6－吡咯烷－2－基吡任啶衍生物,其制备和治疗上的应用的制作方法

专利名称：6－吡咯烷－2－基吡任啶衍生物,其制备和治疗上的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式(I)化合物
其中R1表示氢原子，任选被取代的(C1-C4)烷基或苯基(C1-C4)烷基，R2表示氢原子或(C1-C4)烷基，和R3，R4和R5各自独立地表示氢原子或卤原子或三氟甲基，氰基，羟基，(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
当R2表示氢原子时，通式(I)的分子含有两个不对称中心，即6位的碳原子和用于连接的吡咯烷环的碳原子；由于取代基R1，R3，R4和R5的同样组合，因而本发明化合物可以以4种不同的异构体形式存在。
当R2不是氢原子时，7位的碳原子也是不对称的；由于取代基R1，R2，R3，R4和R5的同样组合，因而本发明化合物可以以8种不同的旋光异构体形式存在。
本发明化合物也可以以碱的形式或与酸的加成盐形式存在。
根据本发明，通式(I)的化合物可以根据由如下反应路线的方法制备。
反应路线
其中X表示卤原子，而R2，R3，R4和R5如前定义的通式(II)的衍生物与丙二酸二乙酯在碱性介质中反应，经过双烷基化，获得通式(III)环化的二酯，后者在酸性条件下，或可能在碱性条件下皂化为其中Y表示羟基的通式(IV)的酸；该酸可以转化为其中Y表示烷氧基的通式(IV)的酯，或转化为其中Y表示(N-烷氧基)烷基氨基的通式(IV)Weinreb酰胺。
通式(IV)的衍生物然后根据Tetrahedron Lett.，(1984)，25(46)，5271中所述的方法，或者根据J.Med.Chem.(1997)39，3235中所述的方法处理。根据第一种方法，通式(IV)的衍生物与从3-溴代丙胺衍生的，其中胺官能团用甲硅烷基官能团保护的有机镁试剂反应，之后，此官能团在酸性介质中水解；根据第二种方法，通式(IV)的衍生物在碱性条件下与N-乙烯基吡咯烷-2-酮反应，生成一个中间体，该中间体在酸性介质中水解。
得到了通式(V)的亚胺，该亚胺在合适的溶剂中用诸如硼氢化钠或氰基硼氢化钠的试剂还原形成通式(VI)的衍生物。
在此步骤中形成的顺式和反式立体异构体可以通过色谱分离为极性较大的异构体和极性较小的异构体。
如果希望的话，也可以在此阶段同样分离为对映体，例如通过用手性底物，例如S-脯氨酸衍生物，在肽偶合条件下，例如在二环己基碳二亚胺存在下处理通式(VI)的顺式或反式立体异构体，以非对映体的形式得到其中R1表示脯氨酸基的通式(I)的衍生物，可以通过色谱分离。然后通过在介质酸中处理各非对映异构体得到对映体。最后，如果要引入不是氢原子的基团R1，吡咯烷环中的氮原子的烷基化通过已知方法进行，例如根据Eschweiler-Clarck法(甲醛和甲酸)还原性甲基化，或在醛和氰基硼氢化钠存在下还原性氨基化，或者通过酰化，形成酰胺，该酰胺用诸如氢化铝锂的试剂还原为胺。
对于某些化合物，所有取代基R2，R3，R4和R5都不能在通式(II)的起始化合物中存在；根据其性质，这些取代基可以根据任何已知方法，例如在Het.Chem.(1996)，33，1051-1056中所述的方法，看情况在通过生成相应的N-氧化物而活化吡啶环中的氮原子之后，被引入到其中R2，R3，R4和/或R5表示氢原子的一种和/或另一种通式(III)，(IV)，(V)，(VI)和(I)的化合物中。
下面实施例举例说明本发明的几种化合物的制备。元素微量分析和IR和NMR谱证实了所得化合物的结构。
在实施例标题中圆括号内给出的数字对应于在后面表1中第一栏的号数。
在化合物名称中，连接符“-”构成名称的一部分，而下划线“_”仅仅用于表示行末端的删节；如果不存在删节，则应取消，既不用普通连接符也不用空格来代替。
