2-酰胺、MAG3-酰胺及其衍生物。
作为放射活性同位素，可以应用元素Ag、Au、Ba、Bi、C、Co、Cr、Cu、Fe、Gd、Hg、Ho、In、Ir、Lu、Mn、Ni、P、Pb、Pd、Pm、Pt、Re、Rh、Ru、S、Sb、Sc、Sm、Tb、Tc或Y的放射性同位素。
因此本发明涉及放射活性弹簧，其特征为，放射活性同位素借助于粘合剂固定于弹簧表面。
本发明弹簧例如可以按照以下方法制备A.肽类作为粘合剂A.1首先选择本身可以与重金属配合的肽类。它通过与放射活性同位素(例如186Re或188Re)任选与还原剂一起反应而被活化。
将放射活性标记的肽类溶解于溶剂(例如水、磷酸盐缓冲液)中，然后将弹簧浸入肽溶液中。由肽溶液中取出弹簧后，将其在室温下于干燥室内干燥。将弹簧洗涤后即可被应用。
A.2在该方法的一种变通方法中，将未经过涂层的弹簧首先用未经活化的肽类涂层。将这样涂层的弹簧浸入含有放射活性金属(例如186Re或188Re)与任选的还原剂(例如SnCl2)的溶液中，并因此而负载这种同位素。将弹簧洗涤后即可被应用。
B.脂肪作为粘合剂B.1首先将来经涂层的弹簧用作为粘合剂的亲脂化合物(例如3，9-双(羧甲基)-6-双(十八烷基)氨基羰基甲基-3，6，9-三氮杂十一烷二酸，WO 96/26182)涂层。这种亲脂性化合物携带DTPA-残基作为配位剂。可以将弹簧直接浸入化合物中或其溶液中。将弹簧用化合物涂层后，使之与放射活性金属溶液(例如90YCl3)混合。将弹簧洗涤后即可被应用。
B.2在该方法的一种变通方法中，弹簧的涂层分为二个步骤。首先将弹簧用携带氨基的亲脂化合物进行处理。接着按照文献说明的那样将氨基与DTPA-单酐反应。弹簧现在具有携带配位剂(在此为DTPA)的涂层。将这样涂层的弹簧接着与放射活性金属(例如90YCl3)的溶液混合。将弹簧洗涤后即可被应用。
C.金/含硫羟基的配位剂作为粘合剂
C.1首先将来经涂层的弹簧用元素金通过电化学方法(通过内电解、渗入处理(Zementation))涂层。然后将金涂层的弹簧浸入含硫羟基配位剂(例如N，N-二甲基-2-(3，3，5，11，13，13-六甲基-1，2-二硫杂-5，8，11-三氮杂环十三烷-8-基)-乙胺或者11-氨基-十一烷基-1-硫醇与DTPA-双酐的偶合产物)的水溶液中。含硫羟基的配位剂附于金涂层的弹簧上。这时将如此制备的弹簧与放射活性金属的溶液(例如67CuSO4)混合。将弹簧洗涤后即可被应用。
配位剂可以在弹簧表面合成。可以首先只是将配位剂的部分成分施于金涂层的弹簧上，然后将该成分与其它的成分偶合。这种方式将在实施例中详细说明。
C.2该方法的一种变通方法是，将金涂层的弹簧与本身已经与放射活性同位素配合的、含硫羟基的配位剂混合。将弹簧洗涤后即可被应用。
C.3该方法的一种变通方法是，将金涂层的弹簧与本身含有35S的含硫羟基的配位剂混合。将弹簧洗涤后即可被应用。
C.4该方法的另外一种变通方法是，将金涂层的弹簧与含硫羟基的配位剂混合，其中该硫羟基已被35S标记、并且该配位剂已经与一个放射活性同位素(例如67Cu)配合。将弹簧洗涤后即可被应用。
上面所说明的方法一般是在0-100℃的温度下进行。在用粘合剂进行弹簧涂层时，可以依据相应的粘合剂使用溶剂。在加入非水溶性溶剂时，应该在植入前去除之。
还可以将弹簧用二种或多种不同的同位素涂层。尤其是可以将短寿和长寿同位素共同涂布在弹簧上(例如55Co与55Fe、35S与67Cu或99Mo与57Co)。
实施上面基本上已经说明的方法所需要的操作是专业人员已知的。具体的实施形式在实施例中详细说明。
本发明涉及制备放射活性弹簧的第三种方案，其特征为，将非放射活性弹簧浸入含有至少一种离子形式的放射活性同位素的溶液中，然后将该同位素通过化学方式在弹簧上沉积。按照本发明通过电化学方法在弹簧上沉积放射活性金属同位素，达到上面所说明的目的。在此将选择的弹簧浸入含有放射活性金属同位素的溶液中。然后将放射活性同位素以电化学方式沉积。一方面根据所选择的弹簧材料的不同，另一方面根据所要沉积的放射活性同位素的不同，可以考虑二种沉积方法I)电镀(外电解)在电镀方法中，通过接通直流电，将溶解的放射活性同位素还原沉积在作为阴极的弹簧上。
按照这种方式，例如可以在通电的弹簧(例如钢、镍钛金属互化物)上沉积铜、锝、铼、银或铟。
II)渗入处理(内电解)在渗入处理方法中，由于材料在金属电位序中的位置，将溶解的贵金属放射活性同位素在非贵金属弹簧材料上不需接通电流而沉积。
按照这种方式，例如可以在金属弹簧(例如钢、镍钛金属互化物)上沉积金、银或铜。
本发明的详细说明经过证明，有二种电化学作用特别适合于金属弹簧的涂层电镀(电解涂层)和渗入处理(内电解)。具有较大应用范围的方法是电镀方法，因为这使得可以使用与弹簧相比电化学上更负性的材料进行涂层。涂层时还可以进行化学反应，例如还原作用。
从利于使用者的角度看，渗入处理方法为较好的方法将弹簧放入电化学更正性元素的溶液中，不需要外电流即可进行涂层。
通过合适的浴池形式，可以使涂层材料较少剩余。可以通过磁力搅拌器或通过用手运动弹簧，进行必要的搅拌作用。因为在这种方法中仅仅涂覆少量的材料，所以可以用手进行搅拌。这同样适合于升温下的反应时间短暂时没有绝对必要进行恒温处理，进行预热即已足够。
可以用注射器，或者当弹簧较大时用计量泵给浴池装料(附
图1，2)。当这种浴池较大时，有必要将用过的电解溶液(活性的)和洗涤液(非活性的)分隔开，以保持小的活性液的体积。
当应用图1，2所说明的浴池时，将弹簧与其支架一起置入容器内，其中一带槽的凸出的位置用以定位。该槽在电解池的情况下含有一个Pt-金属薄板作为与阴极弹簧的接触点。在浴池壁有Pt-网作为阳极。通过应用与阳极电连接的、由另外一种金属制成的环状薄板，也可以用锡、锌或铜阳极操作。
应用带有支架的弹簧具有其优点弹簧的内侧面被屏蔽而没有被涂层。涂层只是发生在相对于血管的位置。
因为通过涂层防止了再狭窄，尤其是当应用不锈钢时，可以省略对弹簧粗品的电抛光。
弹簧电化学标记的可能方法恒电流电镀(galvanostatisch)沉积为此一个电池(1.5-12V)就足够了，它与1个可变电阻和2个电极接线柱相连。将需要涂层的金属作为阴极连接。作为阳极应用一种贵金属，优选铂。电解时间持续20秒钟至30分钟。在0-80℃的温度下，但是优选在室温下操作。
Cu(例如Cu-67，β和γ射线(Str.)，t1/2＝61.9h)来自以下组成成分的焦磷酸盐浴Cu2+20-40g(P2O7)4-15-250gNO3- 5-10gNH31-3g(HPO4)2-＜110gpH 8-9
I1-8A/dm2来自pH12.2-12.8的碱性CuCN浴来自以下成分的酸性浴·硫酸盐-草酸盐-硼酸·CuCl/硫代硫酸钠·氟硼酸盐、氟硅酸盐、甲酸盐·CuII/葡糖酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐I＝1-2.5A/dm2U＝0.2-6VpH＝1.2Au(Au-199，t1/2＝3d，β和γ射线(Str.))来自氰化物浴，添加磷酸盐和柠檬酸盐，pH5-12，来自NH4ClKAuCN2浴，添加硫脲，pH6.5-7，I＝0.1-0.6A/dm2，In来自氰化物浴，pH0-1来自氟硼酸盐浴，添加酒石酸，pH1In2(SO4)3pH2-3/或氨基磺酸盐和酒石酸盐Re来自高铼酸盐Re-186柠檬酸盐+H2SO4，pH1-5I＝1-15A/dm2Ni来自NiSO4/硼酸，或来自乙酸盐浴、氟硼酸盐浴或氨基磺酸盐浴，pH＝1-5I＝2-30A/dm2Pt、Rh、Pd、Ru(Pt-197，t1/2＝β射线(Str.))I＝1-4A/dm2Ru来自(NH3)4(Ru2NC18(H2O)2)或氨基磺酸盐
