专利名称：呋喃磺酸衍生物及包含它们的药物组合物的制作方法
相互参考的相关申请本申请要求申请日为1997年8月18日美国临时申请60/055,916的优先权，该申请全文在此并入作为参考。
背景技术：
发明范围本发明涉及新颖的呋喃磺酸衍生物及含此衍生物的药物组合物。本发明还涉及使用呋喃磺酸衍生物预防及/或治疗哺乳动物神经变性疾病、自体免疫疾病及炎性病症的方法。现有技术状态阿尔茨海默症是一种神经变性病症，此病症中脑部的神经元全部被破坏造成持续性的丧失记忆、心智混乱、最后造成死亡。国家老化研究院(NIA)最近估计大约四百万美国人遭受到阿尔茨海默症的折磨。但是目前并无有效的方法预防此疾病或逆转此持续性的变性。
最近对阿尔茨海默症致病原理的了解有显著的增加。例如目前知道阿尔茨海默症的病人脑部神经元周围和之间会产生淀粉样蛋白斑的堆积。此堆积斑是由小肽(称为淀粉样β-肽或Aβ)的纤维状聚集物组成。此堆积斑从大脑的海马区及皮质开始堆积(和记忆及认知有关的区域)并随着疾病的进展扩散到其他的区域。堆积的纤维及斑点还会引起周边支持细胞(称为神经胶质细胞)发炎，因而导致神经元进一步丧失。最后，大多数阿尔茨海默症病人，其脑部神经细胞会发展出纠结在一起的微管蛋白质，称为tau，据信这是对神经细胞损伤的反应。
基于对于阿尔茨海默症机制的了解，目前发展出许多体外及体内模型以确认化合物是否能有效预防及/或治疗阿尔茨海默症及其他神经变性病症。其中一个体外模型是评估化合物干扰Aβ(1-40)或Aβ(1-42)形成β-折叠片层的能力。因为淀粉样蛋白β-肽的堆积会引起阿尔茨海默症，所以能有效破坏Aβ(1-40)或Aβ(1-42)β-折叠片层形成的化合物即有潜力用于预防及/或逆转与阿尔茨海默症相关的淀粉样蛋白沉积。
另一个体外模型中，评估化合物保护大鼠胚胎海马区神经元/星状细胞培养物，避免Aβ(25-35)诱发的神经细胞损失的能力。上文中曾提及，阿尔茨海默症病人会持续地丧失神经元细胞。因此，体外测试中有效的化合物即有潜力用于降低或预防阿尔茨海默症或其他神经变性病症之病人神经元细胞的丧失。
第三种阿尔茨海默症模型是基于发现β-淀粉样蛋白会增加人类单核细胞释放细胞因子，例如白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)及肿瘤坏死因子-α(TNFα)。IL-1β、IL-6及TNFα是与炎症及免疫反应相关的蛋白质。如上文所提，阿尔茨海默症病人脑部之纤维沉积与周边支持细胞发炎有关。参见S.D.Yan等，美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，94，5296(1997)。因此在体外测试中有效的化合物即有潜力用于降低及/或预防与发炎相关的阿尔茨海默症。
此外，IL-1β、IL-6、TNFα及其他细胞因子含量上升与许多种炎症及自体免疫性病症有关，包括败血性休克、类风湿性关节炎、结节红斑性麻风、脑膜炎球菌性脑膜炎、多发性硬化、全身性狼疮等。参见L Sekut等，药物新闻透视(Drug News Perspect.)1196，9，261；及A.Waage等，试验医学杂志(J.Exp.Med.)1989，170，1859-1867。因此抑制细胞因子产生的化合物即有潜力用于治疗此类症及自体免疫性病症。
类似地，存在各种体内疾病模型，能有效地确认用于预防及/或治疗神经变性、自体免疫性及炎症病症的化合物。其中一种体内疾病模型是基于观察到哺乳动物脑部黑质区域注入Aβ(25-35)后运动受损的情况。因为淀粉样蛋白β-肽沉积和阿尔茨海默症有关，能有效降低哺乳动物注射Aβ(25-35)后运动受损的化合物即有潜力用于预防及/或治疗阿尔茨海默症及其他神经变性病症。另一种体内疾病模型是基于观察到某些自体免疫品系的小鼠成熟后认知上的缺陷。参见例如Forster等，行为神经生物学(Behav.Neural Biology)1988，49，139-151。因此能避免或降低此认知上的缺陷的化合物即有潜力用于预防及/或治疗神经变性性及自体免疫性病症。
目前发现某些新颖的呋喃磺酸衍生物能有效地抑制Aβ(1-40)β-折叠片层的形成及/或对抗神经细胞的丧失及/或抑制细胞因子如IL-1β、IL-6及TNFα的释放。此外，在体内测试中，发现这些化合物能降低Aβ(25-35)处理后引发的运动受损及降低某些自体免疫品系小鼠认知上的缺陷。
发明概述本发明提供用于预防及/或治疗哺乳动物神经变性性、自体免疫性及炎症病症的新的呋喃磺酸衍生物。本发明的化合物尤其能用于预防及/或治疗阿尔茨海默症。
据此，本发明的一个方面涉及式I的化合物
其中各R1分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基、环烷基、环烯基及卤素；R2选自亚烷基、亚链烯基及共价键；R3及R4分别选自下列基团氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基、环烷基及环烯基，其条件为R3及R4不可同时为氢；或R3及R4共同组合形成含4至10个碳原子的环烷基环或含1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的4至10个原子的杂环；各X分别选自-SO3Y及-SO2NR5R6，其中Y为氢或药学上可接受的阳离子，R5及R6分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基、环烷基及环烯基；或R5及R6共同组合形成4至10个碳原子的环烷基环或含1至3个选自氧、氮与硫的杂原子的4至10个原子的杂环；m为1至3的整数；n为0至2的整数，其条件为m+n＝3。
优选的上述式I化合物中，R1选自氢及烷基。更优选，R1为氢。
优选的R2选自式-(CH2)p-的亚烷基，其中p为1至6的整数；式-CR7＝CR8-的亚链烯基，其中R7及R8分别选自氢及低级烷基；以及共价键。最佳的R2选自-CH2CH2-、-CH＝CH-及共价键。
优选的R3及R4各自选自氢、烷基及环烷基，其条件为R3及R4不可同时为氢。此外，优选R3及R4共同组成4或6个碳原子的环烷基。更优选R3为氢且R4为低级烷基或环烷基。最优选R3为氢且R4为异丙基、正丁基或环己基。
优选的X为-SO3Y或-SO2NR5R6，其中R5及R6分别选自氢、烷基及环烷基。此外，优选R5及R6共同组成4或6个碳原子的环烷基。更优选，X为-SO2NR5R6时，R5为氢且R6选自氢、烷基及环烷基。
上述式I中优选的m为1或2。更优选m为1。
本发明另一方面涉及式II或III的化合物
其中R3、R4、X及m的定义如上；R7及R8分别选自氢及低级烷基；p为0至6的整数。
上述式III中，优选R7及R8同时为氢。上述式II中，优选的p为0、1或2。更优选p为0或2。
本发明另一方面涉及式IV的化合物
其中R9及R10分别选自氢、低级烷基及环烷基，其条件为R9及R10不可同时为氢；或R9及R10共同组成4至6个碳原子的环烷基；而Y选自氢及药学上可接受的阳离子。
上述式IV中，优选R9为氢且R10为异丙基、正丁基或环己基。此外，另一优选具体实施方案中，R9及R10共同组成4至6个碳原子的环烷基。上述式IV中，优选的Y为氢或钠阳离子。
本发明另一方面涉及式V的化合物
其中R11及R12分别选自氢、低级烷基及环烷基，其条件为R11及R12不能同时为氢；或R11及R12共同组成4至6个碳原子的环烷基；而Y选自氢药学上可接受的阳离子。
上述式V中，优选R11为氢且R12为异丙基、正丁基或环己基。此外，于另一优选的具体实施方案中，R11及R12共同组成4至6个碳原子的环烷基。上述式V中，优选Y为氢或钠阳离子。
本发明的另一方面涉及式VI的化合物
其中R13及R14分别选自氢、低级烷基及环烷基，其条件为R13及R14不能同时为氢；或R13及R14共同组成4至6个碳原子的环烷基；而Y选自氢及药学上可接受的阳离子。
上述式VI中，优选R13为氢且R14为异丙基、正丁基或环己基。此外，于另一较优选的具体实施方案中，R13及R14共同组成4至6个碳原子的环烷基。上述式VI中，优选的Y为氢或阳离子。
本发明另一方面涉及选自下列的化合物N-正丁基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N-异丙基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N-环己基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸5-(1-哌啶基羰基)呋喃-2-磺酸5-[2-(N-正丁基氨基甲酰基)乙-1-烯基]呋喃-2-磺酸5-[2-(N-正丁基氨基甲酰基)乙基]呋喃-2-磺酸N-正丁基-5-(N-正丁基氨基甲酰基)呋喃-2-磺酰胺N，N-二乙基-5-(N，N-二乙基氨基甲酰基)呋喃-2-磺酰胺，及其药学上可接受的盐。
特别优选的化合物示于表I、II及III中以及其药学上可接受的盐类(如钠盐)。
表I
<
表II
<
>表III
本发明还涉及包含药学上可接受的载体以及药学上有效量之式I化合物的药物组合物
其中R1-R4、n及m的定义如上。
此外，本发明还涉及包含药学上可接受的载体以及药学上有效量之式II、III、IV、V或VI化合物的药物组合物，其分子式定义如上。
如上文所述，发现本发明的呋喃磺酸衍生物能抑制Aβ(1-40)β-折叠片层的形成及/或对抗Aβ(25-35)引发的神经细胞丧失及/或降低β-淀粉样蛋白引发的人类单核细胞释放细胞因子如IL-1β、IL-6及TNFα。还发现这些化合物能降低Aβ(25-35)注入老鼠黑质区域后的运动损害，及某些自体免疫品系小鼠认知缺陷的发展。有此性质的化合物即能用于预防及/或治疗神经变性性、自体免疫性及炎症病症，例如阿尔茨海默症、多发性硬化、狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、成人呼吸窘迫综合症(ARDS)等。
因此，在方法方面，本发明涉及治疗神经变性疾病病人的方法，该方法包括对该病人施予含药学上可接受的载体及治疗神经变性疾病有效量的式I化合物的药物组合物
其中R1-R4、n及m的定义如上。
本发明另一方面涉及治疗神经变性疾病病人的方法，该方法包括对该病人施予含药学上可接受的载体及治疗神经变性疾病有效量的式II、III、IV、V或VI化合物(定义如上)的药物组合物。
本发明的另一种方法是预防有发展神经变性疾病危险的病人引发神经变性疾病的方法，该方法包括对该病人施予含药学上可接受的载体及神经变性疾病有效预防量的式I化合物的药物组合物
其中R1-R4、n及m的定义如上。
