专利名称：治疗糖皮质素功能失调相关性精神病的方法
技术领域：
本发明总的涉及精神病学。具体地说，本发明发现，抑制皮质醇与其受体结合的药物可用于精神病的缓解疗法，所述的精神病包括各种病理的精神病部分或具有精神病症状的状况。
介绍本发明是有关治疗致病机理与糖皮质素调节功能失调有关的精神病的方法。必须将本发明方法所治疗的精神病类型与对精神病的传统定义相区别，传统的精神病定义是指精神分裂和狂躁状态。精神分裂和狂躁状态与糖皮质素调控路径的失调无关，而且没有认为可能具有上述相关性的基础。所以，本发明治疗方法采纳精神病的现代概念，即非精神分裂和狂躁相关性精神病。
有关精神病定义的混淆由来已久。部分原因是缺乏对各种情况下引起精神病的一般机制的理解。例如，Oberlander等，WO98/26785用抗糖皮质素剂治疗精神分裂和狂躁症。但是，精神分裂和狂躁并非神经结构异常即“线路阻滞”(“hard wiring”)问题所致。相反，精神病(如本发明所采用的现代概念)的病理生理学被认为与神经化学问题(糖皮质素调节)相关。本发明发展了这一理论出人意料地发现是，抑制皮质醇与其受体结合的药物可用于治疗精神病。
目前已知精神病患者与其他精神病学问题的区别在于他们患有糖皮质素功能失调。相反，精神分裂和狂躁症患者没有糖皮质素功能失调(参见Rothschild(1982)Br.J.Psychiarty 141471-474；Clower(1986)J.Clin.Psychopharmacol.6363-365)。因此，精神分裂和狂躁症不属于“精神病”定义范围(医学上或本发明所用的定义)，所以不用本发明方法来治疗。
包括人在内的大多数动物中，生理性糖皮质素是皮质醇(氢可的松)。糖皮质素应答ATCH(促皮质素)而产生，既表现出昼夜节律又会因应激和食物而升高。皮质醇水平会在几分钟内对许多物理和精神上的压力产生响应，这些压力包括创伤，手术，运动，焦虑和压抑。皮质醇是一种甾体，通过结合胞内糖皮质素受体(GR)起作用。在人体内，糖皮质素受体以两种形式存在777氨基酸的配体结合性GR-α；和仅在最后15个氨基酸内有差别的GR-β异构体。两种GR都对各自的特定配体具有高度的亲和性，并据信通过相同的转导路径起作用。
皮质醇的生理作用，包括肾上腺皮质机能亢进导致的那些，可用受体拮抗剂在GR水平进行调节。几种不同的药可以阻断GR激活剂结合的生理作用。这些拮抗剂包括这样的组合物它通过结合GR阻断激活剂有效结合和/或激活GR的能力。已经发现，这类GR拮抗剂之一的米非司酮在人体内是有效的抗糖皮质素药物(Bertagna(1984)，J.Clin.Endocrinol.Metab.5925)。米非司酮高亲和力地结合GR，解离常数K≤10-9M(Cadepond(1977)Annu.Rev.Med.48129)。
已发现，某些形式精神病的患者皮质醇水平提高(Kirshnan(1992)Prog.Neuro-Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.16913-920)。例如，某些情绪抑郁的患者在接受降低皮质醇水平的治疗后情绪好转。在某些个体中，用甾体生物合成抑制剂来逆转已提高的皮质醇水平可能对治疗抑郁有效(Murphy(1991)J.Steroid Biochem.Mol.Biol.39239；Murphy(1991)J.Clin.Psychopharmcol.11121；Dhar(1989)Clin.Invest.Med.12B27)。或者，阻滞皮质醇作用的治疗(例如给予GR拮抗剂)可能对某些抑郁型个体有效(Van Look(1995)Human Reproduction Updatel19-34)。在一项研究中，一位库辛(Cushing)综合征(肾上腺皮质机能亢进)继发抑郁症患者对高剂量GR拮抗剂米非司酮(高达每日1400mg)有反应(Nieman(1985)J.Clin Endocrinol.Metab.61536)。用米非司酮治疗库辛综合征的另一项研究发现治疗改善了患者的情况，包括他们的精神状态(Chrousos，pp.273-284，InBaulieu编，TheAntiprogestin Steroid RU486 and Human Fertility Control.Plenum Press，New York(1989)，Sartor(1996)Clin.Obstetrics and Gynecol.39506-510)。米非司酮已被用于治疗严重抑郁症。一组四名对传统治疗有耐受性的慢性重度抑郁症患者被发现对每日约2.5-4.4mg/kg，持续8周的治疗有反应。(Murphy(1993)J.Psychiatr.Neurosci.18209)。