Rh来自硫酸盐或磷酸盐，添加H2SO4pH＝1-2Pd来自Pd(NH3)4Br2，ETDAPt来自H2Pt(NO2)2SO4，添加NH4NO2，NH3氨基磺酸盐H2Pt(NO2)2SO4，添加H2SO4K2Pt(OH)6，添加KOH和/或乙胺H2PtCl6于酸性浴中，添加HClAg(Ag-110，t1/2＝250d)来自氰化物浴，添加KOH电化学沉积根据相对于弹簧金属电势的放射活性金属的电化学势，将放射活性金属进行电化学沉积，以对弹簧进行标记。在一种合适的电解溶液中、在选择的反应条件下进行沉积。特别合适的电解溶液为浓度为0.75N和1N的盐酸。按照这种方式，可以将所有的其电化学势比弹簧金属的电化学势更正性的金属的放射同位素进行沉积。
事实证明，放射活性金属电化学沉积后，弹簧上还部分附有非特异性结合的活性。为去除之，用含有一种电解质(例如NaCl)、一种还原剂和一种羟基羧酸(例如SnCl2和龙胆酸)、或一种醇和亲脂性阳离子(例如四丁基溴化铵的乙醇溶液)的溶液，进行处理。
接着还可以用聚合物将这样制备出来的弹簧密封。作为聚合物，合适的例如有聚丙烯酸酯。
所有的弹簧均可以用二种或多种不同同位素涂层。尤其是可以将短寿和长寿的同位素一起涂层在弹簧上(例如55Co与55Fe，或99Mo与57Co)。
用这些说明的方法，可以制备表面含有至少一种元素Ag、Au、Bi、Co、Cr、Cu、Fe、Gd、Hg、Ho、In、Ir、Lu、Mn、Ni、Pb、Pd、Pm、Pt、Re、Rh、Ru、Sc、Sm、Tb、Tc或Y的放射性同位素的放射活性弹簧。
因此本发明还涉及这种弹簧及其制备方法。实施上文已原则上描述的方法的必要操作程序为专业人员以知。具体的实施方式将在实施例中详细说明。
本发明弹簧达到了开头说明的目的。可以通过公开的方法，简便而又定量精确地将弹簧放射活性标记。按照本发明的弹簧具有良好生理耐受性。正如动物实验中证明的那样，通过植入本发明弹簧，可以明显抑制气囊剥露(Ballondenudation)后的再狭窄。
本发明弹簧的特别优点是，医务人员可以就地根据需要选择(非放射活性)弹簧，然后将选出的弹簧按照说明的方法活化。所需要的少数物质和溶液可相应地以预制品提供，以使该医务人员只需按照规定的顺序，将尚未涂层的弹簧浸入各种溶液中即可。因此本发明还涉及这样一些为用于本发明方法而制备的物质、溶液和制剂(试剂盒)。
实施例以下实施例将阐述本发明，但并非将本发明仅限于此。
实施例1Y-90-直接标记Wiktor-弹簧将Wiktor-弹簧(22.85mg，6570型，Medtronic)用2ml饱和草酸钠溶液涂层。加入37MBq三氯化钇-90溶液，在60℃加热30分钟。接着取出弹簧，用5ml 0.9％氯化钠溶液洗涤3次。这样所标记的Wiktor-弹簧具有0.88MBq钇-90的活性。
实施例2Strecker-弹簧的Tc-99m-涂层将Strecker-弹簧(6.51mg，SS/5-4，波士顿科学(BostonScientific))用726μl高锝酸钠溶液(231.9MBq)涂层。加入100μl氯化锡-(II)-二水合物溶液(5mg SnCl·2H2O/1ml 0.01M HCl)，将反应混合物在超声浴中置5分钟，接着在室温下孵育25分钟。将弹簧干燥和用726μl 0.9％氯化钠溶液洗涤3次各15分钟。接着重新用726μl 0.9％氯化钠溶液涂层，和将反应混合物在超声浴中置5分钟。干燥的Strecker-弹簧具有1.1 MBq-Tc-99m/6.51mg(≌29.7μCi/6.51mg≌4.6μCi/1mg)的活性。
实施例3Strecker-弹簧的Re-186-涂层将Strecker-弹簧(6.60mg，SS/5-4，波士顿科学)用736μl高铼酸钠溶液(240.2MBq)涂层。加入100μ氯化锡-(II)-二水合物溶液(5mg SnCl2·2H2O/1ml 0.01M HCl)，将反应混合物在超声浴中置5分钟，接着在室温下孵育25分钟。将弹簧干燥和用736μl 0.9％氯化钠溶液洗涤3次各15分钟。接着重新用736μl 0.9％氯化钠溶液涂层，和将反应混合物在超声浴中置5分钟。干燥的Strecker-弹簧具有1.0MBq-Re-186/6.6mg(≌27μCi/6.6mg≌4.1μCi/1mg)的活性。
实施例4Strecker-弹簧的Tc-99m-涂层将Wiktor-弹簧(22.92mg，6570型，Medtronic)用2.56ml高锝酸钠溶液(911.5MBq)涂层。加入256μl氯化锡-(II)-二水合物溶液(5mg SnCl2·2H2O/1ml 0.01M HCl)，将反应混合物在超声浴中置5分钟，接着在室温下孵育25分钟。将弹簧干燥和用2.56ml 0.9％氯化钠溶液洗涤3次各15分钟。接着重新用2.56ml 0.9％氯化钠溶液涂层，和将反应混合物在超声浴中置5分钟。干燥的Wiktor-弹簧具有5.9MBq-Tc-99m/22.92mg(≌159.5μCi/22.92mg≌6.9μCi/1mg)的活性。
实施例5Wiktor-弹簧的Re-186-涂层将Wiktor-弹簧(22.31mg，6570型，Medtronic)用2.5ml高铼酸钠溶液(884.1MBq)涂层。加入249μl氯化锡-(II)-二水合物溶液(5mg SnCl2·2H2O/1ml 0.01M HCl)，将反应混合物在超声浴中置5分钟，接着在室温下孵育25分钟。将弹簧干燥和用2.5ml 0.9％氯化钠溶液洗涤3次各15分钟。接着重新用2.5ml 0.9％氯化钠溶液涂层，和将反应混合物在超声浴中置5分钟。干燥的Wiktor-弹簧具有5.2MBq-Re-186/22.31mg(≌140.5μCi/22.31mg≌6.3μCi/1mg)的活性。
实施例6将用Tc-99m-涂层的Wiktor-弹簧应用于家兔腹主动脉按照实施例4的方法将Wiktor-弹簧(6570型，Medtronic)用Tc-99m涂层。对麻醉(Rompun/Ketavet 1∶2)后的白色新西兰家兔(3.2kg体重)暴露其股动脉。经过一种5F-闸门，将标记的Wiktor-弹簧置入血管内，通过气囊导管的充气膨胀使之固定于肾下动脉。接着将导管取出，将股动脉和伤口缝合。置入弹簧后在8小时时间内，用市面常见的γ-射线相机照全身闪烁扫描图(Ganzkoerperszintigramme)。置入弹簧后5小时拍照一张闪烁扫描图。活性可被仅仅限于位于动物肾下动脉的弹簧区域。而在整个实验时间内没有检测出弹簧活性被冲掉。8小时后处死家兔，取出弹簧，在γ-计数器内测定活性。附于弹簧之上的活性，在考虑到99mTc至99Tc放射活性衰变的情况下，其强度和实验初始完全相同。
实施例7用Cu-67标记Strecker-弹簧在渗入处理池中(图2a)，将Strecker-弹簧(1993mg)放入活性为47.3MBq的碱性硫酸铜/酒石酸钾-钠溶液中。添加甲醛溶液后进行元素铜的沉积。去除活性溶液，和将弹簧用生理盐水洗涤4次。其活性为1.63MBq。CuSO4·5H2O 500mg/100mlKNaC4H4O6·4H2O 2500mg/100mlNaOH700mg/100mlHCOH(37％) 1ml/100mlT 20℃实施例8用Au-199标记镍钛金属互化物-弹簧在渗入处理池中(图2a)，将镍钛金属互化物-弹簧(496mg)放入由活性为137.8MBq的氰化钾-金(K[99Au(CN)4])、氰化钾和氢氧化钾所组成的溶液中。加热至75℃后添加硼氢化钾和搅拌3小时。4分钟后放去溶液，和将弹簧用生理盐水洗涤4次。其活性为1.31MBq。K[Au(CN)2] 580mg/100mlKCN 1300mg/100mlKOH1120mg/100mlKBH42160mg/100ml实施例9用Ag-110标记Strecker-弹簧在渗入处理池中，将Strecker-弹簧(997mg)放入由活性为40MBq/mg的氰化钠-银(NaAg(CN2))、氰化钠、以及氢氧化钠所组成的溶液中。加热至55℃后添加二甲基硼烷。在55℃下搅拌4分钟，然后放去溶液，将弹簧用生理盐水洗涤4次，和测定活性。其活性为1.34MBq。Na[Ag(CN)2] 183mg/100mlNaCN 100mg/100mlNaOH75mg/100mlKBH4200mg/100mlNa[Ag(CN)2] 134mg AgCN+49mg NaCN实施例10用Pd/P-32标记Strecker-弹簧在渗入处理池中(图2a)，将Strecker-弹簧(1996mg)放入由氯化钯、盐酸、氨和氯化铵所组成的溶液中。溶液的温度为55℃，将其搅拌。在溶液中搅拌加入9mg活性为36.4MBq的次磷酸钠-一水合物。在弹簧上沉积钯-磷合金，其活性为1.31MBq。PdCl2200mg/100mlHCl(38％) 0,4ml/100mlNH4OH(28％)16ml/100mlNH4Cl 2,7g/100mlNaH2PO2·H2O 1g/100mlT 55℃3g次磷酸盐产生1g含有1.5％磷的钯合金。