本发明的另一种方法是预防有发展神经变性疾病危险的病人引发神经变性疾病的方法，该方法包括对该病人施予含药学上可接受的载体及神经变性疾病有效预防量的式II、III、IV、V或VI化合物(定义如上)的药物组合物。
本发明的另一种方法是治疗自体免疫疾病的方法，该方法包括对该病人施予含药学上可接受的载体及治疗自体免疫疾病有效量的式I、II、III、IV、V或VI化合物(定义如上)的药物组合物。
本发明的另一种方法是预防有发展自体免疫疾病危险的病人引发自体免疫疾病的方法，该方法包括对该病人施予含药学上可接受的载体及自体免疫疾病有效预防量的式I、II、III、IV、V或VI化合物(定义如上)的药物组合物。
本发明的另一种方法是治疗炎性疾病的方法，该方法包括对该病人施予含药学上可接受的载体及治疗炎性疾病有效量的式I、II、III、IV、V或VI化合物(定义如上)的药物组合物。
本发明的另一种方法是预防有发展炎性疾病危险的病人引发炎性疾病的方法，该方法包括对该病人施予含药学上可接受的载体及炎性疾病有效预防量的式I、II、III、IV、V或VI化合物(定义如上)的药物组合物。
本发明的另一种方法是，式I、II、III、IV、V或VI化合物在制造治疗配方或药物中的用途。优选的治疗是神经变性疾病、自体免疫性疾病或炎性疾病的治疗或预防。
在方法方面，本发明还涉及式I’氨基甲酰基取代的呋喃磺酸的制备方法
其中各R1分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基、环烷基、环烯基及卤素；R2选自亚烷基、亚链烯基及共价键；R3及R4分别选自下列基团氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基、环烷基及环烯基，其条件为R3及R4不可同时为氢；或R3及R4共同组合形成4至10个碳原子的环烷基或含1至3个选自氧、氮及硫的杂原子的4至10个原子的杂环；各X’为-SO3Y，其中Y为氢或药学上可接受的阳离子；m为1至3的整数；而n为0至2的整数，其条件为m+n＝3；该方法包括下列步骤(a)将下式呋喃羧酸卤化物
其中R1、R2及n定义如上且W为氯或溴，与下式胺反应
其中R3及R4定义如上，产生下式呋喃酰胺
及(b)将此呋喃酰胺与磺化试剂反应产生氨基甲酰基取代的呋喃磺酸。
本方法中优选的磺化试剂为三氧化硫吡啶复合物。
附图简述
图1的长条图代表MRL野生型小鼠(“++”)用1％甲基纤维素(“MC”)，以及Faslpr突变品系小鼠用1％甲基纤维素或100mg/kg的N-正丁基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸钠(“化合物1”)处理后获得的分数。
图2的长条图代表野生型小鼠(“++”)用1％甲基纤维素(“MC”)，以及Faslpr突变品系小鼠用1％甲基纤维素或100mg/kg的N-正丁基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸钠(“化合物1”处理后逃避的分数。
本发明的详细说明如以上所述，本发明的呋喃磺酸衍生物可用于预防及/或治疗哺乳动物神经变性性、自体免疫性及炎性病症。当描述这些化合物或含有这些化合物的药物组合物或使用这些化合物的方法时，除非另有说明，以下名称的定义如下。定义“β-淀粉样蛋白肽”指39-43个氨基酸的肽，分子量约为4.2kD，该肽与Glenner等，生物化学和生物物理学研究通讯(BiochemBiophys.Res.Commun.)，120885-890(1984)描述的肽形式相当类似，包括正常β-淀粉样蛋白肽的突变及翻译后修饰。
“细胞因子”指免疫细胞产生的调控细胞功能的肽或蛋白质介质。细胞因子实例包括白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)及肿瘤坏死因子-α(TNFα)。
“烷基”指单价烷基，有效具1至大约12个碳原子，更优选为1至8个碳原子而最佳者为1至6个碳原子。例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正辛基、叔辛基等。“低级烷基”指1至6个碳原子的烷基。
“亚烷基”指二价的亚烷基，有效具有1至10个碳原子，更优选为1至6个碳原子，可为直链或支链。例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(例如-CH2CH2CH2-及-CH(CH3)CH2-)等。
“亚链烯基”指二价的亚链烯基，有效具有2至10个碳原子，更优选为2至6个碳，可为直链或支链，且至少有一(优选1-2)个位置的不饱和烯基。例如亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚丙烯基异构体(例如-CH＝CHCH2-及-C(CH3)＝CH-及-CH＝C(CH3)-)等。
“芳烷基”指-亚烷基-芳基，优选其亚烷基部分具有1至10个碳原子而芳基部分具有6至14个碳原子。此芳烷基的实例有苄基、苯乙基等。
“环烷基烷基”指-亚烷基-环烷基，优选其亚烷基部分具有1至10个碳原子而环烷基部分具有3至8个碳原子。此环烷基烷基的实例有-CH2-环丙基、-CH2-环戊基、-CH2CH2-环己基等。
“烷氧基”指“烷基-O-”。优选的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基，等。
“烷氧基羰基”指-C(O)OR，其中R为烷基。
“链烯基”指优选具有2至10个碳原子，更优选2至6个碳原子且至少有一(优选1-2)个位置的烯不饱和键的链烯基。优选的链烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)、正丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)，等。
“炔基”指优选具有2至10个碳原子，更优选2至6个碳原子且至少有一(优选1-2)个位置的炔不饱和键的炔基。优选的炔基包括乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(-CH2C≡CH)等。
“氨基羰基”指-C(O)NRR，而各R个自为氢或烷基。
“氨基酰基”指-NRC(O)R，而各R个自为氢或烷基。
“芳基”指6至14个碳原子的不饱和芳香环碳基，有单环(例如苯基)或多缩合环(例如萘基或蒽基)。优选的芳基包括苯基、萘基等。除非对个别的取代基另有定义，这种芳基可选择性地被1至3个取代基所取代，该取代基选自烷基、烷氧基、链烯基、炔基、氨基、氨基酰基、氨基羰基、烷氧基羰基、芳基、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基、三卤甲基等。
“环烷基”指3至10个碳原子的单环或多缩合环的环烷基，可选择性的被1至3个烷基取代。这种环烷基包括，例如单环结构，如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等，或多环结构，如金钢烷基等。
“环烯基”指4至10个碳原子的至少有一个内部不饱和位点的单环的环烯基，可选择性的被1至3个烷基取代。适当的环烯基的实例包括，例如环戊-3-烯基、环己-2-烯基、环辛-3-烯基等。
“卤素”或“卤素”指氟、氯、溴及碘。优选的卤素为氟或氯。
“杂环”或“杂环的”指环内含1至10个碳原子和1至4个选自氮、硫或氧的杂原子的单环或多重缩合环的单价饱和或不饱和基团。杂环的实例包括(但非限于)吗啉、哌嗪、咪唑烷等。
“药学上可接受的盐”指来自各种本领域已知的有机及无机反离子的药学上可接受的盐类，包括例如(但非限于)钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵盐等；当分子含碱性的官能基时，则可为有机或无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酰盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。“药学上可接受的阳离子”指药学上可接受的酸性官能基的阳离子反离子。这种阳离子为例如钠、钾、钙、镁、铵，四烷基铵阳离子等。一般合成方法本发明的呋喃磺酸衍生物可用现成的起始材料经以下之一般方法及步骤制备。在给出典型或优选的制备条件(即反应温度、时间、反应物摩尔比、溶剂、压力等)的地方，若非特别说明，也可使用其他的制备条件。最适反应条件视使用的特定反应物或溶剂而定，该条件可由本领域技术人员依常规优化方法确定。
此外，对于本领域技术人员而言，须要用传统的保护基以避免某些官能基进行不必要的反应是显而易见的。如何为特定的官能基及适当的反应条件选择适当的保护基进行保护和脱保护是本领域已知的。例如许多保护基的加入及移除描述于T.W.Greene and G.M.Wuts.有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第二版，Wiley，New York，1991，以及其中引用的参考文献。
制备本发明的呋喃磺酸衍生物的优选合成方法是，先将式VII的呋喃羧酸
其中R1、R2及n的定义如上，与式VIII的胺偶联
其中R3及R4的定义如上，产生式IX的呋喃酰胺
其中R1-R4及n的定义如上。
式VII的呋喃羧酸为已知的化合物或可从已知的化合物用传统方法制备。优选的呋喃羧酸起始材料包括2-糠酸(呋喃-2-羧酸)、3-糠酸、3-(呋喃-2-基)丙酸、3-(呋喃-3-基)丙酸、3-(呋喃-2-基)丙-2-烯酸、3-(呋喃-3-基)丙-2-烯酸等。
式VIII的胺亦为已知的化合物或可从已知的化合物用传统方法制备。本发明中使用的优选的胺包括甲胺、乙胺、正丙胺、异丙胺、正丁胺、异丁胺、仲丁胺、叔丁胺、正戊胺、环戊胺、正己胺、环己胺、正辛胺、叔辛胺、二甲胺、二乙胺、二正丙胺、二异丙胺、二正丁胺、二异丁胺、二仲丁胺、二正己胺、甲基乙胺、甲基正丙胺、甲基异丙胺、甲基-正丁胺、甲基-叔丁胺、甲基-叔辛胺、甲基环戊胺、甲基环己胺、乙基-正丙胺、乙基异丙胺、乙基-正丁胺、乙基环己胺、苯胺、(4-甲基)苯胺、吡咯烷、哌啶、吗啉等。特别优选的胺包括异丙胺、正丁胺、环己基胺、二乙胺及哌啶。
式VII呋喃羧酸与式VIII胺的偶联反应可用任何传统偶联试剂进行，包括例如碳二亚胺(如二环己基碳二亚胺)及其他促进剂(如N，N’-羰基二咪唑)。反应中可含或不合已知的添加剂，例如N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑等能增进羧酸及胺偶联的添加剂。
