专利名称：二苯并噻氮杂衍生物晶体及其作抗精神病药的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备噻氮杂衍生物的方法，尤其是涉及制备11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂及其盐的方法。
(式I)的化合物11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂
表现出了有用的抗多巴胺能活性，并且可用作例如抗精神病药，其能使对患者的副作用例如急性张力障碍、急性运动障碍、假性帕金森神经功能障碍症以及迟发型运动障碍显著减少。
已授权的欧洲专利EP 240228公开了式I化合物。该专利描述了式I化合物的特征和其从二苯并[b，f][1，4]噻氮杂-11(10-H)-酮的合成。在该合成路线中，需要制备和纯化2-(2-羟基乙氧基)乙基-1-哌嗪(HEEP)。
已授权的欧洲专利EP 282236公开了制备式I化合物的改进方法，该方法不需要制备和纯化2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-哌嗪，因为此改进方法不使用2-(2-羟基乙氧基)乙基-1-哌嗪。该方法还无需使用用于制备2-(2-羟基乙氧基)乙基-1-哌嗪的羧乙基哌嗪。
许多药物是作为可药用酸或碱的盐开发的。如果生物活性物质自身的物理性质使得其在制备过程中不适于操作，通常要将其转化成可药用盐。大多数制备方法涉及在混合和配制中便于操作的材料，它们是液态或自由流动高熔点固态活性材料。虽然盐可由适当的酸或碱制得，但是这些盐通常不能使药物的治疗活性有任何增加，因此从生物学角度来讲是多余的。如果药物能作为纯活性物质制得，就会更加有利。
所报导的11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂的合成方法制得的是11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂的富马酸盐，这是因为，为了能以高效率获得足够纯的产物，需要将该化合物制成富马酸盐。此外，为了制备富马酸盐，需要先制备富马酸氢盐，然后再将其转化成富马酸盐。
本发明是基于、至少部分基于纯化式I化合物的改进方法，尤其是纯化式I化合物以获得晶体形式式I化合物的方法。
本发明提供了11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体。
该11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体可转化成一种其可药用盐，因此本发明还提供了11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体或由其制备的可药用盐。
本发明11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体通常是以基本上纯的形式制得的。本发明11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体的纯度优选大于90％，更优选为99％或99％以上。
本发明提供了制备11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体或其可药用盐的方法，包括将11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂从非芳香溶剂中结晶出来，之后，如果需要制备其可药用盐，再将11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂与能提供可药用阴离子的酸反应。
本发明还提供了制备11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体或其可药用盐的方法，包括将11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂从基本上不含水的非芳香溶剂中结晶出来，之后，如果需要制备其可药用盐，再将11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂与能提供可药用阴离子的酸反应。
可借助于晶种来引发结晶。
11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂的盐通常包括酸加成盐。常用盐可选自本领域内已知的可药用盐。其可按照本领域内已知的任一常规盐制备方法制得。例如，盐可通过将11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂与常用酸例如盐酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、磷酸、甲磺酸和硫酸反应而制得。
优选的盐包括富马酸盐和特别是半富马酸盐。11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂的富马酸盐通常优选为富马酸双[11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂]。
通常优选的是，例如溶剂是无水的。进一步优选，11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂也是无水的，这样将11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂溶解在溶剂中所形成的溶液就基本上不含水。更特别的是，在结晶过程中形成的溶液应当不含水。
因此，在优选的实施方案中，本发明提供了制备11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂或其可药用盐的方法，包括从11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂在基本上不含水的非芳香溶剂中的溶液内把11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂结晶出来。如果需要的话，按上述方法将11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体转化成其可药用盐。
适当溶剂的实例包括，例如酯，例如式R1CO2R2所示的酯，其中R1和R2为烷基；式R3OR4所示的醚，其中R3和R4为烷基；和式R5COR6所示的酮，其中R5和R6为烷基。