实施例1(化合物1和2)(±)-6-吡咯烷-2-基-6，7-二氢-5H-1-吡任啶异构体的盐酸盐(2∶1)1.1 6，7-二氢-5H-1-吡任啶-6，6-二羧酸二乙酯将3.25g(0.140mol)钠在500ml三颈烧瓶中溶于200ml乙醇。加入7.53g(0.047mol)丙二酸二乙酯，该溶液被搅拌5分钟。然后加入悬浮于150ml乙醇中的10g(0.047mol)2，3-双(氯甲基)吡啶盐酸盐(如J.Het.Chem.(1972)，9(4)，843-848中所述)，加热介质回流6小时。
将混合物过滤，滤液被减压浓缩。将残余物溶于水中并用二氯甲烷萃取。得到11.9g油状产物。
1.2 6，7-二氢-5H-1-吡任啶-6-羧酸盐酸盐将9.25g(0.035mol)6，7-二氢-5H-1-吡任啶-6，6-二羧酸二乙酯和200ml浓盐酸的混合物在500ml圆底烧瓶中回流3小时。
将介质减压浓缩，残余物在五氧化磷存在下干燥。得到5.1g无定形固体产物。
1.3 N-甲氧基-N-甲基-6，7-二氢-5H-1-吡任啶-6-甲酰胺将溶于120ml二甲基甲酰胺中的9.9g(49.6mmol)6，7-二氢-5H-1-吡任啶-6-羧酸盐酸盐通入250ml三颈圆底烧瓶中。分批加入9.65g(59.5mmol)1，1’-羰基双-1H-咪唑，将反应介质搅拌，直至没有气体放出。加入5.8g(59.5mmol)N-甲氧基甲酰胺盐酸盐，继续搅拌3小时。
将溶剂减压蒸发，残余物溶于水，并用氯仿萃取。产物通过硅胶层析纯化，用10/90的庚烷和乙酸乙酯混合物洗脱。得到7.3g油状产物。
1.4 (±)-6-吡咯烷-2-基-6，7-二氢-5H-1-吡任啶异构体的盐酸盐将溶于100ml乙醚中的2.06g(10mmol)N-甲氧基-N-甲基-6，7-二氢-5H-1-吡任啶-6-甲酰胺装入250ml的三颈圆底烧瓶中，在室温下，15分钟内加入溶于10ml乙醚中的溴化[3-(2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊烷-1-基)丙基]镁(30mmol)溶液，将溶液搅拌15小时。
混合物被冷却至4℃，慢慢加入3.55M盐酸乙醇溶液。收集形成的沉淀，溶于乙醇并在室温下搅拌3小时。在4℃分批加入6.28g(100mmol)氰基硼氢化钠，混合物在室温搅拌3小时。
减压蒸发溶剂，残余物溶于水，并通过加入浓氢氧化钠使其成碱性。混合物用氯仿萃取得到粗反应产物。通过硅胶层析分离异构体，用95/5/0.5的氯仿，甲醇和氨水混合物洗脱。得到0.65g极性较小的异构体(以后称为“异构体A”)无定形固体，通过常规方法将其转化为盐酸盐(2∶1)。
熔点228-229℃，并得到0.27g极性最大的异构体(以后称为“异构体B”)无定形固体，以相同方式将其转化为盐酸盐(2∶1)。
熔点176-177℃。
实施例2(化合物7)(±)-6-(1-甲基吡咯烷-2-基)-6，7-二氢-5H-1-吡任啶盐酸盐(2∶1)(从异构体A衍生的)将溶于3.5ml甲酸和3.5ml 37％甲醛水溶液中的0.38g(1.45mmol)(±)-6-吡咯烷-2-基-6，7-二氢-5H-1-吡任啶的异构体A的混合物在25ml圆底烧瓶中于100℃加热2.5小时。
将混合物冷却，加入饱和碳酸氢钠溶液。将该混合物用氯仿萃取，将有机相干燥并蒸发，得到碱形式的产物。通过加入盐酸的乙醇溶液将其转化为盐酸盐(2∶1)。得到0.25g产物。
熔点87-89℃。
实施例3(化合物8)(±)-6-(1-甲基吡咯烷-2-基)-6，7-二氢-5H-1-吡任啶富马酸盐(2∶1)(从异构体B衍生的)从在步骤1.4中所得的极性最大的异构体开始，并根据实施例2所述的方法操作，得到最终产物，将其转化为富马酸盐(2∶1)。