此外，在优选的具体实施方案中，偶联反应中可使用化合物VII的酰卤。VII的酰卤可如下制备将VII与无机酸卤化物(例如亚硫酰氯、三氯亚磷、三溴亚磷或五氯亚磷)接触或在传统的条件下与草酰氯接触后得到。一般而言，此反应可用大约1至5摩尔当量无机酸卤化物或草酰氯，不用溶剂或在惰性溶剂如四氯化碳中，在大约0℃至大约80℃之间反应大约1至大约48小时。反应中亦可使用催化剂，例如N，N-二甲基甲酰胺。
当使用酰卤进行偶联反应时，典型的反应是在适当的碱存在下与胺VIII反应以清除反应中产生的酸。适当的碱包括(但非限于)三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等。此外，过剩的胺VIII亦可清除反应中产生的酸。
使用呋喃羧酸VII或及其酰卤的偶联反应，优选在温度大约0℃至大约60℃之间进行大约1至大约24小时。典型的反应在惰性非质子极性溶剂(例如二甲基甲酰胺、二氯基甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃等)中，与大约1至大约5摩尔当量的胺(基于呋喃羧酸或其酰卤的量)进行。反应完成后，用传统方法(包括沉淀、层析法、过滤、蒸馏等)回收呋喃酰胺IX。
将呋喃酰胺IX用传统的磺化试剂进行磺化作用得到上述式I呋喃磺酸衍生物，其中X为-SO3Y而Y的定义如上。用于本反应优选的磺化试剂为三氧化硫吡啶复合物。磺化作用的反应是将呋喃酰胺IX与大约1至大约5摩尔当量的磺化试剂于惰性溶剂(例如1，2-二氯乙烷)中接触，温度大约50℃至大约200℃，优选大约100℃至大约150℃，进行大约6至大约48小时。反应完成后，用传统方法(包括沉淀、层析法、过滤等)回收呋喃磺酸化合物。在相似条件下，此磺化反应的产率较呋喃羧酸VII的磺化反应显著地高。
式I呋喃磺酰胺衍生物，即X为-SO2NR5R6其中R5及R6的定义如上，可用相应的式X氯羰基呋喃磺酰氯
其中R1、R2及n的定义如上，与式XI的胺
其中R5及R6的定义如上，在传统的反应条件下反应制备。
式XI的胺为已知的化合物或可从已知的化合物用传统方法制备。适用于本反应的胺的实例，包括(但非限于)甲胺、乙胺、正丙胺、异丙胺、正丁胺、异丁胺、仲丁胺、叔丁胺、正戊胺、环戊胺、正己胺、环己胺、正辛胺、叔辛胺、二甲胺、二乙胺、二-正丙胺、二异丙胺、二-正丁胺、二异丁胺、二-仲丁胺、二-正己胺、甲基乙胺、甲基-正丙胺、甲基异丙胺、甲基-正丁胺、甲基-叔丁胺、甲基-叔辛胺、甲基环戊胺、甲基环己胺、乙基-正丙胺、乙基异丙胺、乙基-正丁胺、乙基环己胺、苯胺、(4-甲基)苯胺、吡咯烷、哌啶、吗啉等。
式X的氯羰基呋喃磺酰氯为已知的化合物或可从已知的化合物用传统方法制备。典型地，这种化合物是用对应的羧基呋喃磺酸与三氯氧磷及五氯亚磷反应制备。此反应一般是将羧基呋喃磺酸与大约2至大约10当量的三氯氧磷及大约2至大约5当量的五氯亚磷接触，温度大约0℃至大约30℃之间，进行大约1至12小时。反应中使用的羧基呋喃磺酸为已知的化合物或可从已知的化合物用传统方法制备。例如羧基呋喃磺酸可用相应的甲酰基呋喃磺酸用传统的氧化剂(例如重铬酸钾)经氧化作用制备。
其中R5＝R3且R6＝R4的式I磺酰胺衍生物，即酰胺及磺酰胺源自相同胺的化合物，可用磺酰氯X与过量的胺XI接触制备，优选大约2至大约5当量的胺XI。典型地，此反应在适当的碱存在下进行以清除反应中产生之酸。适当的碱包括(但非限于)三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等。此外过剩的胺XI亦可用于清除反应中产生的酸。
磺酰氯X与胺XI的反应优选在温度大约0℃至大约60℃，进行大约1至大约24小时。反应完成后，用传统方法(包括沉淀、层析法、过滤等)回收氨基甲酰基呋喃磺酰胺。
其中R5≠R3及/或R6≠R4的式I磺酰胺衍生物，即酰胺及磺酰胺是源自不同胺的化合物，可按如下制备首先用氯羰基呋喃磺酰氯与醇(例如甲醇或乙醇)在传统条件下反应形成对应的烷氧基羰基呋喃磺酰氯。参见例如L.S.Abovyan等，Khim.-Farm.Zh.(1983)，17(6)685-688。然后将烷氧基羰基呋喃磺酰氯与大约1至大约5当量的胺XI反应得到对应的烷氧基羰基呋喃磺酰胺。此反应优选在温度大约0℃至大约60℃中，在适当的碱(例如三乙胺，清除反应中产生的酸)存在下进行大约1至大约24小时。此外，过剩的胺XI可用于清除反应中产生的酸。
然后将烷氧基羰基呋喃磺酰胺的酯基团按传统的方法水解形成对应的羧基呋喃磺酰胺。此反应是将烷氧基羰基呋喃磺酰胺与大约1至大约1.2当量的碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾)接触，反应于适当的溶剂(例如四氢呋喃/水或二氧六环/水)中，在温度大约0℃至大约25℃进行大约1至24小时。产生的羧基呋喃磺酰胺可用上述的方法偶联至胺IV，产生对应的式I氨基甲酰基呋喃磺酰胺。
此外另一优选的合成方法中，本发明式XII呋喃磺酸衍生物如下制备
其中R1、R3、R4、R7、R8、X、m及n的定义如上，该方法是将式XIII呋喃羰基化合物
其中R1、R7、X、m及n的定义如上与式XIV的Wittig试剂反应
其中R3、R4及R8的定义如上，各R’优选为芳基(例如苯基)，或有两个R’优选为烷基(例如甲基、乙基等)而余下的R’为＝O。
式XIII的呋喃羰基化合物为已知化合物或可从已知化合物经传统的方法制备。本发明中使用的优选呋喃羰基化合物包括(但非限于)5-甲酰基呋喃-2-磺酸、4-甲酰基呋喃-2-磺酸、3-甲酰基呋喃-2-磺酸、5-乙酰呋喃-2-磺酸等。
式XIV的Wittig试剂亦为已知的化合物或可从已知化合物经传统的方法制备。Wittig试剂的制备典型的是先将三芳基膦(例如三苯基膦)，或亚磷酸三烷基酯(例如亚磷酸三甲基酯或亚磷酸三乙基酯)，与式XV的α卤代酰胺反应形成三芳基鏻盐或膦酸酯
其中R3、R4及R8的定义如上，而X″为氯、溴或碘。该反应典型地在惰性溶剂(例如甲苯等)中，温度大约50℃至大约150℃下进行大约24至大约48小时。将三芳基鏻盐或膦酸酯至少用1摩尔当量的强碱(例如正丁基锂等)处理形成Wittig试剂XIV。优选的Wittig试剂XIV是在与呋喃羰基化合物XIII反应之前就地产生。
Wittig反应是将呋喃羰基化合物XIII与大约1至大约2摩尔当量的Wittig试剂XIV接触。当上述式XIII中X为-SO3H时，一般可将磺酸在与Wittig试剂反应前用碱(例如氢化钠)处理转变成适当的盐(例如钠或锂盐)。Wittig反应进行的温度大约-20℃至大约80℃，较佳为大约0℃至大约5℃，反应在惰性溶剂(例如四氢呋喃)中进行大约1至大约24小时。反应完成后，用传统方法(包括沉淀、层析法、过滤等)回收式XIII的呋喃磺酸。
此外，另一优选的合成方法中，上述式XII呋喃磺酸衍生物可用传统试剂及条件氢化，得到呋喃环与酰胺基团之间之不饱和键被饱和的化合物。此反应典型地是将式XII化合物在大约1至大约4大气压的氢气下、在催化剂(例如钯/碳)存在下进行。此反应一般在惰性溶剂(例如乙醇)中，温度大约10℃至大约60℃进行大约1至大约48小时。反应完成后，用传统方法(包括萃取、沉淀、层析法、过滤等)回收产物。药物组合物用作药物时，本发明的呋喃磺酸衍生物一般以药物组合物的形式给药。这种组合物可用制药领域中已知的方法制备，并且至少含一种活性化合物。
一般而言，本发明化合物是以药学上的有效量给药。化合物的实际给药量由医师依相关环境决定，包括治疗的病症、选择的给药路径、实际给药的化合物、患者的年龄、体重、个体反应、病人症状的严重性等。
本发明的药物组合物可通过各种路径进行给药，包括口服、直肠、经皮、皮下、静脉、肌内、及鼻腔。视给药的路径，本发明化合物优选的配方为注射或口服组合物。
口服给药的组合物为大液体溶液或悬浮液，或为大粉末形式。通常，组合物为单位剂量形式以增进给药的准确性。“单位剂量形式”指适于人类病患或其他哺乳动物的单一剂量的物理上独立的单位，各单位含预估能产生所需治疗效果的预定量的活性物质，与适当的药用赋形剂组合。典型的单位剂量形式包括预先充填、预先测定的安瓿或注射器中的液体组合物，或丸剂、片剂、胶囊等固体组合物。这种组合物中，呋喃磺酸化合物为小成分(大约0.1％至大约50％的重量或优选大约1％至大约40％的重量)，其余为各种赋形剂或载体以及有利于形成所需剂量形式的加工助剂。
适当的口服液体形式包含适当的水性或非水性载体，含缓冲剂、悬浮剂及分散剂、着色剂、调味剂等。固体形式可包括，例如任何以下成份或性质类似的化合物黏结剂，例如微晶纤维素黄耆胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如藻酸、比莫胶(Primogel)、或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁；滑动剂，例如胶态二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯、或柑橘香料。
注射组合物一般基于可注射的无菌盐水或磷酸盐缓冲的盐水或其他本领域已知的可注射载体。如上述所言，这种组合物中的呋喃磺酸化合物为小成分，一般为大约0.05至10％重量，其余为可注射的载体等。
上述口服或注射组合物的成分仅为代表性的。其他的材料及加工技术等参见Remington’s Pharmaceutical Sciences(第17版，1985，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania)的第8部分，在此并入作为参考。
本发明的化合物也可用延迟释放的形式或延迟释放药物的传递系统进行给药。延迟释放的代表性材料的描述可参见Remington’sPharmaceutical Sciences。