精神病还被认为与库辛综合征相关(Gerson(1985)Can.J.Psychiatry30223-224；Saad(1984)Am.J.Med.76759-766)。米非司酮已被用于治疗因库辛综合征继发的急性精神紊乱。一项研究显示，较高剂量的米非司酮(每日400-800mg)能够迅速逆转肾上腺癌和肺癌的ACTH异位分泌所致严重库辛综合征患者的急性精神病(Van der Lely(1991)Ann.Intern.Med.114143；Vander Lely(1993)Pharmacy World & Science 1589-90；Sartor(1996)，同上)。
精神病性严重抑郁症一直被认为是一种独特的精神疾病，既有精神病成分又有抑郁症成分。在鉴别诊断中，重要的是将精神病性严重抑郁症区别于非精神病性严重抑郁症，因为精神病性严重抑郁症和非精神病性严重抑郁症在有效治疗和对药物治疗的应答方式上大不相同。治疗的成功取决于准确的早期诊断。(Glassman(1981)Arch.Gen.Psychiatry 38424-427，Schatzberg(1992)Am.J.Psychiatr.149733-745，Schatzberg(1988)Annals.N.Y.Acad.ofSci.537462)。精神病性严重抑郁症很普遍。据估计，住院抑郁症患者中有25％患有精神病性严重抑郁症(Coryell(1984)J.New.Ment.Dis.172521)。
在本发明之前，还不曾有过快速有效但没有明显副作用的治疗方法来治疗精神病或精神病相关性疾病或状况中的精神病成分，例如精神病性严重抑郁症。精神病性严重抑郁症患者的安慰剂应答水平很低，对单独抗抑郁治疗(即没有同期的抗精神病药物治疗)的应答性很差(Glassman(1975)Am.J.Psychiatry 132716-719；Avery(1979)Am.J.Psychiatry 135559-562)。虽然精神病性抑郁症可能对电休克疗法(ECT)有应答，但对这种治疗形式是有争议的，它可能产生明显的副作用，应答率低，相关发病率高。类似的，精神病性严重抑郁症的另一种常用疗法是目前有的抗精神病药物和抗抑郁药联用，该疗法起效慢，发病率高(Minter(1979)J.Nerv.Ment.Dis.167726-733)。
所以，一直需要一种更有效更安全的治疗方法来治疗包括精神病性严重抑郁症在内的精神病和精神病相关性疾病和状况。亟需一种新的精神病性严重抑郁症治疗方法，它应答快，副作用少，缩短患者住院时间，发病率低。此外，还有许多包含精神病因素的状况没有治愈方法或有效治疗。这包括精神分裂症，早老性痴呆和可卡因成瘾。本发明满足了上述及其他需要。
发明概述本发明是一种治疗糖皮质素功能失调相关性精神病的方法，是通过给予一定量的糖皮质素受体拮抗剂来有效缓解精神病，但需以患者无库辛综合征为前提。在该方法的另一种实施方式中，精神病与精神病性严重抑郁症，分裂情感障碍，早老性痴呆和可卡因成瘾相关。
在进一步的实施例中，上述方法所用的糖皮质素受体拮抗剂可以包含至少一个位于其甾体骨架11-β位上的含苯基结构。甾体骨架11-β位上的这一含苯基结构可以是一个二甲基氨基苯基。
在本发明的另一实施例中，糖皮质素受体拮抗剂可包含米非司酮(RU486)，RU009和RU044。糖皮质素受体拮抗剂可按日用约8-20mg/kg体重或约8-12mg/kg体重给予。糖皮质素受体拮抗剂可连续给予约4天。其日用量可以是每日约600mg。可以是每日给予一次。给予方式可以是口服或透皮。
在优选实施例中，本发明涉及一种缓解精神病性抑郁症的方法，这包括以每日约8-12mg/kg体重给予米非司酮，持续约4天。
本发明还涉及缓解人精神病的药盒，该药盒包括糖皮质素受体拮抗剂；说明糖皮质素受体拮抗剂的适应症、剂量和给药方案的说明书。药盒的说明书可以说明，糖皮质素受体拮抗剂可按每日约8-12mg/kg体重给予。药盒的说明书可以说明，糖皮质素受体拮抗剂的给予可持续4天。
在实施例之一中，药盒是用来缓解作为精神病性严重抑郁症中精神病部分的，其中的说明书可以说明，糖皮质素受体拮抗剂可用来治疗精神病性严重抑郁症。在优选实施例中，药盒中的糖皮质素受体拮抗剂是米非司酮，它可以是片剂形式的。
本发明还涉及用色-字认知测试进行精神病诊断法和治疗评估的新方法。在实施例之一中，用Stroop色-字测试或其修改形式客观地确定某个体是否患精神病，精神病的程度和抗精神病疗法的效果。本发明还提供一种色-字测试，可鉴别诊断精神病性严重抑郁症与有区别的非精神病性严重抑郁症。
通过说明书后文，附图
和权利要求可进一步理解本发明的特征和优点。