特别优选的R1、R2、R3、R4、R5和R6包括，例如C1-C6烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。R1、R2、R3和R4通常选自C1-C4烷基。
适当溶剂的具体实例包括，例如乙酸乙酯、乙酸异丁酯、甲基异丁基酮和甲基叔丁基醚。
特别合适的溶剂包括，例如醚。因此，特别适合的溶剂是甲基叔丁基醚。
在结晶期间，可降低含有11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂的溶液的温度。通常将该温度降至约0℃。一般是用一定时间将该温度逐渐降低。因此，在具体实施例内，是将该温度降至室温(约25℃)，然后再用超过1小时、通常超过2小时的时间将温度降至约0℃。尤其是，用约2-4小时、优选约3小时的时间从室温降至0℃。当使用晶种时，通常是在结晶混合物处于室温时加入晶种。当降低温度时，通常是刚好在温度降低之前(从室温开始降低)把晶种加入。
用于结晶11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂的溶剂的量将随所选的具体溶剂的不同而不同。溶剂的用量尤其为，把11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂溶解在其中时，能使该化合物的浓度(结晶前)约为120-160mg/ml，特别是130-150mg/ml。溶剂的用量优选为，能使该化合物在其中的浓度(结晶前)约为135-145mg/ml。
在特别的实施方案中，本发明提供了纯化11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂的方法，包括从不含水的甲基叔丁基醚中将11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂结晶出来。
优选的，特别的以及具体的条件包括上述条件。
如上所述，如果需要的话，可将晶体产物转化成其可药用盐。
在另一实施方案内，本发明提供了制备11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂的富马酸盐的方法，所述方法包括将11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体与富马酸反应。
该11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体通常按照上述方法制备。
11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体通常是在溶剂例如醇中与富马酸反应。适当醇的实例包括甲醇和乙醇。特别合适的溶剂是乙醇，其通常可以工业用甲基化酒精(IMS)的形式使用。
本发明还提供了从11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂在芳香溶剂中的溶液制备11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体或其可药用盐的方法，所述方法包括a)把水和酸加到11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂在芳香溶剂中的溶液内；b)分离水相和有机相；c)把非芳香溶剂和碱加到水相中；d)分离水相和非芳香溶剂相；e)将非芳香溶剂相干燥；f)从非芳香溶剂中把11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂结晶出来；之后，如果需要其可药用盐，再将11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂与能提供可药用阴离子的酸反应。
特别的、优选的以及具体的酸包括上述酸。
芳香溶剂优选为甲苯。
应当理解，在步骤(a)中所加入的酸的量/强度应当为，能使水相呈酸性，在步骤(c)中加入的碱的量/强度应当为，能使水相呈碱性。
本发明化合物是中枢神经系统抑制剂，并且可用作安定药来在例如小鼠、猫、大鼠、狗和其它哺乳类动物中缓解活动过强状态，还能在人类中以与氯丙嗪相同的方式控制精神病症状。出于该目的，11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂或其可药用加成盐可以以常规剂型例如片剂、丸剂、胶囊、注射剂或其它制剂通过口服或非胃肠道途径给药。在哺乳动物中，本发明化合物的剂量(以mg/kg体重表示)将根据动物的大小和尤其是脑/体重重量比的不同而不同。一般情况下，对小动物例如狗给以较高mg/kg剂量所产生的效果将与在成年人类中给以较低mg/kg剂量所产生的效果相同。对于哺乳动物，式I化合物的最小有效剂量至少为约1.0mg/kg体重/天，对于小动物例如狗，最大剂量约为200mg/kg体重/天。对于人，约1.0-40mg/kg体重/天的剂量将是有效的。例如对于体重为50kg的普通体重的人，有效剂量约为50-2000mg/天。上述剂量可每天给药一次，或者可分多次给药，例如每天给药2-4次。通过与约25-500mg/剂量单位的常用载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂、或其它可药用辅料例如在US 3755340中描述的辅料混合，可将上述剂量的式I化合物配制成口服或非胃肠道给药剂型。式I化合物(或其盐)可在如上所述的药物组合物中使用，或者可包含在一种或多种已知药物中，或可与一种或多种已知药物共给药。
因此，本发明也提供了含有11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体或由其制得的可药用盐和可药用稀释剂或载体的药物组合物。
尤其是，本发明提供了含有11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体和可药用稀释剂或载体的药物组合物。
本发明还提供了用11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体或由其制得的可药用盐治疗神经精神障碍的方法(尤其是治疗精神病、更尤其是治疗精神分裂症的方法)。
尤其是，本发明提供了治疗神经精神障碍的方法，包括将有效量的11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体对温血哺乳动物例如人给药。尤其是，本发明提供了治疗精神病、更尤其是治疗精神分裂症的方法。
本发明还提供了11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体在制备用于治疗神经精神障碍、尤其是精神病如精神分裂症的药物中的应用。