以下制剂实施例用以说明本发明的代表性药物组合物。但是本发明并不限于以下的药物组合物。制剂1-片剂将式I化合物的干粉与干明胶黏结剂以大约1∶2的重量比例混合。加入少量的硬脂酸镁作为润滑剂。将240-270mg的片剂混合物(每片含80-90mg活性的呋喃磺酸化合物)压制成片剂。制剂2-胶囊将式I化合物的干粉与淀粉稀释剂以大约1∶1的重量比混合。将此混合物充填入250mg的胶囊(每个囊胶含125mg活性的呋喃磺酸化合物)。制剂3-液体将式I化合物(125mg)、蔗糖(1.75g)及黄原胶(4mg)混合后通过No.10网目的U.S.筛网，然后与预先制备的微晶溶液纤维素及羧基甲基纤维素钠(11∶89，50mg)的水溶液混合。将苯甲酸钠(10mg)、调味剂、及着色剂用水稀释并在搅拌下加入。加入足量的水使总体积为5mL。制剂4-片剂将式I化合物干粉与干明胶黏结剂以大约1∶2的重量比例混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。将450-900mg(150-300mg活性的呋喃磺酸化合物)的片剂混合物压制成片剂。制剂5-注射液将式I化合物以大约5mg/ml浓度溶于缓冲的灭菌盐水注射水溶液。化合物的用途本发明的呋喃磺酸衍生物能抑制Aβ(1-40)β-折叠片层的形成及/或对抗神经细胞的丧失及/或抑制细胞因子(例如IL-1β、IL-6及TNFα)的释放。此外，这种化合物能降低Aβ(25-35)造成的运动损害并减低某些自体免疫品系小鼠的认知缺陷。如前述所言，形成Aβ(1-40)β-折叠片层、丧失神经细胞及认知缺陷与神经变性性病状如阿尔茨海默症，及/或自体免疫性病症有关。此外，细胞因子含量上升与神经变性性、自体免疫性及/或炎性病症有关。因此本发明的化合物及药物组合物在可用作预防及/或治疗哺乳动物(包括人类)神经变性性、自体免疫性及炎性病症的治疗剂。
式I呋喃磺酸衍生物可治疗及/或预防的病症包括神经变性病症，例如阿尔茨海默症、帕金森氏病、HIV-痴呆等；自体免疫性病症，例如全身性狼疮等；及炎性病症，例如炎性肠道疾病、类风湿性关节炎、败血性休克、结节红斑性麻风、败血症、葡萄膜炎、成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、多发性硬化等。
此外，本发明的呋喃磺酸衍生物能有效地抑制细胞因子(例如IL-1β、IL-6及TNFα)的释放。某些细胞因子含量上升与各种炎性、神经变性性及自体免疫性病症有关，包括阿尔茨海默症、AIDS痴呆、败血性休克、类风湿性关节炎、结节红斑性麻风、脑膜炎球菌性脑膜炎、多发性硬化、全身性狼疮等。参见L.Sekut等，药物新闻透视，1996，9，261；K.Shiosaki等，“药物化学年度报告”中“第4章神经变性的神经炎性机制中出现的机遇”(“Chapter 4.EmergingOpportunities in Neuroinflammatory Mechanisms ofNeurodegeneration”Annual Reports in Medicinal Chemistry，pp.31-40，Academic Press(1995))及其中引用的文献；以及A.Waage等，实验医学杂志1989，170，1859-1867。因此，式I呋喃磺酸衍生物可用于治疗以细胞因子(尤指IL-1β、IL-6及TNFα)过度产生或生产失控为特征的疾病，包括神经变性性、自体免疫性及/或炎性病症。
如上述所言，本文中的化合物可使用各种适当的药物传递系统。治疗神经变性性、自体免疫性及炎性病症的注射给药量为大约0.1mg/kg/小时至至少10mg/kg/小时，给药大约1至大约120小时，尤其是24至96小时。大约0.1mg/kg至大约10mg/kg或更大量的预载大团药处理可达成适当的平衡状态。对于40至80kg的患者，最大总剂量不可超过大约2g/天。
预防及/或长期治疗病症(例如神经变性性及自体免疫性病症)的治疗疗程通常长达数月或数年，考虑病人之方便及耐受性则以口服给药较佳。口服给药的代表性方案为每日服用1至5次，通常为2至4次，典型地为每日3次。使用此给药形式时，各剂量大约0.1至大约20mg/kg呋喃磺酸衍生物，优选的剂量为大约0.1至大约10mg/kg，特佳为大约1至大约5mg/kg。
当使用本发明呋喃磺酸衍生物预防有发展神经变性性、自体免疫性或炎性病症危险的病人引发病症时，在上述剂量水平使用，特别是依医师的建议及监督下使用。有发展特定病症危险的病人一般包括有该病症家族史的那些，或基因测试或筛选后确定特别易发展此病的病人。
本发明的化合物可以以单一活性药剂使用或与其他药剂(包括其他活性呋喃磺酸衍生物)共同使用。
以下合成的及生物的实施例仅用以说明本发明而非限制本发明的范围。
实施例以下实施例中，缩写的意义如下。未定义的缩写则为其普遍接受的意义。
bd ＝宽双峰bs ＝宽单峰d＝双峰dd ＝双重双峰dec ＝分解dH2O＝蒸馏水DIV ＝体外的天数ELISA＝酶联免疫吸附试验EtOAc＝乙酸乙酯EtOH ＝乙醇FBS ＝胎牛血清g＝克h＝小时Hz ＝赫兹IL-1β＝白介素-1IL-6 ＝白介素-6L＝升LPS ＝脂多醣m＝多重峰min ＝分钟M＝摩尔MeOH ＝甲醇mg ＝毫克
MHz ＝ 兆赫mL ＝ 毫升mmol＝ 毫摩尔m.p.＝ 熔点N ＝ 当量q ＝ 四重峰quint ＝ 五重峰s ＝ 单峰t ＝ 三重峰THF ＝ 四氢呋喃ThT ＝ 硫磺素Ttlc ＝ 薄层层析法TNFα＝ 肿瘤坏死因子-αμg ＝ 微克μL ＝ 微升UV ＝ 紫外光以下实施例中，所有的温度是指摄氏温度(除非另有说明)。实施例A及B描述用于制备本发明呋喃磺酸衍生物的各种中间体的合成；实施例1-8描述呋喃磺酸衍生物的合成；实施例9-13描述这种化合物在体外及体内的测试。实施例A合成N-正丁基呋喃-2-甲酰胺向正丁胺(99mL，1.0mol)的CH2Cl2(300mL)溶液在0-5℃、搅拌下逐滴加入2-呋喃甲酰氯(33.0mL，0.335mol)。反应混合物在0-5℃下再搅拌2h后在室温下搅拌过夜。将溶液倒至冰(200g)及37％HCl(50mL)的混合物中。分离后，有机层用2×200mL水清洗，用Na2SO4干燥后过滤。除去溶剂得到标题化合物(49.59g，88.6％产率)的白色固体，m.p.＝43.8℃(Rf＝0.53，于硅胶板上用EtOAc作为展开剂)。此产物不必进一步的纯化可直接使用。
光谱数据如下IR(KBr，cm-1)3314(NH)，3122(呋喃CH)，2959.2(CH)，2932.9(CH)，2872.7(CH)，1646.5(C＝0)，1595.2(呋喃环)，1535.0(NH)，1307.2(C-N)。
1HNMR(CDCl3，270MHz)δ＝7.357(1H，dd，J1＝1.7Hz，J2＝0.7Hz，呋喃CH)，7.027(1H，dd，J1＝3.5Hz，J2＝0.7Hz，呋喃CH)，6.416(1H，dd，J1＝3.5Hz，J2＝1.7Hz，呋喃CH)，6.453(1H，宽s，NH)，3.359(2H，m，CH2)，1.522(2H，m，CH2)，1.364(2H，m，CH2)，及0.881(3H，t，J＝7.3Hz，CH3)。
13C NMR(CDCl3，270MHz)δ＝158.779，148.529，143.937，113.888，112.104，38.552，31.398，19.653，及13.277。实施例B合成(N-正丁基氨基甲酰基)甲基三苯基鏻氯化物将三苯基膦(26.23g，0.1mol)及正丁基氯代乙酰胺(14.96g，0.1mol)的甲苯(250mL)溶液搅拌回流22h。冷却至室温后，将混合物过滤并在高真空下干燥得到36.72g(产率89.1％)的标题化合物白色结晶。此产物不必进一步的纯化可直接使用。
光谱数据如下1H NMR(DMSO-d6，270MHz)δ＝9.209(1H，t，J＝5.5Hz，NH)，7.786(15H，m，3 C6H5)，5.141(2H，d，Jp＝15.3Hz，PCH2)，2.912(2H，m，NCH2)，1.127(4H，m，CH2CH2)，及0.752(3H，t，J＝7.2Hz，CH3)。实施例1合成N-正丁基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸钠盐将三氧化硫吡啶复合物(38.07g，239.22mmol)及1，2-二氯基乙烷(200mL)与来自实施例A的N-正丁基呋喃-2-甲酰胺(20g，119.61mmol)于Parr压力反应器内混合。将反应器密封并加热至140℃。在140℃下22h后，将反应器冷却至室温，混合物于旋转蒸发器中浓缩后得到暗色淤浆。将此残余物用Na2CO3(27.8g，262mmol)水溶液(200mL)处理并将产生的混合物蒸发至干。将此固体产物与二氯甲烷(300mL)搅拌去除未反应起始物质，未溶解的棕色固体与乙醇(500mL)回流30分钟后过滤。于旋转蒸发器中浓缩滤液得到25.95克固体。将固体溶于水中，将此水溶液用活性碳处理，经硅胶短柱过滤，用水(150mL)洗脱。去除水后得到淡黄色固体的标题化合物钠盐(21.95克，产率68.1％)，m.p.＝223.6℃(Rf＝0.47，于硅胶板上用2∶1EtOAc/EtOH作为展开剂)。
光谱数据如下IR(KBr，cm-1)3440.5(宽，水合物和NH)，2960.3(CH)，2934.3(CH)，2873.2(CH)，1650.2(C＝0)，1598.0(呋喃环)，1547.0(NH)，1307.2(C-N)，1246(SO2)，1221.7(SO2)，及1052.7(SO3)。
1H NMR(D2O，270MHz)δ＝7.106(1H，d，J＝3.7Hz，呋喃CH)，6.923(1H，d，J＝3.7Hz，呋喃CH)，3.326(2H，t，J＝6.9Hz，CH2N)，1.533(2H，m，CH2)，1.329(2H，m，CH2)，及0.869(3H，t，J＝7.3Hz，CH3)。
13C NMR(D2O，270MHz)δ＝160.182，153.562，147.918，115.154，113.232，39.010，30.346，19.165，及12.698。实施例2合成N-异丙基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸钠盐标题化合物是使用上述实施例1的方法用N-异丙基呋喃-2-甲酰胺及三氧化硫吡啶复合物制备的。分离标题化合物，产率36.7％，为固体，m.p.＝237.2℃(Rf＝0.47，于硅胶板上用3∶1 EtOAc/EtOH展开)。
光谱数据如下IR(KBr，cm-13305.4(NH)，2970.8(CH)，1659.5(C＝0)，1597.5(呋喃环)，1544.2(NH)，1249.9(SO2)，1203.8(SO2)，及1049.8(SO3)。
1H NMR(D2O，270MHz)δ＝7.121(1H，d，J＝3.6Hz，呋喃CH)，6.936(1H，d，J＝3.6Hz，呋喃CH)，4.105(1H，七重峰，J＝6.6Hz，CH)，及1.224(6H，d，J＝6.6Hz，2CH3)。
