专利名称：具有雌激素活性的3－羟基－雌－5(10)－烯－17－酮3－硫酸酯药用盐的制作方法
技术领域：
本发明背景使用基本上纯的并低毒性的、天然存在的雌激素组合物如PREMARIN(共轭的马雌激素)，已经成为减轻雌激素缺乏妇女的绝经综合症、骨质疏松/骨质减少以及与其它激素有关症状的优选的药物疗法。天然存在的雌激素组合物的雌激素组分一般为雌酮、马烯雌酮、马萘雌酮、17-β-雌二醇、二氢马萘雌酮和17-β-二氢马萘雌酮的硫酸酯(美国专利US2834712)。该雌激素组合物通常用无机或有机酸的碱金属盐在基本上中性的pH约6.5至7.5条件下进行缓冲或稳定。脲也已用作稳定剂(US3608077)。US4154820中讨论了加入抗氧剂来稳定合成的共轭雌激素以及用三(羟基甲基)氨基甲烷(TRIS)控制pH不能防止水解。
本文中描述的化合物之一，3-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯钠盐是PREMARIN(共轭的马雌激素)的少量组分。
本发明的说明本发明给提供了3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐，以及3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐。它们共同作为本发明的化合物。3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯钠盐的结构见图解I，如化合物(9)。
3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯和3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐包括(但不限于)碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、含1-6个碳原子的烷基铵盐、每个烷基含1-6个碳原子的二烷基铵盐、每个烷基含1-6个碳原子的三烷基铵盐和每个烷基含1-6个碳原子的四烷基铵盐。
碱金属盐包括钠盐和钾盐，特别优选钠盐。碱土金属盐包括钙盐和镁盐。合适的烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，优选的烷基是甲基和乙基。在有多个烷基时，该基可以相同或不同。优选的三烷基铵盐是三甲基铵盐和三乙基铵盐。
本发明的盐优选纯度大于1％。
因为3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯钠盐是PREMARIN(结合的马雌激素)的少量组分，本发明还提供了纯度大于1％的3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯钠盐。本发明还提供了基本上由3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐组成的化合物、基本上由3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐组成的化合物，以及基本上由3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯钠盐组成的化合物。
在本发明中使用时，“治疗”包括治疗已有症状，减轻症状，或缓解症状，而“抑制”包括抑制或预防症状的发展和恶化。
本发明还提供了含3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐、3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐或其混合物的组合物。特别是本发明提供了含至少1％的3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯、3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐或其混合物的组合物。本发明的一方面提供了组合物，其中仅有的雌激素剂是3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯、3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐或其混合物。本发明的实施方案包括组合物，其中仅有的活性化合物是3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯、3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐或其混合物。在这些实施方案中，还可以含有其它赋形剂或载体，但是不再含有其它活性物质。
本发明还提供了制备3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐或3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐的方法，该方法包括a)将3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯或3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯转变为药用盐，或者b)将3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯或3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐转变为3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯或3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的不同药用盐。
通过用适当的碱，如使用碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐或伯胺、仲胺、叔胺或季铵碳酸盐来中和酸，可将3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯或3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯转变为药用盐。可使用适当的碱金属氢化物如氢化钠、氢化钾或氢化锂制备碱金属盐或碱土金属盐。
通过置换，通过使用离子交换树脂或通过复分解(移位)，3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯或3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐可转变为3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯或3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的不同的药用盐。使用适当的碱如氢氧化物，用较强碱置换弱碱可用于将例如胺盐转变为碱金属盐或碱土金属盐。例如，通过用碱金属氢氧化物如氢氧化钠水溶液处理，三烷基铵盐如三乙胺盐可转变为碱金属盐如钠盐。可以用离子交换树脂进行置换。用另一种方法，一种盐可通过复分解转变为另一种盐，例如碱土金属盐如钙盐可被碱金属盐置换。例如，3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯或3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的钙盐可溶解于水，然后加入例如碳酸钠。不溶解的碳酸钙会沉淀出以得到3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯或3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的钠盐。