熔点116-118℃。
实施例4(化合物3和4)6-吡咯烷-2-基-6，7-二氢-5H-1-吡任啶对映体的盐酸盐(2∶1)(从异构体A衍生的)4.1 6，7-二氢-5H-1-吡任啶-6-羧酸乙酯将溶于500ml乙醇的38g(0.193mol)6，7-二氢-5H-1-吡任啶-6-羧酸盐酸盐通入1l圆底烧瓶中，并将溶液回流24小时。
将反应介质冷却，减压蒸出溶剂，残余物溶于水，通过加入碳酸钾使水溶液成碱性。该混合物用氯仿萃取，蒸出溶剂。残余物溶于97/3的氯仿和甲醇混合物中，减压蒸发。得到15g油状产物。
4.2 (±)-6-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)-6，7-二氢-5H-1-吡任啶盐酸盐在氩气中将65.5ml(130mmol)2M二异丙基氨化锂的己烷溶液通入500ml三颈圆底烧瓶中。将溶液冷却至-78℃，并在20分钟内滴加14.56g(130mmol)溶于100ml四氢呋喃中的N-乙烯基吡咯烷-2-酮。该溶液在-70℃搅拌1小时。然后加入溶于100ml四氢呋喃中的25g(130mmol)6，7-二氢-5H-1-吡任啶-6-羧酸乙酯，并在室温下继续搅拌20小时。
减压蒸发溶剂，残余物溶于500ml 6M含水盐酸中。所得的溶液被回流4小时，冷却至4℃。加入浓氢氧化钠使其成碱性，用氯仿萃取。得到18g油状产物。
通过用盐酸乙醇溶液常规处理得到盐酸盐(2∶1)。
熔点204-205℃。
4.3 (±)-6-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)-6，7-二氢-5H-1-吡任啶的异构体将溶于100ml甲醇中的18g(97mmol)(±)-6-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)-6，7-二氢-5H-1-吡任啶在11ml(193mmol)乙酸存在下装入250ml三颈圆底烧瓶中。将混合物冷却至4℃，分批加入4g(106mmol)硼氢化钠。该混合物在4℃搅拌1小时，并通过加入100ml水进行水解。
产生的混合物通过加入浓氢氧化钠使其成碱性。此混合物用氯仿萃取，蒸出溶剂。所得的异构体(A和B)通过硅胶色谱法分离，用90/10/1的氯仿，甲醇和氨水混合物洗脱。得到6.6g极性较小的异构体(异构体A)和3.45g极性较大的异构体(异构体B)。
4.4 (S)-2-(6，7-二氢-5H-1-吡任啶-6-基)-1-(吡咯烷-2-基羰基)吡咯烷的非对映体(从异构体A衍生的)将6.18g(32.8mmol)溶于50ml二氯甲烷中的(±)-6-吡咯烷-2-基)-6，7-二氢-5H-1-吡任啶的异构体A在室温下装入100ml三颈圆底烧瓶中。加入6.77g(32.8mmol)二环己基碳二亚胺和7.06g(32.8mmol)N-(1，1-二甲基乙氧羰基)-(S)-脯氨酸。迅速形成沉淀。该悬浮液在室温下搅拌1小时。
滤出沉淀，用50ml三氟乙酸处理滤液，同时搅拌溶液30分钟。
减压浓缩反应介质，残余物溶于200ml冰水中，并通过加入浓氢氧化钠水溶液使其成碱性。该混合物用氯仿萃取，并将氯仿萃取液干燥并蒸发。得到产物，为非对映体混合物，将其通过硅胶色谱法分离，用90/10/1的氯仿，甲醇和氨水混合物洗脱。