13C NMR(D2O，270MHz)δ＝159.313，153.577，147.964，115.169，113.171，41.999，及21.117。实施例3合成N-环己基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸钠盐标题化合物是使用上述实施例1的方法用N-环己基呋喃-2-甲酰胺及三氧化硫吡啶复合物制备的。分离标题化合物，产率75.3％，为固体，m.p.＝242.5℃(dec)(Rf＝0.45，于硅胶板上用2∶1 EtOAc/EtOH展开)。
光谱数据如下IR(KBr，cm-1)3258.0(NH)，2933.3(CH)，1641.1(C＝0)，1579.3(呋喃环)，1545.6(NH)，1240.0(SO2)，1219.0(SO2)，及1049.1(SO3)。
1H NMR(D2O，270MHz)δ＝7.141(1H，d，J＝3.7Hz，呋喃CH)，6.943(1H，d，J＝3.7Hz)，3.747(1H，m，CHN)，1.880(2H，m，环己基质子)，1.728(2H，m，环己基质子)，1.584(1H，m，环己基质子)，及1.400-1.117(5H，m，环己基质子)。
13C NMR(D2O，270MHz)δ＝159.191，153.745，147.873，115.276，113.126，49.245，31.840，24.732，及24.443。实施例4合成5-(1-哌啶基羰基)呋喃-2-磺酸钠盐标题化合物是使用上述实施例1的方法用1-(2-呋喃甲酰基)哌啶及三氧化硫吡啶复合物制得的。分离标题化合物，产率54.0％，为固体，m.p.＝286.4℃(dec)(Rf＝0.31，于硅胶板上用2∶1 EtOAc/EtOH展开)。
光谱数据如下IR(KBr，cm-1)3453.5(宽，水合物和NH)，2938.9(CH)，1620.2(C＝0)，1573.5(呋喃环)，1240(SO2)，1220.9(SO2)，及1049.8(SO3)。
1H NMR(D2O，270MHz)δ＝6.995(1H，d，J＝3.6Hz，呋喃CH)，6.942(1H，d，J＝3.6Hz，呋喃CH)，3.723(2H，m，CH2)，3.625(2H，m，CH2)，及1.668(6H，m，CH2CH2CH2)。
13C NMR(D2O，270MHz)δ＝160.228，153.120，147.476，116.252，112.637，48.558，44.455，25.968，25.114，及23.512。实施例5合成5-[2-(N-正丁基氨基甲酰基)乙-1-烯基]-呋喃-2-磺酸钠盐向上述实施例B的(N-正丁基氨基甲酰基)甲基三苯基鏻氯化物(16.63g，40.38mmol)的四氢呋喃(200mL)悬浮液在0-5℃下加入正丁基锂的己烷(18mL，2.5M，45mmol)溶液。加入正丁基锂溶液后，溶液变得均质，将反应混合物在5℃下搅拌10分钟。一次加入5-甲酰基呋喃-2-磺酸钠盐(8.0g，40.38mmol)，反应混合物在0-5℃下搅拌45分钟，然后在室温下搅拌1.75h。过滤混合物得到的固体用THF(100mL)搅拌数小时，然后过滤。将固体与乙醇(200mL)混合后过滤除去不溶的固体。除去溶剂后得到8.24g(产率69.1％)的淡黄色粉末状标题化合物，m.p.＝318.1℃(dec)(Rf＝0.55，于硅胶板上使用2∶1 EtOAc/EtOH展开)。此产物含70％反式异构体及30％顺式异构体。
光谱数据如下IR(KBr，cm-1)3423.1(宽，水合物及NH)，2960(CH)，1662及1654(两种异构体的C＝0)，1574(呋喃环)，1552(NH)，1242.9(SO2)，1209.1(SO2)，及1045.0(SO3)。
1H NMR(D2O，270MHz)δ＝7.157(0.7H，d，J＝15.6Hz，反式异构体的乙烯基CH)，6.816-6.733(1.3H，m，反式异构体的呋喃CH及顺式异构体的呋喃CH)，6.657(0.7H，d，J＝3.5Hz，反式异构体的呋喃CH)，6.517(0.3H，d，J＝12.6Hz，顺式异构体的乙烯基CH)，6.430(0.7H，d，J＝15.6Hz，反式异构体的乙烯基CH)，5.938(0.3H，d，J＝12.6Hz，顺式异构体的乙烯基CH)，3.153(2H，m，顺式和反式异构体的NCH2)，1.415(2H，m，顺式和反式异构体的CH2)，1.238(2H，m，顺式和反式异构体的CH2)，及0.813(3H，t，J＝7.3Hz，顺式和反式异构体的CH3)。
13C NMR(D2O，270MHz)δ＝169.853，168.297，152.723，152.540，152.189，151.854，127.143，123.116，122.461，120.767，114.529，113.766，113.629，39.269，30.254，29.980，19.287，19.195，及12.698。实施例6合成5-[2-(N-正丁基氨基甲酰基)乙基]-呋喃-2-磺酸钠盐标题化合物是将实施例5的产物用Pd/C在室温下于Parr压力反应器内乙醇中进行氢化作用后得到。分离标题化合物，产率28.8％，为固体，m.p.＝184.9℃(dec)(Rf＝0.45，于硅胶上用2∶1 EtOAc/EtOH展开)。
光谱数据如下IR(KBr，cm-1)3432(宽，水合物和NH)，2960(CH)，1637.2(C＝0)，1560.7(NH)，1520.6(呋喃环)，1228.7(SO2)，1204.8(SO2)，及1044.5(SO3)。
1H NMR(D2O，270MHz)δ＝6.727(1H，d，J＝3.3Hz，呋喃CH)，6.182(1H，d，J＝3.3Hz，呋喃CH)，3.087(2H，t，J＝6.7Hz，NCH2)，2.969(2，t，J＝6.9Hz，CH2)，2.563(2H，t，J＝6.9Hz，CH2CO)，1.340(2H，m，CH2)，1.183(2H，m，CH2)，及0.807(3H，t，J＝7.3Hz，CH3)。
13C NMR(D2O，270MHz)δ＝175.069，157.101，150.435，112.820，107.375，38.949，33.854，30.285，23.832，19.119，及12.804。实施例7合成N-正丁基-5-(N-正丁基氨基甲酰基)呋喃-2-磺酰胺将5-甲酰基-2-呋喃磺酸钠盐(90g，0.454mol)及重铬酸钾(89.1g，0.303mol)在水(350mL)中的悬浮液加热回流。不加热下，在40分钟内逐滴加入硫酸(98％，55mL)及水(50mL)的溶液。将反应混合物继续回流3小时，然后却至室温。将反应混合物的pH值用氢氧化钾调整至大约10。过滤后将滤液浓缩至大约200mL。残余物经硅胶层析法用甲醇洗脱后得到43.5g粗产物5-羧基-2-呋喃磺酸钠/钾盐。
将一部份盐(20.0g，79.3mmol)在5-10℃下与POCl3(40mL)混合。分批加入PCl5(40g)至混合物中。在室温下搅拌1小时，过滤混合物，固体用CH2Cl2清洗。旋转蒸发滤液后得到14.8g粗产物5-氯代羰基-2-呋喃磺酰氯。
向此二氯化物的CH2Cl2(150mL)溶液在5-10℃下逐滴加入正丁胺(38mL)的CH2Cl2(50mL)溶液。将混合物在室温下搅拌18小时后倒入冰(200g)中。加入浓盐酸(6mL)后，分离混合物，有机层用水(2×200mL)清洗。用硫酸钠干燥溶液后过滤及蒸发。除去溶剂后得到固体的标题化合物(8.42g，13.3％总产率)，m.p.＝69.4℃(Rf＝0.63，于硅胶板上用EtOAc展开)。
光谱数据如下IR(KBr，cm-1)3382.9(NH)，2962(CH)，2934(CH)，2872(CH)，1656.0(C＝0)，1596.6(呋喃环)，1539.7(NH)，1340.7(SO2)及1183.3(SO2)。
1H NMR(CDCl3，270MHz)δ＝7.123(1H，d，J＝3.6Hz，呋喃CH)，7.045(1H，d，J＝3.6Hz，呋喃CH)，6.576(1H，t，J＝5.2Hz，COHN)，5.098(1H，t，J＝5.9Hz，NHSO2)，3.398(2H，q，J＝6.8Hz，CH2)，3.030(2H，q，J＝6.7Hz，CH2)，1.620-1.216(8H，m，2CH2CH2)，0.923(3H，t，J＝7.3Hz，CH3)及0.848(3H，t，J＝7.2Hz，CH3)。
13C NMR(CDCl3，270MHz)δ＝157.437，150.725，149.215，117.534，114.437，42.853，38.933，31.230，19.668，19.195，13.262及13.033。实施例8合成N，N-二乙基-5-(N，N-二乙基氨基甲酰基)呋喃-2-磺酰胺除了用二乙胺替代正丁胺外，使用实施例7描述的过程制备标题化合物。分离标题化合物，总产率5.9％，为固体，m.p.＝56.4℃(Rf＝0.22，于硅胶板上用EtOAc/己烷＝1∶1(v∶v)展开)。
光谱数据如下IR(KBr，cm-1)2978(CH)，2938(CH)，1631.3(C＝0)，1571.6(呋喃环)，1360.6(SO2)及1171.0(SO2)。
1H NMR(CDCl3，270MHz)δ＝7.004(1H，d，J＝3.6Hz，呋喃CH)，6.958(1H，d，J＝3.6Hz，呋喃CH)，3.499(4H，宽m，2CH2)，3.289(4H，q，J＝7.2Hz，2CH2)，1.224(6H，宽m，2CH3)及1.145(6H，t，J＝7.2Hz，2CH3)。
13C NMR(CDCl3，270MHz)δ＝158.825，151.228，149.840，116.130，42.609，42.198，14.421，13.857及112.225。