实施例11用Pd/P-32标记不锈钢-弹簧在渗入处理池中(图2b)，将不锈钢-弹簧(498mg)放入由氯化钯、盐酸、氨和氯化铵所组成的溶液中。溶液的温度为55℃，将其搅拌。在溶液中搅拌加入6mg活性为37.8MBq的次磷酸钠-一水合物。在弹簧上沉积钯-磷合金，其活性为1.16MBq。PdCl2200mg/100mlHCl(38％) 0,4ml/100mlNH4OH(28％) 16ml/100mlNH4Cl 2,7g/100mlNaH2PO2·H2O 1g/100mlT 55℃3g次磷酸盐产生1g含有1.5％磷的钯合金。
实施例12用Pd/P-32标记镍钛金属互化物-弹簧在渗入处理池中(图2b)，将镍钛金属互化物-弹簧(96mg)放入由氯化钯、盐酸、氨和氯化铵所组成的溶液中。溶液的温度为55℃，将其搅拌。在溶液中搅拌加入3mg活性为39.4MBq的次磷酸钠-一水合物。在弹簧上沉积钯-磷合金，其活性为1.37MBq。PdCl2200mg/100mlHCl(38％) 0,4ml/100mlNH4OH(28％) 16ml/100mlNH4Cl 2,7g/100mlNaH2PO2·H2O 1g/l00mlT 55℃3g次磷酸盐产生1g含有1.5％磷的钯合金。
实施例13用P-32标记不锈钢-弹簧在电镀池(图1)中，将不锈钢-弹簧(1992mg)放入加热至50℃的32p-活性为41.4MBq的磷酸溶液中。将弹簧作为阳极连接，和在2V下电解2分钟。然后放去溶液，将弹簧用生理盐水洗涤4次，和测定弹簧的活性。为0.93MBq。
实施例14a用1-{3-[N-(2-甲氧乙基)-十八烷基氨磺酰]-2-羟丙基}-4，7，10-三-(羟基羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷将Wiktor-弹簧涂层将50mg 1-{3-[N-(2-甲氧乙基)-十八烷基氨磺酰]-2-羟丙基}-4，7，10-三-(羟基羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷(按照DE4340 809.5制备)溶于1ml乙醇中。将Wiktor-弹簧(22.82mg，6570型，Medtronic)用这样制备的溶液涂层。接着添加2ml水和在超声浴中孵育15分钟。将Wiktor-弹簧取出和干燥。
实施例14b用1-{3-[N-(2-甲氧乙基)-十八烷基氨磺酰]-2-羟丙基}-4，7，10-三-(羟基羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷涂层的Wiktor-弹簧的In-111-标记将按照实施例14a用1-{3-[N-(2-甲氧乙基)-十八烷基氨磺酰]-2-羟丙基}-4，7，10-三-(羟基羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷(按照DE43 40 809.5制备)涂层的Wiktor-弹簧，用2ml 0.9％氯化钠溶液涂层。添加37MBq的三氯化铟溶液后，将反应混合物置入超声浴中15分钟。将弹簧取出，分别用5ml 0.9％氯化钠溶液洗涤3次和干燥。这样标记的Wiktor-弹簧其活性为1.49MBq In-111。
实施例14c用1-{3-[N-(2-甲氧乙基)-十八烷基氨磺酰]-2-羟丙基}-4，7，10-三-(羟基羰基甲基)-l，4，7，10-四氮杂环十二烷涂层的Wiktor-弹簧的Y-90-标记将按照实施例14a用1-{3-[N-(2-甲氧乙基)-十八烷基氨磺酰]-2-羟丙基}-4，7，10-三-(羟基羰基甲基)-l，4，7，10-四氮杂环十二烷(按照DE43 40 809.5制备)涂层的Wiktor-弹簧，用2ml 0.9％氯化钠溶液涂层。添加37MBq的三氯化钇-90溶液后，将反应混合物置入超声浴中15分钟。将弹簧取出，分别用5ml 0.9％氯化钠溶液洗涤3次和干燥。这样标记的Wiktor-弹簧其活性为1.12MBq Y-90。
实施例15a1-{3-[N-(2-甲氧乙基)-十八烷基氨磺酰]-2-羟丙基}-4，7，10-三-(羟基羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，Y-90-复合物将50mg 1-{3-[N-(2-甲氧乙基)-十八烷基氨磺酰]-2-羟丙基}-4，7，10-三-(羟基羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷(按照DE4340 809.5制备)溶于1ml乙醇中。添加37MBq的三氯化钇-90溶液后，将反应混合物在回流下加热10分钟。这样所制备的Y-90-复合物溶液不需要提纯可以直接应用于Wiktor-弹簧的涂层。
实施例15b用1-{3-[N-(2-甲氧乙基)-十八烷基氨磺酰]-2-羟丙基}-4，7，10-三-(羟基羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷的Y-90-复合物，Y-90-标记Wiktor-弹簧在900μl按照实施例15a制备的1-{3-[N-(2-甲氧乙基)-十八烷基氨磺酰]-2-羟丙基}-4，7，10-三-(羟基羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷的Y-90-复合物溶液中，置入Wiktor-弹簧(22.89mg，6570型，Medtronic)。添加2ml水后，将反应混合物置入超声浴中15分钟。接着将弹簧取出，分别用5ml 0.9％氯化钠溶液洗涤3次。这样标记的Wiktor-弹簧其活性为0.98MBq Y-90。
实施例16aN，N′-双十一烷基-二亚乙基三胺五乙酸二酰胺将3.57g(10毫摩尔)二亚乙基三胺五乙酸-双酐与4.05g(40毫摩尔)三乙胺-起，悬浮于100ml无水二甲基甲酰胺中。接着将3.42g(20毫摩尔)十一胺溶于50ml无水二氯甲烷中的溶液在室温下滴加入反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌6小时、过滤和高真空中蒸发浓缩。将剩余物3次溶于100ml二甲基甲酰胺中，和分别在高真空中蒸发浓缩。将50ml无水二乙醚浇注至泡沫状的反应产物上和搅拌过夜。过滤和高真空中干燥。
收率6.3g(90％)，白色粉末。
元素分析计算值C 61.77 H 9.94 N 10.01 O 18.86实测值C 61.52 H 9.63 N 9.91 O实施例16b用N，N′-双十一烷基-二亚乙基三胺五乙酸二酰胺进行Wiktor-弹簧涂层将50mg N，N′-双十一烷基-二亚乙基三胺五乙酸二酰胺(按照实施例16a制备)溶于1ml乙醇中。将Wiktor-弹簧(22.93mg，6570型，Medtronic)用这样制备的溶液涂层，接着添加2m1水和超声浴中孵育15分钟。将Wiktor-弹簧取出和干燥。
实施例16c用N，N′-双十一烷基-二亚乙基三胺五乙酸二酰胺涂层的Wiktor-弹簧的In-111-标记将按照实施例16b用N，N′-双十一烷基-二亚乙基三胺五乙酸二酰胺涂层的Wiktor-弹簧，用2ml 0.9％氯化钠溶液涂层。添加37MBq的三氯化铟溶液后，将反应混合物置入超声浴中15分钟。将弹簧取出，分别用5ml 0.9％氯化钠溶液洗涤3次和干燥。这样标记的Wiktor-弹簧其活性为1.34MBq In-111。