为各种目的，本发明明确指明参考了在此引用的各种出版物，专利和专利申请。
定义“缓解”指，治疗病理或状况获得成功的各种表征，这包括各种客观和主观参数，例如症状减轻，平缓或消失，或者患者生理或精神状态改善。症状的缓解可以以客观或主观参数为基础；包括体检和/或精神病学评估的结果。例如，Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I mooddisorders(“SCID-P”)中有监测精神病有效缓解的临床指导(参见第4版的Diagnostic and Statistical Mannual of Mental Disorders(1994)Task Forceon DSM-IV，American Psychiatric Association(“DSM-IV”)；Kaplan编(1995)Comprehensive Textbook of Psychiatry/VI，vol.1，第6版，pp.621-627，Williams & Wilkins，Balt.，MD)。
“糖皮质素受体拮抗剂”指，部分或完全抑制(拮抗)糖皮质素受体(GR)激活剂(例如皮质醇或合成或天然的皮质醇类似物)与GR结合的各种组合物或化合物。“糖皮质素受体拮抗剂”还指抑制各种GR-激活剂结合相关性生物学应答的组合物或化合物。
“糖皮质素受体”(“GR”)指一个胞内受体家族，又称皮质醇受体，它们特异性地结合皮质醇和/或皮质醇类似物。它还包括GR异构体，重组GR和突变GR。
“皮质醇”指又称氢可的松的一个组合物家族，还包括各种合成或天然类似物。
“米非司酮”指一个组合物家族，又称RU486，RU38.486或17-β-羟基-11-β-(4-二甲基氨基苯基)-17-α-(1-丙炔基)-雌-4，9-二烯-3-酮)，或11-β-(4-二甲基氨基苯基)-17-β-羟基-17-α-(1-丙炔基)-雌-4，9-二烯-3-酮)，或其类似物，它们通常以高亲和力结合糖皮质素受体，抑制各种皮质醇或皮质醇类似物结合受体而引发/介导的生物效应。RU-486有多种化学命名，例如11B-[对-(二甲基氨基)苯基]-17B-羟基-17-(1-丙炔基)-雌-4，9-二烯-3-酮；11B-(4-二甲基氨基苯基)-17B-羟基-17A-(丙-1-炔基)-雌-4，9-二烯-3-酮；17B-羟基-11B-(4-二甲基氨基苯基)-17A-(丙炔基-1)-雌-4，9-二烯-3-酮；17B-羟基-11B-(4-二甲基氨基苯基)-17A-(丙炔基-1)-E；(11B，17B)-11-[(4-二甲基氨基)-苯基]-17-羟基-17-(1-丙炔基)-雌-4，9-二烯-3-酮；和11B-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-17A-(丙-1-炔基)-D-4，9-雌二烯-17B-醇-3-酮。
“精神病”在此指最广义的精神病状态，如同DSM-IV(Kaplan编(1995)，同上)的定义和后文所述。长久以来，“精神病”具有从狭义到广义的多种不同定义。精神病状态可能包括妄想或显性幻觉(prominent hallucinations)，后者包括个体能够意识到是幻觉经历的显性幻觉和伴随以无法认识到其病理特征的那些幻觉。最后，“精神病”包括以自我界限丧失或严重的实证障碍为特征的精神病状态。与以上主要以症状为基础的广义定义不同，早期分类中对精神病的描述(例如DSM-II和ICD-9)内涵更广，更注重功能障碍的严重程度(这样，如果一种精神疾病造成了“障碍”，严重影响日常生活能力，则称之为“精神病”)。具有精神病成分的不同疾病包含“精神病”定义不同方面的含义。例如，在精神分裂样障碍，分裂情感障碍和短暂性精神病障碍中，“精神病”指妄想，各种显性幻觉，语无伦次或行为失常或紧张。在一般内科状况所致的精神病性障碍和物质诱导型精神病障碍中，“精神病”指妄想或仅指那些不伴有认识障碍的幻觉。最后，在妄想症和混合性精神病性障碍中，“精神病”等同于“妄想”(参见DSM-IV，同上，p.273)。
也可以用客观测试确定某个体是否患有精神病和评估具体的治疗方案或方法是否成功。例如，测定认知能力的改变有助于对精神病患者的诊断和治疗评估。各种本领域的已知测试均可使用，例如所谓“Wallach测试”，它评估认知记忆(参见后文，Wallach(1980)J.Gerontol.35371-375)。例如，如实施例1所述，在用Wallach认知测试测定研究对象精神病的缓解程度时，平均地说，测试对象找出的不同于实际先听单词的干扰单词较少。接受治疗后，与测试中将干扰单词误判为实际单词的数量降低25％到100％。可用来确定某个体是否患有精神病和用来评估抗精神病治疗效果的客观性测试的另一个例子是Stroop颜色和单词测试(“Stroop测试”)(参见Golden，C.J.，Cat.No.30150M，A Mannual for Clinical and Experimental Uses，Stoeling，WoodDale，IL)。Stroop测试是一种客观性神经性精神病测试，它能够区分精神病和正常的个体，后文有详细的说明。