3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯或3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐可通过直接将3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮或3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮转变为3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯或3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐来制备。该制备可进行如下，将3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮或3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮与适当的胺三氧化硫配合物反应，例如，将其与三烷基胺三氧化硫配合物(如三乙胺三氧化硫配合物)反应得到相应的三烷基胺盐(如三乙胺盐)。如果需要，该盐可如上所述再转变为本发明的其它盐。可通过用适当的碱金属氢化物如氢化钠、氢化钾或氢化锂处理3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮以就地制备相应的醇盐来制备碱金属或碱土金属盐，然后加入三烷基胺三氧化硫配合物(如三乙胺三氧化硫配合物)得到相应的三烷基胺盐(如三乙胺盐)。如果需要，可如上所述再将该盐转变为本发明的其它盐。
本发明还提供了用化学方法，特别是根据上述的那些方法制备的3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐、3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐或其混合物。本发明还提供了通过这种方法得到的3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐，3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐或其混合物。
本发明的化合物可由容易获得的原料，如图解I所示的制备3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的钠盐(9)及3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的钠盐(8)的方法制备。
本发明的化合物是雌激素并因此用于在卵巢切除或绝经后提供雌激素替代治疗，并用于减轻与雌激素缺乏有关的症状，包括血管舒缩症状，如热潮红，及其它绝经相关的症状，如阴道萎缩、阴道炎和尿道下部的萎缩性变化，该变化可能引起尿频，小便失禁和排尿困难。本发明的化合物用于防止骨损失并用于抑制或治疗骨质疏松。本发明的化合物对心脏有保护作用，它们用于治疗动脉粥样硬化、局部缺血和高血压。当用雌激素治疗绝经后患者以防止骨质疏松时，以及当男性需要雌激素治疗时，这些心血管保护性质是非常重要的。本发明的化合物还是抗氧剂，并因此用于治疗或抑制自由基引起的疾病。需要保证抗氧剂治疗的特别状态为癌症、中枢神经系统疾病、早老性痴呆、骨疾病、老化、炎症疾病、外周血管疾病、类风湿性关节炎、自身免疫性疾病、呼吸窘迫、肺气肿，预防再输注损伤、病毒性肝炎、慢性活动性肝炎、肺结核、牛皮癣、系统性红斑狼疮、成年呼吸窘迫综合征、中枢神经系统外伤和中风。此外，本发明的化合物还用于抑制泌乳和用于预防和治疗流行性腮腺炎、睾丸炎。
本发明的化合物可单独作为治疗剂或与其它试剂如其它雌激素、孕激素或/和雄激素联合使用。
本发明的化合物可单独配制或与药用载体配制以便给药，其比例取决于该化合物的溶解度和化学性质、所选择的给药途径及标准的药物学实践。该药用载体可以是固体或液体。
固体载体可包括一种或多种物质，它们还可作为矫味剂、润滑剂、助溶剂、助悬剂、填充剂、助流剂、压缩助剂。粘合剂或片剂崩解剂；它还可以是包囊物质。在粉剂中，该载体是精细粉碎的固体，它与精细粉碎的活性组分混合。在片剂中，该活性组分与具有所需压缩性质的载体以适当的比例混合并压制为需要的形状和大小。粉剂和片剂中优选含有高达99％的活性组分。适宜的固体载体包括，例如，磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。
液体载体用于制备溶液、混悬液、乳剂、糖浆、酏剂和加压组合物。所述活性组分可溶解于或悬浮于药用载体，如水、有机溶剂、二者的混合物或药用油或脂肪中。该液体载体可以含有其它适宜的药用添加剂如助溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、助悬剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。用于口服和非肠道给药的液体载体的适宜实例包括水(部分含有上述添加剂，例如，纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如，二醇)及其衍生物、卵磷脂和油(例如，分馏椰子油和花生油)。对于非肠道给药，该载体还可以是油状的酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙基酯。灭菌液体载体用于非肠道给药的灭菌液体形式的组合物中。加压组合物的液体可以是卤化烃或其它药用喷射剂。
灭菌溶液或混悬液形式的液体药物组合物可通过，例如，肌肉内、腹膜内或皮下注射使用。灭菌溶液可以静脉内给药。本发明的混合物还可以以液体或固体组合物的形式口服给药。
本发明的化合物可以以常规栓剂的形式直肠或阴道内给药。对于鼻内或支气管内吸入或吹入给药，本发明的化合物可以配制为水溶液或部分含水的溶液，然后它们可以以气雾剂的形式使用。本发明的化合物还可通过使用透皮膏药透皮给药，该透皮膏药含有该活性化合物和对该活性化合物惰性并对皮肤无毒的载体，使全身吸收的活性化合物通过皮肤吸送入血流中。此载体可以是任意形式，例如霜剂和油膏、糊剂、凝胶和闭合药具。该霜剂和油膏可以是粘稠液体或半固体乳液，可以是水包油或油包水的形式。含活性组分的吸收粉末分散于凡士林或亲水性凡士林而组成的糊剂也是适宜的。可以使用多种闭合药具释放活性组分进入血流中，如半透膜包封的储药盒，该储药盒中含有活性组分，含或不含载体，或者含有活性组分的基质。其它闭合药具是文献中已知的。
剂量要求随使用的特定组合物、给药途径、存在症状的严重性及要治疗的特定对象而变化。根据标准药物学试验方法得到的结果，所设计的活性化合物的日剂量为0.02μg/kg-750μg/kg。治疗总是以比该化合物的最佳剂量小的剂量开始。此后，增加此剂量直到在此情况下达到最佳的效果；口服、非肠道给药、鼻内、或支气管内给药的确切剂量由给药医生根据其对接受治疗个体的诊断确定。优选该药物组合物是单位剂型，例如，片剂或胶囊。在此形式中，该组合物可以再分割为含适量活性组分的单位剂量形式；该单位剂型可以是包装的组合物如包装的粉剂、小瓶、安瓿、预加药的注射器或含液体的小药囊。该单位剂型本身可以是，例如，胶囊或片剂，或者它可以是装有适当数量的任何上述组合物的包装形式。
权利要求
1.一种化合物，系3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐。