实施例16d用N，N′-双十一烷基-二亚乙基三胺五乙酸二酰胺涂层的Wiktor-弹簧的Y-90-标记将按照实施例16b用N，N′-双十一烷基-二亚乙基三胺五乙酸二酰胺涂层的Wiktor-弹簧，用2ml 0.9％氯化钠溶液涂层。添加37MBq的三氯化钇溶液后，将反应混合物置入超声浴中15分钟。将弹簧取出，分别用5ml 0.9％氯化钠溶液洗涤3次和干燥。这样标记的Wiktor-弹簧其活性为1.11MBq Y-90。
实施例17aN，N′-双十一烷基-二亚乙基三胺五乙酸二酰胺，Y-90-复合物将50mg N，N′-双十一烷基-二亚乙基三胺五乙酸二酰胺(实施例14a)溶于1ml乙醇中。添加37MBq的三氯化钇-90溶液后，将反应混合物在60℃加热10分钟。这样所制备的Y-90-复合物溶液不需要提纯可以直接应用于Wiktor-弹簧的涂层。
实施例17b
用N，N′-双十一烷基-二亚乙基三胺五乙酸二酰胺的Y-90-复合物，Y-90-标记Wiktor-弹簧在900μl按照实施例17a制备的N，N′-双十一烷基-二亚乙基三胺五乙酸二酰胺的Y-90-复合物溶液中，置入Wiktor-弹簧(22.87mg，6570型，Medtronic)。添加2ml水后，将反应混合物置入超声浴中15分钟。接着将弹簧取出，分别用5ml 0.9％氯化钠溶液洗涤3次。这样标记的Wiktor-弹簧其活性为0.99MBq Y-90。
实施例18aN-苄氧羰基-甘氨酰-N′-十一烷基-甘氨酰胺将3.63g(10毫摩尔)N-苄氧羰基-甘氨酰-甘氨酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯和1.71g(10毫摩尔)十一胺溶于100ml无水二氯甲烷中。将反应混合物在室温下搅拌6小时。接着用100ml二氯甲烷稀释，将有机相分别用50ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次和用50ml水洗涤1次。经硫酸镁干燥和将溶剂真空中蒸发。将粗产物通过硅胶(洗脱剂∶二氯甲烷/甲醇95∶5)色谱分离提纯。
收率3.8g(90.6％)，白色粉末。
元素分析计算值C 65.84 H 8.89 N 10.01 O 15.25实测值C 65.71 H 9.02 N 10.10 O实施例18b甘氨酰-N′-十一烷基-甘氨酰胺将3g(7.15毫摩尔)N-苄氧羰基-甘氨酰-N′-十一烷基-甘氨酰胺(实施例18a)溶于100ml无水乙醇中。添加300mg活性炭上的钯(10％的)后在室温(1大气压氢气)下氢化2小时。过滤和真空中蒸发浓缩。所获得的胺不需要提纯可直接应用于后面的反应。
收率1.92g(94.1％)，白色泡沫。
元素分析计算值C 63.12 H 10.95 N 14.72 O 11.21实测值C 63.03 H 11.04 N 14.57 O
实施例18cN-(S-乙酰基-巯基乙酰基)-甘氨酰-N′-十一烷基-甘氨酰胺将285.4mg(1毫摩尔)甘氨酰-N′-十一烷基-甘氨酰胺(实施例18b)和231.2mg(1毫摩尔)S-乙酰基-巯基-乙酸-N-羟基-琥珀酰亚胺酯一起溶于20ml无水二氯甲烷中。将反应混合物在室温下搅拌6小时。接着用20ml二氯甲烷稀释，将有机相分别用5ml半饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次和用5ml水洗涤1次。经硫酸镁干燥和将溶剂真空中蒸发。将粗产物通过硅胶(洗脱剂∶二氯甲烷/甲醇93∶7)色谱分离提纯。
收率362mg(90.1％)，白色粉末。
元素分析计算值C 56.83 H 8.79 N 10.46 O 15.94 S 7.98实测值C 56.67 H 8.93 N 10.18 OS 7.72实施例18dN-(巯基乙酰基)-甘氨酰-N′-十一烷基-甘氨酰胺将201mg(0.5毫摩尔)N-(S-乙酰基-巯基乙酰基-甘氨酰-N′-十一烷基-甘氨酰胺(实施例18c)溶于15ml无水乙醇中。用氩气饱和，和经过溶液导入氨流30分钟。接着蒸发浓缩和将剩余物吸收至20ml二氯甲烷中。将有机相用2％柠檬酸水溶液振摇萃取1次和经硫酸钠干燥。将溶剂在真空中蒸发，和将剩余物通过硅胶(洗脱剂∶二氯甲烷/甲醇9∶1)色谱分离。
收率153mg(85.1％)，白色粉末。
元素分析计算值C 56.79 H 9.25 N 11.69 O 13.35 S 8.92实测值C 56.67 H 9.43 N 11.48 OS 8.71实施例18e用N-(巯基乙酰基)-甘氨酰-N′-十一烷基-甘氨酰胺将Wiktor-弹簧涂层将50mg N-(巯基乙酰基)-甘氨酰-N′-十一烷基-甘氨酰胺(实施例18d)溶于1ml乙醇中。将Wiktor-弹簧(22.89mg，6570型，Medtronic)用这样制备的溶液涂层。接着添加2ml水和超声浴中孵育15分钟。取出Wiktor-弹簧和干燥。
实施例18f用N-(巯基乙酰基)-甘氨酰-N′-十一烷基-甘氨酰胺涂层的Wiktor-弹簧的Re-186-标记将如此按照实施例18e用N-(巯基乙酰基)-甘氨酰-N′-十一烷基-甘氨酰胺涂层的Wiktor-弹簧，用2ml磷酸氢二钠-缓冲液(0.1M，pH＝8.5)涂层。添加37MBq高铼酸盐溶液后，在反应混合物中加入100μl二氯化锡-二水合物溶液(5mg SnCl2·2H2O/1ml 0.1M HCl)。将反应混合物在超声浴中置15分钟。取出弹簧，分别用5ml 0.9％氯化钠溶液洗涤3次和干燥。这样所标记的Wiktor-弹簧其活性为1.31MBqRe-186。
实施例18gN-(巯基乙酰基)-甘氨酰-N′-十一烷基-甘氨酰胺，Re-186-复合物将5mg N-(巯基乙酰基)-甘氨酰-N′-十一烷基-甘氨酰胺(实施例18d)溶于800μl乙醇中。添加5mg左旋-酒石酸-二钠、50μl 0.1M磷酸氢钠缓冲液(pH＝8.5)后，添加37MBq高铼酸盐和100μl二氯化锡-二水合物溶液(5mg SnCl2·2H2O/1ml 0.1M HCl)。将反应混合物在60℃加热5分钟。这样制备的N-(巯基乙酰基)-甘氨酰-N′-十一烷基-甘氨酰胺的Re-186-复合物溶液，可以直接用于标记Wiktor-弹簧。
实施例18h用N-(巯基乙酰基)-甘氨酰-N′-十一烷基-甘氨酰胺的Re-186-复合物标记Wiktor-弹簧在900μl按照实施例18g制备的N-(巯基乙酰基)-甘氨酰-N′-十一烷基-甘氨酰胺的Re-186-复合物溶液中，置入Wiktor-弹簧(22.99mg，6570型，Medtronic)。添加2ml水后，将反应混合物置入超声浴中15分钟。接着取出Wiktor-弹簧，和各用5m1 0.9％氯化钠溶液洗涤3次。这样标记的Wiktor-弹簧其活性为1.13MBq Re-186。
实施例19Y-90-直接标记Wiktor-弹簧将Wiktor-弹簧(22.85mg，6570型，Medtronic)用2ml饱和草酸钠溶液涂层。添加37MBq三氯化钇-90-溶液，和在60℃加热30分钟。接着取出弹簧，和各用5ml 0.9％氯化钠溶液洗涤3次。这样标记的Wiktor-弹簧其活性为0.88MBq Y-90。
实施例20双癸酰肼基-二亚乙基三胺五乙酸盐应用于弹簧的涂层实施例20a双癸酰肼基-二亚乙基三胺五乙酸盐的制备将17.5g癸酸甲酯溶于11无水乙醇中，和与350ml水合肼混合。回流下加热3小时，然后室温下搅拌过夜。将溶液浓缩至约300ml后静置，直至产物结晶析出。过滤和干燥后，得16.6g(＝94％理论值)癸酸酰肼。
元素分析 C H NO计算值64,5％ 11,9％ 15,0％ 8,6％实测值65,4％ 11,9％ 14,5％将3.6g二亚乙基三胺五乙酸-双酐溶于500ml DMF中，和在氮气氛下与4.2ml三乙胺和3.7g癸酸酰肼混合。室温下搅拌24小时，和接着将未溶解成分滤去。将溶液浓缩和将油状剩余物吸收至500ml乙醚中。添加500ml己烷和再搅拌后，产物晶体沉淀析出。干燥后得7.2g(＝95％理论值)双癸酰肼基-二亚乙基三胺五乙酸盐。