“精神病”最广义地指包含上述广义“精神病”成分的精神病症状，状态或综合征，如同DSM-IV(Kaplan编(1995)，同上)的定义。它可以指与一般内科状况，疾病状态或其他状态相关(例如滥用药物的副作用(物质诱导型障碍)或药物副作用)的症状。或者，精神病可以指与各种疾病，医学状况，药物摄入等类似事件都不相关的状况或症状。一般，精神病指造成个人思维能力，情感反应，以及认知现实、与他人交流、交往能力严重扭曲或错乱，以至影响其日常生活能力的精神障碍或状态。
过去，“精神病”有时被用来描述精神分裂和狂躁状态(在DSM-IV中，对这些状况分别进行了论述)。但是，如DSM-IV所体现的现代医学观点不将这些精神病状况包括在精神病中。这种区分有其生理学基础，最早是Rothschild等认识到的，(1982)，“地塞米松区别精神病患者亚型的抑制测试”，Br.J.Psychiatry 141471-474和Clower(1986)“将伴有精神病的严重抑郁症与精神分裂障碍相区分的2-mg地塞米松抑制测试”，J.Clin.Psychopharmacol.6363-365。地塞米松抑制测试(DS)显示出糖皮质素调节反馈路径中的失调，该路径受下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴调控(测试中不应答表示患者在受到测试剂量的合成糖皮质素即地塞米松刺激时不能抑制(负反馈)皮质醇的产生。)。大多数精神病患者都患有(DS测试中表现为不应答的)糖皮质素功能失调。相反，(例如)精神分裂(包括过去描述成“精神病性精神分裂”的那些)和狂躁症患者没有(DS测试中表现为不应答的)糖皮质素功能失调。普遍认为，精神分裂和狂躁症是由神经结构异常即“线路阻滞”问题造成的。相反，精神病的病理生理学被认为与神经化学问题相关，特别是HPA轴调节紊乱(本发明发展了这一理论，我们发现，抑制皮质醇与其受体结合的药物可治疗精神病。这样，精神分裂和狂躁症就不在“精神病”的范畴(根据医学界或本发明所用定义)内，因此不用本发明方法来治疗。
“精神病性严重抑郁症”又称“精神病性抑郁症”(Schatzberg(1992)Am.J.Psychiatry 149733-745)，“精神病性(妄想型)抑郁症”(同上)，“妄想性抑郁症”(Glassman(1981)，同上)和“带精神病特征的严重抑郁症”(参见DSM-III-R)，指既具有抑郁特征又具有精神病特征的一种独特的精神疾病。既表现出抑郁又表现出精神病，即精神病性抑郁的患者在此描述为“精神病性抑郁”。本领域一直将其当作一种独特的综合征，如同Schatzberg(1992)(同上)所述。为了说明这种独特性的研究发现，精神病性和非精神病性抑郁症患者之间在糖皮质素活性，多巴胺-β-羟基酶活性，多巴胺和血清素代谢水平，睡眠程度和脑室与脑之比各方面具有显著差异。精神病性抑郁症患者的治疗应答性与其他形式抑郁症(例如非精神病性抑郁症)患者很不同。精神病性抑郁症患者对安慰剂应答率很低，对单独的抗抑郁治疗(不伴以抗精神病治疗)应答很差。值得注意的是，精神病性抑郁症患者对三环(抗抑郁)药物治疗不应答(Glassman等，(1975)，同上)。虽然精神病性抑郁症患者对电休克疗法(ECT)有应答，但是应答较慢，而且ECT的相关发病率较高。DSM-IV(Kaplan编，(1995)，同上)详细说明了“精神病性严重抑郁症”的临床表现和诊断参数。所以，因为病理生理学独特，发病率高，和治疗应答性，实践中亟需对精神病性抑郁症进行与非精神病性抑郁症相区别的鉴别诊断和特异性治疗。
详细说明本发明涉及以下发现能够抑制糖皮质素受体(GR)被激活剂结合而引起的生物学应答的药物能够缓解精神病性精神障碍或综合征。因为精神病可能与许多情况和疾病过程相关或由它们所致，所以，本发明方法还用于缓解涉及精神病的病理或状况中的精神病部分。这些病理或状况包括精神病性严重抑郁症，分裂情感障碍，早老性痴呆，可卡因成瘾，药物副作用等。
实施例之一中，本发明使用了具有GR拮抗剂作用的药物，通过阻碍皮质醇与GR的相互作用缓解精神病。另一实施例中，使用一种强GR拮抗剂米非司酮来缓解精神病。本发明提供了新的有效的治疗精神病性严重抑郁症的方法，与其他治疗方法相比，它见效更快，副作用更少，缩短了患者必需住院的时间，而且发病率低。