使用上述实施例1-8的步骤以及适当的起始材料及试剂可制备以下的式I呋喃磺酸衍生物N-甲基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N-乙基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N-正丙基5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N-异丁基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N-仲丁基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N-叔丁基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N-正戊基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N-环戊基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N-正己基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N-正辛基5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N-叔辛基5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N-苯基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸5-(1-吡咯烷基羰基)呋喃-2-磺酸5-(4-吗啉基羰基)呋喃-2-磺酸N-甲基-4-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N-乙基-4-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N-正丙基4-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸
N-异丙基-4-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N-正丁基-4-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N-异丁基-4-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N-仲丁基-4-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N-叔丁基-4-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N-正戊基-4-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N-环戊基-4-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N-正己基-4-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N-环己基-4-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N-正辛基4-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N-叔辛基4-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N-苯基-4-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸4-(1-哌啶基羰基)呋喃-2-磺酸4-(1-吡咯烷基羰基)呋喃-2-磺酸4-(4-吗啉基羰基)呋喃-2-磺酸N，N-二甲基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N，N-二乙基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N，N-二-正丙基5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N，N-二异丙基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N，N-二-正丁基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N，N-二异丁基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N，N-二-仲丁基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N-乙基-N-甲基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N-正丙基-N-甲基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N-异丙基-N-甲基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N-正丁基-N-甲基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N-环己基-N-甲基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N-乙基-N-正丙基5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N-乙基-N-异丙基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸
N-乙基-N-正丁基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N-乙基-N-环己基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸5-[2-(N-甲基氨基甲酰基)乙-1-烯基]呋喃-2-磺酸5-[2-(N-乙基氨基甲酰基)乙-1-烯基]呋喃-2-磺酸5-[2-(N-正丙基氨基甲酰基)乙-1-烯基]呋喃-2-磺酸5-[2-(N-异丙基氨基甲酰基)乙-1-烯基]呋喃-2-磺酸5-[2-(N-异丁基氨基甲酰基)乙-1-烯基]呋喃-2-磺酸5-[2-(N-叔丁基氨基甲酰基)乙-1-烯基]呋喃-2-磺酸5-[2-(N-环己基氨基甲酰基)乙-1-烯基]呋喃-2-磺酸5-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙-1-烯基]呋喃-2-磺酸5-[2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基]呋喃-2-磺酸5-[2-(N-乙基氨基甲酰基)乙基]呋喃-2-磺酸5-[2-(N-正丙基氨基甲酰基)乙基]呋喃-2-磺酸5-[2-(N-异丙基氨基甲酰基)乙基]呋喃-2-磺酸5-[2-(N-异丁基氨基甲酰基)乙基]呋喃-2-磺酸5-[2-(N-叔丁基氨基甲酰基)乙基]呋喃-2-磺酸5-[2-(N-环己基氨基甲酰基)乙基]呋喃-2-磺酸5-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基]呋喃-2-磺酸N-甲基-5-(N-甲基氨基甲酰基)呋喃-2-磺酰胺N-乙基-5-(N-乙基氨基甲酰基)呋喃-2-磺酰胺N-正丙基5-(N-正丙基氨基甲酰基)呋喃-2-磺酰胺N-异丙基5-(N-异丙基氨基甲酰基)呋喃-2-磺酰胺N-叔丁基-5-(N-叔丁基氨基甲酰基)呋喃-2-磺酰胺N-环戊基-5-(N-环戊基氨基甲酰基)呋喃-2-磺酰胺N-正己基-5-(N-正己基氨基甲酰基)呋喃-2-磺酰胺N-环己基-5-(N-环己基氨基甲酰基)呋喃-2-磺酰胺，等；及其药学上可接受的盐。实施例9抑制Aβ(1-40)折叠的形成已知硫磺素T(ThT)能快速与β-折叠片层结合，尤其是合成Aβ(1-40)的凝聚纤维。此结合会在440nm产生新的激发并增强490nm的萤光发射光。此实验中，上述实施例1，2及6制备的化合物对ThT与合成Aβ(1-40)结合的抑制可通过测定萤光变化而证实。
实验是使用CytoFluor II萤光盘计读器进行，各项参数如下滤光镜激发440nm/20发射490nm/40增益 75各循环间的时间30分钟扫描时间 720分钟(24循环)或视实验设计而定扫描盘96孔各孔中加入95μl的ThT(3μM，溶于PBS，pH6.0)溶液、2μL测试化合物(10μM，溶于0.05％甲基纤维素的PBS，pH6.0溶液)、及3μL的Aβ(1-40)(3μg，溶于dH2O)。加入Aβ(1-40)后进行萤光测试，总共进行12-24小时。抑制折叠形成作用的百分比是从含或不合受测化合物的情况下、12-24小时之间的聚集物相对萤光单位增加计算得出。结果显示上述实施例1、2及6制备的化合物与对照组比较下至少能抑制10％Aβ(1-40)折叠的形成。实施例10对抗Aβ(25-35)引发的神经细胞丧失本实验中显示上述实施例1、2及5制备的化合物有对抗Aβ(25-35)引发的神经细胞丧失的能力。将18天孕期的Sprague Dawley大鼠胚胎的海马区剪出，用研磨法分离，制备初级神经元/星状细胞培养物。将细胞(3×105)铺在含添加10％胎牛血清之Eagle’s基本培养液的35mm聚-D-赖氨酸包被培养皿上。3-5小时后移除原始的培养液，换上1mL新鲜的培养液。在37℃、5％CO2/95％空气、潮湿的保温箱中进行培养。
向细胞(7DIV)中加入30μM溶于dH2O(的Aβ(25-35)存于-20℃)及100μM测试化合物(溶于1％甲基纤维素)。对照组则不含测试化合物。形态学上存活神经元的百分比是在预先划定的培养区域(三区域/培养皿)内计算96小时处理后存活神经元的数目而确定的，并与处理前的神经元数比较。每种处理条件的培养孔数目n＝6。结果显示上述实施例1、2及5制备的比合物和对照组比较，至少能降低Aβ(25-35)所引发神经细胞丧失的60％。实施例11降低β-淀粉样蛋白引发的白介素-1β、白介素-6及肿瘤坏死因子-α释放升高此实验中显示上述实施例1、2、5及6制备的化合物能降低LPS及β-淀粉样蛋白引发的白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)及肿瘤坏死因子-α(TNFα)释放增加。将THP-1细胞(人类单核细胞系，来自American Type Culture Collection)置于含RPMI-1640培养液并添加10％胎牛血清(FBS，未经热处理去活化)的T型烧瓶中生长。每两天离心(800rpm，5分钟)细胞更换培养液一次，重种细胞并加入新鲜的培养液。或者仅添加新鲜的培养液维持培养细胞。培养细胞的细胞浓度维持在1×105及1×106细胞/mL之间。因为血清可能含未知的因子刺激巨噬细胞/单核细胞产生IL-1，所以24小时后将FBS降低至5％。两天后进行各实验前再将FBS进一步降至2％。离心收集细胞并重悬于2％FBS。计算细胞数目并将细胞种至24-孔培养皿(3×105细胞/0.6mL/孔)。然后将细胞单独用LPS(0.5μg/ml，或0-10μg/ml用于LPS剂量反应实验)处理或与Aβ肽(5μM，或0.05-5μM用于剂量反应实验)共同处理。测定测试化合物对IL-1β、IL-6及TNFα释放的效应时，将100μM测试化合物随LPS及Aβ(25-35)加入，将此混合物保温48小时后进行ELISA。