实施例20b用双癸酰肼基-二亚乙基三胺五乙酸盐将Strecker-弹簧涂层将2mg双癸酰肼基-二亚乙基三胺五乙酸盐溶于1ml甲醇中，和在添加2ml己烷后沉淀。将0.5cm长的Strecker-弹簧(SS/5-4，波士顿科学)浸入该悬浮液中，和用超声浴孵育15分钟。接着取出弹簧和干燥。将此过程重复5次，和接着通过在超声浴中用生理盐水洗涤以去除过剩的涂层材料。
实施例20c双癸酰肼基-二亚乙基三胺五乙酸盐涂层的Strecker-弹簧的标记将这样处理过的弹簧，浸入市面可获得的放射活性金属同位素(In-111，Y-90，分别为74MBq)的溶液中，以进行标记，然后在超声浴中孵育20分钟。接着在超声浴内在生理盐水中洗涤20分钟。弹簧上的残余活性为0.3MBq。
实施例20d用标记的双癸酰肼基-二亚乙基三胺五乙酸盐将伸张-弹簧涂层将2mg双癸酰肼基-二亚乙基三胺五乙酸盐溶于1ml甲醇中，和用市面获得的放射活性金属同位素(In-111，Y-90，分别为74MBq)的溶液标记。在溶液中浸入0.5cm长的Strecker-弹簧(SS/5-4，波士顿科学)，和用超声孵育15分钟。接着取出弹簧和干燥。将此过程重复5次，和接着通过在超声浴中用生理盐水洗涤以去除可溶性活性。
实施例21a
硫代乙酰-Gly-Gly-酰氨基乙基-聚乙二醇-甲基醚应用于弹簧的涂层硫代乙酰-Gly-Gly-酰氨基乙基-聚乙二醇-甲基醚的制备将50g分子量约为5000的氨基乙基-聚乙二醇-甲基醚与3.6g N-苄氧基羰基-甘氨酰甘氨酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯(Z-Gly-Gly-OSu)于100ml DMF中室温下搅拌24小时。将溶液浓缩，和将剩余物不必要进一步提纯而进一步反应。
将剩余物溶于甲醇/水为1∶1的混合液中，与2g活性炭上的钯混合，和在氢气氛(压力1巴)下氢化，直至约230ml氢被吸收。接着滤去催化剂，和将剩下的混合液浓缩后通过凝胶过滤提纯。干燥后得49g(＝96％理论值)甘氨酰-甘氨酰-酰氨基乙基-聚乙二醇-甲基醚。
将该产物溶于100ml DMF中，然后与2.2g S-乙酰基-硫代乙醇酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯在室温下搅拌24小时。接着将混合液与20ml氨水溶液混合，和再搅拌2小时。将产物用6n盐酸水溶液酸化至pH4和浓缩。通过凝胶过滤柱提纯。得42g(＝85％理论值)硫代乙酰-甘氨酰-甘氨酰-酰氨基乙基-聚乙二醇-甲基醚。
实施例21b用硫代乙酰-Gly-Gly-酰氨基乙基-聚乙二醇-甲基醚将Strecker-弹簧涂层，和接着放射活性标记将2mg分子量约为5300的硫代乙酰-Gly-Gly-酰氨基乙基-聚乙二醇-甲基醚溶于2ml甲醇，添加1ml己烷后沉淀。将0.5cm长的Strecker-弹簧(SS/5-4，波士顿科学)浸入该悬浮液中，和用超声孵育15分钟。接着取出弹簧和干燥。将此过程重复5次，和接着通过在超声浴中用生理盐水洗涤以去除过剩的涂层材料。
将这样处理过的弹簧，浸入放射活性金属同位素(Tc-99m，Re-186)的溶液中，该溶液由5ml溶液(Tc-99m由发生器获得，Re-186市面获得，含约3MBq活性)、200μl磷酸盐缓冲液(Na2HPO4，0.5mol/l，pH8.5)、50μl 0.15摩尔浓度酒石酸二钠溶液、以及2.5μl 0.2摩尔浓度SnCl2溶液所组成，以使标记，然后在超声浴中孵育15分钟。接着在超声浴内在生理盐水中洗涤20分钟。弹簧上的残余活性为0.1MBq。
实施例21c用放射活性标记的硫代乙酰-Gly-Gly-酰氨基乙基-聚乙二醇-甲基醚将Strecker-弹簧涂层。
将0.5mg分子量约为5300的硫代乙酰-Gly-Gly-酰氨基乙基-聚乙二醇-甲基醚溶于300μl磷酸盐缓冲液(Na2HPO4，0.5mol/l，pH8.5)中，然后添加50μl 0.15摩尔浓度酒石酸二钠溶液、以及2.5μl 0.2摩尔浓度SnCl2溶液。将混合液与由Tc-99m-发生器获得的高锝酸盐溶液(2MBq)混合，和在60℃下孵育15分钟。用类似的方法可以制备用Re-186标记的聚乙二醇的溶液。将0.5cm长的Strecker-弹簧(SS/5-4，波士顿科学)浸入该溶液中，和用超声孵育15分钟。接着取出弹簧和干燥。将此过程先后多次重复，直至附着的活性达到0.3MBq。之后在生理盐水中洗涤2次各60分钟。弹簧上的残余活性为100KBq。
实施例22用Tc-99m-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(Dr-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp将Strecker-弹簧涂层将0.5mg按照Barany和Marrifield，肽类，分析，生物，(ThePeptides；Analysis，Biology，Academic Press，New York)，1990年；Stewart和Young，固相肽分析，第2版，Pierce ChemicalCo.Rockford，IL，1984年，制备的Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Tle-Trp溶于300ml磷酸盐缓冲液(Na2HPO4，0.5mol/l，pH8.5)中，然后与50μl 0.15摩尔浓度左旋-酒石酸二钠溶液、2.5μl 0.2摩尔浓度氯化锡(II)-二水合物-溶液混合。将反应混合液与由Mo-99/Tc-99m-发生器获得的高锝酸盐溶液(50mCi＝1.85GBq)混合，和在室温下孵育10分钟。
将0.5cm长的Strecker-弹簧(SS/5-4，波士顿科学)先后5次各在Tc-99m-肽溶液中孵育15分钟。在每次孵育后用市面常见的γ计数器测定附着于弹簧上的活性。正如图所表示的那样，在孵育一次后即已在Strecker-弹簧上附着230μCi活性。
孵育过程的重复并没有明显提高附于弹簧上的活性。接着将用Tc-99m-肽溶液涂层的弹簧在生理盐水中洗涤4次每次2分钟和洗涤2次每次60分钟。在第一次冲洗后弹簧上还附有81μCi。进一步的冲洗过程并没有明显减少结合于弹簧上的活性。
实施例23Strecker-弹簧的Tc-99m-涂层将Wiktor-弹簧(22.92mg，6570型，Medtronic)用2.56ml高锝酸钠溶液(911.5MBq)涂层。添加256μl氯化锡-(II)-二水合物溶液(5mg SnCl2·2H2O/1ml 0.01M HCl)，将反应混合物在超声浴中置5分钟，接着在室温下孵育25分钟。将弹簧干燥，和用2.56ml 0.9％氯化钠溶液洗涤3次各15分钟。接着重新用2.56ml 0.9％氯化钠溶液涂层，和将反应混合物在超声浴中置5分钟。干燥的Wiktor-弹簧其活性为5.9MBq-Tc-99m/22.92mg(≌159.5μCi/22.92mg≌6.9μCi/1mg)。
实施例24Wiktor-弹簧的Re-186-涂层将Wiktor-弹簧(22.31mg，6570型，Medtronic)用2.5ml高锝酸钠溶液(884.1MBq)涂层。添加249μl氯化锡-(II)-二水合物溶液(5mg SnCl2·2H2O/1ml 0.01M HCl)，将反应混合物在超声浴中置5分钟，接着在室温下孵育25分钟。将弹簧干燥，和用2.5ml 0.9％氯化钠溶液洗涤3次各15分钟。接着重新用2.5ml 0.9％氯化钠溶液涂层，和将反应混合物在超声浴中置5分钟。干燥的Wiktor-弹簧其活性为5.2MBq-Re-186/22.31mg(≌140.5μCi/22.31mg≌6.3μCi/1mg)。