得到2.86g极性较小的非对映体，为很稠的油状物，[α]D20＝+48°(c＝1，MeOH)和2.71g极性较大的非对映体，为很稠的油状物，D20＝-133.7°(c＝1，MeOH)4.5 (-)-6-吡咯烷-2-基-6，7-二氢-5H-1-吡任啶(化合物4)将溶于50ml 6M盐酸中的2.70g(9.46mmol)上步所得的(S)-2-(6，7-二氢-5H-1-吡任啶-6-基)-1-(吡咯烷-2-基羰基)吡咯烷极性较小的非对映体在100ml圆底烧瓶内于100℃加热48小时。将溶液冷却至室温，并通过加入浓氢氧化钠使其成碱性。该混合物用氯仿萃取，萃取液被干燥并减压蒸发。残余物通过硅胶色谱法纯化，用90/10/1的氯仿，甲醇和氨水混合物洗脱。纯化过的产物用2当量盐酸乙醇溶液处理。得到1.8g盐酸盐形式的产物。
熔点241-242℃。D20＝-8.9°(c＝1，MeOH)4.6 (+)-吡咯烷-2-基-6，7-二氢-5H-1-吡任啶盐酸盐(2∶1)(化合物3)从步骤4.4所得的极性较大的非对映体开始，并根据步骤4.5所述的方法，得到盐酸盐(2∶1)形式的最终化合物。
熔点240-241℃。D20＝+7.7°(c＝1，MeOH)实施例5(化合物5和6)6-吡咯烷-2-基-6，7-二氢-5H-1-吡任啶对映体的盐酸盐(2∶1)(从异构体B衍生的)5.1 (S)-((6，7-二氢-5H-1-吡任啶-6-基)-1-(吡咯烷-2-基羰基)吡咯烷(从异构体B衍生的)从步骤4.3所得的B异构体开始，并根据步骤4.4所述的方法操作，得到所需的化合物。
得到极性较小的非对映体，为稠的油状物形式，[α]D20＝+40.4℃(c＝1，MeOH)和极性较大的非对映体，为稠的油状物形式，[α]D20＝-118.5°(c＝1，MeOH)5.2 (-)-吡咯烷-2-基-6，7-二氢-5H-1-吡任啶盐酸盐(2∶1)(化合物6)从步骤5.1所得的极性较小的非对映体开始，并根据步骤4.5所述的方法操作，得到盐酸盐(2∶1)形式的最终化合物。
熔点223-224℃。D20＝-9.1°(c＝1，MeOH)5.3 (+)-吡咯烷-2-基-6，7-二氢-5H-1-吡任啶盐酸盐(2∶1)(化合物5)从步骤5.1所得的极性较大的非对映体开始，并根据步骤4.5所述的方法操作，得到盐酸盐(2∶1)形式的最终化合物。
熔点219-220℃。D20＝+6.6°(c＝1，MeOH)。
实施例6(化合物9)(+)-6-(1-甲基吡咯烷-2-基)-6，7-二氢-5H-1-吡任啶富马酸盐(3∶2)从步骤5.2中所得的(-)-吡咯烷-2-基-6，7-二氢-5H-1-吡任啶盐酸盐(2∶1)开始，并根据实施例2中所述的方法操作，得到富马酸盐(3∶2)形式的最终化合物。
熔点91-93℃。D20＝+12.4°(c＝1，MeOH)。
实施例7(化合物10)(-)-6-(1-甲基吡咯烷-2-基)-6，7-二氢-5H-1-吡任啶富马酸盐(3∶2)从步骤5.3中所得的(+)-吡咯烷-2-基-6，7-二氢-5H-1-吡任啶盐酸盐(2∶1)开始，并根据实施例2中所述的方法操作，得到富马酸盐(3∶2)形式的最终化合物。
熔点110-112℃。D20＝-10.3°(c＝1，MeOH)。
实施例8(化合物11)(±)-4-氯-6-吡咯烷-2-基-6，7-二氢-5H-1-吡任啶氢溴酸盐(2∶1)8.1 2-(6，7-二氢-5H-吡任啶-6-基)吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯将1.3g(4.68mmol)(±)-吡咯烷-2-基-6，7-二氢-5H-1-吡任啶盐酸盐(2∶1)用氢氧化钠处理以释放出碱，然后用二氯甲烷萃取，将有机相干燥，减压蒸出溶剂。
将蒸发的残余物溶于20ml二氯甲烷，加入1.08g(4.98mmol)重碳酸二(1，1-二甲基乙基)酯，混合物被搅拌1小时，减压蒸发溶剂。
得到1.44g化合物，原样用于下一步。