精神病可能表现为某种综合征，或表现为某种疾病过程或其他状况的一部分，后文叙述了诊断和评估治疗方法成功与否(即精神病是否得到缓解和缓解的程度)的多种方法。这些方法包括经典心理评估和各种实验室方法。因为本发明方法包括使用各种手段抑制GR的生理效应以缓解精神病，所以还例举了可用于治疗精神病的化合物和组合物。此外，还说明了用于鉴定可实施本发明方法的其他化合物和组合物的方法，这些化合物和组合物能够阻断GR-激活剂相互作用引起的生物学应答。因为本发明将这些化合物和组合物作为药物给予，所以还说明了确定GR拮抗剂药物疗法和制剂以实施本发明的常规方法。
1.一般实验室方法许多实验室测试可用于协助对患者的诊断，跟踪和预后。因为病人对药物的代谢和反应各不相同，所以可能需要监测诸如血液皮质醇，药物代谢，脑功能等参数。此外，这种监测还因为各种GR拮抗剂的药物动力学各不相同而十分重要。不同的疾病状况可能需要不同的剂量和制剂。科技及专利文献中对此类方法有详细的说明。以下是一些说明性实施例。
a.测定血液皮质醇水平因为已将血液皮质醇水平与精神病和抑郁症相关，所以血液皮质醇水平测定是一种有用的实验室测试可协助对患者的诊断，跟踪和预后。有许多实验室测试可测定个体的皮质醇是否正常，不足或过多。常用的是免疫试验，例如放射性免疫试验，因为它们准确，简便，而且便宜。因为循环皮质醇水平是肾上腺皮质醇功能的一个指标，许多刺激和抑制测试，例如ACTH刺激，ACTH储备，地塞米松抑制，也可提供诊断、预后或其他信息，辅助本发明的方法。
药盒形式的此类方法之一是“双抗体皮质醇药盒TM”形式的放射性免疫试验(Diagnostic Products Corporation，Los Angeles，CA，(1984)ActaPsychiatr.Scand.70239-247)。该测试是一种竞争性放射性免疫试验，其中，125I-标记的皮质醇与临床样品的皮质醇竞争抗体位点。在该测试中，因为抗体的特异性以及无任何明显的蛋白质作用，所以无需预先萃取或稀释血清和血浆。实施例1对该实验有更详细的说明。
i.测定血/尿米非司酮水平因为患者的代谢、清除速度、毒性水平等因潜在的原发或继发疾病改变、用药史、年龄、一般医学状况等而不同，所以可能有必要测定GR拮抗剂的血液和尿液水平。科技和专利文献中对此类测定方法有详细的说明。因为本发明实施例之一使用米非司酮来缓解精神病，后文提供了一个测定血液和尿液中米非司酮水平的说明性实施例。
ii.其他实验室方法因为精神病可能与多种疾病、状况和药物作用相关，许多附加的实验室测试可在诊断、疗效、预后、毒性等方面用于辅助本发明方法。例如，已将皮质醇亢进与精神病和抑郁症相关，就可以通过监测和测定糖皮质素-敏感性变量来改善诊断和疗效评估，这类变量包括但不限于空腹血糖、口服葡萄糖后的血糖，促甲状腺素(TSH)血浆浓度，皮质甾类结合性球蛋白，促黄体生成素(LH)，睾酮-雌二醇-结合性球蛋白和/或总睾酮和游离睾酮。监测和测定GR拮抗剂代谢物生成、血浆浓度和清除速度，包括拮抗剂和代谢产物尿液浓度的实验室测试可用于实施本发明方法。例如，米非司酮有N-单甲基化和N-二甲基化两种亲水性代谢产物。这些代谢产物(除RU486之外)的血浆和尿液浓度可用例如Kawai(1987)Pharmacol and Experimental Therapeutics 241401-406所述的薄层层析来测定。
2.用于治疗精神病的糖皮质素受体拮抗剂本发明提供了治疗精神病的方法，其中使用各种能够阻断与皮质醇或皮质醇类似物结合GR相关的生物学应答的组合物或化合物。科技及专利文献中对本发明方法所用的GR活性拮抗剂有详细的说明。以下是一些说明性实施例。
a.抗糖皮质素的甾体类GR拮抗剂本发明实施例之一通过给予甾体类糖皮质素拮抗剂来缓解精神病。抗糖皮质素甾体可通过改变糖皮质素激活剂的基本结构即改变甾体骨架的形式来获得。甾体的结构可用多种方法加以改变。两种最熟悉的改变皮质醇甾体骨架结构以生成糖皮质素拮抗剂的方法包括11-β羟基的改变和17-β侧链的修饰。(Lefebvre(1989)J.Steroid Biochem.33557-563)。
