专利名称：新方法
技术领域：
本发明涉及3-N，N-二环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的新制备方法，尤其是(R)-3-N，N-二环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的新制备方法，也涉及其中制备的新中间体。
背景技术：
在WO 95/11891中公开了(R)-3-N，N-二环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺以及制备所述化合物的方法。所述方法包括许多反应步骤。通过在8位进行选择性溴化，然后进行N，N-二苄基化，随后对所述溴代化合物进行卤素-锂交换，并与合适的氟化剂反应，将氟原子引入苯并吡喃核中。所获得的(R)-3-N，N-二苄基氨基-8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃然后经过去苄基化，通过使用环丁酮的还原性烷基化进行N，N-二烷基化；去甲基化；以及用过渡金属、一氧化碳和合适的醇催化转化，结果产生中间体(R)-3-N，N-二环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酸烷基酯。所述酯水解为羧酸，然后用亚硫酰氯处理该酸，产生酰基氯，所述酰基氯用氨处理，产生所需的(R)-3-N，N-二环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺。
尽管如此，仍需要新的、更方便和有效的生产(R)-3-N，N-二环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的方法。
从技术观点来看，按照本发明的制备3-N，N-二环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的方法，比WO 95/11891中描述的方法更有利。所要求保护的方法利用的原材料在适当位置具有氟取代基，因而不需要不希望有的氟化步骤。按照常规方法在较后的步骤引入氟需要低温锂化和与昂贵的、有害的且可能有毒的氟化剂反应。此外，该反应产生大量的(R)-3-N，N-二苄基氨基-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃作为副产物，该副产物必须通过昂贵的、且技术上困难的层析法从所需氟化终产物中分离。因此，按照本发明的方法在商业上更优于从WO 95/11891中已知的方法。
发明简述本发明涉及具有式(I)的外消旋化合物3-N，N二环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺、其R-对映体(式R-(I))和其S-对映体(式S-(I))、
以及其药用可接受盐和/或溶剂化物的新的生产方法。发明详述以下描述生产具有式(I)、R-(I)和S-(I)的化合物的新的合成途径。(R)-3-N，N-二环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的生产方法是主要的重要方法。
原材料化合物(II)可以购自例如Friton Labotatories，Inc.USA。在按照本发明的方法中，通过(a)在诸如相应烷醇的无水溶剂中用原甲酸三烷基酯使化合物(II)酯化，制备化合物(III)，其中R为C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。于0-100℃的温度下，由诸如H2SO4的酸催化该酯化反应。该反应也可以用其它酯化方法进行，例如在诸如H2SO4的酸存在下，在诸如甲醇、乙醇或丙醇的合适醇中将化合物(II)加热至40-100℃的温度。也可以用本领域技术人员已知的其它保护基团保护羧酸(III)，参见例如Protective Groups in Organic Synthesis；第二版；Theodora W.Green andPeter G.M.Wuts；John Wiley & Sons，Inc.；1991。
通过(b)于20-100℃的温度下，在碱存在下，在有机溶剂中，用炔丙基卤(例如炔丙基溴、炔丙基氯或炔丙基碘)或用活化为磺酸酯(例如对甲苯磺酸酯)的炔丙醇使化合物(III)烷基化，制备化合物(IV)。可以使用的碱的实例为碳酸盐，诸如碳酸钠和碳酸钾；或胺，诸如三烷基胺，例如三乙胺；但其它可能的碱将是本领域技术人员已知的。最好使用碳酸钾。有机溶剂可以选自丙酮、异丁基·甲基酮、乙腈和甲苯，但其它合适的溶剂将是本领域技术人员已知的。最好使用丙酮。
通过(c)加热纯的化合物(IV)，或在诸如二乙基苯胺、二甲基苯胺、苯醚的合适芳族溶剂中，或于高压下在诸如甲苯或二甲苯的芳族溶剂中，或于150-250℃、最好是于210-230℃的温度下在饱和高级烃(例如十一烷或十二烷)中，加热化合物(IV)，而制备化合物(V)。
