专利名称：单独的或与抗血小板聚集药物联合的Xa因子抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明题述为单独的和/或与具有抗血小板聚集活性的化合物联合的、通过抗凝血酶III起作用的直接或间接的选择性Xa因子抑制剂的用途，该用途是由于它们在动脉血栓栓塞疾病中具有活性。
含有抗血栓形成和抗血小板聚集活性成分的组合的药用组合物也包括在本发明中。构成该组合的活性成分以游离状态存在或以药学上可接受的盐形式存在。
在最近十年里，大量的关注已经放在研究血小板在与动脉粥样硬化(心肌梗塞、心绞痛、脑血管意外、下肢的动脉疾病等等)有关的疾病进展中所起的作用。此外，在动脉血栓形成的血液凝固过程的充分确立的作用已经使得开发大量的药物来抑制多种凝固酶。在血栓形成的过程中凝血酶和Xa因子的基本作用的发现已经导致在预防和治疗动脉血栓形成中提出使用抗凝血药物。
在可以得到的抗凝血药物中，肝素为在预防和治疗血栓栓塞疾病中优选的药物。
特别通过抗凝血酶III(AT III)，肝素可催化抑制两个涉及血液凝固级联的酶即Xa因子和IIa因子(或凝血酶)。在肝素的整体活性中这两个活性的相对重要性尚不清楚。低分子量的肝素(HBPM)制剂含有包括4至30个单糖的链，它像肝素一样在Xa因子和在凝血酶上起作用，但是它与凝血酶相比对于Xa因子更具有选择性。尽管具有这个不同的生物活性概貌，但是如在患有血栓栓塞疾病或形成血栓危险的动物和患者的研究中所证实的那样，低分子量的肝素具有抗血栓形成的作用(Hirsch J等，J.Thromb.Hemost.，1987，Leuven，Belgium Leuven大学出版社，325-348)。
不像肝素和HBPM那样，一些合成的寡糖，特别是在EP 84999中所描述的那些寡糖具有通过抗凝血酶III而选择性抑制Xa因子的性质，但是在凝血酶上无任何活性。这些相应于肝素的抗凝血酶结合域(DLA)的合成寡糖为已知的，并在静脉血栓形成中表现出抗血栓活性。这些化合物描述在EP 529715和EP 621282中。
由于它们不能抑制凝血酶，这些寡糖在预防动脉血栓形成的效能方面几乎不具有可能性。
的确，在文献中早已知道凝血酶在动脉血栓形成中起重要作用并且通过最近的实验再次得到证实(L.A.Harker，Blood，1991，77.1006-1012)。因此凝血酶抑制剂构成了预防或治疗这类血栓形成的有效方法。
通过将肝素的效力与那些凝血酶的直接抑制剂相比较(直接的抑制剂意指不需要通过AT III即能抑制凝血酶的抑制剂)，已经观察到对于预防和治疗动脉血栓形成它们比肝素有效得多(Arteriosclerosis andthrombosis，1992，12，879-885，J.Am.Coll.Cardiol.，1994，23，993-1003)。这个缺乏效力的原因是由于空间位阻使得该肝素/AT III复合物不能在富含血小板的血栓如血小板血栓中抑制凝血酶。
因此与直接的抑制剂相反，肝素的低活性涉及到它需要使用AT III。通过最近的观察进一步证明这种解释是合理的，不需要AT III就能起作用的直接的Xa因子抑制剂在动物动脉血栓形成模型上也是有效的(Circulation，1991，84，1741-1748 Thrombosis Haemost.，1995 74，640-645)。
因此一方面通过AT III起作用并且另一方面不能抑制凝血酶的化合物被预期在动脉血栓形成上不具有任何活性。
根据本发明，我们现在已经发现相当令人惊奇的是直接的或间接的Xa因子选择性抑制剂单独地或与具有抗血小板聚集活性的化合物的联合能够用于它们在动脉起源的血栓栓塞疾病的活性。
尽管迄今已知抗Xa因子药物和抗血小板聚集药物通过两个不同的作用机制起作用，但是涉及动脉血栓栓塞疾病用途的这些产品的组合或结合从未研究过。
因此，根据一个方面，本发明题述为单独的或与一种或多种具有抗血小板聚集活性的化合物联合的一种或多种直接的或间接的Xa因子选择性抑制剂在用于预防和治疗动脉起源的血栓栓塞疾病的药物制备中的用途。
根据本发明，Xa因子选择性抑制剂被理解为能够通过抗凝血酶(ATIII)选择性抑制Xa因子、但是对于凝血酶不呈现明显活性的化合物。优选地，该抑制剂对于凝血酶不具有活性。
根据另一方面，本发明题述也为单独的或与具有抗血小板聚集活性的化合物联合的、通过AT III起作用的Xa因子选择性抑制剂在制备用于治疗动脉起源的血栓栓塞疾病的药物中的用途。
有利地，所述Xa因子的直接抑制剂为DX-9065a和它的类似物。在Thromb.Haemost.1994，71，314-319和在Drugs Fut.1995，206，564-566和在EP 540051中特别描述了DX-9065a。同样有利地，Xa因子的间接抑制剂为合成的寡糖。
在Xa因子直接的选择性抑制剂中，DX-9065a特别有利，并且由特别描述在Thromb.Haemost.1994，71，314-319和在Drugs Fut.1995，206，564-566并且在EP 540051中的(2S)-2-[4-[[(3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)-丙酸盐酸盐五水合物和它的药学上可接受的盐组成，其中该酸具有结构(A)
在Xa因子间接的选择性并且也是有利的抑制剂中，合成的寡糖为如在专利EP 84999和US 5,378,829中权利要求的那些五糖。
尤其有利的五糖特别为甲基O-(2-脱氧-2-磺氨基-6-O-磺基-α-D-吡喃型葡糖基)-(1→4)-O-(β-D-吡喃型葡糖基糖醛酸)-(1→4)-O-(2-脱氧-2-磺氨基-3，6-二-O-磺基-α-D-吡喃型葡糖基-(1→4)-O-(2-O-磺基-α-L-吡喃型艾杜糖基糖醛酸)-(1→4)-2-脱氧-2-磺氨基-6-O-磺基-α-D-吡喃型葡糖苷和它的药学上可接受的盐特别为它的十钠盐，其中它的阴离子具有结构(B)
已知它的编码名称为SR 90107/ORG 31540，它在Chemical Synthesis toGlycoaminoglycans，Supplement to Nature 1991，350，30-33中得到描述，下文称为“PS”；甲基O-(3，4-二-O-甲基-2，6-二-O-磺基-α-D-吡喃型葡糖基)-(1→4)-O-(3-O-甲基-2-O-磺基-β-D-吡喃型葡糖基糖醛酸)-(1→4)-O-(2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃型葡糖基)-(1→4)-O-(3-O-甲基-2-O-磺基-α-L-艾杜糖基糖醛酸)-(1→4)-2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃型葡糖苷(已知它的编码名称为SANORG32701)和它的药学上可接受的盐特别为它的十二钠盐，它在US 5,378,829中得到描述，它的阴离子具有结构(C)；
甲基O-(2，3，4-三-O-甲基-6-O-磺基-α-D-吡喃型葡糖基)-(1→4)-O-(2，3-二-O-甲基-β-D-吡喃型葡糖基糖醛酸)-(1→4)-O-(2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃型葡糖基)-(1→4)-O-(2，3-二-O-甲基-α-L-艾杜糖基糖醛酸)-(1→4)-O-2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃型葡糖苷(已知它的编码名称为SANORG34006)和它的药学上可接受的盐特别是它的九钠盐，它在US 2,378,829中得到描述，它的阴离子具有结构(D)。
能够与寡糖组合或联合使用的抗血小板聚集药物可有多种类型，例如环加氧酶抑制剂如阿司匹林或下列从I至L组中所描述的抗血小板聚集药物如ADP抑制剂如噻氯匹啶和氯吡格雷；5-羟色胺抑制剂如酮色林、利坦色林、沙格雷酯(MCI-9042)、SR 46349或LY-53857；血栓素抑制剂如L 670596、SQ 30741、S-145、AA 2414、CV-6504、HN-11500和ICI-192，605；血栓素合成酶抑制剂如奥扎格雷(OKY-046)、Y-20811、RS-5186、FCE-22178、呋格雷酸(U-63557A)、或者具有联合作用的混合血栓素和血栓素合成酶抑制剂如利多格雷(R-68070)和伊波格雷(CV-4151)、或者GP IIb-IIIa糖蛋白复合物抑制剂如c7E3或阿昔单抗、integrelin、SC 52012、TP 9201、RO 44-9883、RO 43-8857、RO 43-5054、MK 0383或tirofiban、Dup 728、L 703014、SC 54684、SC 58053、GR144053、Bibu 104、Bibu 129或者噻唑衍生物如SR 121787A和SR121566；FK 633、orbofiban；或者增加血小板内环AMP浓度的化合物如PGEI(前列地尔)和前列环素(依前列烯醇)、前列腺素类似物如伊洛前列素和贝前列素、西卡前列素、他前列烯、阿前列素(OP-41483)和西前列烯或双嘧达莫或西洛他唑。
优选地以十钠盐形式存在的式(B)化合物为根据本发明的优选用途的题述，并且对于本发明药用组合物来说也是作为单一的活性成分或与抗血小板聚集药物相结合的优选的抗血栓形成药物的题述。
该抗血小板聚集药物有优势地选自阿司匹林或以下(I)组至(L)组I-下式的噻氯匹啶和它的类似物
其中X1代表氧或硫；R14代表氢或以至少一个卤原子或低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基或磺酰氨基基团任选取代的苯基或苯甲酰基基团；R11和R12每一个代表至少一个选自氢、卤素或羟基、低级烷基、低级烷氧基、硝基或氨基基团的原子或基团；R13代表氢、卤素或羟基、低级烷基、低级烷氧基、硝基或氨基基团，并且n1为零或从1至15的整数，当n1大于1时，在每一个基团CHR13或者与酸的加成盐或该衍生物的药学上可接受的季铵衍生物中，对于R13符号来说可能有不同的含义，如在法国专利FR 2,215,948中所述。II-下式的氯吡格雷和它的类似物
其中Y2代表羟基或其中R2为1至4个碳原子的直链的或支链的烷基基团的OR2基团，或Y2代表以下基团
其中R21和R22彼此独立为氢或1至4个碳原子的直链的或支链的烷基基团，或者R21和R22与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、吗啉代、哌啶子基或4-苄基-哌嗪基基团；并且X2代表氢、卤素或1至4个碳原子的烷基基团；和当Y2代表OR2基团时它们与药学上可接受的无机酸或有机酸的加成盐，或
或者当Y2代表OH时它们与无机碱的加成盐，以及该两个对映异构体或它们的混合物，如在欧洲专利EP 99802中所述。
III-下式酮色林和它的类似物
其中-Ar3为芳基基团；-X3选自
和
其中所述Ra1选自氢或低级烷基，并且q1为2或3；-R3为选自氢、羟基或低级烷基；-Alk3为具有从1至4个碳原子的亚烷基；和-Q3为喹唑啉基团，它的1-、2-、3-、4-位连接于该亚烷基链的末端，所述喹唑啉基基团在一或在它的2-或4-两个位置上带有氧代或硫代基团，其中所述喹唑啉基基团的苯环被一至三个独立选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、硝基和氰基的基团任选取代，并且其中所述喹唑啉基基团的嘧啶基环可部分地或完全地饱和，所述嘧啶基环可被一至三个独立选自低级烷基、芳基和芳基(低级烷基)的基团任选取代；其中用在Ar3和Q3定义中的所述芳基为选自苯基、取代的苯基、噻吩基和吡啶基的环，其中所述取代的苯基被1至3个独立地选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基或氨基的取代基取代，及其药学上可接受的加成盐，如在欧洲专利EP 13612中所述。IV-下式的利坦色林或它的类似物之一
其中-R4为氢、羟基或低级烷氧基；-R14为氢或低级烷基；-Alk4为低级亚烷基基团；-X4选自-S-、-CH2-和-C(R42)＝C(R43)-，所述R42和R43独立为氢或低级烷基；-A4为具有式-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-C(R44)＝C(R54)-的二价基团，其中R44和R54每一个独立地选自氢、卤素、氨基或低级烷基；和-Ar14和Ar24独立选自吡啶基、噻吩基和苯基，所述基团被卤素、羟基、低级烷氧基和三氟甲基任选取代，它们的立体化学异构体形式以及药学上可接受的酸加成盐如在欧洲专利EP 110435中所述。V-下式的沙格雷酯或它的衍生物
其中-R51为氢、卤素、(C1-C5)烷氧基或(C2-C6)二烷基氨基；-R52为氢、卤素或(C1-C5)烷氧基；-R53为氢、羟基、-O-(CH2)n5-COOH或-O-CO-(CH2)l5-COOH，其中n5为1至5的整数并且l5为1至3的整数；-R54为以下基团
和
其中R55和R65独立为氢或(C1-C8)烷基，并且A5为(C3-C5)亚烷基或被羧基取代的(C3-C5)亚烷基；-m5为0至5的整数；或者其药学上可接受的盐，如在欧洲专利EP 398326中所述。VI-相对于下式的烯双键的反式几何的丙烯酮肟醚
其中-Ar6和Ar’6每一个独立地表示a)未取代的或以卤原子、1至4个碳原子的烷基基团、硝基基团、羟基基团、1至4个碳原子的烷氧基基团、1至4个碳原子的酰氧基基团、二甲基氨基基团、其中烷基部分含有1至4个碳原子的羧基烷氧基基团单取代或多取代的苯基基团、9-蒽基基团或萘基基团；b)选自吡啶基、噻吩基或呋喃基基团的杂芳族基团；-R61和R62每一个独立地表示氢原子、1至4个碳原子的烷基基团或者R61和R62与它们连接的氮原子构成1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代或1-哌嗪基基团；-M6代表氢原子、氯或溴原子、1至6个碳原子的直链的或支链的烷基基团；-n6代表2或3；以及它们与无机或有机酸的盐，更特别地已知编码为SR 46349 B的化合物，如在EP 373998中所述。VII-下式的LY 53857或它的类似物