i.11-β羟基的去除或取代在本发明另一实施例中，给予的是甾体骨架被修饰即11-β羟基被去除或取代的糖皮质素激活剂。这类化合物包括天然抗糖皮质素剂(包括cortexolone，孕酮和睾酮衍生物)和合成组合物(例如米非司酮)(Lefebvre等，(1989)，同上)。本发明的优选实施例包括所有11-β芳基甾体骨架衍生物，因为这些化合物没有结合孕酮受体(PR)的活性(Agarwal(1987)FEBS 217221-226)。另一优选实施例是11-β苯基-氨基二甲基甾体骨架衍生物，即米非司酮，它既是有效的抗糖皮质素药又是有效的抗孕酮药。这些组合物起着可逆结合甾体受体的拮抗剂的作用。例如，当甾体受体与11-β苯基-氨基二甲基甾体结合时，受体所保持的构象使之不能结合其天然配体(对GR来说就是皮质醇)(Cadepond等，(1997)，同上)。
合成的11-β苯基-氨基二甲基甾体包括米非司酮(又称RU486或17-β-羟基-11-β-(4-二甲基-氨基苯基)-17-α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮))。已知它是孕酮和糖皮质素(GR)受体的强拮抗剂。表现出GR拮抗剂作用的另一种11-β苯基-氨基二甲基甾体是RU009(RU39.009)，即11-β-(4-二甲基-氨基乙氧基苯基)-17-α-(炔基-17β-羟基4，9-雌二烯-3-酮)(参见Bocquel(1993)J.Steroid Biochem.Molec.Biol.45205-215)。另一种与RU486相关的GR拮抗剂是RU044(RU43.044)即17β-羟基-17-α-19-(4-甲基-苯基)-雄甾-4，9(11)-二烯-3-酮(Bocquel(1993)，同上)。另参见Teutsch(1981)Steroids38651-665；美国专利4,386,085和4,912,097。
实施例之一包括包含基本糖皮质素甾体结构的组合物，它们是不可逆的抗糖皮质素剂。这类化合物包括皮质醇的α-酮-甲烷磺酸盐衍生物，包括皮质醇-21-甲磺酰(4-孕烯-11-β，17-α，21-三醇-3，20-二酮-21-甲烷-磺酸盐和地塞米松-21甲磺酰(16-甲基-9α-氟-1，4-pregnadiene-11β，17-α，-21-三醇-3，20-二酮-21-甲烷磺酸盐。参见Simons(1986)J.Steroid Biochem 2425-32(1986)；Mercier(1986)J.Steroid Biochem.2511-20；美国专利4,296,206。
ii.17-β侧链基团的修饰本发明还使用了通过各种对17-β侧链基团结构修饰获得的甾体抗糖皮质素。这类化合物包括合成抗糖皮质素剂，例如地塞米松-oxetanone，地塞米松的各种17，21丙酮衍生物和17-β羧酰胺衍生物(Lefebvre(1989)同上；Rousseau(1979)Nature 279158-160)。
iii.其他甾体骨架修饰用于本发明方法各实施例的GR拮抗剂包括能够影响GR-激活剂相互作用所致生物学应答的各种甾体骨架修饰。甾体骨架拮抗剂可以是皮质醇的各种天然或人工改变，例如没有C-19甲基的肾上腺甾体，例如19-去甲脱氧皮质甾酮和19-去甲孕甾酮(Wynne(1980)Endocrinology 1071278-1280)。
一般说来，11-β侧链取代基，尤其是取代基的大小，可能在一定程度上决定了甾体的抗糖皮质素活性程度。甾体骨架A环上的取代可能也很重要。与含17-丙炔基侧链的化合物相比，17-羟基丙烯基侧链一般降低抗糖皮质素活性。
b.非甾体抗糖皮质素拮抗剂本发明还使用非甾体类糖皮质素拮抗剂来缓解精神病。这包括合成的蛋白质模拟物或类似物，包括部分肽性，拟肽性和非肽性分子。例如，用于本发明的拟寡肽包括(α-β-不饱和的)肽磺酰胺，N-取代的甘油衍生物，寡聚氨基甲酸酯，拟寡聚脲肽，肼基肽，寡砜等(de Bont(1996)Bioorganic & Medicinal Chem.4667-672)。可用合成化学领域熟知的技术来建立并筛选大型合成分子文库，例如参见van Breemen(1997)Anal.Chem 692159-2164；Lam(1997)Anticancer Drug Des 12145-167(1997)。用计算机程序联合合成化学(合成文库)筛选方法可设计出GR特异性拟肽(Murray(1995)J.of Computer-AidedMolec.Design 9381-395)；Bohm(1996)J.of Computer-Aided Molec.Design10265-272)。这类“刻意的药物设计”有助于设计出肽的同分异构体和构象异构体，包括环异构体，逆-反(retro-inverso)异构体，逆异构体等(Chorev(1995)TibTech 13438-445)。
c.鉴定糖皮质素受体拮抗剂因为，除以上所述的化合物和组合物之外，各种GR拮抗剂均可用于本发明方法缓解精神病，本领域熟练技术人员能够确定其他可用的GR拮抗剂。有许多此类常规和熟知的方法可以使用，并在科技和专利文献中有详细的记载。这包括用于鉴定其他GR拮抗剂的体外和体内试验。以下是一些说明性实施例。