通过(d)于20-100℃的温度下，在碱或酸存在下，在有机溶剂和水的混合物中进行水解，制备化合物(VI)。所述有机溶剂可以选自甲醇、乙醇、乙二醇或它们的混合物，但本领域技术人员将知道其它合适的溶剂或溶剂混合物。最好使用甲醇。可以使用不同的碱(诸如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂)或酸(诸如盐酸、硫酸或三氟甲磺酸)。
通过(e(i))于0-100℃的温度下，在存在或不存在有机溶剂或有机溶剂混合物的情况下，使化合物(VI)与草酰氯或亚硫酰氯反应，然后与氨或氢氧化铵反应，制备化合物(VII)。所用的有机溶剂可以例如为二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯或它们的混合物。也可以通过(e(ii))于20-200℃的温度、加压或不加压的情况下，在合适的溶剂中使化合物(V)与氨反应，制备化合物(VII)。该反应可以在存在或不存在催化量的酸或碱的情况下进行，所述酸或碱例如为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、硫酸、盐酸或磺酸。可以使用的其它催化剂是本领域技术人员已知的。该溶剂可以选自醇、水或甲苯或它们的混合物，但本领域技术人员会知道其它溶剂。也可以通过在酰胺基转移反应中，在合适的催化剂(例如氰化物)存在下，使化合物(V)与合适的酰胺(例如甲酰胺)反应，而制备化合物(VII)。
通过(f)于0-100℃的温度下，在存在或不存在水的情况下，在有机溶剂(诸如乙酸乙酯、乙醇、乙二醇、四氢呋喃、一甘醇二甲醚或二甘醇二甲醚或甲醇或它们的混合物)中，使化合物(VII)与碘或其它碘化剂(例如一氯化碘)和亚硝酸盐(诸如亚硝酸银、亚硝酸钠或亚硝酸四丁基铵)反应，而制备化合物(VIII)。
通过(g)于-20℃至100℃、最好于0-20℃的温度下，在存在或不存在水和/或乙酸的情况下，在乙二醇或硅酸酯和有机溶剂(诸如乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇或乙醇)的存在下，使化合物(VIII)与还原剂(诸如硼氢化钠、氰基硼氢钠、氢化铝锂或另一合适的还原剂)反应，制备化合物(IX)。
通过(h)于20-150℃的温度下，在乙酸中用例如锌和盐酸使化合物(IX)还原，制备化合物(X)；或通过于-20℃至100℃的温度下，在有机溶剂(诸如四氢呋喃、乙酸乙酯、低级醇或它们的混合物)中，最好在例如盐酸的酸存在下，在催化剂(诸如铂、钯或阮内镍)和氢气存在下进行氢化，制备化合物(X)。也可以使用本领域技术人员已知的其它合适的还原剂。
按照已知方法，诸如将非对映盐分级结晶，获得化合物(XI)的(R)对映体。通过(i)在合适的溶剂(诸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或水，而其它溶剂和/或溶剂混合物将是本领域技术人员已知的)中，用手性酸(诸如羧酸或磺酸)的纯对映体处理化合物(X)，生成所述非对映盐。所述酸可选自酒石酸、扁桃酸和樟脑酸的纯对映体，而其它酸将是本领域技术人员已知的。最好使用L-(+)-酒石酸。通过用碱(诸如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钙、氢氧化钠或氨)处理所述盐，获得纯化合物R-(XI)，将其萃取到例如乙醚的合适的有机溶剂中。
按照关于化合物R-(XI)的所述方法，通过(i)采用用来获得R-(XI)的酸的对映体对应物，获得化合物(XI)的(S)对映体。最好使用D-(-)-酒石酸。
通过(j)采用已知方法，分别将化合物(X)、R-(XI)和S-(XI)烷基化，制备化合物(I)、R-(I)和S-(I)，所述方法诸如在有机溶剂(诸如甲醇、乙醇、甲苯、乙酸或乙酸乙酯或它们的混合物)中，在还原剂(诸如硼氢化钠、氰基硼氢化钠)存在下或在氢和氢化催化剂(诸如钯或铂)存在下，用环丁酮的烷基化方法。
或者，通过(j)在碱和/或催化剂存在下，在合适的有机溶剂中，用诸如环丁基卤、或环丁醇的甲磺酸酯或甲苯磺酸酯的烷化剂，分别将化合物(X)、R-(XI)和S-(XI)烷基化，制备化合物(I)、R-(I)和S-(I)。所述有机溶剂可以选自乙腈或乙醇，但其它合适的溶剂将是本领域技术人员已知的。所述碱可以选自碳酸钠、碳酸钾或三乙胺，但其它可能的碱将是本领域技术人员已知的。所述催化剂为碘化物，最好是碘化钠。
可以采用常规方法制备化合物(I)、R-(I)和S-(I)的盐。中间体本发明也涉及新的中间体，即式(III)-(X)、R-(XI)和S-(XI)的中间体。
尤其优选的中间体是以下中间体式(V)化合物