如上所述，本发明提供了比11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂及其盐的已知制备方法要好的优点。
首先，本发明提供了11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体。尤其是，本发明提供了制备高纯度的11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体的方法。一般本发明的晶体材料具有高熔点，这与具有高纯度和优良质量的结晶固体相一致。
在现有技术中，已经通过提供纯的盐、即富马酸盐而获得了纯的11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂。这需要制备富马酸氢盐，然后再将其转化成富马酸盐。该转化方法的产量相当低，其需要相对稀的反应混合物，以确保生成所要的富马酸盐，而不是富马酸氢盐和富马酸盐的混合物。
使用纯的11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体，可以以相当高的产量制备其富马酸盐，这是因为伴随获得所需的盐形式的困难被减小了。
本发明还提供了能以比所报导的现有方法更高的产量制备11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂及其盐的方法，其中该方法能更有效率地利用厂房和/或材料如溶剂。
下面用非限制性实施例来举例说明本发明，其中除非另外指出，否则(i)温度的单位是摄氏度(℃)；操作是在室温下进行，也就是说，温度为18-25℃；(ii)溶剂的蒸发是用旋转蒸发仪在减压条件下(600-4000帕斯卡；4.5-30mm汞柱)、用温度高达60℃的浴进行的；(iii)一般情况下，反应后进行TLC和/或HPLC分析，所给出的反应时间仅是举例说明；(iv)熔点是未修正的，(dec)表示分解；所给出的熔点是制得的物质的熔点；在一些制备过程中，多晶现象可能会导致分离到了具有不同熔点的物质；(v)通过TLC和/或HPLC分析，所有终产物都基本上纯，并且具有令人满意的核磁共振(NMR)光谱和微量分析数据；(vi)所给出的产率仅是举例说明；(vii)所给出的减压是以帕斯卡(Pa)表示的绝对压力；其它给出的压力是以巴表示的计示压力；(viii)化学符号具有其常用含义；还使用了下述缩写v(体积)、W(重量)、mp(熔点)、L(升)、ml(毫升)、g(克)、mmol(毫摩尔)、mg(毫克)、min(分钟)、h(小时)、IMS(工业用甲基化酒精)；和11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂是按照已授权的欧洲专利EP 282236中描述的方法制得的。还可以按照已授权的欧洲专利EP 240228中描述的方法制备该化合物。实施例1(a)在40℃，搅拌状态下，将水(106ml)加到11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂(59g)在甲苯中的混合物中。把浓盐酸(21.4ml)加到该混合物中，在40℃将混合物剧烈搅拌15分钟。分离各相。
将甲基叔丁基醚(256ml)加到水相中。加入氢氧化钠水溶液(15.4ml，密度为1.5g/cm3)，将混合物温热至45℃并剧烈搅拌15分钟。将混合物沉降，分离各相。在45℃用水(2×25ml)洗涤有机相，然后通过用迪安-斯榻克分水器在55℃蒸馏来干燥。将干燥的混合物冷却至25℃，加入晶种，搅拌过夜以析出固体。把混合物冷却至0℃，并在0℃维持4小时。通过过滤收集固体，用甲基叔丁基醚洗涤，在50℃的真空烘箱中干燥过夜。
由此获得了11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂(46.7g)，为无色晶体，熔点为82-84℃。(b)将IMS(35ml)加到游离碱(30.0g)中，将该搅拌的混合物在100ml烧瓶中于60℃加热，获得溶液。把该溶液通过多孔状淀土(sinter)转移到500ml反应器中。用热(60℃)IMS(10ml)洗涤上述100ml烧瓶，把洗涤液加到反应器中。在搅拌下，把反应器中的混合物温热至60℃。
将富马酸(4.65g)和IMS(60ml)加到100ml烧瓶中。在搅拌下将混合物加热至60℃，以获得含有少量固体物质结块的溶液。将该混合物通过多孔状淀土加到反应器中，使用多孔状淀土是为了将该混合物过滤能除去固体结块。将反应器中的所得混合物搅拌，以析出结晶物质。
将IMS(10ml)加到100ml烧瓶中，温热至60℃并转移到反应器中。把反应器中的厚结晶块加热至回流，然后冷却至室温，以析出固体。把搅拌的混合物冷却至0℃，把混合物的温度在0℃维持1小时。通过过滤收集固体，用冷(0-5℃)的IMS(30ml)洗涤。该IMS已经用于洗涤过反应器。将所得固体在50℃的真空烘箱中干燥过夜，以获得富马酸双[11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂]，为白色晶体(32.7g)，产率为94.4％。实施例2用类似于实施例1中所述的方法，将11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂从下列替代甲基叔丁基醚的溶剂中结晶出来。溶剂 强度(％) 产率(％) 熔点(℃)乙酸乙酯[1]100 39.7 -[2]乙酸异丁酯 97.5 70.1 83-86甲基异丁基酮 99.4 69.7 83-86甲基异丁基酮[3]99.3 67.8 83-86甲基叔丁基醚 10086 83-86甲基叔丁基醚 99 81 83-86[1]用上述分离到的11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂结晶[2]质量很好的固体[3]80％负荷强度是纯度的指标。％强度是指所需成分11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂在分离到的物质中所占的重量百分比。实施例3下面举例说明用于在人类中治疗或预防的，含有11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂及其盐，例如在上述实施例中制得的化合物(下文中称为“化合物X”)的代表性药物剂型。(a)片剂 mg/片化合物X……………………… 50.0甘露糖醇，USP………………… 223.75羧甲基纤维素钠……………… 6.0玉米淀粉……………………… 15.0羟丙基甲基纤维素(HPMC)，2.25硬脂酸镁……………………… 3.0(b)片剂mg/片化合物X……………………… 10.0甘露糖醇，USP………………… 488.5羧甲基纤维素钠………………… 15.0硬脂酸镁………………………1.5按照本领域内众所周知的常规方法可制得上述制剂。可用常规方法将片剂进行肠溶衣包衣，例如制成具有邻苯二甲酸乙酸纤维素包衣的片剂。