8.2 2-(N-氧化物-6，7-二氢-5H-吡任啶-6-基)吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯将1.43g(4.98mmol)2-(6，7-二氢-5H-吡任啶-6-基)吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯溶于20ml二氯甲烷，加入1.11g(6.47mmol)3-氯过苯甲酸，混合物被搅拌1小时。
减压蒸发溶剂，残余物用碳酸氢钠溶液洗涤，并用二氯甲烷萃取，将有机相干燥，减压蒸出溶剂。得到1.50g稠油状物，原样用于下一步。
8.3 (±)-4-氯-6-吡咯烷-2-基-6，7-二氢-5H-1-吡任啶氢溴酸盐(2∶1)将1.50g(4.93mmol)2-(N-氧化物-6，7-二氢-5H-吡任啶-6-基)吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯溶于21.1ml氯氧化磷，溶液被回流4小时。
将混合物蒸发至干，残余物溶于水和氨水至pH＝10，将其用二氯甲烷萃取，过滤有机相，减压蒸出溶剂，残余物通过硅胶色谱法纯化，用90/10的二氯甲烷和甲醇混合物洗脱。
产物用氢溴酸皂化，用乙醇和2-丙醇重结晶氢溴酸盐。
得到0.305g化合物。
熔点210℃(分解)。
实施例9(化合物12)(±)-4-氯-6-(1-甲基吡咯烷-2-基)-6，7-二氢-5H-1-吡任啶氢溴酸盐(2∶1)将0.262g(0.683mmol)(±)-4-氯-6-吡咯烷-2-基-6，7-二氢-5H-1-吡任啶氢溴酸盐溶于20ml乙醇，加入102μl(1.37mmol)37％甲醛，接着加入78.2μl(1.37mmol)乙酸，然后在0℃和氩气氛中加入86mg(1.37mmol)氰基硼氢化钠，将混合物搅拌2小时。
将混合物浓缩至干，残余物溶于水，然后加氢氧化钠至pH＝10，混合物用二氯甲烷萃取。
将有机相干燥，减压蒸出溶剂。得到0.167g产物，通过薄层色谱纯化。
得到0.133g碱，将其用氢溴酸在乙酸存在下处理，最终分离出0.224g氢溴酸盐。
熔点220℃(分解)。
实施例10(化合物13和14)(±)-2-氯-6-吡咯烷-2-基-6，7-二氢-5H-1-吡任啶10.1 6-氯吡啶-2，3-二羧酸(参考文献J.Org.Chem.(1990)，55，1928-1932)将1596g(7mol)高碘酸溶于1l水，1l乙腈，接着加入80.67g(0.493mol)溶于1l四氯化碳的2-氯喹啉。
将均匀的两相混合物搅拌并加入2.04g(9.86mmol)氯化钌。反应放热并引起四氯化碳回流超过1小时。
使混合物温度返回室温，并放置过夜。
将混合物用滤纸过滤，经倾析，分出水相，并用乙酸乙酯萃取几次，收集有机相。水洗后，硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，分离出59.78g化合物。
熔点139.5℃。
10.2 6-氯吡啶-2，3-二羧酸二乙酯将11g(54.6mmol)6-氯吡啶-2，3-二羧酸溶于70ml乙醇，溶液被冷却至4℃，滴加8ml(109mmol)亚硫酰氯，使混合物的温度返回室温，加热回流5小时。减压蒸出溶剂，残余物溶于100ml水，加入碳酸钾至pH＝8，混合物用二氯甲烷萃取。洗涤后，干燥并蒸发溶剂，得到13.7g化合物，原样用于下一步。
10.3 6-氯吡啶-2，3-二甲醇将13.56g(52.6mmol)6-氯吡啶-2，3-二羧酸二乙酯溶于100ml乙醇，将溶液冷却至3℃，加入4g(105mmol)硼氢化钠，接着分批加入5.84g(52.6mmol)氯化钙，同时监视温度。使混合物的温度返回室温，继续搅拌24小时。
将混合物冷却至3℃，加入4ml浓硫酸在36ml水中的溶液，将混合物搅拌30分钟，过滤，用乙醇冲洗沉淀，加入浓氢氧化钠使滤液的pH＝10，此混合物被减压浓缩，残余物溶于乙醇，将混合物过滤，减压浓缩滤液。