其中R为C1-C4烷基；式(VII)化合物
下式的化合物
现在通过以下实施例更详细地描述本发明实施例14-氟-3-羟基苯甲酸甲酯(化合物(III))的制备将4-氟-3-羟基苯甲酸(20.0g，0.13mol)溶于无水甲醇(160ml)中，与原甲酸三甲酯(25ml)混合，然后加入浓H2SO4(3ml)，将反应物加热至40-55℃过夜。真空去除一半该溶剂，将剩余的溶液倾至冰/H2O混合物中，产物用乙醚萃取2次。合并的醚相用H2O洗涤2次，用饱和NaHCO3冷溶液处理，用盐水处理，用MgSO4干燥，过滤，并真空去除溶剂，产生21.6g(得率99％)标题化合物白色固体(mp 93.5-94.5℃)。质谱(70eV)m/z(相对强度)170(44，M+)，139(100)，111(83)，83(83)，82(16)，81(11)，63(11)，57(24)。实施例24-氟-3-炔丙氧基苯甲酸甲酯(化合物(IV))的制备将4-氟-3-羟基苯甲酸甲酯(20.0g，0.118mol)溶于无水丙酮(450ml)中，与炔丙基溴(26.2g，0.177mol)混合，然后加入粉状K2CO3(32.4g，0.236mol)，将反应混合物于室温下搅拌过夜。将反应物过滤并真空去除溶剂。将残余物溶于乙醚中，用H2O洗涤4次，用盐水处理，用MgSO4干燥，过滤并真空去除溶剂，产生25.5g(得率100％)标题化合物浅桃色固体(mp 60.5-61.5℃)。质谱(70eV)m/z(相对强度)208(27，M+)，207(100)，193(22)，177(20)，149(50)，82(21)，81(10)。实施例38-氟-2H-1-苯并吡喃-5-甲酸甲酯(化合物(V))的制备将4-氟-3-炔丙氧基苯甲酸甲酯(14.0g，67.2mmol)与N，N-二乙基苯胺混合，将反应物加热至220℃5小时。让黑色的反应混合物冷却，溶于乙醚(600ml)中，并用2M HCl分次(1L)洗涤。将该水性洗涤液用乙醚再萃取，合并的醚相用H2O洗涤至中性，用盐水处理，用MgSO4干燥，过滤，真空去除溶剂，产生深棕色的粗制残余物。将该粗制固体于二氧化硅层析(洗脱液二氯甲烷/四氯化碳，比例为1∶1)，产生11.9g(得率85％)标题化合物浅棕黄色固体(mp 73.5-74.5℃)。EIMS(70 eV)m/z(相对强度)208(65，M+)，207(42)，194(12)，193(100)，177(32)，149(10)，148(12)。实施例48-氟-2H-1-苯并吡喃-5-甲酸(化合物(VI))的制备将8-氟-2H-1-苯并吡喃-5-甲酸甲酯(7.36g，35.4mmol)溶于无水乙醇(220ml)中，将H2O(25ml)中的NaOH(2.0g，49.6mmol)加入其中，使反应混合物回流1.5小时。将反应混合物冷却，并真空去除溶剂。将黄色固体溶于H2O(150ml)中，加入活性炭，然后将其滤出。产生的浅色液体用乙醚洗涤，用2M HCl使该水溶液成为酸性，产物用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机部分用盐水处理，用MgSO4干燥，过滤并真空去除溶剂，产生6.64g(得率97％)标题化合物浅黄色固体(在干燥器中经P2O5干燥)(mp 224-226℃)。EIMS(70eV)m/z(相对强度)194(93，M+)，193(100)，149(56)，148(68)，120(13)，88(25)，75(28)，74(21)，60(12)。实施例58-氟-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(化合物(VII))的制备将亚硫酰氯(60ml)加入8-氟-2H-1-苯并吡喃-5-甲酸中，将该溶液于室温下搅拌过夜。真空去除过量的亚硫酰氯，加入无水甲苯，并真空去除溶剂。将所述酰基氯溶于二氯甲烷(60ml)中，并滴加到浓氨水(60ml)的冷溶液(冰浴)中。将反应物于室温下搅拌30分钟。将乙酸乙酯加入该反应混合物中，并分离有机相。水相用二氯甲烷/乙酸乙酯的混合物再萃取，合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并真空去除溶剂，产生1.91g(得率98％)标题化合物白色固体(mp 194.5-195.0℃)。EIMS(70eV)m/z(相对强度)193(51，M+)，192(19)，176(11)，175(33)，174(100)，149(20)，148(38)，101(14)，75(17)。实施例68-氟-3-硝基-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(化合物(VIII))的制备向8-氟-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(4.46g，23.1mmol)的乙酸乙酯(220ml)溶液中加入乙二醇(4.0ml)和亚硝酸钠(6.52g，92.4mmol)的水(11ml)溶液，然后加入碘(9.0g，34.7mmol)。