权利要求
1.化合物，其中所述化合物是11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体。
2.权利要求1的化合物，其中11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体的纯度大于90％。
3.权利要求2的化合物，其中11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体的纯度大于99％。
4.制备11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体或其可药用盐的方法，该方法包括将11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂从非芳香溶剂中结晶出来；之后，如果需要制备其可药用盐，再将11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体与能提供可药用阴离子的酸反应。
5.制备11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂或其可药用盐的方法，该方法包括将11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体从基本上不含水的非芳香溶剂中结晶出来。
6.权利要求4或5任一项的方法，其中所述非芳香溶剂选自式R1CO2R2所示的酯，其中R1和R2为烷基；式R3OR4所示的醚，其中R3和R4为烷基；和式R5COR6所示的酮，其中R5和R6为烷基。
7.权利要求6的方法，其中R1、R2、R3和R4选自C1-C4烷基。
8.权利要求6的方法，其中所述非芳香溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丁酯、甲基异丁基酮和甲基叔丁基醚。
9.根据权利要求4-8任一项的方法，其中所述溶剂选自甲基叔丁基醚。
10.纯化11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂的方法，包括将11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂从不含水的甲基叔丁基醚中结晶出来。
11.权利要求4-10任一项的方法，其中将11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂和非芳香溶剂加热以获得溶液，将含有11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂的溶液的温度降至室温，然后用超过1小时的时间将温度再降至约0℃。
12.权利要求11的方法，其中用约2-4小时的时间将温度从室温降至0℃。
13.权利要求11或12的方法，其中用约3小时的时间将温度从室温降至0℃。
14.权利要求4-13任一项的方法，其中非芳香溶剂的用量为，当把11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂溶解在其中时，能使该化合物的浓度(结晶前)约为120-160mg/ml。
15.权利要求14的方法，其中非芳香溶剂的用量能使化合物在其中的浓度为135-145mg/ml。
16.权利要求4-15任一项的方法，其中包括将11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体与富马酸反应，以生成11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂的富马酸盐。
17.从11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂在芳香溶剂中的溶液内制备11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体或其可药用盐的方法，所述方法包括a)把水和酸加到11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂在芳香溶剂中的溶液内；b)分离水相和有机相；c)把非芳香溶剂和碱加到水相中；d)分离水相和非芳香溶剂相；e)将非芳香溶剂相干燥；f)从非芳香溶剂中把11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂结晶出来；之后，如果需要其可药用盐，再将11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂与能提供可药用阴离子的酸反应。
18.权利要求17的方法，其中所述芳香溶剂是甲苯。
19.权利要求17或18的方法，其中步骤(f)是按照如权利要求4-17任一项所述的方法进行的。
20.含有11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体和可药用稀释剂或载体的药物组合物。
21. 11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体在制备用于治疗神经精神障碍的药物中的应用。
22. 11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f][1，4]噻氮杂晶体在制备用于治疗精神病的药物中的应用。
全文摘要
11－(4－[2－(2－羟基乙氧基)乙基]－1－哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]噻氮杂(Ⅰ)晶体可通过将11－(4－[2－(2－羟基乙氧基)乙基]－1－哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]噻氮杂从优选不含水的非芳香溶剂例如乙酸乙酯、乙酸异丁酯、甲基异丁基酮或甲基叔丁基醚中结晶出来而制得。该晶体产物可转化成其可药用盐,例如富马酸盐。11－(4－[2－(2－羟基乙氧基)乙基]－1－哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]噻氮杂晶体可用于治疗精神病。
文档编号A61K31/554GK1265101SQ9880757
公开日2000年8月30日 申请日期1998年7月28日 优先权日1997年8月1日
发明者E·W·斯纳佩 申请人:曾尼卡有限公司