实施例25Tc-99m-涂层的Wiktor-弹簧应用于家兔的腹主动脉按照实施例10说明的方法，将Wiktor-弹簧(6570型，Medtronic)用Tc-99m涂层。对麻醉(Rompun/Ketavet 1∶2)后的白色新西兰家兔(3.2kg体重)暴露其股动脉。经一种5F-闸门，将标记的Wiktor-弹簧置入血管内，通过气囊导管的充气膨胀使之固定于肾下动脉。接着将导管取出，将股动脉和伤口缝合。置入弹簧后在8小时时间内，用市面常见的γ-射线相机照全身闪烁扫描图。图X1显示置入弹簧后5小时所拍照的一张闪烁扫描图。活性可被仅仅限于位于动物肾下动脉的弹簧的区域。而在整个实验时间内没有检测出弹簧活性被冲掉。8小时后处死家兔，取出弹簧，在γ-计数器内测定活性。附于弹簧之上的活性和实验初始完全相同。
实施例26a用金渗入处理Strecker-弹簧将Strecker-弹簧(约200mg)在渗入处理容器(图2a)内用金涂层(2分钟30mg氯化金(III)于30ml 5％盐酸水溶液中)。将这样所获得的弹簧用10％硝酸水溶液洗涤3次和用水洗涤2次。接着用乙腈洗涤2次和干燥。
实施例26b11-氨基-十一烷基-1-硫醇于表面上的连接将500mg 11-氨基-十一烷基-1-硫醇溶于由10ml 7.5％硝酸水溶液/5ml四氢呋喃/3ml 1，2-二氯甲烷所组成的溶液中。在保护气体下(在超声浴中/37℃)，将按照实施例26a制备的Strecker-弹簧浸入该溶液中。超声约15分钟。将弹簧用乙醇洗涤3次，接着用乙腈洗涤2次。
实施例26c用DTPA-双酐偶合将实施例26b说明的弹簧浸入7.5％碳酸钠水溶液中，然后在搅拌中0℃下，将500mg DTPA-双酐分成5等份分别添加入其中。0℃下搅拌10分钟。将弹簧用5％盐酸水溶液洗涤2次，接着用水洗涤3次和用乙腈洗涤2次。
实施例26dDTPA-酰胺衍生化的弹簧的In-111-标记将实施例26c说明的弹簧浸入乙酸盐缓冲液(0.001摩尔，pH5.5)中，和添加In-111-溶液(起始活性48.8MBq)。室温下搅拌5分钟。将弹簧用3％碳酸钠水溶液洗涤3次，接着用生理盐水洗涤2次。弹簧可以直接用来植入。弹簧的放射活性量为1.2MBq。
实施例27aDOTA偶合至实施例26b弹簧上将由实施例26b所获得的弹簧浸入磷酸盐缓冲溶液(0.1摩尔/l，pH7.4)中，添加150mg 1，4，7，10-四(羧基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷(DOTA)。冷却至0℃，然后添加200mg N-羟基硫代琥珀酰亚胺(Sulfo-NHS)和200mg 1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺HCl(EDC)。0℃下搅拌30分钟。将弹簧用水洗涤2次，用生理盐水洗涤2次。
实施例27b用In-111标记将实施例27a说明的弹簧浸入乙酸盐缓冲液(0.01摩尔，pH5)中，和添加In-111-溶液(起始活性37.3MBq)。加热至50℃30分钟。将弹簧用3％碳酸钠水溶液洗涤2次，接着用生理盐水洗涤3次。弹簧的放射活性量为1.45MBq。
实施例28a4-异氰硫基-苄基-DTPA偶合至实施例26b弹簧上将实施例26b中所制备的弹簧浸入至碳酸钠缓冲液(0.1摩尔/l，pH9)溶液中，和添加100mg 4-异氰硫基-苄基-DTPA(Gansow，O.WO91/14459)。室温下搅拌30分钟。将弹簧用3％碳酸钠溶液洗涤2次，接着用生理盐水洗涤3次。
实施例28b用Cu-67标记将实施例28a说明的弹簧浸入乙酸盐缓冲液(0.01摩尔，pH5)中，和添加Cu-67-溶液(起始活性34.5MBq)。室温下搅拌5分钟。将弹簧用3％碳酸钠水溶液洗涤2次，接着用生理盐水洗涤3次。弹簧的放射活性量为0.98MBq。
实施例29a4-异氰硫基-苄基-DOTA偶合至实施例26b弹簧上将实施例26b中所制备的弹簧浸入至碳酸钠缓冲液(0.1摩尔/l，pH9)溶液中，和添加100mg 4-异氰硫基-苄基-DOTA(Gansow，O.US4,923,985)。室温下搅拌30分钟。将弹簧用3％碳酸钠溶液洗涤2次，接着用生理盐水洗涤3次。
实施例29b用Cu-67标记将实施例29a说明的弹簧浸入乙酸盐缓冲液(0.01摩尔，pH5)中，和添加Cu-67-溶液(起始活性28.6MBq)。40℃温度下搅拌15分钟。将弹簧用3％碳酸钠水溶液洗涤2次，接着用生理盐水洗涤3次。弹簧的放射活性量为0.77MBq。
实施例30a胱胺与DTPA的双酰胺将10g(28毫摩尔)DTPA-双酐悬浮于100ml二甲亚砜中。冷却至0℃，和添加5.7g(56毫摩尔)三乙胺。接着添加1.58g(7毫摩尔)胱胺二盐酸盐，和室温下搅拌24小时。添加20ml蚁酸和1000ml二乙醚。将沉淀的固态物质滤去，和用RP18色谱分离(洗脱剂乙腈/THF/水的梯度)。蒸发浓缩主馏分后所获得的产物由少许甲醇重结晶析出。
收率1.96g(理论值的31％，基于胱胺)无色吸湿固态物质。
水含量6.8％元素分析(基于无水物质计算)计算值C 42,57 H 6,03 N 12,41 S 7,10实测值C 42,39 H 5,97 N 12,53 S 7,03实施例30bDTPA-半胱胺酰胺偶合至金-渗入处理的Strecker-弹簧(26a)上将实施例26a说明的Strecker-弹簧固定于电解池(图1)内，添加磷酸盐缓冲剂溶液(0.1摩尔/l，pH5)。在溶液中添加100mg实施例126a的标题化合物，和接通3V的电压。室温下电解15分钟。将弹簧用水洗涤4次后可以直接用于标记。
实施例30c用In-111标记将实施例30b说明的弹簧浸入乙酸盐缓冲液(0.01摩尔，pH5)中，和添加In-111-溶液(起始活性34.7MBq)。室温下搅拌5分钟。将弹簧用3％碳酸钠水溶液洗涤2次，接着用生理盐水洗涤3次。弹簧的放射活性量为1.11MBq。
实施例31用Cu-67标记将实施例30b说明的弹簧浸入乙酸盐缓冲液(0.01摩尔，pH5)中，和添加Cu-67-溶液(起始活性41.2MBq)。室温下搅拌3分钟。将弹簧用3％碳酸钠水溶液洗涤2次，接着用生理盐水洗涤3次。弹簧的放射活性量为0.97MBq。
实施例32aN，N-二甲基-2-(3，3，5，11，13，13-六甲基-1，2二硫杂-5，8，11-三氮杂环十三烷-8-基)-乙胺偶合至金-渗入处理的Strecker-弹簧上将实施例26a说明的Strecker-弹簧固定于电解池(图1)内，添加磷酸盐缓冲剂溶液(0.1摩尔/l，pH5)。在溶液中添加100mg N，N-二甲基-2-(3，3，5，11，13，13-六甲基-1，2-二硫杂-5，8，11-三氮杂环十三烷-8-基)-乙胺(按照WO96/11918实施例27制备)，和接通3.5V的电压。室温下电解15分钟。将弹簧用水洗涤4次后可以直接用于标记。
实施例32b用Re-186标记将实施例32a说明的弹簧浸入由30ml乙酸盐缓冲液(0.01摩尔，pH5)和100mg氯化锡-(II)所形成的溶液中，和添加Re-186-溶液(起始活性48.3MBq)。室温下搅拌3分钟。将弹簧用3％碳酸钠水溶液洗涤2次，接着用生理盐水洗涤3次。弹簧的放射活性量为1.44MBq。
实施例33
在借助于电化学还原反应进行就地偶合实施例30a的标题化合物的条件下，用In-111标记金-渗入处理的弹簧将实施例26a说明的Strecker-弹簧固定于电解池(图1)内，添加磷酸盐缓冲剂溶液(0.1摩尔/l，pH5)。在溶液中添加10mg实施例30a的标题化合物、In-111溶液(起始活性34.6MBq)，接通3V的电压。室温下电解15分钟。将弹簧用3％碳酸钠水溶液洗涤2次，用水洗涤2次，之后可以直接用来植入。弹簧的放射活性量为0.77MBq。