得到6.11g化合物。
熔点368-369℃。
10.4 6-氯-2，3-二(氯甲基)吡啶将5.45g(31.4mmol)6-氯吡啶-2，3-二甲醇加入35ml亚硫酰氯中，混合物在室温搅拌3小时，然后在回流下搅拌3小时。
使混合物冷却，倒在冰上，并用浓氢氧化钠中和，此混合物用二氯甲烷萃取，洗涤有机相，硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。
得到4.79g油状化合物。
10.5 2-氯-6，7-二氢-5H-1-吡任啶-6，6-二羧酸二乙酯将1.03g(44.6mmol)钠溶于60ml乙醇中，加入3.58g(22.3mmol)丙二酸二乙酯，混合物被搅拌据分钟，冷却至+2℃，慢慢加入溶于45ml乙醇的4.7g 6-氯-2，3-二(氯甲基)吡啶。使混合物的温度返回室温，并保持搅拌4小时。
减压蒸出溶剂，残余物溶于水，此混合物用二氯甲烷萃取，洗涤有机相，硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。
得到6.4g油状化合物。
10.6 (±)-2-氯-6-吡咯烷-2-基-6，7-二氢-5H-1-吡任啶氢溴酸盐(2∶1)在类似于步骤1.2所述的条件下制备2-氯-6，7-二氢-5H-1-吡任啶-6-羧酸，然后该过程在类似于步骤4.1至4.3所述的条件下进行。
熔点200-203℃(A异构体)224-225℃(B异构体)。
实施例11(化合物17和18)(±)-2-甲氧基-6-吡咯烷-2-基-6，7-二氢-5H-1-吡任啶的氢溴酸盐(2∶1)11.1 6-氯吡啶-2，3-二羧酸二甲酯从59.3g(0.294mol)6-氯吡啶-2，3-二羧酸，500ml甲醇和47ml亚硫酰氯开始，并在类似于步骤10.2所述的条件下操作，得到64.8g二酯。
11.2 6-甲氧基吡啶-2，3-二羧酸二甲酯将6.1g(0.265mol)钠溶于300ml甲醇，加入47g(0.205mol)溶于100ml甲醇的6-氯吡啶-2，3-二羧酸甲酯，混合物被回流1小时。滤出氯化钠，小心地加入几片干冰，用二氧化碳使混合物饱和，减压蒸出溶剂，残余物在100ml水中研磨，过滤收集固体，水洗并干燥。
得到39.3g化合物。
熔点56-59℃。
11.3 6-甲氧基吡啶-2，3-二(甲醇)将39g(0.173mol)6-甲氧基吡啶-2，3-二羧酸二甲酯溶于1l乙醚中，慢慢加入13.14g(0.364mol)氢化铝锂，同时保持低于30℃的温度，之后，将混合物搅拌1小时30分钟。加入饱和硫酸钠水溶液，同时将混合物冷却至4℃，直至没有气体产生，在冷却的条件下继续搅拌1小时30分钟。
将混合物过滤，用甲醇冲洗固体，减压蒸出溶剂。
11.4 (±)-2-甲氧基-6-吡咯烷-2-基-6，7-二氢-5H-1-吡任啶的氢溴酸盐(2∶1)从6-甲氧基吡啶-2，3-二(甲醇)开始，并在类似于实施例10.4至10.6所述的条件下操作。
熔点208-209℃(A异构体)172-174℃(B异构体)下表举例说明本发明几种化合物的化学结构和物理性质。
表
R2＝R4＝H
<p>在“盐”列中，“-”指碱形式的化合物，“盐酸”指盐酸盐，“氢溴酸”指氢溴酸盐，而“富马酸”指富马酸盐，或(E)-丁烯二酸盐；酸碱摩尔比在此列中标出。
在“F(℃)”列中，“(d)”指分解时的熔点。
在“[α]D20”列中，旋光度指在c＝1，MeOH情况下的。
本发明化合物进行与其治疗性能有关的试验。
根据Arneric，Eur.J.Pharmacol(1994)，253，261，和Hall等人，Brain Res.(1993)，600，127中所述的方法，研究其与尼克酸受体的亲和力。