其中R71为氢、(C1-C3)烷基、烯丙基或苄基，并且R72为(C2-C8)单羟基烷基、(C2-C8)二羟基烷基或具有从5至8个碳原子的单羟基环烷基，及其与药学上可接受的酸的盐，如在US 3,580,916中所述。VIII-L 670596和四氢咔唑-1-链烷酸的衍生物包括下列化合物9-o-氯苄基-6，8-二氟-1，2，3，4-四氢咔唑-1-基-乙酸；9-(2，4-二氯苄基)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氢咔唑-1-基-乙酸；9-p-甲硫基苄基-6，8-二氟-1，2，3，4-四氢咔唑-1-基-乙酸；9-p-甲基亚硫酰基苄基-6，8-二氟-1，2，3，4-四氢咔唑-1-基-乙酸；9-p-甲基磺酰基苄基-6，8-二氟-1，2，3，4-四氢咔唑-1-基-乙酸；(-)9-p-甲基磺酰基苄基-6，8-二氟-1，2，3，4-四氢咔唑-1-基-乙酸；(+)9-p-甲基磺酰基苄基-6，8-二氟-1，2，3，4-四氢咔唑-1-基-乙酸；9-p-三氟甲基苄基-6，8-二氟-1，2，3，4-四氢咔唑-1-基-乙酸；9-p-氟苄基-6，8-二氟-1，2，3，4-四氢咔唑-1-基-乙酸；9-m-氯苄基-6，8-二氟-1，2，3，4-四氢咔唑-1-基-乙酸；9-p-甲氧甲酰基苄基-6，8-二氟-1，2，3，4-四氢咔唑-1-基-乙酸；9-p-二甲基氨基甲酰基-6，8-二氟-1，2，3，4-四氢咔唑-1-基-乙酸；9-p-乙酰基苄基-6，8-二氟-1，2，3，4-四氢咔唑-1-基-乙酸；9-p-二甲基氨基磺酰基苄基-6，8-二氟-1，2，3，4-四氢咔唑-1-基-乙酸；9-p-乙酰氨基苄基-6，8-二氟-1，2，3，4-四氢咔唑-1-基-乙酸；
9-p-甲基磺酰氨基苄基-6，8-二氟-1，2，3，4-四氢咔唑-1-基-乙酸；9-p-甲基脲基苄基-6，8-二氟-1，2，3，4-四氢咔唑-1-基-乙酸；和9-p-甲氧基苄基-6，8-二氟-1，2，3，4-四氢咔唑-1-基-乙酸；它们在EP 300 676中得以描述。IX-SQ 30741以及以下结构的化合物
其中m9为0至4的整数；A9为基团-CH＝CH-或-CH2-CH2-；n9为1至5的整数；X9为卤素、链烷酰氧基或羟基；p9为1至4；R91为H或低级烷基；q9为1至12的整数；R92为H或低级烷基；并且R93为H、低级烷基、含有从2至12个碳原子的低级链烯基、芳基、芳基烷基、低级烷氧基、芳基氧、氨基、烷基氨基或芳基氨基；其中该低级烷基或所述烷基为单独或作为含有1至12个碳原子的另一个基团的部分，并且为未取代的或者由卤素、CF3、烷氧基、芳基、芳基烷基、卤芳基、环烷基、烷基环烷基、羟基、烷基氨基、链烷酰基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基或烷硫基来取代；该芳基为单独的或作为在环部分上含有6至10个碳原子的另一个基团的部分，并且为未取代的或由一或两个低级烷基、1或2个卤素、1或2个羟基基团、一或两个低级烷氧基基团、1或2个烷基氨基基团、1或2个链烷酰氨基基团、1或2个芳基羰基氨基基团、1或2个氨基基团、1或2个硝基基团、1或2个氰基基团、1或2个巯基基团和/或1或2个烷硫基基团来取代；并且所述环烷基为单独的或作为含有3至12个碳原子的另一个基团的部分，它为未取代的或由1或2个卤素、1或2个低级烷基基团、1或2个低级烷氧基基团、1或2个羟基基团、1或2个烷基氨基基团、1或2个链烷酰氨基基团、1或2个芳基羰基氨基基团、1或2个氨基基团、1或2个硝基基团、1或2个氰基基团、1或2个巯基基团和/或1或2个烷硫基基团来取代；(CH2)m9、(CH2)n9和(CH2)p9可由1或2个低级烷基和/或1或2个卤素取代基取代；并且(CH2)q9可由一个或多个卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基或硝基基团来取代；以及其所有的立体异构体，如在US 4,638,012中所述。X-S-145和下式的化合物
其中-R101为氢或低级烷基；-R102为取代的或未取代的芳基、芳烷基或杂环；-R103为氢或甲基；-X10为亚烷基或亚链烯基，它可以一个或多个氟原子取代并且它的链可由氧、硫和/或亚苯基中断；-Y10为直链的或支链的亚烷基或亚链烯基、氧或硫；-m10为0或1；-n10为0、1或2；它在EP 226 346中得到描述。XI-AA 2414和下式的化合物
其中-R111为任选取代的苯基基团，-R112为任选取代的氨基基团和-n11为3至10的整数或它的氢醌衍生物，如在EP 232 089 A2中所述。XII-CV 6504和下式的化合物
其中-彼此为相同的或不同的R121和R122代表氢原子、甲基或羟基基团，或者R121和R122相连接形成-CH＝CH-CH＝CH-；-R123为氢原子或甲基基团；-R124为含有可被取代的氮原子的杂环基团；-R125为氢原子、可被取代的甲基或羟基甲基基团，或者可酯化的或以酰胺形式存在的羧基基团；-Z12为
-CH＝CH-，
或
其中R’12为氢原子或甲基基团；-n12为0至12的整数，m12为0至3的整数，k12为0至7的整数；条件是如果当m12为2或3，那么Z12和k12能够在[]描述的重复单元中适当地变化，以及在EP 234729中描述的那些氢醌衍生物。XIII-HN 11500、利诺曲班以及下式的2-噻吩基氧基乙酸衍生物
其中R13为由卤原子、三氟甲基基团或1至4个碳原子的烷基基团适当地取代一次或几次的苯基或噻吩基基团，以及它们的药学上可接受的盐，如在EP 284 892中所述。XIV-ICI 192605或下式的2，4-二苯基-1，3-二噁烷衍生物
其中-X14为F、Cl、Br、CF3、CN、OMe或NO2；-Y14或Z14独立为氢或F并且另一个为氢；和-R’14为(C1-C6)烷基；这些基团在具有顺式立体化学的二噁烷环的2、4和5位上，以及它们的药学上可接受的盐，如在EP 201354中所述。XV-OKY 046或奥扎格雷和它的下式的类似物
其中-R15为氢原子或(C1-C6)烷基基团；-彼此为相同的或不同的A15和B15代表键、直链的或支链的(C1-C8)亚烷基或(C2-C8)亚链烯基；-彼此相同的或不同的n15和m15为0或1，而A15和B15由2、3或4个碳原子组成，及其药学上可接受的盐，如在DE 2923815中所述。XVI-Y 20811和下式的咪唑衍生物
其中-基团R161和R164每一个为氢原子或(C1-C4)烷基基团；-基团R162和R163每一个为氢原子、卤原子、羟基基团、(C1-C4)烷基基团、(C1-C4)烷氧基基团、苄氧基基团、苯乙氧基基团、硝基基团或氨基基团；-A16为-O-、-S-、-CH＝CH-或-CH＝N-基团；-Z16为苯基基团、萘基基团、噻吩基基团、吡啶基基团或呋喃基基团，其中所定义的这些(杂环)芳香环包括1至3个取代基，每一个取代基独立选自卤原子、(C1-C4)烷基基团、(C3-C6)环烷基基团、(C1-C4)烷氧基基团、羟基基团、羧基基团、(C1-C4)烷氧基羰基基团、羧基(C1-C4烷氧基)基团、(C1-C4)二烷基氨基(C1-C4烷氧基)基团和硝基基团，或这个衍生物与药学上可接受的酸的加成盐，如在EP 110996中所述。XVII-RS 5186和下式的化合物
其中-R171和R172为彼此相同或不同，并且每一个代表氢原子、(C1-C4)烷基基团、碳环(C6-C10)芳基基团或具有至少一个以下取代基(a)的取代的碳环(C6-C10)芳基基团；-n17为1或2；-A171或A172中的一个代表式-Z17-Y17的基团，其中Y17代表咪唑基或吡啶基基团，Z17代表亚甲基、亚乙基、亚丙基或1，2-亚乙烯基基团或具有至少一个以下取代基(b)的亚甲基、亚乙基、亚丙基或1，2-亚乙烯基基团；-A171或A172中的另一个代表式-W17-COOH的基团，其中W17代表键、亚甲基基团、＝CH-基团、亚乙基基团、1，2-亚乙烯基基团，所述基团由至少一个以下取代基(c)任选取代，条件是当A171代表所述基团-Z17-Y17时W17仅代表所述＝CH-基团；-A172处于该双环体系的5或6位；-每一个虚线代表在4和5或者6和7位之间的碳-碳单键或双键，它被理解为当A172在5位时，6和7位之间的键为单键，并且当A172在6位时，4和5位之间的键为单键；-所述取代基(a)为(C1-C4)烷基基团、(C1-C4)烷氧基基团、脂肪族(C2-C6)酰氧基基团、芳族酰氧基基团、脂肪族(C2-C6)酰氨基基团、芳族酰氨基基团、三氟甲基基团、卤原子、硝基基团、氰基基团、氨基基团、(C1-C4)烷基氨基基团、二烷基氨基基团，其中每一个烷基部分为(C1-C4)、羧基基团和所述羧基基团的酯和酰胺，所述芳族酰氧基基团和芳族酰氨基基团的酰基部分为碳环(C6-C10)芳基基团，它们是未取代的或至少由(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素取代基取代；-所述取代基(b)为(C1-C4)烷基基团、(C3-C6)环烷基基团、(C6-C10)芳基基团、由至少一个取代基(a)取代的(C6-C10)芳基基团和在环上具有从5至10个原子的其中1至3个所述原子为氮和/或氧和/或硫杂原子的杂环基团，所述杂环基团为未取代的或具有至少一个选自(a)、(c)的取代基或氧原子的取代基；和-所述取代基(c)为(C1-C4)烷基基团、(C6-C10)芳基基团和被至少一个取代基(a)取代的(C6-C10)芳基基团，及其药学上可接受的盐、酰胺和酯，如在EP 240107中所述。XVIII-FCE 22 178和下式的化合物
其中-符号
代表单键或双键；-Z18代表单键或-CH2-基团；-R181、R182、R183和R184为相同的或不同的，并且代表(a)氢、羟基、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C2-C4)酰基或羟基甲基、(C1-C4)链烷酰基、CONH2、或其中R’18代表氢或(C1-C4)烷基的COOR’18；或(b)来自R181、R182、R183和R184的残基代表-CH＝CH-COOR’18或-O-C(R’18R”18)COOR’18或(C1-C4)烷基，其它的残基具有如上在(a)中定义的含义，以及它们的药学上可接受的盐，如在DE 33 24 069中所述。XIX-呋格雷酸和它的下式的类似物
其中-Z191为4-吡啶基、3-吡啶基、4-甲基-3-吡啶基、4-甲氧基-3-吡啶基、4-二甲基氨基-3-吡啶基、4-氨基-3-吡啶基、4-二甲基氨基-3-吡啶基、4-氨基-3-吡啶基、2-、4-、5-或6-氯-3-吡啶基、咪唑基或((C1-C3)烷基)咪唑基；-X191为-(CH2)n19-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-NR193-、-NR193-CH2-、-CHOH-或-CO-，其中n19为0至4的整数，并且R193为氢、甲基，条件是当X191不为-(CH2)n19-、-CHOH-或-O-CH2-时，那么Z191为如以上所定义的任选取代的吡啶基；-Y119为氧原子或硫原子，条件是当Y119为-S-时，那么X191不为-SO-或-SO2-；-R192为氢、(C1-C3)烷基、苯基或-COOR191；其中R191为氢、药学上可接受的阳离子、(C1-C12)烷基、(C1-C3)环烷基、(C7-C12)芳烷基、由多至3个独立选自下列的取代基任选取代的苯基氯、(C1-C3)烷基或者由下列取代基在对位取代的苯基-NHCO-R1925、-O-CO-R1926、-CO-R1924、-O-CO-(p-Ph)-R1927或-CH＝N-NH-CO-NH2，其中R1924为苯基或乙酰氨基苯基，R1925为甲基、苯基、乙酰氨基苯基、苯甲酰氨基苯基或氨基，R1926为甲基、苯基、氨基或甲氧基，R1927为氢或乙酰氨基苯基，和p-Ph为1，4-亚苯基；-R197为氢、-CH2OH-、-COOR119其中R191为如上所定义、-CN或其中R194为氢、(C1-C4)烷基或苯基的-CH2N(R194)2、CO-N(R194)2或-CO-R194；-R199和R1912两者中任何一项独立选自氢、羟基、(C1-C4)烷基、氟、氯、溴和甲氧基，或者R199和R1912连接于邻近的碳原子并一起代表-O-CH2-O-；
代表单键(在这种情况下，该化合物可为对映体或外消旋物)或双键；-m19为0至4的整数；或其药学上可接受的酸加成盐，如在EP 069 521中所述。XX-利多格雷或它的下式的类似物
其中-R20为氢、(C1-C10)烷基、三氟甲基、Ar20基团或基团Ar20-(C1-C10)烷基，其中Ar20为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基或噻吩基，所述苯基和萘基由独立选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、单-和双((C1-C6)烷氧基)甲基、氨基、(C1-C5)烷基羰基氨基、羧基、甲酰基、卤素、羟基、硝基和三氟甲基的多至3个取代基任选取代；-R201为氢或(C1-C6)烷基；和-Alk20为(C2-C10)亚烷基基团；条件为如果该基团C5H4N-C(R20)＝N-O-和基团-COOR201不连接在相同的碳原子上，对于这些化合物而言可能为N-氧化物、与药学上可接受的酸的加成产物、金属盐或铵盐或这些化合物的立体化学异构体形式，如在EP 221601中所述。XXI-伊波格雷和它的下式的类似物
其中-R211为吡啶基基团，-R212为苯基基团、噻吩基基团、呋喃基团、萘基基团、苯并噻吩基基团或吡啶基基团，它们可被低级烷氧基基团、低级烷基基团、卤原子、三氟甲基基团、低级链烯基基团或亚甲二氧基基团任选取代，-R213为氢原子或低级烷基基团，和-n21为0至6的整数，如在EP 098 690中所述。XXII-根据WO/06133制备的一类IgG1单克隆抗体阿昔单抗。XXIII-Integrelin和它的含有至少5个选自以下的寡肽的邻接氨基酸类似物(a)Gly-Ser-Pro-Arg-Cys-Asp-Leu-Lys-Glu-Asn-Leu-Leu-Lys-Asp-Asn-Cys-Ala-Pro-Z23；(b)Ala-Arg-Val-Leu-Glu-Asp-Arg-Pro-Leu-Ser-Asp-Lys-Gly-Ser-Gly-Asp-Ser-Ser-Gln-Val-Z23；(c)Asp-Gln-Val-Thr-Arg-Phy-Asn-Glu-Glu-Val-Lys-Lys-Gln-Ser-Val-Ser-Arg-Asn-Arg-Asp-Z23；(d)Glu-Glu-Val-Lys-Lys-Gln-Ser-Val-Ser-Arg-Asn-Arg-Asp-Ala-Pro-Glu-Gly-Gly-Phe-Asp-Z23；和(e)Asn-Glu-Glu-Val-Lys-Lys-Gln-Ser-Val-Ser-Arg-Asn-Arg-Asp-Ala-Pro-Glu-Gly-Gly-Phe-Asp-Ala-Ile-Met-Gln-Ala-Z23；(f)；Ser-Val-Ser-Arg-Asn-Arg-Asp-Ala-Pro-Glu-Gly-Gly-Phe-Asp-Ala-Ile-Met-Gln-Ala-Z23；或(g)Ser-Val-Ser-Arg-Asn-Arg-Asp-Ala-Pro-Glu-Gly-Gly-Z23；其中Z23如果存在的话为OH，并且该寡肽具有少于50个结合的天然氨基酸，如在WO 90/00178中所述。XXIV-SC 52012和它的下式的类似物