实施例34在借助于电化学还原反应进行就地偶合实施例30a的标题化合物的条件下，用Cu-67标记金-渗入处理的弹簧将实施例26a说明的Strecker-弹簧固定于电解池(图1)内，添加柠檬酸-缓冲剂溶液(0.1摩尔/l，pH5)。在溶液中添加10mg实施例30a的标题化合物、Cu-67-溶液(起始活性36.7MBq)，接通1.8V的电压。室温下电解15分钟。将弹簧用3％碳酸钠水溶液洗涤2次，用水洗涤2次，之后可以直接用来植入。弹簧的放射活性量为0.98MBq。
实施例35用S-35标记将按照实施例26a制备的弹簧置入由5％盐酸水溶液形成的溶液中，和添加S-35-半胱胺酸(起始活性37.5MBq)。室温下搅拌5分钟。将弹簧用生理盐水洗涤4次。测得放射活性量为1.35MBq。
实施例36用Cu-67标记Strecker-弹簧按照图1说明将Strecker-弹簧(93mg)固定于电解池内。接着用5％盐酸水溶液充入电解池，和添加Cu-67-溶液(起始活性47.4MBq)。然后接通2V的电压。室温下电解5分钟。将放射活性溶液通过阀门放去，然后将弹簧用生理盐水洗涤4次。按照这种方式表面标记的Strecker-弹簧所含有的放射活性量为1.56MBq，可以直接用来植入。
实施例37用Cu-67标记镍钛金属互化物-弹簧按照实施例1说明的类似方法，标记镍钛金属互化物-弹簧(约500mg)。但是在1.5V条件下电解10分钟。弹簧的放射活性量为3.21MBq。
实施例38用Re-186标记镍钛金属互化物-弹簧按照图1说明的方法，将镍钛金属互化物-弹簧(约1000mg)固定于电解池内。添加磷酸盐缓冲液(0.01摩尔/l，pH5)。接着添加Re-186-溶液(起始活性51.4MBq)，接通2.5V电压。室温下电解10分钟。去掉放射活性溶液，和将弹簧用生理盐水洗涤4次。弹簧的放射活性量为2.44MBq。
实施例39用Re-186标记棕榈宝-弹簧(316不锈钢)将棕榈宝-弹簧(约200mg)固定于电解池内(图1)，添加溶解有150mg氯化钠/ml的5％硝酸水溶液。添加Re-186溶液(起始活性37.4MBq)，和接通2.3V电压。室温下电解5分钟。去掉放射活性溶液，和将弹簧用生理盐水洗涤4次。弹簧的放射活性量为1.98MBq。
实施例40用Au-199标记Strecker-弹簧将Strecker-弹簧(约150mg)置入电解池(图1)中和添加7.5％盐酸水溶液。然后添加Au-199溶液(起始活性45.2MBq)，和接通1.5V电压。室温下电解5分钟。去掉放射活性溶液，和将弹簧用生理盐水洗涤4次。弹簧的放射活性量为2.13MBq。
实施例41用Au-199标记Strecker-弹簧将Strecker-弹簧(约350mg)置入电解池(图1)中，添加溶解有100mg四甲基氯化铵/ml的2.5％盐酸水溶液。然后添加Au-199溶液(起始活性55.6MBq)，和接通1.2V电压。室温下电解4分钟。去掉放射活性溶液，和将弹簧用生理盐水洗涤4次。弹簧的放射活性量为1.81MBq。
实施例42用Au-199标记Z-弹簧(304不锈钢)将Z-弹簧(约250mg)置入电解池(图1)中，添加溶解有100mg四甲基氯化铵/ml的2.5％硝酸水溶液。然后添加Au-199溶液(起始活性38.6MBq)，和接通1.2V电压。室温下电解3分钟。去掉放射活性溶液，和将弹簧用生理盐水洗涤4次。弹簧的放射活性量为1.13MBq。
实施例43用Ag-110标记Z-弹簧(304不锈钢)将Z-弹簧(约250mg)置入电解池(图1)中，添加溶解有100mg四甲基硝酸铵/ml的5％硝酸水溶液。然后添加Ag-110溶液(起始活性56.8MBq)，和接通1.5V电压。室温下电解2分钟。去掉放射活性溶液，和将弹簧用生理盐水洗涤4次。弹簧的放射活性量为1.54MBq。
实施例44用Ag-110标记镍钛金属互化物-弹簧(304不锈钢)
将镍钛金属互化物-弹簧(约1500mg)置入电解池(图1)中，添加溶解有150mg四甲基硝酸铵/ml的7.5％硝酸水溶液。然后添加Ag-110溶液(起始活性39.4MBq)，和接通1.4V电压。室温下电解10分钟。去掉放射活性溶液，和将弹簧用水洗涤4次和用生理盐水洗涤2次。弹簧的放射活性量为1.78MBq。
实施例45用In-111标记镍钛金属互化物-弹簧将镍钛金属互化物-弹簧(约1500mg)置入电解池(图1)中，添加溶解有150mg四甲基氯化铵/ml的5％柠檬酸水溶液。然后添加In-111溶液(起始活性51.3MBq)，和接通3.5V电压。室温下电解7分钟。去掉放射活性溶液，和将弹簧用水洗涤2次和用生理盐水洗涤2次。弹簧的放射活性量为1.45MBq。
实施例46用In-111标记Z-弹簧将Z-弹簧(约500mg)置入电解池(图1)中，添加溶解有150mg四甲基氯化铵/ml的5％柠檬酸水溶液。然后添加In-111溶液(起始活性36.9MBq)，和接通3.8V电压。室温下电解12分钟。去掉放射活性溶液，和将弹簧用水洗涤2次和用生理盐水洗涤2次。弹簧的放射活性量为1.77MBq。
实施例47用Au-199标记Strecker-弹簧在渗入处理容器(图2b)内，将Strecker-弹簧(约93mg)与盐酸水溶液(pH3)混合。添加Au-199氯化物溶液(起始活性32.6MBq)，和室温下搅拌10分钟。和将弹簧用生理盐水洗涤4次，然后可以直接用来植入。弹簧的放射活性量为1.22MBq。
实施例48用Ag-110标记Strecker-弹簧在渗入处理容器(图2a)内，将Strecker-弹簧(约496mg)与硝酸水溶液(pH4)混合。添加Ag-110硝酸盐溶液(起始活性37.6MBq)，和室温下搅拌10分钟。和将弹簧用稀硝酸(pH3)洗涤4次和用水洗涤2次，然后可以直接用来植入。弹簧的放射活性量为1.02MBq。
实施例49用Au-199标记Z-弹簧在渗入处理容器(图2a)内，将Z-弹簧(约987mg)与盐酸水溶液(pH3)混合。添加Au-199氯化物溶液(起始活性41.5MBq)，和室温下搅拌10分钟。和将弹簧用生理盐水洗涤4次，然后可以直接用来植入。弹簧的放射活性量为1.13MBq。
实施例50用Au-199标记镍钛金属互化物-弹簧在渗入处理容器(图2b)内，将镍钛金属互化物-弹簧(约488mg)与盐酸水溶液(pH3)混合。添加Au-199氯化物溶液(起始活性39.7MBq)，和室温下搅拌10分钟。和将弹簧用生理盐水洗涤4次，然后可以直接用来植入。弹簧的放射活性量为0.98MBq。
实施例51用Re-186标记Strecker-弹簧将Strecker-弹簧置入电解池(图1)内，添加硫酸锌的硫酸溶液(50mg/ml，pH5)。引入锌阳极后，在1.5V电压下电解10分钟。将这样锌化的弹簧用水洗涤4次。在渗入处理容器内(图2a)，将上面说明的弹簧与柠檬酸水溶液(pH5)混合。添加Re-186-溶液(起始活性41.6MBq)，和室温下搅拌10分钟。和将弹簧用生理盐水洗涤4次，然后可以直接用来植入。弹簧的放射活性量为1.31MBq。
实施例52用Re-186标记Z-弹簧(304不锈钢)将Strecker-弹簧置入电解池(图1)内，添加氯化锡(II)-的盐酸溶液(50mg/ml，pH5)。引入锡阳极后，在3V电压下电解5分钟。将这样锡化的弹簧用水洗涤4次。在渗入处理容器内(图2a)，将上面说明的弹簧与柠檬酸水溶液(pH5)混合。添加Re-186-溶液(起始活性37.7MBq)，和室温下搅拌10分钟。和将弹簧用生理盐水洗涤4次，然后可以直接用来植入。弹簧的放射活性量为1.44MBq。
实施例53用Cu-67标记镍钛金属互化物-弹簧在渗入处理容器(图2b)内，将镍钛金属互化物-弹簧(约488mg)与盐酸水溶液(pH3)混合。添加Cu-67硫酸盐溶液(起始活性24.6MBq)，和室温下搅拌10分钟。和将弹簧用生理盐水洗涤4次，然后可以直接用来植入。弹簧的放射活性量为1.55MBq。
实施例54用Cu-67标记棕榈宝-弹簧(316不锈钢)在渗入处理容器(图2a)内，将棕榈宝-弹簧(约977mg)与盐酸水溶液(pH3)混合。添加Cu-67硫酸盐溶液(起始活性24.6MBq)，和室温下搅拌10分钟。将弹簧用生理盐水洗涤4次，然后可以直接用来植入。弹簧的放射活性量为0.88MBq。