将反应物回流24小时，在此期间分次加入水(22ml)和乙二醇(4.0ml)。将该反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用5％NaS2O3溶液洗涤，并用盐水处理，用MgSO4干燥，过滤并真空去除溶剂，产生粗品黄色固体。将该固体从无水乙醇中再结晶，产生1.3g(得率24％)标题化合物，为闪光的黄色晶体(mp227.8-228.2℃)。EIMS(70eV)m/z(相对强度)238(57，M+)，221(100)，192(71)，191(46)，190(10)，148(14)，109(16)，94(12)。实施例78-氟-3-硝基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(化合物(IX))的制备将8-氟-3-硝基-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(730mg，3.1mmol)在氯仿(75ml)和异丙醇(25ml)中制成浆液。向该搅拌的混合物中加入硅胶(2.2g，230-400目ASTM)，然后在15分钟内分次加入粉状硼氢化钠(255mg，6.2mmol)。加入后，将该反应物搅拌20分钟，然后通过加入乙酸(2ml)使该反应猝灭，并再搅拌30分钟。滤出不溶性物质，并真空去除溶剂。将残余物分配于乙酸乙酯和水之间。水相用乙酸乙酯萃取，合并的乙酸乙酯相用盐水处理，用MgSO4干燥，过滤并真空去除溶剂，产生0.67g(得率91％)标题化合物灰白色固体(mp 191.0-191.5℃)。EIMS(70eV)m/z(相对强度)240(1，M+)，195(17)，194(100)，193(17)，177(26)，151(44)，149(27)，148(18)，123(23)，103(48)，102(11)，101(29)，96(13)，95(15)，94(11)，88(41)，83(14)，77(25)，76(11)，75(39)，74(23)，70(10)，63(11)，60(11)，51(17)，50(10)。实施例88-氟-3-氨基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(化合物(X))的制备于室温下，用阮内镍(W-2，9g)使溶于四氢呋喃(100ml)和无水乙醇(400ml)中的8-氟-3-硝基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(9.0g，37.5mmol)经受常压(atmospheric)氢化条件。48小时后，该反应完成，此时滤出催化剂，用热乙醇洗涤，并真空去除合并的溶剂，产生7.8g(得率99％)灰白色结晶。将一部分从乙酸乙酯中再结晶，产生标题化合物白色固体(mp 187-188℃)。EIMS(70eV)m/z(相对强度)210(6，M+)，194(30)，193(100)，192(20)，178(12)。实施例9(R)-3-氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(化合物R-(XI))的制备将L-(+)-酒石酸(7g，47mmol)溶于30％乙醇的乙醇与水的混合物(300ml)中，并加热至沸腾。加入式(X)的外消旋胺(8g，38mmol)。将该溶液缓慢冷却至室温。将沉淀过滤，并用乙醇洗涤，产生4.7g(65％)浅褐色晶体(mp 175℃)。[α]23D+67°(c 0.01，H2O)。
通过将Na2CO3溶液加入酒石酸盐的乙醇浆液中，制备游离碱。过滤该混合物，并真空去除溶剂。将残余物溶于200ml沸腾的乙酸乙酯/乙醇(95∶5)中，并通过硅藻土过滤。将该溶液蒸发至产物开始结晶，在此时让其缓慢达到室温。滤出沉淀，用乙酸乙酯洗涤并风干，产生1.4g游离碱白色晶体(mp 196℃分解)。[α]23D-43°(c 0.005，MeOH)。EIMS(70eV)m/z(相对强度)210(5，M+)，194(31)，193(100)，192(13)，178(17)，148(11)。实施例10(S)-3-氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(化合物S-(XI))的制备将通过取来自以上拆分的母液并游离该碱(4g，19mmol)而获得的(S)对映体溶于甲醇(20ml)中，加入溶于20ml甲醇(20ml)中的D-(-)-酒石酸(3g，20mmol)溶液。过滤获得结晶固体，并从40％乙醇的水溶液(100ml)中再结晶。