其中-R241和R242每一个独立选自氢；苯基；其中每一个取代基可选自(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、羟基和羧基的取代的苯基；(C1-C6)烷基；包括选自氮、氧和硫的杂原子的且与苯环稠和的由5或6元环的杂环；-P24为氢、羧基或(C1-C6)烷氧基羰基；-W24为氢或(C1-C6)烷基；-Y24为亚甲基、(C2-C4)链烯基、(C2-C4)炔基或羰基；-Z24为卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基或氢；-n24为1至6；条件是当P24、W24和Z24每一个代表氢，Y24在氨基亚氨甲基基团的间位为亚甲基并且n24为3时，那么R241不能为苯基；以及药学上可接受的盐，如在EP 502536中所述。XXV-TP 9201包括含肽的环状RGD的组合物，所述肽在所述RGD序列的羧基末端附近具有疏水基团。XXVI-RO 44-9883或它的下式的类似物
其中L26为下式的基团
或者代表R026-NH(CH2)t26，-R26为脒基或胍基，X26或Y26为CH并且另一个为CH或N，-R′26为氢或脒基，-t26为2与6之间的整数，-R′26、R″26和R26独立为氢或α-氨基酸的氮原子的常规取代基，或该α-氨基酸的常规侧链，对于存在于R′、R″和R的羟基或羧基基团来说可进行醚化、酯化或以酰胺的形式存在，并且对于存在于R′、R″和R的氨基基团来说可进行链烷酰化或芳酰基化；-Q26为下式
-N(V′28)(CH2)V26-C(V″26，V26)CH2OCH2COO-T26(Q268)或当R′26和R″26与它们所连接的N或C原子一起形成环时，Q26也可代表以下基团
-n26代表0或1，-V26为0和3之间的整数，-T26和T′26为氢或代表在生理条件下可解离的低级烷基基团或低级苯基烷基；-V26至V26为氢或低级烷基基团；-U26和U′26为氢、(C1-C6)链烷酰基或芳酰基，-Ar26为芳基和-R262至R265为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或基团-OCH2COO-T’26或-R262和R263与它们所连接的苯基基团一起形成1-萘基基团以及它们的水合物和溶剂化物和它们的药学上可接受的盐，如在EP 505868中所描述的那样。XXVII-RO 43-8857和它的下式的类似物R127-A27-(W27)a27-X27-(CH2)b27-(Y27)c27-B27-Z27-COOR27(XXVII)其中A27表示残基
或
B27表示残基
或
和-W27代表-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-(CH2)3-、-CH2CH(CH3)-、-COCH2-、-CH(OH)CH2-或-CH2COCH2；-X27代表-CONR272-、-NR272CO-、-SO2NR272-或-NR272SO2-；-Y27代表-CH2CH2-、-CH2CH2O-、-OCH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-C(Q271)(Q272)-CO(CH2)d27-、-CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2COCH2-、-C-(Q271)(Q272)-CH(OH)-、-C-(Q271)(Q272)-CH(SSCH3)-、-CH(CH2OH)CH2-或-CH(COOR27)CH2-，而该羰基也可以肟、肟醚、缩酮或硫代缩酮或烯醇醚基团形式存在，并且该羟基基团以低级烷基醚基团、二(低级烷基)氨基(低级烷基)醚基团形式或以低级烷基羧酸酯基团形式存在，-Z27表示-OCH2-、-NR276CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2-、-CH＝CH-或-C(CH3)＝CH-；-R27代表氢或低级烷基、苯基或苯基(低级烷基)基团；-Q271和Q272为氢或烷基基团，或与它们所连接的碳原子形成3-至6-元的饱和环；-R271表示脒基或胍基；-R272表示氢或低级烷基基团、苯基(低级烷基)基团、在苯基部分被氨基、脒基或-COOR27基团取代的苯基(低级烷基)基团、或-CH2COOR27或Y27-B27-Z27-COOR27残基；-R273代表氢或低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级烷氧基羰基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基或脒基基团；-R274代表氢或低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级烷氧基羰基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基基团或-Z27-COOR27或-CH＝CH-(CH2)n27COOR27残基；-R276表示氢或低级烷基或苄基基团；-n27代表0至4的整数-a27、c27和d27相互独立为0或1；和-b27表示0至2的整数，而当c27为1时a27和b27应等于0，并且当a27或b27不同于0时c27应等于0；以及它们的生理上可接受的盐，如在EP 381 033中所描述的那样。XXVIII-RO 43-5054和下式的它的乙酸衍生物H2N(HN)C-X28-Y28-CO-Z28-CH(Q281)COOQ282(XXVIII)其中-Q281为氢、甲基或苯基，-Q282为氢、在生理条件下可解离的苯基(低级烷基)基团或低级烷基；-X28为1，4-亚苯基、2，5-亚吡啶基或3，6-亚吡啶基或通过在4位的碳原子连接于基团Y的1，4-亚哌啶基基团；-Y28为式-(CH2)0-2-CONHCH(Q283)(CH2)1-3、-CONHCH2CH(Q284)-、-(CH2)2NHCOCH2-、-NHCO(CH2)3-，
-Q283为氢、甲基、苯基、-COOH、-COO(低级烷基)、-CONH(CH2)2-COOH或-CONH-(CH2)2-COO(低级烷基)，-Q284为氢、甲基或苯基，-Z28为1，4-亚哌嗪基基团、通过在1位的氮原子连接于CO基团的1，4-亚哌啶基基团、或者式-NHCH(R281)-或-NHCH(COR282)-，其中-R281为氢、甲基、苯基或-COO(低级烷基)，-R282为通过它的氨基基团连接的α-氨基酸残基或者后者的酯或酰胺，或式-NHCH2CH2-Ar28或-CO-R282代表由低级烷基基团或吡咯烷基羰基或哌啶子基羰基基团任选地单-或二烷基化的氨基甲酰基基团；-Ar28为苯基或由低级烷基、低级烷氧基、-COOH、-COO(低级烷基)、-O(CH2)1-4-COOH、-O(CH2)1-4-COO(低级烷基)、-CONH2、-CONH(低级烷基)、-CON(低级烷基)2、吡咯烷基羰基或哌啶子基羰基取代的苯基，以及它们的水合物、它们的溶剂化物和它们的药学上可接受的盐，如在EP 445796中所述。XXIX-MK 0383和它的下式的类似物
其中-R129为由含有1、2、3或4个杂原子其中所述杂原子为N、O或S的4至8元组成的杂环，并且所述杂环在任何原子上被R629或R729、NR629R729任选取代
或
其中R629和R729独立地为氢和(C1-C10)烷基基团或取代的或未取代的环烷基基团，其中所述取代基为(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷氧基烷基、(C1-C10)烷氧基烷氧基、(C1-C10)烷氧基羰基、(C1-C10)烷基羰基、(C4-C10)芳烷基羰基、(C1-C10)烷硫基羰基、(C1-C10)芳烷基硫代羰基、硫代羰基、(C1-C10)烷氧基硫代羰基、芳基、含有1、2、3或4个杂原子其中所述杂原子选自N、O和S的5或6元的饱和的杂环、(C1-C4)链烷酰氨基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C0-C6)烷基氨基、(C1-C10)烷基磺酰氨基、(C4-C10)芳烷基磺酰基氨基、(C4-C10)芳烷基、(C1-C10)烷芳基、(C1-C10)烷硫基、(C4-C10)芳烷基硫代、(C1-C10)烷基亚磺酰基、(C4-C10)芳烷基亚磺酰基、(C1-C10)烷基磺酰基、(C4-C10)芳烷基磺酰基、氨基磺酰基、(C1-C10)烷基氨基磺酰基、(C4-C10)芳烷基磺酰氨基、氧代、硫代，未取代的、单取代或双取代的1-乙炔基、2-乙炔基或3-丙炔基基团，其中所述的取代基选自氢、(C1-C10)烷基和(C4-C10)芳烷基、羧基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)二烷基氨基、其中卤素选自F、Cl、Br和I的卤素、硝基和氰基；此外对于所述杂环的氮原子来说可由另外的R629基团取代形成季铵离子；-R229和R329独立为氢、芳基或未取代或取代的(C1-C10)烷基或环烷基基团其中所述取代基为(C1-C10)烷氧基烷基、芳基、含有1、2、3或4个杂原子其中所述杂原子选自N、O和S的4至8元的饱和杂环、(C4-C10)芳烷基、(C1-C10)烷芳基、(C1-C10)烷硫基、(C4-C10)芳烷基硫代、(C1-C10)烷基亚酰基、(C4-C10)芳烷基亚磺酰基、(C1-C10)烷基磺酰基、(C4-C10)芳烷基磺酰基、羧基、(C1-C10)烷基羰基、(C1-C10)烷硫基羰基、(C4-C10)芳烷基羰基、(C4-C10)芳烷基硫代羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C4-C10)芳烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C4)烷基、(C4-C10)芳烷氧基羰基-(C1-C4)烷基、(C4-C10)芳烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C12)二烷基氨基、(C1-C6)链烷酰基氨基、(C4-C10)芳烷酰基氨基、(C4-C10)芳烷基氨基，-R429为芳基、(C1-C10)烷基或环烷基、(C4-C10)芳烷基、(C1-C10)烷氧基烷基、(C1-C10)烷芳基、(C1-C10)烷硫基烷基、(C1-C10)烷氧基硫代烷基、(C1-C10)烷基氨基、(C4-C10)芳烷基氨基、(C1-C10)链烷酰基氨基、(C4-C10)芳烷酰基氨基、(C1-C10)链烷酰基、(C4-C10)芳烷酰基、和取代的或未取代的(C1-C10)羧基烷基，其中所述取代基为芳基、(C1-C10)芳烷基；此外，对于R429的每一个取代基来说，可以被选自对R629所定义的基团来取代；-R529为饱和的或不饱和的包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的4-至8-元杂环或
其中-R298为羟基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷芳氧基、(C4-C10)芳烷氧基、(C4-C10)芳烷基羰基氧基、(C1-C10)烷氧基烷氧基、(C1-C10)烷氧基烷基羰基氧基、(C1-C10)烷氧基羰基烷基、(C1-C10)烷基羰基氧基烷氧基，或者通过酰胺键连接的L-或D-氨基酸或者通过酰胺键连接的氨基酸，并且其中所述氨基酸的羧酸官能度被(C1-C6)烷基或(C4-C10)芳烷基任选酯化，或R829代表
其中-R929和R1029选自氢、(C1-C10)烷基和(C4-C10)芳烷基；-X29和Y29为任选的取代基，当它们存在时代表NR629、O、S、SO、SO2，
含有0、1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的4至8元的环，其中所述环在它的任何原子上独立地被R629、芳基、或
或-NR629SO2-、-SO2NR629-来取代；-Z29为任选的取代基，当它存在时，独立地选自对于X29和Y29所定义的取代基；-m29为从0至10的整数；-n29为从0至10的整数；和-p29为从0至3的整数；以及它的药学上可接受的盐，如在EP 478 363中所描述的那样。XXX-Tirofiban或它的下式的类似物
其中-R301为4-哌啶基或4-吡啶基；-m30为从2至6的整数；和-R304为芳基、(C1-C10)烷基或(C4-C10)芳烷基，如在US 5,206,373中所描述的那样。XXXI-DUP 728和它的下式的类似物