实施例55用Re-186标记棕榈宝-弹簧(316不锈钢)将棕榈宝-弹簧置入电解池(图1)内，添加氯化锡(II)-的盐酸溶液(50mg/ml，pH5)。引入锡阳极后，在3V电压下电解5分钟。将这样锡化的弹簧用水洗涤4次。在渗入处理容器内(图2b)，将上面说明的弹簧与柠檬酸水溶液(pH5)混合。添加Re-186-溶液(起始活性34.5MBq)，和室温下搅拌10分钟。和将弹簧用生理盐水洗涤4次，然后可以直接用来植入。弹簧的放射活性量为1.98MBq。
实施例56用Ag-110标记棕榈宝-弹簧(316不锈钢)在渗入处理容器(图2a)内，将棕榈宝-弹簧(约977mg)与硝酸水溶液(pH4)混合。添加Ag-110硫酸盐溶液(起始活性24.6MBq)，和室温下搅拌10分钟。将弹簧用水洗涤4次，然后可以直接用来植入。弹簧的放射活性量为1.12MBq。
实施例57将棕榈宝-弹簧(15mm，80.3mg，Johnson & Johnson)用1.0ml由173μl高铼酸钠溶液(164MBq)和827μl 1N HCl所组成的标记溶液涂层。将反应容器在50℃下置入超声浴(80％超声效率)中60分钟。接着取出弹簧，用蒸馏水冲洗和干燥。干燥的弹簧其活性为36.2MBq＝0.45MBq/mg弹簧。为了去掉非特异性结合的活性，将弹簧在37℃下于1ml 0.9％NaCl-溶液中孵育60分钟。干燥后弹簧活性为9.7MBq＝0.12MBq/mg弹簧。
实施例58将棕榈宝-弹簧(1/11弹簧＝26.2mg，Johnson & Johnson)用1.5ml由60μl高铼酸盐溶液(60MBq)和1440μl 1N HCl所组成的标记溶液涂层。将反应容器密封并加热至100℃30分钟(沸腾的水浴)。接着取出弹簧，用蒸馏水冲洗和干燥。干燥的弹簧其活性为25.9MBq(0.98MBq/mg弹簧)。为了去掉或固定非特异性结合的活性，将弹簧在振荡下于2ml 0.1M龙胆酸/0.1 MSnCl2-溶液中孵育10分钟。干燥后弹簧活性为16.1MBq(0.61MBq/mg弹簧)。
实施例59将棕榈宝-弹簧(31.4mg，Johnson & Johnson)用1.5ml由60μl高铼酸钠溶液(81MBq)和1440μl 0.75N HCl所组成的标记溶液涂层。将反应容器密封，和加热至100℃30分钟(沸腾的水浴)。接着取出弹簧，用蒸馏水冲洗和干燥。干燥的弹簧固定有27.1MBq(0.86MBq/mg弹簧)。为了去掉非特异性结合的活性，将弹簧接着在振荡下于2ml 0.1M四丁基溴化铵乙醇溶液中孵育10分钟。干燥后弹簧上固定有17.0MBq(0.54MBq/mg弹簧)。
实施例60将由实施例59制备的弹簧在干燥后在室温下多次浸入由16％乙酸乙烯酯-丙烯酸酯聚合物于乙酸乙酯中所形成的溶液中。干燥后的弹簧即可应用。
标示说明1.盖2.隔膜3.隔膜4.浴池(聚四氟乙烯或玻璃)5.弹簧6.溶液7.(+)Pt-阳极，环阳极8.磁力搅拌棍9.(-)Pt-阴极10.关闭阀门11. 2-通道-阀门12.磁力搅拌器13.冲洗液14.活性溶液添加溶液 注射器或计量泵用注射器添加时将隔膜置于盖内如果在升高的温度下进行电解，则预热溶液。
权利要求
1.制备放射活性弹簧的方法，其特征为，将非放射活性弹簧浸入含有至少一种离子形式的放射活性同位素的溶液中，然后在弹簧上化学沉积该同位素。
2.按照权利要求1制备放射活性弹簧的方法，其特征为，在弹簧上还原沉积该同位素。
3.按照权利要求2制备放射活性弹簧的方法，其特征为，作为还原剂应用SnCl2、KBH4、二甲基硼烷、甲醛或次磷酸钠。
4.按照权利要求1制备放射活性弹簧的方法，其特征为，通过在弹簧上的化学沉淀沉积该同位素。
5.按照权利要求4制备放射活性弹簧的方法，其特征为，作为沉淀剂应用草酸、草酸盐、磷酸、磷酸盐或Na2CO3。
6.按照权利要求1-5之一的制备放射活性弹簧的方法，其特征为，放射活性同位素为元素Ag、Au、Bi、Co、Cr、Cu、Fe、Gd、Hg、Ho、In、Ir、Lu、Mn、Ni、P、Pb、Pd、Pm、Pt、Re、Rh、Ru、Sc、Sm、Tb、Tc或Y的同位素。
7.按照权利要求4通过化学沉淀制备放射活性弹簧的方法，其特征为，金属弹簧表面在放射活性磷酸溶液中被阳极氧化。
8.按照权利要求1-7之一的制备放射活性弹簧的方法，其特征为，多种同位素在弹簧表面沉积。
9.按照权利要求1-8之一方法制备的放射活性弹簧的应用，用于制备预防再狭窄的植入体。
10.放射活性弹簧，其特征为，放射活性同位素借助于至少一种粘合剂固定于弹簧表面。
11.放射活性弹簧，其特征为，至少一种元素Ag、Au、Ba、Bi、C、Co、Cr、Cu、Fe、Gd、Hg、Ho、In、Ir、Lu、Mn、Ni、P、Pb、Pd、Pm、Pt、Re、Rh、Ru、S、Sb、Sc、Sm、Tb、Tc或Y的放射活性同位素，借助于至少一种粘合剂固定于弹簧表面。
12.按照权利要求10或11的放射活性弹簧，其特征为，粘合剂由肽、脂肪或由金与含硫羟基配位剂的组合构成。
13.按照权利要求10或11的放射活性弹簧，其特征为，粘合剂由配位肽、配位脂肪、或由金与含硫羟基配位剂的组合构成。
14.按照权利要求10的放射活性弹簧，其特征为，放射活性同位素为元素Ag、Au、Ba、Bi、C、Co、Cr、Cu、Fe、Gd、Hg、Ho、In、Ir、Lu、Mn、Ni、P、Pb、Pd、Pm、Pt、Re、Rh、Ru、S、Sb、Sc、Sm、Tb、Tc或Y的同位素。
15.放射活性弹簧的制备方法，其特征为，一种放射活性同位素与一种粘合剂在0-100℃下反应，然后接着将弹簧用放射活性标记的粘合剂在0-100℃下涂层。
16.放射活性弹簧的制备方法，其特征为，将一种非放射活性弹簧用粘合剂在0-100℃下涂层，接着在0-100℃下与放射活性同位素的溶液混合。
17.放射活性弹簧的制备方法，其特征为，将一种非放射活性弹簧用金涂层，接着在0-100℃下与35S-标记的硫醇化合物的溶液混合。
18.由弹簧基体、粘合剂和放射活性同位素所组成的弹簧的应用，用于制备预防再狭窄的植入体。
19.放射活性弹簧的制备方法，其特征为，将非放射活性弹簧浸入含有离子形式放射活性同位素的溶液中，然后将此同位素以电化学方式在弹簧上沉积。
20.按照权利要求19放射活性弹簧的制备方法，其特征为，将同位素在弹簧上电镀沉积。
21.按照权利要求19放射活性弹簧的制备方法，其特征为，将同位素在弹簧上通过渗入处理沉积。
22.按照权利要求19-21至少之一的方法，其特征为，放射活性同位素为元素Ag、Au、Bi、Co、Cr、Cu、Fe、Gd、Hg、Ho、In、Ir、Lu、Mn、Ni、Pb、Pd、Pm、Pt、Re、Rh、Ru、Sc、Sm、Tb、Tc或Y的同位素。
23.按照权利要求1或19放射活性弹簧的制备方法，其特征为，含有离子形式放射活性同位素的溶液还含有盐酸。
24.按照权利要求1或19放射活性弹簧的制备方法，其特征为，在另外一方法步骤中，用含有还原剂和羟基羧酸的溶液处理弹簧。
25.按照权利要求1或19放射活性弹簧的制备方法，其特征为，在另外一方法步骤中，用含有醇类和亲脂性阳离子的溶液处理弹簧。
26.按照权利要求23、24或25放射活性弹簧的制备方法，其特征为，弹簧此外还用聚合物密封。
27.表面用放射活性同位素涂层的放射活性弹簧的应用，用于制备预防再狭窄的植入体。
全文摘要
本发明涉及放射活性的弹簧,其特征在于,弹簧表面是用放射活性同位素涂层的,及其制备方法。
文档编号A61M36/12GK1254295SQ98804684
公开日2000年5月24日 申请日期1998年4月29日 优先权日1997年4月30日
发明者L·丁凯尔伯格, F·布鲁姆, C－S·海尔戈, D·赫尔德曼, J·普拉泽克, U·尼德巴拉, H·麦克劳兹, U·斯派克, S·杜达, G·泰普, B·诺尔, H·格纳 申请人:舍林股份公司