2.权利要求1的化合物，其中该3-硫酸酯的药用盐为碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、含1-6个碳原子的烷基铵盐、每个烷基含1-6个碳原子的二烷基铵盐、每个烷基含1-6个碳原子的三烷基铵盐和每个烷基含1-6个碳原子的四烷基铵盐。
3. 3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的钠盐，其纯度至少为1％。
4.基本上由3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐组成的化合物。
5.权利要求4的化合物，其中该3-硫酸酯的药用盐为碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、含1-6个碳原子的烷基铵盐、每个烷基含1-6个碳原子的二烷基铵盐、每个烷基含1-6个碳原子的三烷基铵盐和每个烷基含1-6个碳原子的四烷基铵盐。
6.一种化合物，系3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐。
7.权利要求6的化合物，其中该3-硫酸酯的药用盐为碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、含1-6个碳原子的烷基铵盐、每个烷基含1-6个碳原子的二烷基铵盐、每个烷基含1-6个碳原子的三烷基铵盐和每个烷基含1-6个碳原子的四烷基铵盐。
8.基本上由3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐组成的化合物。
9.权利要求8的化合物，其中该3-硫酸酯的药用盐为碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、含1-6个碳原子的烷基铵盐、每个烷基含1-6个碳原子的二烷基铵盐、每个烷基含1-6个碳原子的三烷基铵盐和每个烷基含1-6个碳原子的四烷基铵盐。
10.抑制或治疗需要治疗的哺乳动物由自由基引起的疾病的方法，包括给所述哺乳动物使用抗氧化剂量的3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐或3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐。
11.抑制由哺乳动物内源性自由基参与的下列疾病发展的方法，该方法包括给所述哺乳动物使用有效量的3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐或3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐，所述疾病包括癌症、中枢神经系统疾病、痴呆、早老性痴呆、骨疾病、老化、炎症、外周血管疾病、类风湿性关节炎、自身免疫性疾病、呼吸窘迫、肺气肿，预防再输注损伤、病毒性肝炎、慢性活动性肝炎、肺结核、牛皮癣、系统性红斑狼疮、成年呼吸窘迫综合征、中枢神经系统外伤和中风，或再输注过程中的损伤。
12.为需要治疗的哺乳动物提供雌激素替代治疗或治疗雌激素缺乏的方法，该方法包括给需要治疗的哺乳动物使用雌激素量的3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐或3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐。
13.治疗需要治疗的哺乳动物与雌激素缺乏有关的血管舒缩症状的方法，该方法包括给需要治疗的哺乳动物使用有效量的3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐或3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐。
14.权利要求13的方法，其中血管舒缩症状是热潮红。
15.治疗或抑制哺乳动物骨质疏松的方法，该方法包括给需要治疗的哺乳动物使用抗骨质疏松有效量的3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐或3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐。
16.治疗或抑制哺乳动物动脉粥样硬化的方法，该方法包括给需要治疗的哺乳动物使用抗动脉粥样硬化有效量的3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐或3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐。
17.一种药物组合物，含有3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐及药用载体。
18.一种药物组合物，含有3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐及药用载体。
19.一种药物组合物，含有至少1％的权利要求1至9任一项所述的化合物。
20.权利要求1至9任一项所述化合物作为药物的用途。
21.权利要求1至9任一项所述化合物在制备药物中的用途，该药物用于哺乳动物下列目的a)抑制或治疗自由基诱发的疾病，b)抑制内源性自由基在下列疾病发展中的参与癌症、中枢神经系统疾病、痴呆、早老性痴呆、骨疾病、老化、炎症、外周血管疾病、类风湿性关节炎、自身免疫性疾病、呼吸窘迫、肺气肿，预防再输注损伤、病毒性肝炎、慢性活动性肝炎、肺结核、牛皮癣、系统性红斑狼疮、成年呼吸窘迫综合征、中枢神经系统外伤和中风，或再输注过程中的损伤，c)提供雌激素替代治疗或治疗雌激素缺乏，d)治疗与雌激素缺乏有关的血管舒缩症状，e)治疗或抑制骨质疏松，或者f)治疗或预防动脉粥样硬化。
22.制备3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐或3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐的方法，包括a)将3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯或3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯转变为药用盐，或者b)将3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯或3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐转变为3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯或3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的不同药用盐。
23.制备3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的或3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐的方法，包括3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮或3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮的直接转化。
全文摘要
本发明提供了3β－羟基－5(10)－雌烯－17－酮3－硫酸酯的药用盐和3α－羟基－5－(10)－雌烯－17－酮3－硫酸酯的药用盐,它们用作雌激素。
文档编号A61P25/28GK1254341SQ98804720
公开日2000年5月24日 申请日期1998年4月28日 优先权日1997年5月2日
发明者M·Z·卡甘, F·邝, L·A·麦唐纳德, P·拉文德拉纳斯, S·M·沙, J·泽尔迪斯 申请人:美国家用产品公司