-R3131为由0至2个取代基R3110取代的饱和的、部分饱和的或芳族C6-C14碳环；或-n″31和n′31独立为从0至3的整数；-R311和R3122独立地选自下列基团氢、由0至2个取代基R3111取代的(C1-C8)烷基、由0至2个取代基R3111取代的(C2-C8)链烯基、由0至2个取代基R3111取代的(C2-C8)炔基、由0至2个取代基R3111取代的(C2-C8)环烷基、由0至2个取代基R3111取代的(C6-C10)双环烷基、由0至2个取代基R3112取代的芳基、由0至2个取代基R3112取代的包括选自氮、S或O的1至3个杂原子的5至10个原子组成的杂环、＝O、F、Cl、Br、I、-CF3、-CN、-CO2R3113、-C(＝O)R3113、-C(＝O)NR3113R3114、-CHO、-CH2OR3113、-OC(＝O)R3113、-OC(＝O)OR3113、-OR3113、-OC(＝O)NR3113R3114、-NR3114C(＝O)R3113、-NR3114C(＝O)OR3113、-NR3113C(＝O)NR3113R3114、-NR3114SO2NR3113R3114、-NR3114SO2R3113、-SO3H、-SO2R3113、-SR3113、-S(＝O)R3113、-SO2NR3113R3114、-NR3113R3114、-NHC(＝NH)NHR3113、-C(＝NH)NHR3113、＝NOR3114、NO2、-C(＝O)NHOR3113、-C(＝O)NHNR3113R3114、肟、硼酸、-OCH2CO2H、2-(1-吗啉代)乙氧基；-或者R311和R3121可连接在一起形成由0至2个取代基R3112取代的具有5至7元的碳环；-或者R3122和R3123可连接在一起形成由0至2个取代基R3112取代的具有5至7元的碳环；-或当R3121为氢时R311和R312可连接形成由0至2个取代基R3112取代的具有5至8元的碳环；-R3111可选自＝O、F、Cl、Br、I、-CF3、-CN、-CO2R3113、-C(＝O)R3113、-C(＝O)NR3113R3114、-CHO、-CH2OR3113、-OC(＝O)R3113、-OC(＝O)OR3113、-OR3113、-OC(＝O)NR3113R3114、-NR3114C(＝O)R3113、-NR3114C(＝O)OR3113、-NR3113C(＝O)NR3113R3114、-NR3114SO2NR3113R3114、-NR3114SO2R3113、-SO3H、-SO2R3113、SR3113、-S(＝O)R3113、-SO2NR3113R3114、-NR3113R3114、-NHC(＝NH)NHR3113、-C(＝NH)NR3113、＝NOR3114、NO2、-C(＝O)NHOR3113、-C(＝O)NHNR3113R3114、肟、硼酸、-OCH2CO2H、2-(1-吗啉代)乙氧基、(C1-C5)烷基、(C2-C4)链烯基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基甲基、(C2-C6)烷氧基烷基、(C3-C6)环烷氧基、(C1-C4)烷基(由-NR3113R3114、-CF3、NO2、SO2R3113a或-S(＝O)R3113a取代的)、由0至2个取代基R3112取代的芳基、由0至2个取代基R3112取代的包括1至3个选自氮、氧或硫的杂原子由5至10个原子组成的杂环；-R3112选自一个或多个下列基团苯基、苄基、苯乙基、苯氧基、苄氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、(C1-C5)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基甲基、(C7-C10)芳烷基、(C1-C4)烷氧基、-CO2R3113、-C(＝O)NHOR3113、-C(＝O)NHNR3113R3114、肟、硼酸、(C3-C6)环烷氧基、-OC(＝O)R3113、-C(＝O)R3113、-OC(＝O)OR3113、-OR3113、-CH2OR3113、-NR3113R3114、-OC(＝O)NR3113R3114、-N-R3114C(＝O)R3113、-NR3114C(＝O)OR3113、-NR3113C(＝O)NR3113R3114、-NR3114SO2NR3113R3114、-NR3114SO2R3113a、-SO3H、-SO2R3113a、-S(＝O)R3113a、-SR3113、-SO2NR3113R3114、(C2-C6)烷氧基烷基、(C1-C4)羟基烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、(C1-C4)卤烷基、(C1-C4)卤烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基氧基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷基羰基氨基、-OCH2CO2H、2-(1-吗啉代)乙氧基、(C1-C4)烷基(由-NR3113R3114、CF3、NO2或由-S(＝O)R3113a取代)；-R3113为H、(C1-C7)烷基、芳基、-((C1-C6)烷基)烷基或(C3-C6)烷氧基烷基；-R3113a为(C1-C7)烷基、芳基、-((C1-C6)烷基)芳基、或(C3-C6)烷氧基烷基；-R3114为OH、H、(C1-C4)烷基或苄基；-R3121和R3123独立地选自氢、以卤素任选取代的(C1-C4)烷基、(C1-C2)烷氧基、苄基；-R312为H或(C1-C8)烷基；-R3110独立地选自一个或多个下列基团苯基、苄基、苯乙基、苯氧基、苄氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、(C1-C5)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基甲基、(C7-C10)芳基烷基、(C1-C4)烷氧基、-CO2R1331、-C(＝O)NHOR1331、-C(＝O)NHNR3113R3114、肟、硼酸、(C3-C6)环烷氧基、-OC(＝O)R3113、-C(＝O)R3113、-OC(＝O)OR3113、-OR3113、-CH2OR3113、-NR3113R3114、-OC(＝O)NR3113R3114、-NR314C(＝O)R3113、-NR3114C(＝O)OR3113、-NR3113C(＝O)NR3113R3114、-NR3114SO2NR3113R3114、-NR3114SO2R3113a、-SO3H、-SO2R3113a、-S(＝O)R3113a、-SR3113、-SO2NR3113R3114、(C2-C6)烷氧基烷基、(C1-C4)羟基烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、(C1-C4)卤烷基、(C1-C4)卤烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基氧基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷基羰基氨基、-OCH2CO2H、2-(1-吗啉代)乙氧基、(C1-C4)烷基(以-NR3113R3114、CF3、NO3或以-S(＝O)R3113a取代)；-J31为β-丙氨酸或结构为-N(R313)C(R314)(R315)C(＝O)-的L异构体或D异构体的氨基酸的残基，其中-R313为H或(C1-C8)烷基；-R314为H或(C1-C3)烷基；-R315为氢、以0至2个取代基R3111取代的(C1-C8)烷基、以0至2个取代基R3111取代的(C2-C8)链烯基、以0至2个取代基R3111取代的(C2-C8)炔基、以0至2个取代基R3111取代的(C3-C8)环烷基、以0至2个取代基R3111取代的(C6-C10)双环烷基、以0至2个取代基R3112取代的芳基、以0至2个取代基R3112取代的包括从1至3个杂原子N、S或O的5至10个原子组成的杂环；或-R315代表＝O、F、Cl、Br、I、-CF3、-CN、-CO2R3113、-C(＝O)R3113、-C(＝O)NR3113R3114、-CH2OR3113、-OC(＝O)R3113、-OC(＝O)OR3113、-OR3113、-OC(＝O)NR3113R3114、-NR3114C(＝O)R3113、-NR3114C(＝O)OR3113、-NR3113C(＝O)NR3113R3114、-NR3114SO2NR3113R3114、-NR3114SO2R3113a、-SO3H、-SO2R3113a、-SR3113、-S(＝O)R3113a、-SO2NR3113R3114、-NR3113R3114、-NHC(=NH)NHR3113、-C(=NH)NHR3113、=NOR3114、NO2、-C(=O)NHOR3113、-C(＝O)NHR3113R3114、肟、硼酸、-OCH2CO2H、2-(1-吗啉代)乙氧基、-SC(＝NH)NHR3113、N3、-Si(CH3)3、((C1-C5)烷基)NHR3116、((C0-C6)烷基)X31；
其中q31独立为0或1，
-(CH2)m31S(CH2)2X31，其中m31为1或2，并且其中X31定义如下；R313和R314也可一起形成
其中n31＝0、1并且X31为
R313和R315也可一起形成-(CH2)t31-(t31＝2-4)或-CH2SC(CH3)2-或R314和R315也可一起形成-(CH2)u31其中u31为2-5；R3116选自胺保护基团、1至2个氨基酸、以胺保护基团取代的1至2个氨基酸；-K31为结构为-N(R316)CH(R317)C(＝O)-的L异构体或D异构体的氨基酸，其中R316为H或(C1-C8)烷基、R317选自-((C1-C7)烷基)X31，
其中q31独立为0或1；
-(CH2)m31O-((C1-C4)烷基)-X31，其中m31为1或2；-(CH2)m31S((C1-C4)烷基)-X31，其中m31为1或2并且X31选自
，-N(R3113)R3113，-C(＝NH)(NH2)，-SC(NH)-NH2R316和R317也可一起形成
其中n＝0，1而X31为
-L31为-Y31(CH2)v31C(＝O)-，其中Y31为NH、N((C1-C3)烷基)、O或S；并且v31为1或2；-M31为结构-NR3117-CH(R318)C(＝O)-的L异构体或D异构体的氨基酸残基，其中R3117为H、(C1-C3)烷基；-R318为-CH2CO2R3113、-CH2SO3R3113a、-CH(CH3)CO2R3113、-SO2NR3113R3114、-CH2-硼酸、-CH2-四唑、-NHSO2CF3、-CONHNHSO2CF3、-PO(OR3113)2、-PO(OR3113)R3113、-CONHOR3113-、-SO2NH-杂芳基、-CH2SO2NH-杂芳基、-SO2NHCOR3113、-CH2SO2NHCOR3113、-CONHSO2R3113a、-CH2CONHSO2R3113a、-NHSO2NHCOR3113a、-NHCONHSO2R3113、-SO2NHCONR3113，或其药学上可接受的盐，如在WO 93/07170中所述。XXXII-下式的L70-3014或它的类似物之一
其中-X32为-NR322R233，
或
其中A32＝N和B32＝-CH2-，或者A32＝＞CH-和B32＝N-R232；-Y32为
O，N-R326，
，-S(O)q32-CH2-，
-SO2NH-，
-NHSO2-
-R32和R321独立地为-氢-芳基，其中该芳基定义为含有0、1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的具有5-至6-元的单-或多元芳香环，所述芳基为未取代的或以一个或多个选自羟基、卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C5)烷基羰基氧基、(C1-C5)烷氧基羰基、(C1-C5)烷基、氨基(C1-C5)烷基、羟基羰基(C0-C5)烷基或羟基羰基(C1-C5)烷氧基的基团来取代；未取代的或以一个或多个选自卤素、羟基、(C1-C5)烷基羰基氨基、芳基(C1-C5)烷基羰基氨基、芳氧基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C5)烷氧基羰基、(C0-C5)烷基氨基羰基、(C1-C5)烷基羰基氧基、(C3-C8)环烷基、芳基、氧代、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基氨基、氨基(C1-C3)烷基、芳基(C0-C5)烷基氨基羰基、亚乙基、苯基(C1-C3)烷基氨基、氨基羰基(C0-C4)烷基和羟基羰基(C0-C5)烷基的基团来取代的(C1-C5)烷基；可以理解为R32和R321所连接的该碳原子仅带有一个杂原子；-R322、R323和R324独立地为氢、氰基、未取代的或以一个或多个(C1-C6)烷基或芳基(C0-C4)烷基基团取代的(C1-C12)烷基，可以理解为当R322和R323独立地为氰基时，X32是
或
-R325为氢、羟基羰基、羟基、氨基或未取代的或以一个或多个选自(C1-C6)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷氧基羰基、羟基羰基(C0-C4)烷基、芳基、氨基(C1-C4)烷基、芳基氨基羰基(C0-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基、苯基(C0-C4)烷基磺酰基、羟基和氨基的基团取代的(C1-C6)烷基，条件为R532为羟基或氨基时，R532不连接于带有杂原子的碳原子上；-R326为氢、或未取代的或以一个或多个(C1-C6)烷基、芳基(C0-C3)烷基、(C1-C4)烷基氧羰基、芳基(C1-C4)烷基氧羰基、(C1-C4)烷基氨基羰基、芳基(C1-C4)烷基氨基羰基、(C2-C5)烷氧基、氧代羰基(C2-C5)烷基或氨基羰基(C2-C5)烷基基团来取代的(C1-C12)烷基；-R327为氢、芳基、(C3-C7)环烷基、或未取代的或以一个或多个(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、羟基、羟基羰基、氨基羰基、氧代或芳基基团取代的(C1-C12)烷基；-m32为1至10的整数；-n32为0至9的整数；-q32为0至2的整数；-p32为1至6的整数；-z32为O、N、S；或者它们的药学上可接受的盐或它们的旋光异构体，如在EP 478362中所述。XXXIII-SC 54684或它的下式的衍生物
其中-R331选自氢、低级烷基基团、低级链烯基基团、含烃芳香基团、含烃脂环基团、苄基基团、苯乙基基团，对于所述基团来说以卤素、低级烷氧基、羟基或低级烷基取代是可能的；-R322选自氢、低级烷基基团、低级链烯基基团、低级炔基基团、含烃芳香基团、含烃脂环基团、苄基基团、苯乙基基团，对于所述基团来说以卤素、低级烷氧基、羟基或低级烷基取代是可能的；-A33选自低级亚烷基基团、低级亚链烯基基团、低级亚炔基基团和脂环二价基团，该所述基团以羟基、低级烷氧基、低级烷基、卤素、烷氧基羰基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷硫基、磺酰基任选取代，或者以卤素、硝基、低级烷氧基或低级烷基任选取代的芳香烃基团；W33选自氢、低级烷基基团、低级链烯基基团、低级炔基基团和脂环烃基团或含烃芳香基团，该所述基团以羟基、低级烷氧基、低级烷基、卤素、硝基、氨基、酰氧基、苯基或萘基任选取代，对于苯基和萘基基团来说以卤素、硝基、低级烷氧基、或低级烷基任选取代是可能的；Z33、Z’33和Z”33独立选自氢、低级烷基基团、卤素、烷氧基、氰基、磺酰基、羧基、烷氧基羰基和羟基基团；q33为0和6之间的整数；和条件为当A33为1，3-亚丙基和q33为0时，那么R332不能为氢、甲基基团或苯基基团，并且当A33为1，3-亚丙基和q33为1时，那么R332不能为氢，如在WO 93/07867中所描述的那样。XXXIV-SC 58053或它的下式的类似物