可用来鉴定本发明所述GR拮抗剂的一种实验根据Granner(1970)Meth.Enzymol.15633所述的方法测定推定GR拮抗剂对酪氨酸氨基转移酶活性的作用。该分析的基础是鼠肝细胞瘤细胞(RHC)培养物中肝酶酪氨酸氨基转移酶(TAT)活性的测定。TAT催化酪氨酸代谢的第一步，它由糖皮质素(皮质醇)诱导产生于肝细胞和肝细胞瘤细胞中。这种活性在粗提取物中很容易测定。TAT将酪氨酸的氨基转化成2-酮戊二酸，同时形成对羟基苯基丙酮酸盐，后者在碱溶液中被转化成更稳定的对羟基苯甲醛，这可以在331nm处测定。将推定GR拮抗剂与皮质醇同时体外或体内给予完整肝脏，或肝细胞瘤细胞或细胞提取物。当某化合物的给予，与对照(即仅加皮质醇或GR激活剂)相比，降低诱导产生的TAT活性时，则鉴定该化合物为GR拮抗剂(Shirway(1986)“肝细胞质糖皮质素受体的糖皮质素体内调节及其与酪氨酸氨基转移酶诱导的关系”Biochem.Biophys.Acta.886162-168)。
能够鉴定本发明实施例所用组合物的除TAT实验之外的许多其他试验以体内糖皮质素活性为基础。例如，可以用测定某推定GR拮抗剂抑制胞内DNA对3H-胸腺嘧啶吸收的试验，而这种吸收能力是由糖皮质素所刺激的。或者，某推定GR拮抗剂可能与3H-地塞米松竞争与肝细胞瘤组织培养物中GR的结合(参见例如Choi(1992)“甾体型20-甲酰胺在大鼠肝细胞瘤组织培养细胞中的酶诱导和受体结合亲和力”，Steroids 57313-318)。另一个实施例是，可利用某推定GR拮抗剂抑制3H-地塞米松-GR复合物与细胞核结合的能力(Alexandrova(1992)“RU486对激活剂通过糖皮质素受体诱导酪氨酸氨基转移酶的拮抗作用的持续时间”J.Steroid Biochem.Mol.Biol.41723-725)。要进一步鉴定推定GR拮抗剂，还可采用利用受体结合动力学区分糖皮质素激活剂和拮抗剂的动力学试验(Jones(1982)Biochem J.204721-729)。
在另一实施例中，可用Daune(1977)Molec.Pharm.13948-955和美国专利4,386,085所述的试验来鉴定抗糖皮质素活性。简而言之，将切除了肾上腺的大鼠的胸腺细胞培养在含地塞米松和不同浓度测试化合物(即推定GR拮抗剂)的营养培养基中。在细胞培养物中加入3H-尿甙，继续培养，然后测定放射性标记在聚核苷酸中的掺入程度。糖皮质素激活剂降低3H-尿甙的掺入量。所以，GR拮抗剂将抵制这一作用。
有关可用于本发明方法的其他化合物，以及这类化合物的鉴定和制造，可参见美国专利4,296,206(见前文)；4,386,085(见前文)；4,447,424；4,477,445；4,519,946；4,540,686；4,547,493；4,634,695；4,634,696；4,753,932；4,774,236；4,808,710；4,814,327；4,829,060；4,861,763；4,912,097；4,921,638；4,943,566；4,954,490；4,978,657；5,006,518；5,043,332；5,064,822；5,073,548；5,089,488；5,089,635；5,093,507；5,095,010；5,095,129；5,132,299；5,166,146；5,166,199；5,173,405；5,276,023；5,380,839；5,348,729；5,426,102；5,439,913；和5,616,458；和WO96/19458，该国际申请说明的是非甾体化合物，它们是甾体受体的高亲和力、高选择性调节剂(拮抗剂)，例如6-取代-1，2-二氢-N-1-保护喹啉。
3.诊断和评价与精神病有关的状况和疾病精神病可能表现为综合征形式的一种精神疾病，或者表现为多种疾病过程的一部分。诊断多种形式的精神病和评价治疗的成功性有多种手段。这些手段包括经典心理学评价以及以上所述的各种实验室方法。科技和专利文献中对此类方法有详细的记载，以下是一些说明性实施例。
a.评价和诊断精神病在本发明方法中缓解的精神病，如同DSM-IV(Kaplan编(1995)，同上)中的广义描述，包括多种精神状态和症状。精神病可以指与一般内科状况，疾病状态或其他状况，例如滥用药物的副作用(物质诱导的障碍)或用药副作用相关的症状。虽然治疗者可以用各套禁用或经验标准来诊断是否精神病，以此作为实施本发明方法的适应症，以下说明了某些有关症状和状况的说明性诊断指导和实施例。