在淀粉样蛋白肽存在或不存在的情况下，LPS刺激的THP-1细胞分泌IL-1β、IL-6及TNFα至培养液是用商购的ELISA试剂盒(R & DSystems)进行测定的。简言之，用鼠抗人IL-1β、IL-6，或TNFα单克隆抗体包被的微滴定板由供应商提供。将标准品及样品用移液管移至测定孔并且用固定化抗体结合任何存在的IL-1β，IL-6或TNFα。洗去未结合的蛋白质，各孔中加入联结辣根过氧化物酶的抗IL-1β，IL-6或TNFα多克隆抗体，将起始步骤中结合的IL-1β、IL-6及TNFα夹芯成“三明治”。洗涤去除未结合的抗体-酶试剂，各孔中加入底物(1∶1过氧化氢∶四甲基联苯胺，v/v)溶液，与起始步骤结合的IL-1β、IL-6或TNFα量成比例显色。用2N硫酸终止呈色反应，并在450nm下测量标准品及样品的光密度。基于标准曲线计算样品中IL-1β、IL-6或TNFα的含量。各实验在四个孔中重复进行。结果显示，上述实施例1，2，5及6制备的化合物和对照组比较，至少能降低淀粉样蛋白所引发白介素-1β、白介素-6及肿瘤坏死因子α增量释放的20％。实施例12降低由Aβ-肽所致的运动损害此实验显示上述实施例1制备的化合物在体内中能降低Aβ-肽处理之老鼠的运动损害。对雄性Sprague-Dawley大鼠(250-400g)的黑质区注射20μg的Aβ(25-35)。注射前将老鼠隔夜禁食，Aβ-肽处理前1小时或处理后3小时，口服溶于1％甲基纤维素水溶液的试验化合物(1-10mg/kg)或单独载体进行治疗。治疗后一周皮下给予老鼠0.5mg/kg的阿朴吗啡(溶于等渗盐水的0.1％维生素C)，其转圈反射动作用Rotorat电脑化行为监测仪在被置于运动场的15至30分钟期间进行检测。Aβ肽对动物所引发的运动损害经测定15分钟期间旋转数目后确定。结果显示，与Aβ(25-35)处理的对照组比较之下，上述实施例1制备的化合物在体内中能降低注射Aβ(25-35)老鼠的运动损害。实施例13降低自体免疫小鼠的认知缺陷此实验显示上述实施例1制备的化合物能降低自体免疫品系小鼠的认知缺陷。已报道MRL/MpJfaslpr品系小鼠(“突变小鼠”或“Faslpr”)是一种有用的模型，可进行自体免疫淋巴增生性狼疮的病理学研究。此突变小鼠大约四个月大时即出现认知的缺陷，而在两个月大时则否。参见，例如Forster等，1988，行为神经生物学(Behav.NeuralBiology)，49，139-151。
此实验中，使用的野生型(“++”)及Faslpr品系小鼠为4至8周龄时(n＝10-11)。从小鼠两个月至四个月大小时(共9周)每天给予上述实施例1的化合物或1％甲基纤维素(100mg/kg p.o.)。在小鼠四个月大时进行T-迷宫的认知能力测试。测试的行为包括辩别、主动躲避和获得技能(获得为前5次测试中躲避的次数)。与野生型小鼠比较之下，接受1％甲基纤维素的Faslpr品系小鼠有躲避及获得上的缺陷。相反，接受上述实施例1化合物治疗的Faslpr品系小鼠则降低了躲避值并比未治疗突变小鼠较早地获得了躲避技巧(即与野生型对照组类似)。技能获得和躲避的结果分别示于图1及2。结果显示上述实施例1制备的化合物能降低自体免疫突变品系小鼠的认知缺陷。
基于以上的描述，本领域技术人员能对本发明的产品及方法作出各种修饰及改变。所有依据本发明申请专利要求所作的这种修饰均包含于本发明范围内。
权利要求
1.一种式I化合物
其中各R1分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基、环烷基、环烯基及卤素；R2选自亚烷基、亚链烯基及共价键；R3及R4分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基、环烷基及环烯基，其条件为R3及R4不可同时为氢；或R3及R4共同形成含4至10个碳原子的环烷基环或有1至3个选自氧、氮及硫的杂原子的4至10个原子的杂环；各X分别选自-SO3Y及-SO2NR5R6，其中Y为氢或药学上可接受的阳离子，而R5及R6分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基、环烷基及环烯基；或R5及R6共同形成含4至10个碳原子的环烷基环或有1至3个选自氧、氮及硫的杂原子的4至10个原子的杂环；m为1至3的整数；n为0至2的整数，其条件为m+n＝3。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1为氢。
3.根据权利要求1的化合物，其中R2选自式-(CH2)p-的亚烷基，其中p为1至6的整数；式-CH7＝CR8-的亚链烯基，其中R7及R8分别选自氢及低级烷基；及共价键。
4.根据权利要求3的化合物，其中R2选自-CH2CH2-、-CH＝CH-及共价键。
5.根据权利要求1的化合物，其中R3及R4分别选自氢，烷基及环烷基，其条件为R3及R4不可同时为氢；或R3及R4共同组成4或6个碳原子的环烷基。
6.根据权利要求5的化合物，其中R3为氢且R4为低级烷基或环烷基。
7.根据权利要求1的化合物，其中X为-SO3Y。
8.根据权利要求1的化合物，其中X为-SO2NR5R6，其中R5及R6分别选自氢、烷基及环烷基；或R5及R6共同形成4至6个碳原子的环烷基。
9.根据权利要求8的化合物，其中R5为氢而R6选自氢、烷基及环烷基。
10.根据权利要求1的化合物，其中m为1。
11.一种式II或III的化合物
其中R3及R4分别选自氢、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基，环烷基及环烯基，其条件为R3及R4不可同时为氢；或R3及R4共同形成4至10个碳原子的环烷基或有1至3个选自氧、氮及硫的杂原子的4至10个原子的杂环；各X分别选自-SO3Y及-SO2NR5R6，其中Y为氢或药学上可接受的阳离子，而R5及R6分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基、环烷基及环烯基；或R5及R6共同形成4至10个碳原子的环烷基或有1至3个选自氧、氮及硫的杂原子的4至10个原子的杂环；R7及R8分别选自氢及低级烷基；m为1至3的整数；而p为0至6的整数。
12.根据权利要求11的化合物，其中R3及R4分别选自氢、烷基及环烷基，其条件为R3及R4不可同时为氢；或R3及R4共同组成4或6个碳原子的环烷基。
13.根据权利要求12的化合物，其中R3为氢而R4为低级烷基或环烷基。
14.根据权利要求11的化合物，其中X为-XO3Y。
15.根据权利要求11的化合物，其中R7及R8为氢。
16.根据权利要求11的化合物，其中p为0、1或2。
17.根据权利要求11的化合物，其中m为1。
18.一种式IV的化合物
其中R9及R10分别选自氢，低级烷基及环烷基，其条件为R9及R10不可同时为氢；或R9及R10共同组成4至6个碳原子的环烷基；而Y选自氢及药学上可接受的阳离子。
19.根据权利要求27的化合物，其中Y为氢或钠阳离子。
20.一种式V的化合物
其中R11及R12分别选自氢，低级烷基及环烷基，其条件为R11及R12不可同时为氢；或R11及R12共同组成4至6个碳原子的环烷基环；而Y选自氢及药学上可接受的阳离子。
21.根据权利要求20的化合物，其中Y为氢或钠阳离子。
22.一种式VI的化合物
其中R13及R14分别选自氢、低级烷基及环烷基，其条件为R13及R14不可同时为氢；或R13及R14共同组成4至6个碳原子的环烷基；而Y选自氢及药学上可接受的阳离子。
23.根据权利要求22的化合物，其中Y为氢或钠阳离子。
24.一种选自下列的化合物N-正丁基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N-异丙基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N-环己基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸5-(1-哌啶基羰基)呋喃-2-磺酸5-[2-(N-正丁基氨基甲酰基)乙-1-烯基]呋喃-2-磺酸5-[2-(N-正丁基氨基甲酰基)乙基]呋喃-2-磺酸N-正丁基-5-(N-正丁基氨基甲酰基)呋喃-2-磺酰胺N，N-二乙基-5-(N，N-二乙基氨基甲酰基)呋喃-2-磺酰胺，及其药学上可接受的盐类。
25.根据权利要求24的化合物，其中化合物选自N-正丁基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸及其药学上可接受的盐。
26.根据权利要求24的化合物，其中化合物选自N-异丙基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸及其药学上可接受的盐。
27.根据权利要求24的化合物，其中化合物选自N-环己基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸及其药学上可接受的盐。
28.根据权利要求24的化合物，其中化合物选自5-(1-哌啶基羰基)呋喃-2-磺酸及其药学上可接受的盐。
29.根据权利要求24的化合物，其中化合物选自5-[2-(N-正丁基氨基甲酰基)乙-1-烯基]呋喃-2-磺酸及其药学上可接受的盐。
30.根据权利要求24的化合物，其中化合物选自5-[2-(N-正丁基氨基甲酰基)乙基]呋喃-2-磺酸及其药学上可接受的盐。
31.根据权利要求24的化合物，其中化合物选自N，N-二乙基-5-(N，N-二乙基氨基甲酰基)呋喃-2-磺酰胺及其药学上可接受的盐。
32.一种药物组合物，该组合物含药学上可接受的载体及药学上有效量的式I化合物
其中各R1分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基、环烷基、环烯基及卤素；R2选自亚烷基、亚链烯基及共价键；R3及R4分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基、环烷基及环烯基，其条件为R3及R4不可同时为氢；或R3及R4共同形成4至10个碳原子的环烷基环或有1至3个选自氧、氮及硫的杂原子的4至10个原子的杂环；各X分别选自-SO3Y及-SO2NR5R6，其中Y为氢或药学上可接受的阳离子，而R5及R6分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基、环烷基及环烯基；或R5及R6共同形成4至10个碳原子的环烷基或有1至3个选自氧、氮及硫的杂原子的4至10个原子的杂环；m为1至3的整数；而n为0至2的整数，其条件为m+n＝3。