或它的药学上可接受的盐之一，其中-Z134和Z234独立选自(C1-C6)烷基、羟基、卤素或(C1-C6)烷氧基；-R134选自氢、(C1-C6)低级烷基、(C2-C6)低级链烯基、(C2-C6)低级炔基、烷氧基羰基氧基烷基、(C3-C6)环烷基、和以羟基、(C1-C6)低级烷氧基、(C1-C6)低级烷基、卤素、硝基、氨基、酰氧基、苯基或萘基任选取代的芳基；-R234选自氢、(C1-C6)低级烷基、(C2-C6)低级链烯基、(C2-C6)低级炔基、环烷基、芳基、包括1至3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的单环、双环或三环的杂环基团，该所述基团以一个或多个选自羟基、低级(C1-C6)烷基氧、低级(C1-C6)烷基、卤素、硝基、氰基、叠氮基、脲基、亚脲基、羧基、羰基衍生物、三氟甲基、酰氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、烷基氨基、三烷基甲硅烷基、氨基磺酰基、二烷基氨基、链烷酰基氨基、芳酰基氨基、苯基和萘基的基团任选取代；-R334选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、羟基、烷氧基羰基和烷氧基羰基烷基；-X34选自
和
-m34为1至4的整数；-n34为0至4的整数；和-p34为0或1，其中n34和p34两者不同时等于0；如在WO 94/22820中所描述的那样。XXXV-GR 144053或它的下式的类似物之一
其中-X135和Y135为相同的或不同的代表CH或N；-X235代表CH，但是当X135代表CH时它也可代表N；-Y235代表N，但是当Y135代表N时它也可代表CH；-Z35代表N或N4R535；-R135代表氢原子或羟基、(C1-C4)烷基或2，2，2-三氟乙基基团；-R235代表氢原子，但是当X135和X235两者代表CH时，它也可代表氟、氯、溴原子或(C1-C4)烷基基团；-R335代表氢原子，但是当Y135和Y235两者代表N时，它也可代表(C1-C4)烷基基团或羟基甲基基团；-R435代表氢原子，或当Z35代表N时R435也可代表(C1-C4)烷基基团；-R535代表(C1-C4)烷基基团或苯基基团；-R635代表氢原子或(C1-C4)烷基基团；以及它的药学上可接受的衍生物、盐和溶剂化物，如在EP 542363中所述。XXXVI-下式的BIBU 104和它的类似物B36-X36-A36-Y36-E36(XXXVI)其中-A36代表以R361、R362和R363基团任选取代的4-至7-元亚氨基亚环烷基基团，其中亚乙基基团可以亚乙烯基团取代或亚甲基基团可以羰基基团取代；-R361代表芳基基团或任选地单或多不饱和的1至6个碳原子的烷基基团，它们可以由一个或两个芳基基团、由环烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基羰基、芳烷基羰基、芳基羰基、R361-O-CO-或(R365)2NCO-基团或基团R366CO，或由双-或三环芳基基团来取代，所述芳基和烷基可完全或部分氢化的，可以理解该不饱和的烷基基团不能直接通过叁键连接到基团A36的内环氮原子上，并且当羰基基团邻近该双键时一个双键仅能连接到该内环氮原子上，或者当A36代表内酰胺环时，R361不连接到基团A36的氮原子上，R361代表羰基，它由烷基、芳烷基、芳基、(R365)2N、R364OCO、(R365)2NCO、烷氧基、芳烷氧基、烷基羰基-NR365-烷基、芳烷基羰基-NR365-烷基、芳基羰基-NR365-烷基、R364O-烷基、(R365)2N-烷基、烷基-SO2-NR365-烷基、芳烷基-SO2-NR365-烷基或芳基-SO2-NR365-烷基基团来取代；(C1-C6)烷基基团以R366取代、以一个或两个羟基取代、以烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、芳基亚磺酰基、芳烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、N(R365)2-磺酰基、R366-磺酰基、(R365)2N、烷基羰基-NR365、芳基羰基-NR365、芳烷基羰基-NR365、烷基磺酰基-NR365、芳基磺酰基-NR365、芳烷基磺酰基-NR365、(R365)2N-CO-NR365基团或基团(R365)2N-SO2-NR365来取代，可以理解当R361连接到基团A36的内环氮原子上时，该烷基基团的取代基仅从2-位向前呈现，或者当基团R361不连接到邻近内环氮原子的碳原子上并且当该基团R361不连接到基团A36的不饱和碳原子上时，R361也可代表羟基、烷基羰基-NR365、芳基羰基-NR365、芳烷基羰基-NR365、烷基磺酰基-NR365、芳基磺酰基-NR365、芳烷基磺酰基-NR365、(R365)2N-CO-NR365或(R365)2N-SO2-NR365基团，或者当A36代表内酰胺环时R361不连接到基团A36的氮原子上并且不连接到邻近该氮原子的碳原子上，R361也可代表烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基或(R365)2N-SO2基团，或者当基团R361不连接到基团A36的内环的原子上或邻近基团A36内环氮原子的碳原子上或者基团A36的不饱和碳原子上时，R361可代表烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基或芳烷基亚磺酰基基团，或者当R361不连接到基团A36的内环氮原子上时，R361可代表羧基基团，其中，相同的或不同的R364和R365代表氢原子、烷基、芳烷基、芳基或烷氧基烷基基团，可以理解作为羰氧基或羰基氨基基团时该烷氧基基团不能存在于同一个碳原子上，和R366为通过所述氮连接的5-至7-元亚烷基亚氨基(alkylènimino)基团，其中在3-位或在4-位的亚甲基基团可用S、亚磺酰基、磺酰基、亚氨基、烷基亚氨基、芳烷基亚氨基、芳基亚氨基、甲酰基亚氨基、链烷酰基亚氨基、芳烷酰基亚氨基、芳基羰基亚氨基、(R365)2N-羰基亚氨基、烷基磺酰基亚氨基、芳烷基磺酰基亚氨基、芳基磺酰基亚氨基、或(R365)2N-磺酰基亚氨基基团来替代，并且当R366不连接到羰基基团或磺酰基基团时，所述亚甲基基团也能在2-位上由羰基基团或在4-位上由硫原子来替代，可以理解为R365为如上所定义并且该链烷酰基部分含有从1至4个碳原子，相同的或不同的R362和R363代表烷基、芳基或芳烷基，B36代表氰基基团或硝基基团、在氮原子上以一或两个1至5个碳原子的烷基基团或以芳烷基基团任选取代的氨基或氨基烷基、或由1、2或3个C1-C5烷基或由芳烷基任选取代的脒基、胍基、脒基烷基或胍基烷基基团，其中该烷基部分每一次含有1至6个碳原子并且其中脒基基团或胍基基团的两个氮原子也可一起形成2至4个碳原子的亚烷基链，可以理解为在以上提到的基团中的氮原子也可由氰基、羟基、烷氧基、氨基、芳基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基基团来取代，或者由2至6个碳原子的烷氧基羰基来取代，只要它不以铵、或者以3个1至3个碳原子的烷基基团取代的铵或以3个1至3个碳原子的烷基基团取代的1至6个碳原子的氨基烷基基团形式存在，连接于基团Y36的或基团A36的碳原子的并且在其本身和B36的第一个氮原子之间具有至少10个键的最小值的E36为乙烯基、羟基甲基、双(羟基羰基)甲基、双(烷氧基羰基)甲基、CN、磺基、膦酰基、O-烷基膦酰基或者5-四唑基、羰基(以(C1-C7)烷氧基取代、以NH2、OH、芳烷氧基、杂芳基烷氧基、氨基烷氧基取代或以氨基羰基烷氧基取代，其中所述氨基基团本身由烷基、芳基或芳烷基或者含有从5至7元的(其中5-至7-亚元烷基亚氨基环的CH2基团之一由羰基任选替代，对于在4-位的基团来说，也可由氧原子、硫原子、SO、亚氨基、烷基亚氨基、芳烷基亚氨基或芳基亚氨基、或在2-位或4-位由SO2替代)亚烷基亚氨基烷氧基来单或双取代，条件为如果B36通过氮原子连接到X36的芳基基团上，那么E36不能为通过亚甲基连接到A36的环氮上的乙烯基，如果A36为吡咯烷的话。-X36为式-X361-X362-X363-X364-X365-，其中-X361连接基团A36并且X365连接到基团B36，并且代表键、任选的单-或多不饱和的亚烷基基团、或者任选的单-或多不饱和的亚芳基基团，可以理解所述亚烷基基团与邻近的基团X362之间也可另外存在氧原子或硫原子或SO、SO2、NR736、CO、CO-NR836、NR836-CO、SO2-NR836、NR836-SO2、NR836-CO-NR836或者NR836-SO2-NR836基团，或者当该基团X361不连接到基团A36的内环的氮原子上，当A36代表内酰胺环时，X361代表羰基、亚烷基羰基、CONR836或CO-O基团，并且在基团X361不连接到邻近内环氮原子的碳原子上，也不连接到基团A36内环的氮原子上的情况下，当A36代表内酰胺环时，X361代表SO2基团或SO2-NR836基团，或者当该基团X361不连接到邻近基团A36的内环氮原子的碳原子上时，X361也可代表氧原子、NR736、NR836-CO或NR836-SO2，或者当该基团X361不连接到基团A36的内环氮原子上也不连接到邻近基团A36的内环氮原子的碳原子上时，X361也可代表硫原子或亚磺酰基基团，可以理解为R367代表氢原子、烷基、芳烷基、芳基、烷基羰基、芳烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、氨基羰基或氨基磺酰基基团，对于以上提及的氨基基团来说，可以由相同的或不同的选自烷基、芳烷基或芳基基团的取代基来单-或双取代，并且R368代表氢原子、烷基、芳基或芳烷基基团，X362代表亚芴基环，它的亚甲基基团可由羰基或羟基亚甲基基团或亚芳基环替代，其中邻近亚芳基环的两个碳原子可由亚丙基、亚丙烯基、亚丁基、亚丁烯基、亚丁二烯基、亚戊基、亚戊烯基或亚戊二烯基桥、在其两个环上完全的或部分氢化的亚萘基环或任选地完全的或部分氢化的三环亚芳基环任选地连接，可以理解为在这些环体系中，亚甲基基团可由羰基或羟基亚甲基基团来替代，任选地单-或多不饱和的亚环烷基基团、任选地单-或多不饱和的6至12个碳原子的双亚环烷基基团或者任选地单-或多不饱和的8至12个碳原子的螺亚烷基基团，它们可另外带有1至3个烷基取代基，1至8个碳原子的亚烷基基团，它可为单-或多不饱和的，然而，可以理解双键或叁键不邻近杂原子，X363代表键、可为单-或多不饱和的1至7个碳原子的亚烷基基团，可以理解双键或叁键不能邻近于基团X362或羟基亚烷基基团的叁键，或者当X363不紧接在任选取代的氨基基团、三烷基铵基团或硝基基团之后或在基团B36的叁键之后时，X363也代表CO、CONR836或NR836CO基团，可以理解后者不直接连接在基团X362的脂族双键或叁键上，或者当X363不紧接在基团B36的杂原子或不饱和碳原子之后时，X363也可代表SO2基团，或者当X362在它的末端不含有脂族双键或叁键并当X363不紧接在基团B36的杂原子或不饱和碳原子之后时，X363也代表氧原子或硫原子、SO、NR736、NR836SO2或SO2NR836基团，可以理解R736和R836如上所定义，X364代表键、亚芳基基团(其中两个邻近的碳原子可通过亚丙基、亚丙烯基、亚丁基、亚丁烯基、亚丁二烯基、亚戊基、亚戊烯基或亚戊二烯基桥来连接、6至12个碳原子的亚环烷基基团或亚双环烷基基团，和X365代表键、可为单-或多不饱和的亚烷基基团，可以理解双键或叁键不能连接到基团B36或基团X363的杂原子上，或者不能连接到基团X363的末端叁键上，如果X364代表键的话，CO-亚烷基基团或如果X365不紧接在任选烷基化的氨基基团、三烷基铵基团或硝基基团之后或在基团B36的叁键之后，那么X365也可代表CO、CONR836或NR836-CO，可以理解后者不直接连接在氧原子或硫原子上或基团X363的羰基基团上或双键或叁键上，或者当基团B36的亚烷基基团紧随在X365之后并且X365不紧邻近到氧原子或硫原子或基团X363的羰基基团或双键或叁键时，X365也可代表NR836-SO2、SO2NR836或SO2基团，或者当X365不紧邻近于杂原子或基团X363的CO基团或双键或叁键时，X365也可代表O-亚烷基、S-亚烷基或SO-亚烷基基团，可以理解基团B36的杂原子作为氧原子、硫原子或SO基团并不存在于同一个碳原子上，并且基团R736和R836如上所定义，和Y36为式-Y361-Y362-Y363-，其中Y361连接基团A36并且Y363连接基团E36，Y361代表键、可单-或多不饱和的亚烷基基团，然而，可以理解烷基基团的叁键不直接连接到基团A36的内环氮原子上，并且双键可连接到内环氮原子上仅当它由羰基基团、羟基亚烷基基团跟随，其中所述羟基基团不被通过连接于基团A36的内环氮原子的碳原子所带有，如果Y361连接于该内环氮原子、CO基团或CO-NR836基团，当A36代表内酰胺环时它们就不直接连接于基团A36的内环氮原子上，或者当Y361不连接到邻近于基团A36内环氮原子的碳原子上并且不在基团A36的内环氮原子上，当A36代表内酰胺环时，Y361也可代表SO2基团或SO2-NR836基团，或者当Y361不连接到内环氮原子上或不连接到邻近内环氮原子的碳原子上或不连接到基团A36的不饱和碳原子上时，Y361也可代表氧原子、硫原子或SO、NR736或NR836-SO2基团时，可以理解R736和R836如上所定义，Y362代表键、亚烷基基团，该基团可是单-或多不饱和的，然而可以理解的是双键或叁键不能邻近于杂原子，或者不能邻近于基团Y361、亚芳基基团的叁键，或者当Y361不以氧原子或硫原子或叁键或CO基团作为末端时，Y362代表CO、SO2或CONR836，或者当Y361不以氧原子、硫原子或亚磺酰基基团或双键或叁键作为末端时，Y362代表NR736基团，或者当Y361不以杂原子、双键或叁键或CO基团作为末端时，Y362代表氧原子、硫原子或SO基团或O-CO基团，或者当Y361不以双键或叁键、以氧原子或以硫原子或以CO基团作为末端，Y362代表NR836-SO2或SO2-NR836基团时，可以理解R736和R836如上所定义，Y363代表键、亚芳基、亚烷基-亚芳基、亚烷氧基(alkylènoxy)-亚芳基、亚烷基亚磺酰基-亚芳基、亚烷基亚磺酰基-亚芳基、亚烷基磺酰基-亚芳基、亚烷基-NR836-亚芳基、亚烷基-N(烷基羰基)-亚芳基、亚烷基-N(芳烷基羰基)亚芳基、亚烷基-N(芳基羰基)-亚芳基、亚烷基-NR836-羰基-亚芳基、亚烷基羰基-NR836-亚芳基、双亚芳基、亚烷基-双亚芳基或亚烷氧基-双亚芳基基团，可以理解R836如上所定义，或者当Y361和Y362每一个代表键时，Y363可代表羟基亚烷基、N(R536)2-亚烷基、烷基羰基-NR836-亚烷基、芳烷基羰基-NR836-亚烷基、芳基羰基-NR836-亚烷基、烷基磺酰基-NR836-亚烷基或芳基磺酰基-NR836-亚烷基，可以理解当Y36连接于基团A36的内环氮原子上时，羟基、NR836或N(R536)2基团不连接于键合于内环氮原子上的基团A36的碳原子上，并且可以理解R365和R836如上所定义，亚烷基、烷基、烷氧基、环烷基、亚环烷基、芳基和亚芳基基团如在申请EP 483 667中所定义，可以理解芳基和亚芳基基团被理解为单-、双-或三环芳族基团，该基团可由芳基、芳烷基或硝基基团单取代和/或可由氟、氯或溴原子、由1至5个碳原子的烷基基团、由羟基、烷氧基、芳烷氧基、三氟甲基、巯基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、N-烷基羰基-烷基氨基、N-芳烷基羰基烷基氨基、N-芳基羰基-烷基氨基、N-烷氧基羰基烷基氨基、N-烷基磺酰基烷基氨基、N-芳基磺酰基烷基氨基-、氰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基羰基、芳烷基羰基、芳基羰基、羧基、磺基、烷氧基羰基、氨基羰基氨基、N-氨基羰基烷基氨基或氨基烷基来单-、双-或三取代，这些取代基为相同的或不同的，并且对于以上提到的氨基羰基氨基、N-氨基羰基-烷基氨基或氨基烷基基团的氨基基团另外可由烷基或芳烷基单-或双取代，它们的几何异构体和加成盐，如在EP 483 667中所描述的那样。XXXVII-BIBU 129或下式的环脲衍生物