将重150至200g的雄性Sprague Dawley大鼠断头，迅速取出整个脑，于4℃在15倍体积的0.32M蔗糖溶液中均化，然后以1000g离心10分钟，弃去沉淀物，4℃下，以20,000g将上清液离心20分钟，收集沉淀物，4℃下，在15倍体积的双蒸水中用PolytronTM磨均化，然后以8000g离心20分钟，弃去沉淀物，以4000g将上清液与表层(“淡黄色表层”)离心20分钟，回收沉淀物，4℃下用双蒸水洗涤，再离心1次后置于-80℃保存。
在实验当天，缓慢解冻组织，将其悬浮于3倍体积的缓冲液中，于4℃，在终体积为500μl，其中含有100μl 1nM[3H]金链花碱，含或不含受试化合物的缓冲液中将150μl膜悬浮液保温120分钟。通过用预先经聚乙烯亚胺处理的Whatman GF/BTM滤器过滤以停止反应，4℃下，用5ml缓冲液将滤器冲洗2次，通过液体闪烁照相术测定滤器上残留的放射性。在10μm(-)-烟碱的存在下测定非特异性结合；非特异性结合表示滤器上回收总结合的75-85％。对于每种受试化合物的浓度而言，测定对[3H]金链花碱特异性结合之抑制的百分比，然后计算IC50，即抑制50％特异性结合的化合物浓度。本发明化合物的IC50值为0.001-1μM。
对本发明化合物进行的生物学试验的结果表明它们是烟碱性受体强有力的和选择性的胆碱能配体。
这些结果表明可使用本发明的化合物治疗或预防与烟碱性受体，尤其是中枢神经或胃肠道系统中的此类受体功能失调相关的障碍。
在中枢神经系统中，这些障碍包括认知缺陷，更具体地为记忆缺陷，但也包括注意力缺陷，与阿尔茨海默疾病，病理性老化(与年龄有关的记忆损害，AAMI)，帕金森病，三体性21(唐氏综合征)，科尔萨科夫酒精性综合征和血管性痴呆(多梗塞性痴呆，MID)有关。
本发明化合物也可用于治疗在帕金森病或其它神经性疾病如亨廷顿舞蹈病，图雷特综合征，迟发性运动障碍和运动过度中观察到的运动障碍。
本发明化合物也可以用于脑血管意外和大脑缺氧发作的治愈性或症状的治疗。它们可以用于精神病的情况精神分裂症，抑郁，焦虑，恐慌，强迫性和强迫观念的行为。它们可以预防由于戒烟，酒精或各种引起依赖性的物质，如可卡因，LSD，大麻或苯并二氮杂引起的症状。最后，它们可用于止痛。
在胃肠系统内，本发明化合物可用于治疗节段性回肠炎，溃疡性结肠炎，过敏性肠综合征和肥胖。
为此，本发明化合物可以以适合于肠道，肠胃外或经皮给药的任何组合物形式，如压制片，糖衣片，颗粒，胶囊，可饮用或可注射的悬浮液或溶液如糖浆或安锫，膏药贴等，与合适的赋形剂结合，并被作成每日给药0.01至20mg/kg的剂量形式。
权利要求
1.纯光学异构体或这类异构体混合物形式的化合物，对应于通式(I)
其中R1表示氢原子，任选被取代的(C1-C4)烷基或苯基(C1-C4)烷基，R2表示氢原子或(C1-C4)烷基，和R3，R4和R5各自独立地表示氢原子或卤原子或三氟甲基，氰基，羟基，(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；所述化合物为碱或为酸加成盐形式。
2.制备根据权利要求1的化合物的方法，其特征在于使通式(V)的亚胺还原
其中R2，R3，R4和R5如权利要求1中定义，成为通式(VI)的衍生物，
然后，如果希望，分离此衍生物的立体异构体和/或对映体，最后，如果希望，引入不是氢原子的基团R1，在吡咯烷环的氮上进行烷基化。
3.药物，其特征在于其由权利要求1的化合物组成。
4.药物组合物，其特征在于其含有与赋形剂结合的权利要求1的化合物。
全文摘要
通式(Ⅰ)的化合物其中R
文档编号A61P25/18GK1262680SQ9880700
公开日2000年8月9日 申请日期1998年7月7日 优先权日1997年7月9日
发明者A·洛克黑德, S·热格哈姆, F·加利 申请人:圣诺菲-合成实验室公司