33.根据权利要求32的药物组合物，其中R1为氢。
34.根据权利要求32的药物组合物，其中R2选自式-(CH2)p-的亚烷基，其中p为1至6的整数；式-CR7＝CR8-的亚链烯基，其中R7及R8选自氢及低级烷基；及共价键。
35.根据权利要求34的药物组合物，其中R2选自-CH2CH2-、-CH＝CH-及共价键。
36.根据权利要求32的药物组合物，其中R3及R4分别选自氢、烷基及环烷基，其条件为R3及R4不可同时为氢；或R3及R4共同组成4或6个碳原子的环烷基。
37.根据权利要求36的药物组合物，其中R3为氢且R4为低级烷基或环烷基。
38.根据权利要求32的药物组合物，其中X为-SO3Y。
39.根据权利要求32的药物组合物，其中X为-SO2NR5R6，其中R5及R6各选自氢，烷基及环烷基；或R5及R6共同组成4至6个碳原子的环烷基。
40.根据权利要求39的药物组合物，其中R5为氢且R6选自氢、烷基及环烷基。
41.根据权利要求32的药物组合物，其中m为1。
42.根据权利要求32的药物组合物，其中载体为口服载体。
43.根据权利要求32的药物组合物，其中载体为注射用载体。
44.一种治疗神经变性疾病患者的方法，该方法包括对该患者施用含药学上可接受的载体及治疗神经变性疾病有效量的式I化合物的药物组合物
其中各R1分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基、环烷基、环烯基及卤素；R2选自亚烷基、亚链烯基及共价键；R3及R4分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基，环烷基及环烯基，其条件为R3及R4不可同时为氢；或R3及R4共同形成4至10个碳原子环烷基或含1至3个选自氧、氮及硫的杂原子的4至10个原子的杂环；各X分别选自-SO3Y及-SO2NR5R6，其中Y为氢或药学上可接受的阳离子，而R5及R6分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基、环烷基及环烯基；或R5及R6共同形成4至10个碳原子环烷基或有1至3个选自氧、氮及硫的杂原子的4至10个原子的杂环；m为1至3的整数；且n为0至2的整数，其条件为m+n＝3。
45.一种预防有发展神经变性疾病危险的患者引发神经变性疾病的方法，该方法包括对该患者施用含药学上可接受的载体及预防神经变性疾病有效量的式I化合物的药物组合物
其中各R1分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基、环烷基、环烯基及卤素；R2选自亚烷基、亚链烯基及共价键；R3及R4分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基，环烷基及环烯基，其条件为R3及R4不可同时为氢；或R3及R4共同形成4至10个碳原子环烷基或有1至3个选自氧、氮及硫的杂原子的4至10个原子的杂环；各X分别选自-SO3Y及-SO2NR5R6，其中Y为氢或药学上可接受的阳离子，而R5及R6分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基、环烷基与环烯基；或R5及R6共同形成4至10个碳原子环烷基或有1至3个选自氧、氮及硫的杂原子的4至10个原子的杂环；m为1至3的整数；而n为0至2的整数，其条件为m+n＝3。
46.根据权利要求44或45的方法，其中神经变性疾病为阿尔茨海默氏症。
47.根据权利要求44或45的方法，其中神经变性疾病为帕金森氏病。
48.根据权利要求44或45的方法，其中神经变性疾病为HIV性痴呆。
49.一种治疗自体免疫疾病患者的方法，该方法包括对该患者施用含药学上可接受的载体及治疗自体免疫疾病有效量的式I化合物的药物组合物
其中各R1分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基、环烷基、环烯基及卤素；R2选自亚烷基、亚链烯基及共价键；R3及R4分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基，环烷基及环烯基，其条件为R3及R4不可同时为氢；或R3及R4共同形成4至10个碳原子环烷基或有1至3个选自氧、氮及硫的杂原子的4至10个原子的杂环；各X分别由-SO3Y及-SO2NR5R6中选出，其中Y为氢或药学上可接受的阳离子，而R5及R6分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基、环烷基及环烯基；或R5及R6共同形成4至10个碳原子环烷基或有1至3个选自氧、氮及硫的杂原子的4至10个原子的杂环；m为1至3的整数；而n为0至2的整数，其条件为m+n＝3。
50.一种预防有发展自体免疫疾病危险的患者引发自体免疫疾病的方法，该方法包括对该患者施用含药学上可接受的载体及预防自体免疫疾病有效量的式I化合物的药物组合物
其中各R1分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基、环烷基、环烯基及卤素；R2选自亚烷基、亚链烯基及共价键；R3及R4分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基，环烷基及环烯基，其条件为R3及R4不可同时为氢；或R3及R4共同形成4至10个碳原子环烷基或有1至3个选自氧、氮及硫的杂原子的4至10个原子的杂环；各X分别选自-SO3Y及-SO2NR5R6，其中Y为氢或药学上可接受的阳离子，而R5及R6分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基、环烷基及环烯基；或R5及R6共同形成4至10个碳原子环烷基或有1至3个选自氧、氮及硫的杂原子的4至10个原子的杂环；m为1至3的整数；而n为0至2的整数，其条件为m+n＝3。
51.根据权利要求49或50的方法，其中自体免疫疾病为全身性狼疮。
52.一种治疗炎性疾病患者的方法，该方法包括对该患者施用含药学上可接受的载体及治疗炎性疾病有效量的式I化合物的药物组合物
其中各R1分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基、环烷基、环烯基及卤素；R2选自亚烷基、亚链烯基及共价键；R3及R4分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基，环烷基及环烯基，其条件为R3及R4不可同时为氢；或R3及R4共同形成4至10个碳原子环烷基或有1至3个选自氧、氮及硫的杂原子的4至10个原子的杂环；各X分别选自-SO3Y及-SO2NR5R6，其中Y为氢或药学上可接受的阳离子，而R5及R6分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基、环烷基及环烯基；或R5及R6共同形成4至10个碳原子环烷基或有1至3个选自氧、氮及硫的杂原子的4至10个原子的杂环；m为1至3的整数；而n为0至2的整数，其条件为m+n＝3。
53.一种预防有发展炎性疾病危险的患者引发炎性疾病的方法，该方法包括对该患者施用含药学上可接受的载体及预防炎性疾病有效量的式I化合物的药物组合物
其中各R1分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基、环烷基、环烯基及基；R2选自亚烷基、亚链烯基及共价键；R3及R4分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基、环烷基及环烯基，其条件为R3及R4不可同时为氢；或R3及R4共同形成4至10个碳原子环烷基或有1至3个选自氧、氮及硫的杂原子的4至10个原子的杂环；各X分别选自-SO3Y及-SO2NR5R6，其中Y为氢或药学上可接受的阳离子，而R5及R6分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基、环烷基及环烯基；或R5及R6共同形成4至10个碳原子环烷基或有1至3个选自氧、氮及硫的杂原子的4至10个原子的杂环；m为1至3的整数；而n为0至2的整数，其条件为m+n＝3。
54.根据权利要求52或53的方法，其中炎性疾病为类风湿性关节炎。
55.根据权利要求52或53的方法，其中炎性疾病为败血性休克。
56.根据权利要求52或53的方法，其中炎性疾病为结节红斑性麻风。
57.根据权利要求52或53的方法，其中炎性疾病为败血症。
58.根据权利要求52或53的方法，其中炎性疾病为葡萄膜炎。
59.根据权利要求52或53的方法，其中炎性疾病为成人呼吸窘迫综合症。
60.根据权利要求52或53的方法，其中炎性疾病为多发性硬化。
61.一种制备式I’的氨基甲酰基取代的呋喃磺酸的方法
其中各R1分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基、环烷基、环烯基及卤素；R2选自亚烷基、亚链烯基及共价键；R3及R4分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基，环烷基及环烯基，其条件为R3及R4不可同时为氢；或R3及R4共同形成4至10个碳原子环烷基或有1至3个选自氧、氮及硫的杂原子的4至10个原子的杂环；各X’为-SO3Y，其中Y为氢或药学上可接受的阳离子；m为1至3的整数；而n为0至2的整数，其条件为m+n＝3；该方法包括下列步骤(a)由下式的呋喃羧酸卤化物
其中R1、R2及n如上述定义且W为氯或溴，与下式胺反应
其中R3及R4如上述定义，产生下式的呋喃酰胺
及(b)由此呋喃酰胺与磺化试剂反应，产生氨基甲酰基取代的呋喃磺酸。
62.根据权利要求61的方法，其中磺化试剂为三氧化硫吡啶复合物。
全文摘要
本发明公开了呋喃磺酸衍生物及包含这种衍生物的药物组合物。本发明公开的组合物适用于预防及/或治疗哺乳动物的神经变性性、自体免疫性及炎性病症。
文档编号A61P25/28GK1271353SQ98809321
公开日2000年10月25日 申请日期1998年8月18日 优先权日1997年8月18日
发明者J·A·凯勒尔, K·R·马普里斯, 张永康 申请人:桑道药品有限公司