其中-X37为由烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、或氰基任选取代的碳酰亚氨基、CO、CS、SO或SO2；-Y37为(a)线性(C2-C4)亚烷基或由Rc37和/或Rd37任选取代的亚链烯基，并且其中每一个碳原子由一个或两个相同的或不同的选自F、Cl、Br、烷基、CF3、芳烷基、芳基、杂芳基和烷基羰基的取代基来取代，并且其中一个或两个CH2也可由CO来替代；(b)1，2-(C4-C7)亚环烷基由Rc37和/或Rd37任选取代；(c)1，2-(C4-C7)亚环烷基；(d)1，2-亚苯基其中1或2个CH被N任选取代或1或2个CH＝CH被CONR137任选取代，所述1，2-亚苯基在其碳骨架上以F、Cl、Br、(C1-C4)烷基、CF3、OH、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、COOH、NO2、(R137)2N、(R137)2NCO、(R137)2NSO2或以R137NH任选取代(对于-R371本身来说，可由烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、烷基磺酰基、芳烷基磺酰基或芳基磺酰基取代)-R137为氢原子、烷基、芳烷基、芳基或杂芳基；或者Y37为(e)由Rc37或Rd37任选取代的CONH、NHCO、CH＝N或N＝CH，从Ra37至Rd37的基团为A37-B37-C37-，其中-A37为(C1-C5)氨基烷基、NH2、脒基、胍基(对于这些基团的每一个来说，一个或两个连接于氮原子的氢原子可以由(C1-C4)烷基或连接于氮原子的氢原子可以由(C2-C5)烷氧基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基或芳烷基羰基替代)、CN、氰基(C1-C4)烷基；或者如果A37连接于B37的N原子或者C37不形成内酰胺环一部分的话，那么A37也可代表H或烷基；-B37为键、亚烷基、或亚链烯基；亚苯基(由一个或两个相同的或不同的选自F、Cl、Br、(C1-C4)烷基、CF3、OH、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、(R137)2N、(R137)2NCO、(R137)2NSO2、NO2或R137NH的取代基任选取代；对于后者来说如上定义的来取代是可能的；亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚哒嗪基或亚三嗪基环(所有的均由烷基在含碳骨架上任选取代；对于这些环的一个或两个-CH＝N-基团来说可由CONR137替代，对于氮原子来说连接在基团C37上而不是R371上只要后者不连接于基团B37的杂原子上或羰基上还是可能的)；亚环丙基(由烷基、芳烷基或芳基任选取代)；(C4-C5)亚环烷基(像亚环丙基一样任选取代，并且该亚环烷基的CH可由氮原子替代，邻近于该氮原子的CH2可另外由CO替代)；(C6-C7)亚环烷基(像亚环丙基一样任选取代，并且其中1或2个CH(在1至4位)可由氮原子替代，邻近于该氮原子的CH2另外还可由羰基基团替代)；或者亚联苯基(由一个或两个F、Cl、Br、烷基、CF3、OH、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基羰基-NR371或烷基磺酰基-NR137任选取代)；-C37为亚烷基或亚链烯基(由OH、烷氧基或N(R137)2任选取代)；亚烷基羰基(通过CO连接于B37)；亚苯基(像B37那样任选取代)；2，3-二氢化茚基或1，2，3，4-四氢亚萘基(连接于A37的饱和环，该芳香环连接于脲部分)；亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚哒嗪基或亚三嗪基(所有的均在含碳骨架上任选由烷基取代；对于这些环的一个或两个-CH＝N-基团来说可由-CO-NR371基团替代，并且氮原子可连接于B37基团而不是R371只要后者不代表键或者不连接于基团C37的杂原子上)；或者(C4-C5)亚环烷基，如对于B37所定义的；-选自Ra37至Rd37的第二个基团代表式F37-E37-D37-，其中-D37为(C1-C5)亚烷基或(C2-C5)亚链烯基；亚苯基(由一个或多个相同的或不同的选自F、Cl、Br、(C1-C4)烷基、CF3、OH、烷氧基、烷硫基、烷基-SO-、烷基-SO2-、羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、芳烷氧基羰基烷氧基、(R137)2N-、(R137)2NCO-、(R137)2NSO2-或NO2或R137NH-(如上所述任选取代)的取代基任选地单-或双取代)；亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚哒嗪基或亚三嗪基环(所有的由烷基在含碳骨架上任选取代；这些环的一个或两个-CH＝N-基团可由-CO-NR371基团替代，并且对于连接于基团E37而不是R137的氮原子来说只要后者不代表键或者不连接于基团D37的杂原子上是可能的)；(C4-C5)亚环烷基，如上对于B37所定义；如上对于B37所定义的(C4-C5)亚环烷基、如上对于B37所定义的(C6-C7)亚环烷基或者由基团W间断的(C2-C6)亚烷基，其中W代表O、S、SO、SO2、R371N-、(烷基羰基)N-、(芳烷基羰基)N-、(芳基羰基)N-、(杂芳基羰基)N-、(烷基磺酰基)N-、(芳基磺酰基)N-、氨基羰基-或羰基氨基；-E37为键、(C1-C5)亚烷基或(C2-C5)亚链烯基(由一个或两个烷基或由OH、烷氧基、NH2、烷基氨基、芳烷基氨基、二烷基氨基、双(芳烷基)氨基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基或芳烷氧基羰基任选取代)；亚苯基(像对于B37那样任选取代)；亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚哒嗪基或亚三嗪基环(所有的由烷基在含碳骨架上任选取代；一个或两个-CH＝N-基团可由CO-NR371基团替代，并且氮原子可连接于D37基团而不是R137基团的)；如同对于D37所定义的(C4-C5)亚环烷基基团；如同对于D37所定义(C6-C7)亚环烷基基团；亚烷基亚芳基(连接于D37的芳基)；或者连接于D37的W37的亚烷基；-F37为由OH或(C1-C6)烷氧基取代的羰基基团((C1-C3)烷氧基可在它的每一个位置上由芳基或杂芳基或者在2-或3-位由吡咯烷-2-酮-1-基、吗啉代、硫代吗啉代或1-氧化-硫代吗啉代来取代)；磺基；膦酰基；O-烷基膦酰基或四唑-5-基；可以理解当A37＝CN或氨基或氨基烷基时(该氨基和氨基烷基基团在氮原子上任选苯甲酰化或苄氧基羰基化)时，在这些基团的氮原子与F37之间的最短距离为至少10个键)；-选自从Ra37至Rd37的第三个基团为H、烷基、全氟烷基、芳烷基、芳基或杂芳基，可以理解当连接于Y37的不饱和碳原子上时，该第三个基团也可为烷氧基、烷硫基或(R137)2N；-选自从Ra37至Rd37的第四个基团为H、烷基、芳烷基、芳基或杂芳基；或者Ra37或Rb37与邻近的Rc37或Rd37一起代表键；应该理解除非另外定义(a)所有的烷基、亚烷基、亚链烯基或烷氧基具有1至3个碳原子；(b)芳基为苯基(由CF3、COOH、(R137)2NCO、烷氧基羰基、烷基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、NO2、(R137)2N、烷基羰基-NR373-、芳烷基羰基-NR373-、芳基羰基-NR373-、杂芳基羰基-NR373-、烷基磺酰基-NR373、芳烷基磺酰基-NR373、芳基磺酰基-NR373或(R373)2N-磺酰基，或由1至3个F、Cl、Br、OH或(C1-C4)烷基或烷氧基任选取代)；杂芳基为具有一个氧原子、一个硫原子或一个氮原子、一个氮原子和一个氧原子、一个硫原子或一个氮原子或两个氮原子和一个氧原子、一个硫原子或一个氮原子的5-元杂芳香环，或者具有一个、两个或三个氮原子的6-元杂环，并且其中一个或两个-CH＝N-基团可由-CO-NR373基团替代，可以理解所述杂芳香环可由一个或两个烷基基团或由氟、氯或溴原子或由羟基或烷氧基基团取代)，和它们的互变异构体形式和它们的立体异构体(或它们的混合物)以及它们的药学上可接受的盐，如在EP 503548描述的那样。XXXVIII-SR 121787A或它的下式的类似物之一
其中-R381代表氢、(C1-C5)烷基、(C3-C8)环烷基、其中烷基部分为C1-C5的芳烷基，其中烷氧基和烷基部分为C1-C3的烷氧基羰基烷基基团或其中烷基部分为C1-C3的羰基烷基基团；-A38代表由下列基团任选取代的亚甲基、(C1-C5)烷基基团、其中烷氧基部分为C1-C5的烷氧基羰基基团；其中烷氧基和烷基部分为C1-C5的烷氧基羰基烷基基团；其中烷基部分为C1-C5的羧基烷基基团；未取代的或在其芳香环上由以下基团取代的苯基或苄基(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、羟基、卤素或三氟甲基；吡啶基基团；或者A38代表亚乙基基团；-R38代表氢或(C1-C5)烷基基团；芳基基团或其中烷基部分为由羟基、(C1-C3)烷氧基、卤素、三氟甲基或(C1-C5)烷基任选取代的C1-C5的芳烷基基团；-Y38代表氢；其中R382代表(C1-C5)烷基基团、芳基基团或其中烷基部分为由(C1-C5)烷基任选取代的C1-C5的芳烷基基团的-COOR382基团；其中R383代表(C1-C5)烷基的-COR383基团；或它们的盐之一，如在EP 719775中所描述的那样。XXXIX-FK 633和它的下式的肽类似物
其中-R391为苯基、萘基或蒽基基团，其中每一个具有1至3个选自脒基和保护的脒基基团的取代基，-R392为羧基(C1-C6烷基)或保护的羧基(C1-C6烷基)基团，-R393为羧基或保护的羧基基团，-A391为亚烷基基团，其可具有1至3个选自氨基和保护的氨基基团的取代基，-A392为式
其中R394为(C1-C6)烷基基团或式-NHCH2CH2CO--A393为具有1至3个选自(C1-C6)烷基基团的取代基的(C1-C6)亚烷基基团；具有1至3个选自羟基、(Cl-C6)烷氧基和保护的羟基基团的取代基的单-(或双-或三)苯基(Cl-C6)烷基基团；羟基(Cl-C6烷基)基团；保护的羟基(C1-C6烷基)基团；[C5-C6环烷基]-(Cl-C6烷基)基团和杂环基(C1-C6烷基)基团，其中所述杂环部分为含有1至4个氮原子的3-至8-元不饱和的杂单环基团、含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的3-至8-元不饱和的杂单环基团、或者含有1至2个硫原子和l至3个氮原子的3-至8-元不饱和的杂单环基团；-l39、m39和n39每一个为相同的或不同的，并且为等于整数0或1，条件为(i)当l39为整数0时，-那么A392不为下式基团-NHCH2CH2CO-和(ii)当l39和m39每个为整数0，-R391为具有脒基的苯基基团或具有脒基取代基的萘基-R392为羧基甲基或(C1-C6烷氧基)羰基甲基基团-R393为羧基基团或(C1-C6烷氧基)羰基基团，-R394为(Cl-C4)烷基基团和-A391为(Cl-C6)亚烷基基团，-那么A393为(Cl-C6)亚烷基基团，(Cl-C6)亚烷基基团具有选自下列的取代基丙基、丁基、具有甲氧基或乙氧基取代基的苯基(C1-C6烷基)；羟基(C1-C6烷基)；和[C5-C6环烷基]-(C1-C6烷基)；(iii)当l39为整数1，-m39和n39每个为整数0，-R391为6-脒基-2-萘基基团，-R392为羧基甲基基团-R393为羧基基团-A391为亚甲基基团，-那么A393为具有苄基取代基的亚甲基基团，或它的药学上可接受的盐之一，如在EP 513675中所描述的那样。XXXX-Orbofiban或它的下式的内酰胺类似物之一
其中-R40为选自叔丁氧基羰基和羰苄氧基的保护基团；-Z40选自-CN、-CONH2和CO2烷基，如在US 5,484,946中所描述的那样。XXXXI-前列地尔或它的下式的类似物
其中-X41和Z41为-CH2CH2-和-Y41为-CH2-CH2-或-CH＝CH-，或其中-X41和Y41为-CH＝CH-，和-Z41为-CH2-CH2-或-CH＝CH-和它的药学上可接受的盐，如在GB 1,040,544中所述。XXXXII-依前列醇和它的下式的类似物