获得3g无色晶体(mp 173℃分解)。[α]23D-91°(c 0.005，H2O)。以用于(R)对映体的相同方式制备所述游离碱，产生1g白色晶体(mp 197℃分解)。[α]23D+44°(c 0.005，MeOH)。EIMS(70eV)m/z(相对强度)210(4，M+)，194(32)，193(100)，192(12)，178(16)。实施例11(R)-3-N，N-二环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(化合物R-(I))的制备将(R)-3-氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(0.5g，2.4mmol)溶于无水甲醇(10ml)中，并向搅拌的该溶液中加入HOAc(140mg，2.4mmol)、环丁酮(0.5g，7mmol)和NaCNBH3(0.3g，5mmol)。将该混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物加热至60℃，并在6天内分次加入额外量的环丁酮(0.8g，11mmol)、NaCNBH3(200mg，3.2mmol)和HOAc(100mg，1.7mmol)。真空蒸发该溶液，将残余物与2MNH3溶液混合，然后用乙酸乙酯萃取2次。用Na2SO4干燥合并的乙酸乙酯部分，过滤并真空去除溶剂，产生粗制残余物。通过二氧化硅层析(洗脱剂乙酸乙酯)，产生0.5g(82％)标题化合物白色晶体(mp138-139℃)。[α]22D-134°(c 0.006，CH2Cl2)。EIMS(70eV)m/z(相对强度)318(3，M+)，193(55)，177(11)，176(21)，149(18)，148(31)，98(54)，70(100)，69(40)，68(11)，55(40)，54(34)，44(17)，42(19)，41(59)，39(29)。
权利要求
1.式(I)的外消旋化合物、其R-对映体(式R-(I))和其S-对映体(式S-(I))、
以及其药用可接受盐和/或溶剂化物的生产方法，该方法包括以下反应步骤a)将化合物(II)酯化，产生化合物(III)
b)在一种碱存在下将化合物(III)炔丙基化，产生化合物(IV)
c)加热化合物(IV)，产生化合物(V)
d)在一种碱或酸催化剂存在下水解化合物(V)，产生化合物(VI)
e)或者(i)使化合物(VI)与草酰氯或亚硫酰氯反应，然后与氨反应，或者(ii)在一种碱或酸催化剂存在下，使化合物(V)与氨反应，而产生化合物(VII)
f)使化合物(VII)与碘和一种亚硝酸盐反应，产生化合物(VIII)
g)使化合物(VIII)与一种还原剂反应，产生化合物(IX)
h)将化合物(IX)还原，产生化合物(X)
i)当需要化合物(I)的(R)或(S)对映体时，使化合物(X)与手性酸的合适的纯对映体反应，然后分部结晶，并用碱处理产生的盐，产生化合物R-(XI)或S-(XI)
j)将化合物R-(XI)或S-(XI)烷基化，分别产生式R-(I)或S-(I)的化合物，或将化合物(X)烷基化，产生式(I)的外消旋化合物，k)可选地以常规方式处理在步骤j)中获得的化合物，产生所述化合物的盐或溶剂化物。
2.按照权利要求1的方法，其中步骤a)通过用原甲酸三烷基酯进行所述酯化。
3.按照权利要求2的方法，其中所述原甲酸三烷基酯为原甲酸三甲酯。
4.按照权利要求1的方法，其中步骤b)通过用炔丙基溴进行所述炔丙基化。
5.按照权利要求1的方法，其中步骤c)在例如二乙基苯胺的芳族溶剂中进行所述加热。
6.按照权利要求1的方法，其中步骤d)中所用的催化剂为氢氧化钠。
7.按照权利要求1的方法，其中步骤f)中所用的亚硝酸盐为亚硝酸钠。
8.按照权利要求1的方法，其中步骤g)中所用的还原剂为硼氢化钠。
9.按照权利要求1的方法，其中L-(+)酒石酸为步骤i)中所用的手性酸，以产生化合物R-(XI)。
10.按照权利要求1的方法，其中步骤j)通过在还原剂存在下环丁酮的还原胺化作用，进行所述烷基化。
11.按照权利要求10的方法，其中所述还原剂为氰基硼氢钠。
12.通过按照权利要求1的方法制备的权利要求1的式R-(I)化合物。
13.按照权利要求1的方法制备的产物的中间体。
14.式(V)化合物
其中R为C1-C4烷基。
15.式(VII)化合物
16.式(X)化合物
全文摘要
式(Ⅰ)的外消旋化合物、其R－对映体(式R－(Ⅰ))和其S－对映体(式S－(Ⅰ))以及其药用可接受的盐和/或溶剂化物的生产方法、以及该方法中获得和使用的新中间体。
文档编号A61K31/352GK1259941SQ9880607
公开日2000年7月12日 申请日期1998年4月14日 优先权日1997年4月17日
发明者S·汉森, L·约翰松, D·D·佐恩 申请人:阿斯特拉公司