其中-R42代表氢或药理学上可接受的阳离子，和-Z421和Z422为氢和/或保护基团，如在DE 2,720,999中所述。XXXXIII-伊洛前列素和它的下式的类似物
或者它的衍生物之一，如在Ger.Pat.2,845,770和US 4,692,464中所描述的那样。XXXXIV-贝前列素或它的下式的类似物之一
其中-R144为药学上可接受的阳离子、氢原子或具有1至12个碳原子的正烷基基团；-R244为氢原子、具有2至10个碳原子的酰基基团或7至13个碳原子的芳酰基基团；-R344为氢原子、2至10个碳原子的酰基基团或7至13个碳原子的芳酰基基团；-R444为氢原子、甲基基团或乙基基团；-R544为1至5个碳原子的正烷基基团；-n44为0至4的整数；-A44为-CH2-CH2-或反式-CH＝CH-；-X44为-CH2-CH2-或反式-CH＝CH-，如在EP 84856中所描述的那样。XXXXV-西卡前列素或相应于下式的13，14，18，18，19，19-六氢-3-氧杂-6a-carbaprostaglandin I2(5E)衍生物
其中-R451、R452、R453和R454每一个代表氢原子或含有从1至5个碳原子的烷基基团，和-R455代表含有1至5个碳原子的烷基基团，以及它们与生理上可接受的碱形成的盐，如在EP 119949中所描述的那样。XXXXVI-他前列烯或下式的2，3，4-三去-1，5-内-间-亚苯基-6，9-环氧-11，15-二羟基-5-前列酸的衍生物
其中-带有R246的碳原子可为外消旋的或具有S构型；-R146为氢、药学上可接受的阳离子或药学上可以酯化形式使用的醇的残基；-R246为氢或CH2；-A46为反式1，2-亚乙烯基或1，2-亚乙基；和-B46为结构-C(R346)(R446)-(CH2)3-CH3的(C5-C9)残基，其中R346和R446每一个为氢、CH3或C2H5；或者B46代表在4-位由CH3或C2H5任选取代的环己基，如在EP 45842中所描述的那样。XXXXVII-阿前列素或它的下式的衍生物之一
其中-R471代表氢原子或低级烷基基团，-R472代表2-甲基己基基团、3-丙基-环戊基、3-丁基环戊基、或4-丙基环己基基团；如在DE 3,316,356中所述。XXXXVIII-西前列烯或下式的碳环类似物
其中-n48为一或二；-L148为α-R348β-R448、α-R448β-R348或α-R348β-R448和α-R448β-R348的混合物其中-相同的或不同的R348和R448为氢、甲基或氟，条件为如果另一个为氢或氟时，那么R348或R448仅为氟；-M148为α-OHβ-R548或α-R548β-OH-R548为氢或甲基-R748为(1)-Cm48H2m48-CH3，其中m48为1至5的整数，(2)由一个、两个或三个氟、氯或三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基任选取代的苯氧基，条件为只有当相同的或不同的R483和R484为氢或甲基时，那么-R748才为苯氧基或取代的苯氧基，(3)在芳香环上由一个、两个或三个氟、氟或三氟甲基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基任选取代的苯基、苄基、苯基乙基或苯基丙基，条件为最多两个取代基不同于烷基；(4)顺式-CH＝CH-CH2-CH3，(5)-(CH2)2-CH(OH)CH3，或(6)-(CH2)3-CH＝C(CH3)2；-C(L148)R748一起代表(1)由一至三个(C1-C5)烷基任选取代的(C4-C7)环烷基；(2)2-(2-呋喃基)乙基(3)2-(3-噻吩基)乙氧基，或(4)3-噻吩基氧基甲基；-R488为羟基、羟基甲基或氢；-R4815为氢或氟；-R4816为氢或R4816和R4817一起形成-CH2-；-R4817为如上所定义或为(1)氢，(2)(C1-C4)烷基；(1)R2048、R2148、R2248、R2348和R2448全部为氢，且R2248代表α-氢或β-氢，或者(2)R2048为氢，R2148和R2248在C-9和C-6a之间形成第二个价键，并且R2348和R2448C-8和C-9之间形成第二个价键，或者皆为氢，或者(3)R2248、R2348和R2448全部为氢，且R2248或为α-氢或为β-氢，和(a)R2048和R2148一起为氧代，或(b)R2048为氢和R2148为羟基、或α-羟基或β-羟基；-X148为(1)-COOR148，其中-R148为(a)氢(b)(C1-C12)烷基，(c)(C3-C10)环烷基，(d)(C7-C12)芳烷基，(e)由一个、两个或三个氯或(C1-C3)烷基任选取代的苯基，(f)在对位由-NH-CO-R2548、-CO-R2648、-O-CO-R2448或-CH＝N-NH-CO-NH2取代的苯基，其中R2548为甲基、苯基、乙酰氨基苯基、苯甲酰氨基苯基或氨基；R2648为甲基或苯基、-NH2或甲氧基；并且R2448为苯基或乙酰氨基苯基，或者(g)药学上或药理学上可接受的阳离子；(2)-CH2OH，(3)-COL448，其中-L448为(a)式-NR2148R2248的氨基，其中R2148和R2248为氢；(C1-C12)烷基；(C3-C10)环烷基；(C7-C12)芳烷基；由一个、两个或三个氯、由(C1-C3)烷基、由羟基、由羧基、由(C2-C5)烷氧基羰基、或由硝基任选取代的苯基；(C2-C5)羧基烷基；(C2-C5)氨基甲酰基烷基；(C2-C5)氰基烷基；(C3-C6)乙酰基烷基；由一个、两个或三个氯、(C1-C3)烷基、羟基、(C1-C3)烷氧基、羧基、(C2-C5)烷氧基羰基或硝基任选取代的(C7-C11)苯基烷基(benzoalkyle)；由一个、两个或三个氯、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基任选取代的吡啶基；由一个、两个或三个氯、(C1-C3)烷基、羟基或(C1-C3)烷基任选取代的(C5-C9)吡啶基烷基；(C1-C4)羟基烷基；(C1-C4)二羟基烷基、(C1-C4)三羟基烷基；另外的条件为，仅有来自R2148和R2248的一个基团不同于的氢或烷基，(b)选自下列的环胺吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基、六亚甲基亚氨基、吡咯啉基或3，4-二脱氢哌啶基，任选由一个或两个(C1-C12)烷基取代，(c)式-NR2348COR2148的羰基氨基，其中R2348为氢或(C1-C4)烷基和R2148不为氢，否则如上所定义，(d)式-NR2348SO2R2148的磺酰基氨基，其中R2148和R2348如同对于(c)所定义，(4)其中相同的或不同的L248和L348为氢或(C1-C4)烷基的-CH2NL248L348，或它的药学上可接受的酸加成盐之一，当X148为-CH2NL248L348时，-Y148为反式-CH＝CH-、顺式-CH＝CH-、-CH2CH2-或-C≡C-；-Z148为(1)-CH2-(CH2)f48-C(R248)2，其中-R248为氢或氟并且f48为0、1、2或3(2)反式-CH2-CH＝CH-(3)-(Ph)(CH2)g48-，其中(Ph)为1，2-、1，3-、1，4-亚苯基，并且g48为0、1、2或3；条件为(1)当-Z148为-(Ph)(CH2)g48-时，R1548、R1648、R1748全部为氢和(2)仅当R1548为氢时Z148才为(Ph)-(CH2)g48-，如在GB 2,070,596中所述。XXXXIX-双嘧达莫或者它的选自下式的取代的碱性双嘧啶并[5，4-d]嘧啶的类似物
其中R491、R492、R493、R494的2至4个取代基为选自下列基团的碱性部分氨基、低级烷基氨基、二烷基氨基(其中烷基部分具有1至12个碳原子)、单羟基(低级烷基)氨基、二(羟基低级烷基)烷基氨基(其中烷基部分具有1至12个碳原子)、(低级烷氧基低级烷基)氨基、(低级链烯基)氨基、环己基氨基、苯基氨基、卤苯基氨基、硝基苯基氨基、(低级烷氧基苯基)氨基、[(二低级烷基氨基)苯基]氨基、苄基氨基、半卡巴肼基、肼基、胍基、亚乙基亚氨基、哌啶基、低级烷基哌啶基、低级烷氧基哌啶基、羟基哌啶基、吡咯烷基、低级烷基吡咯烷基、低级烷氧基吡咯烷基、羟基吡咯烷基、吗啉基、低级烷基吗啉基、低级烷氧基吗啉基、羟基吗啉基、四氢吡啶基、低级烷基四氢吡啶基、低级烷氧基四氢吡啶基、羟基四氢吡啶基、六亚甲基亚氨基、低级烷基六亚甲基亚氨基、低级烷氧基六亚甲基亚氨基、羟基六亚甲基亚氨基、四氢喹啉基、低级烷基四氢喹啉基、低级烷氧基四氢喹啉基、羟基四氢喹啉基、哌嗪基、低级烷基哌嗪基、低级烷氧基哌嗪基、羟基哌嗪基和N′-低级烷基哌嗪基，并且那些R491至R494的其余取代基选自氢、卤素、羟基、巯基、低级烷基、苯基、低级烷氧基、二低级烷基氨基低级烷氧基、和低级烷基硫代、苯硫基、苄基硫代、低级烷氧基烷氧基，它们的非毒性碱金属盐和它们的与酸的非毒性加成盐，如在US 3,031,450中所描述的那样。L-西洛他唑或它的下式的类似物之一
其中-R501代表氢原子、低级烷基基团、低级链烯基基团、低级链烷酰基基团、苯甲酰基基团或苯基烷基基团；-R502代表氢原子、低级烷基基团或式
-R503代表低级烷基基团、环烷基基团、环烷基烷基基团、苯基基团或苯基烷基基团；-A50代表低级亚烷基基团；-在喹诺酮骨架的3-和4-位之间的碳-碳键为单键或双键；-并且在喹诺酮的骨架上相应于下式基团的位置
为4-、5-、6-、7-或8-位，条件为以上式的单一基团能够连接在整个喹诺酮骨架上，因此，当4-位的R502代表
时，5-、6-、7-或8-位不代表这样的基团，以上提及的苯甲酰基、苯基烷基或苯基基团的苯基基团可具有一个或多个取代基，如在BE 878 548中所述。
优选的抗血小板聚集药物为阿司匹林、噻氯匹啶、氯吡格雷或糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂。然而，人们注意到在经历换血管术过程如经皮血管成形术的患者中不推荐使用阿司匹林。优选的糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂为-称作SR 121787A的N-(1-乙氧基羰基甲基-哌啶-4-基)-N-{4-[4-{(N-乙氧基羰基亚氨基)(氨基)甲基}-苯基]-噻唑-2-基}-3-氨基丙酸乙酯和它的药学上可接受的盐，和-称作SR 121566的N-(1-羧基甲基-哌啶-4-基)-N-{4-[4-{(氨基)(亚氨基)甲基}-苯基]-噻唑-2-基}-3-氨基丙酸和它的药学上可接受的盐如三盐酸盐。
SR 121787和SR\121566的式如下再次提出
单独的或与抗血小板聚集药物联合的Xa因子选择性抑制剂特别用于治疗或预防如心血管和脑血管系统的疾病的病理状况，这些疾病如与动脉粥样硬化或糖尿病有关的血栓栓塞疾病如不稳定心绞痛、脑中风、血管成形术、动脉内膜切除术或金属静脉内修复术的配合后的再狭窄，或者如与血栓溶解后血栓再形成、梗塞、局部缺血起因的痴呆、外周动脉疾病、血液透析、心房纤颤相关的血栓栓塞疾病，或者用在血管修复术、主动脉冠状动脉搭桥的用途期间或用于稳定或不稳定心绞痛、或者用于处在包括经皮血管成形术、静脉内修复术、血管修复术、主动脉冠状动脉搭桥的血栓形成风险中通过换血管术方法进行治疗的患者。
作为药学上可接受的有机盐的实例，可以提及的是草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、扑酸盐、琥珀酸盐、己酸盐、双亚甲基水杨酸盐、乙基二磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、枸橼酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、柠康酸盐、天冬氨酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、衣康酸盐、乙醇酸盐、对-氨基苯甲酸盐、谷氨酸盐、苯磺酸盐和茶碱乙酸盐以及由氨基酸如赖氨酸或组氨酸形成的盐。
作为药学上可接受的无机盐的实例，可以提及的是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磷酸盐和硝酸盐。
活化的X(Xa)因子(经过抗凝血酶III)的失效作用(neutralisation)能够通过五糖(PS)如低分子量肝素催化。和低分子量肝素不同是该五糖对凝血酶不具有活性。此外，该五糖几乎不改变止血试验并且特别是人血浆部分活化的促凝血酶原激酶的时间(APTT)试验，并且与肝素不同是它不增强ADP或胶原诱导的血小板聚集。
然而，静脉(i.v.)和皮下(s.c.)给药于血栓形成介导的多种不同类型的动物模型(大鼠静脉停滞模型、大鼠动静脉分路模型、兔Wessler模型)已经证实了该五糖的抗血栓形成作用(Hobellen PMJ等，Tromb.& Haemost.，1996，63(2)，265-270和Amar J.等，Br.J.Haematol.，1990，76，94-100)。考虑到出血的风险，在大鼠试验中在高PS剂量下(21.7mg/kg)的血液流失与在以200单位抗-Xa/kg剂量下的肝素观察到的结果相一致，因此指出与标准药肝素或HBPM相比较PS只稍微增加血液流失。
为了阐明本发明并且通过实例，以下将给出在通过Xa因子选择性抑制剂和抗血小板聚集药物的共同给药的兔模型上研究抗血栓形成作用的增强效力的期间所观察到的结果。选择SR 90107/ORG 31540(或PS)作为Xa因子选择性抑制剂，并且抗血小板聚集药物选自糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂即SR 121787A。
因此该试验的目的是测定抗-Xa物质即五糖SR 90107/ORG 31540的和GP IIb/IIIa拮抗剂即SR 121787A的共同给药的动脉抗血栓形成作用。
使用从Iélevage Lago(法国)得到的体重为2.7至3kg的新西兰雄性兔。它们居住在标准条件下。
按照Hladovec I.等的方法(Experimentail arterial thrombosis in rats withcontinuous registration，Thromb.Diathes.Haemor.1971；26407-410)，通过左颈总动脉的外部电子刺激诱导血栓形成。在30mg/kg iv.剂量下用戊巴比妥麻醉兔。使左颈动脉部分暴露并且通过一条绝缘胶片使之隔离。在动脉下插入电极。在动脉造成部分狭窄诱导了流速降低了20％。然后通过一台恒定电流刺激器传送的2.5mA电流刺激狭窄部分3分钟。通过借助NARCO电磁流量计连续测量颈动脉中的血流速率来评价血栓形成的闭塞。在45分钟的观察期间内进行测量。
对于治疗来说，使用前即刻在盐水溶液内配制SR 90107/ORG 31540和SR 121787A的溶液。在介导血栓形成之前5分钟以1ml/kg的量通过静脉途径注射给予SR 90107/ORG 31540溶液。在2小时前通过口服途径给予SR 121787A。
对结果进行计算并且表达为相对于时间0在不同时间血流速率减少％。把它们集中于
图1。
在对照组的动物中，该血流速率在15分钟期间从20.9±2.1逐渐降低至3.8±2.5ml/min(n＝8∶8只动物的平均值)，并在20分钟期间降至1.5±1.4ml/min。然后在此水平上维持直至45分钟。SR 90107/ORG 31540在300nmol/kg剂量下对于该速率的减少无影响，在600nmol/kg下的SR90107/ORG 31540稍微降低但是并不明显。
SR 121787A作为单一活性成分在2小时前以10mg/kg口服剂量给药，不明显改变颈动脉的输出过程，而在20mg/kg时几乎完全抑制了后者的下降。
在分离开来是无活性的剂量(分别为300nmol/kg iv和10mg/kg po)下，将五糖SR 90107/ORG 31540和GP IIb/IIIa受体拮抗剂SR 121787A共同给药可完全防止血流速率的降低并且因而防止由此所引起的动脉血栓栓塞。
无论在适宜的毒性研究中所试验的浓度下还是在重复剂量下(在4周时间内以高达10mg/kg的剂量皮下给药)，SR 90107/ORG 31540的在任何动物种类上均未观察到毒性作用。在AMES试验中或在ADN修复试验中SR 90107/ORG 31540无诱变发生。
因此，Xa因子直接的选择性抑制剂如DX-9065a或Xa因子间接的选择性抑制剂如寡糖的单独的或与抗血小板聚集药物联合的用途对于例如心血管和脑血管系统的疾病的病理状况特别有益，这些疾病如与动脉粥样硬化或糖尿病有关的血栓栓塞疾病如不稳定心绞痛、脑中风、血管成形术、动脉内膜切除术或金属静脉内修复术的配合后的再狭窄，或者如与血栓溶解后血栓再形成、梗塞、局部缺血起因的痴呆、外周动脉疾病、血液透析、心房纤颤相关的血栓栓塞疾病、或者在血管修复术的或者主动脉冠状动脉搭桥用途期间是特别有益的或对于稳定或不稳定心绞痛是特别有益的，或者对于处在包括经皮血管成形术、静脉内修复术、血管修复术、主动脉冠状动脉搭桥的血栓形成风险中通过换血管术进行治疗的患者中是特别有益的。
此外，Xa因子直接的选择性抑制剂如DX-9065a或Xa因子间接的选择性抑制剂如寡糖的单独的或与抗血小板聚集药物联合的用途并不增加出血的风险。
Xa因子直接的选择性抑制剂如DX-9065a或Xa因子间接的选择性抑制剂如寡糖和抗血小板聚集药物的组合可配制成药用组合物，该组合物可通过口服或非肠道途径使用，特别是通过皮下途径，以与常规药用赋形剂的混合物的形式提供。
因此，依据另一个方面，本发明涉及包括一个或多个Xa因子的直接的或间接的通过抗凝血酶III起作用的选择性抑制剂与一个或多个具有抗血小板聚集活性的化合物和任选一个或多个药学上可接受的载体的药用组合物。
本发明优选的药用组合物包括作为抗血小板聚集药物的糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂和作为Xa因子间接的选择性抑制剂的它的阴离子具有结构(B)的甲基O-(2-脱氧-2-磺氨基-6-O-磺基-α-D-吡喃型葡糖基)-(1→4)-O-(β-D-吡喃型葡糖基糖醛酸)-(1→4)-O-(2-脱氧-2-磺氨基-3，6-二-O-磺基-α-D-吡喃型葡糖基-(1→4)-O-(2-O-磺基-α-L-吡喃型艾杜糖基糖醛酸)-(1→4)-2-脱氧-2-磺氨基-6-O-磺基-α-D-吡喃型葡糖苷
或者它的药学上可接受的盐的之一。
另一组优选的药用组合物包括作为Xa因子间接的选择性抑制剂的它的阴离子具有结构(B)的甲基O-(2-脱氧-2-磺氨基-6-O-磺基-α-D-吡喃型葡糖基)-(1→4)-O-(β-D-吡喃型葡糖基糖醛酸)-(1→4)-O-(2-脱氧-2-磺氨基-3，6-二-O-磺基-α-D-吡喃型葡糖基-(1→4)-O-(2-O-磺基-α-L-吡喃型艾杜糖基糖醛酸)-(1→4)-2-脱氧-2-磺氨基6-O-磺基-α-D-吡喃型葡糖苷
或者它的药学上可接受的盐的之一和作为抗血小板聚集药物的阿司匹林。
作为本发明目的的药用组合物优选为含有预先确定量的活性成分的剂量单位，如下详细说明。通过口服途径给药的单位剂型包括片剂、胶囊剂、散剂、小丸剂、微囊剂。
根据本领域技术人员熟知的方法配制该抗血小板聚集药物。这同样适用于Xa因子选择性抑制剂。
在配制用于本发明药用组合物中联合使用的活性成分时，应考虑组合物的活性成分的性质。
因此，当Xa因子选择性抑制剂为寡糖时，后者在组合物中优选以加成盐的形式使用，例如以钠盐形式。
正常地，以与药学上可接受的酸的加成盐形式的寡糖在化学上不与非成盐的抗血小板聚集药物相配伍。然而，后者中一些也以酸加成盐的形式使用。在任何情况下，根据文献熟知的技术优选保持分离活性成分。
本发明药用组合物特别适宜于治疗或预防如心血管和脑血管系统的疾病的病理状况，这些疾病如与动脉粥样硬化或糖尿病有关的血栓栓塞疾病如不稳定心绞痛、脑中风、血管成型术、动脉内膜切除术或金属静脉内修复术的配合后的再狭窄，或者如与血栓溶解后血栓再形成、梗塞、局部缺血起因的痴呆、外周动脉疾病、血液透析、心房纤颤相关的血栓栓塞疾病、或者在血管修复术的、主动脉冠状动脉搭桥期间的用途或对于稳定或不稳定心绞痛，或者对于处在包括经皮血管成形术、静脉内修复术、血管修复术、主动脉冠状动脉搭桥的血栓形成风险中通过换血管术进行治疗的患者。
对于以上述及的疾病的治疗来说，可将本发明组合配制为药用组合物用于给予包括人在内的哺乳动物。
本发明组合可在Xa因子选择性抑制剂或抗血小板聚集药物的日剂量为每公斤所需治疗的哺乳动物体重0.1至100mg下使用。
在人体，根据待治疗者的年龄和治疗类别预防或治疗，对于每一个成分而言，其每天的剂量可在1至500mg之间变化。优选，五糖给药量为每个患者每天0.30mg和30mg之间。
在本发明药用组合物中，所述活性成分一般以每个剂量单位含有0.1至50mg所述活性成分的剂量配制。
制备本发明组合物使其能够通过消化或非肠道途径给药并且以多种形式提供，例如注射或口服溶液、糖衣丸剂、片剂或胶囊剂。注射液为优选的药用形式。
在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉、透皮、经膜、局部或直肠给药的本发明药用组合物中，所述活性成分可以与常规药用载体的混合物的形式以给药的单位形式给予动物和人。所述给药的适宜的单位形式包括通过口服途径给药的形式如片剂、胶囊剂、散剂、小丸剂和口服液或混悬液和用于舌下和颊内给药的形式，用于皮下、、肌内、静脉、鼻内或舌下给药的形式和用于直肠给药的形式。
当制备片剂形式的固体组合物时，将主要活性成分与药用载体如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石粉、阿拉伯胶等等混合。片剂可以蔗糖或其它适当的材料包衣，或者可将它们处理以使它们具有延长的或延迟的活性并且它们连续释放预先确定量的活性成分。
通过将活性成分与稀释剂混合并将所得到的混合物倾入软或硬明胶胶囊来得到明胶胶囊制剂。
在水中可分散的散剂或小丸剂可含有以与分散剂或润湿剂或悬浮剂如聚乙烯吡咯烷酮、以及与增甜剂或与矫味剂的混合物形式的活性成分。
用于直肠给药时，可使用栓剂，该栓剂用在直肠温度下融化的粘合剂如可可油或聚乙二醇制备。
对于非肠道、鼻内或眼内给药来说，使用水溶性混悬剂、等渗盐水溶液或无菌的和可注射的溶液，它们含有药理学上可配伍的分散剂和/或润湿剂如丙二醇或丁二醇。
对于经膜给药来说，可在促进剂如胆汁盐、亲水性聚合物例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、果胶、淀粉、明胶、酪蛋白、丙烯酸、丙烯酸酯和它们的共聚物、乙烯聚合物或共聚物、乙烯醇、烷氧基聚合物、聚环氧乙烷聚合物、聚醚或它们的混合物存在下来配制所述活性成分。
所述活性成分也可以任选与一种或多种载体或添加剂的微囊形式配制。
所述活性成分也可以与环糊精例如α-、β-或γ-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精或甲基-β-环糊精的复合物的形式提供。
所述活性成分之一如Xa因子寡糖抑制剂也可通过含有它的气囊(ballonnet)和导入血管的血管内扩散器(extenseur)释放。该活性成分的药理学功效并不因此受到影响。
优选地，将所述Xa因子选择性抑制剂通过静脉或皮下途径给药。
在本发明的治疗组合中，优选药用形式包括8至30mg的Xa因子选择性抑制剂和10至200mg的抗血小板聚集化合物。
15至25mg的Xa因子选择性抑制剂和10至30mg的抗血小板聚集药物的组合为特别有利的。还更有利的是本发明的药用形式包括20mg的Xa因子选择性抑制剂五糖和20mg的抗血小板聚集药物。
权利要求
1.通过抗凝血酶III起作用的Xa因子的直接的或间接的选择性抑制剂单独或者与一种或多种具有抗血小板聚集活性的化合物联合在制备用于预防和治疗血栓栓塞动脉疾病的药物中的用途。
2.权利要求1的Xa因子的直接的或间接的选择性抑制剂单独或者与具有抗血小板聚集活性的化合物联合的用途。
3.权利要求1或2的用途，其特征在于使用结构(A)的(2S)-2-[4-[[(3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)-丙酸或者它的药学上可接受的盐之一作为Xa因子直接的选择性抑制剂
4.权利要求1或2的用途，其特征在于将寡糖用作Xa因子的间接的抑制剂。
5.权利要求4的用途，其特征在于所述Xa因子的间接抑制剂为它的阴离子具有结构(B)的甲基O-(2-脱氧-2-磺氨基-6-O-磺基-α-D-吡喃型葡糖基)-(1→4)-O-(β-D-吡喃型葡糖基糖醛酸)-(1→4)-O-(2-脱氧-2-磺氨基-3，6-二-O-磺基-α-D-吡喃型葡糖基-(1→4)-O-(2-O-磺基-α-L-吡喃型艾杜糖基糖醛酸)-(1→4)-2-脱氧-2-磺氨基-6-O-磺基-α-D-吡喃型葡糖苷或者它的药学上可接受的盐之一
6.先前权利要求中任何一项的用途用于制备没有通过换血管术方法如经皮血管成形术治疗的患者中预防和治疗动脉血栓栓塞疾病的药物，其特征在于使用阿司匹林作为抗血小板聚集药物。
7.权利要求1至5中的一项的用途，其特征在于使用噻氯匹啶或氯吡格雷作为抗血小板聚集药物。
8.权利要求1至5中的任何一项的用途，其特征在于将糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂用作抗血小板聚集药物。
9.权利要求8的用途，其特征在于所述糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂选自-N-(1-乙氧基羰基甲基-哌啶-4-基)-N-{4-[4-{(N-乙氧基羰基亚氨基)(氨基)甲基}-苯基]-噻唑-2-基}-3-氨基丙酸乙酯，-N-(1-羧甲基-哌啶-4-基)-N-{4-[4-{(氨基)(亚氨基)甲基}苯基]-噻唑-2-基}-3-氨基丙酸，和它们的药学上可接受的盐。
10.权利要求9的用途，其特征在于所述糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂为N-(1-乙氧基羰基甲基-哌啶-4-基)-N-{4-[4-{(N-乙氧基羰基亚氨基)(氨基)甲基}苯基]-噻唑-2-基}-3-氨基丙酸乙酯或N-(1-羰基甲基-哌啶-4-基)-N-{4-[4-{(氨基)(亚氨基)甲基}苯基]-噻唑-2-基}-3-氨基丙酸三盐酸盐。
11.药用组合物，它包含与一种或多种抗血小板聚集活性的化合物和任选的一种或多种药学上可接受的载体联合的一种或多种通过抗凝血酶III起作用的Xa因子的直接的或间接的选择性抑制剂。
12.权利要求11的药用组合物，它包括作为抗血小板聚集药物的糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂和作为Xa因子的间接的选择性抑制剂的其阴离子具有下列结构(B)的甲基O-(2-脱氧-2-磺氨基-6-O-磺基-α-D-吡喃型葡糖基)-(1→4)-O-(β-D-吡喃型葡糖基糖醛酸)-(1→4)-O-(2-脱氧-2-磺氨基-3，6-二-O-磺基-α-D-吡喃型葡糖基-(1→4)-O-(2-O-磺基-α-L-吡喃型艾杜糖基糖醛酸)-(1→4)-2-脱氧-2-磺氨基-6-O-磺基-α-D-吡喃型葡糖苷或者它的药学上可接受的盐之一
13.权利要求11的药用组合物，它包括作为抗血小板聚集药物的阿斯匹林和作为Xa因子的间接的选择性抑制剂的其阴离子具有下列结构(B)的甲基O-(2-脱氧-2-磺氨基-6-O-磺基-α-D-吡喃型葡糖基)-(1→4)-O-(β-D-吡喃型葡糖基糖醛酸)-(1→4)-O-(2-脱氧-2-磺氨基-3，6-二-O-磺基-α-D-吡喃型葡糖基-(1→4)-O-(2-O-磺基-α-L-吡喃型艾杜糖基糖醛酸)-(1→4)-2-脱氧-2-磺氨基-6-O-磺基-α-D-吡喃型葡糖苷或者它的药学上可接受的盐之一
14.权利要求1的用途，所述药物对于例如心血管和脑血管系统的疾病的病理情况是具有活性的，所述疾病如涉及动脉粥样硬化的或涉及糖尿病的血栓栓塞疾病疾病像不稳定心绞痛、脑中风、血管成形术、动脉内膜切除术或金属静脉内修复术的配合后再狭窄，或者如涉及血栓溶解后血栓再形成、梗塞、局部缺血起因的痴呆、外周动脉疾病、血液透析、心房纤颤的血栓栓塞疾病，或者在血管修复术、主动脉冠状主脉搭桥的用途期间是有活性的或对于稳定或不稳定心绞痛是有活性的或者对于处在包括经皮血管成形术、静脉内修复术、血管修复术、主动脉冠状动脉搭桥的血栓形成风险中通过换血管术方法进行治疗的患者中是有活性的。
全文摘要
本发明涉及通过抗凝血酶Ⅲ起作用的Xa因子的直接的或间接的选择性抑制剂单独或者与一种或多种具有抗血小板聚集活性的化合物联合在制备用于预防和治疗血栓栓塞动脉疾病的药物的用途。本发明题述也为含有一种或多种通过抗凝血酶Ⅲ起作用的Xa因子的直接的或间接的选择性抑制剂与一种或多种具有抗血小板聚集活性的化合物和任选地一种或多种药学上可接受的载体的药用组合物。
文档编号A61K31/00GK1274281SQ98808120
公开日2000年11月22日 申请日期1998年6月9日 优先权日1997年6月13日
发明者A·伯纳特, J·M·赫尔伯特, M·佩蒂托, R·范阿姆斯特达姆 申请人:圣诺菲-合成实验室公司, 阿克苏诺贝尔公司