可用正规精神病学测评法，用例如半结构式临床谈话(又称“DSM-II-R的结构式临床谈话”或临床用诊断提纲(“SCID”))来诊断精神病。SCID是为给熟悉DSM-II-R所用诊断标准(DSM第三版的修订版)的治疗者和研究者使用而设计的。SCID分两部分，一部分针对轴I障碍(可能成为临床关注焦点的临床障碍或其他状况)，另一部分针对轴II人格障碍(人格障碍和精神发育迟滞)(参见DSM-IV，同上，p.25-31，参见有关“多轴评价系统”的说明以指导治疗者制定治疗计划和预计结果)。在SCID谈话开始时，在系统性地询问患者有关特定症状前，先获取有关当前疾病、主诉和主要精神病以往的发作史的概况。谈话计划本身有许多问题是没有确定答案的，所以，患者有机会用自己的词汇来描述自己的症状。
交谈结束时，会谈者也完成了功能评定大体量表(GAF)，DSM-IV多轴评估系统上的第五(V)轴。第五轴用来报告治疗者对患者总体功能水平的判断。这一信息被用于设计治疗计划，衡量治疗的作用和预计结果。GAF量表在用单个指标跟踪患者综合指标的临床进展方面特别有用(DSM-IV，同上，p.30-31；Kaplan编(1995)，同上)。某些情况下，可能需要评价社会性和职业性低能和跟踪与心理症状严重程度无关的康复的进展。为此，可使用社会和职业功能评定量表(SOFAS)DSM-IV，同上，p.760，附录B。也可使用其他评估方法，例如相关功能大体评估(GARF)量表(DSM-IV，同上，p.758，附录B)或防御功能评估(DSM-IV，同上，p.751，附录B)。
要评价对精神病的某种治疗的进展或协助诊断或预后，可在与患者的半结构式交谈后采用“简明精神病量表(BPRS)”。BPRS是一个18项的评定量表。各项代表行为和精神症状的一个范畴，例如焦虑、敌对性、装相和假态、罪恶感和定向障碍。按照7级的“Likert级别”将它们定级为“无症状”到“极重”。BPRS简便易学，提供了反映大体病理的一个定量数值。BPRS被用于提供患者从治疗得益的粗略指数，所以被用于评价患者在接受本发明方法治疗后状况的改变和缓解(Overall(1962)Psychol.Rep.10799；Kaplan(1995)，同上)。
客观性测试也可与这些主观性、诊断标准联用来确定个体是否患有患精神病，衡量和评价特定治疗方案的成功性。可用各种本领域已知的测试，例如用Wallach(1980)J.Gerontol.35371-375所述的方法或Stroop色字测试，客观地评价对精神病或任何精神病状况的诊断，分类或治疗评价。
所说的“Wallach测试”能够通过评估个体的认知改变来测定是否患有精神病和患病程度。该测试，如前所述，评价认知记忆。如实施例1所述，Wallach认知测试被用于衡量研究对象精神病得以缓解的程度。
Stroop色字测试(“Stroop测试”)是另一种客观确定个体是否患有精神病和衡量治疗效果的手段(Golden，同上)。Stroop测试能够区分患精神病和没有患精神病的个体。简而言之，该测试以这一发现为基础识字的成年人识别颜色往往比读出颜色的名称慢。例如，读出打印出的单词“黄色”要比识别出单词是用何种颜色打印的(例如，用黄色油墨打印的“XXX”)慢。而且，彩色单词上用非匹配彩色油墨打印的(例如，红色的单词“黄色”)，和只看到该颜色(例如，红色三角形，或红色的“XXX”)相比，正常成年人需要多50％的时间识别出正确的颜色(红色)。这种色彩识别上的滞后被称为“色-字干扰效应”，Stroop测试所测量的可变参数正是这段时间。滞后越久，Stroop测试分数越低(参见Uttl(1997)J.Clin.Exp.Neuropsychol.19405-420)。精神病患者的Stroop测试分数明显低于没有精神病的个体。重要的是，精神病性严重抑郁症患者的分数明显低于严重抑郁症患者，这进一步证明了精神病性抑郁症是不同于非精神病性重度抑郁症的一种独特的状况。
可用心理学或精神病学领域众所周知和认可的各种测试或标准来进一步诊断和评估精神病情况，例如精神病。
DSM-IV，同上，进一步说明了诊断精神病性障碍，例如精神病性严重抑郁症的特征(症状)和标准。虽然治疗者可用任意一种制备或手段来评价个体是否患有精神病以实施本发明方法，DSM-IV给出了诊断、分类和治疗包括精神病在内的精神病性障碍的普遍认可的标准。以下是本发明所用的此类标准的一些说明性实施例。
精神病常被描述成造成个体智力，情感反应和现实认知能力，与他人交流和相处明显失常或紊乱以至影响其日常生活能力的精神障碍或状况。在与精神病有关的状况或疾病中，可能存在妄想和幻觉。妄想和幻觉的内容以各种抑郁为主。在精神病性严重抑郁症中，这些可能是“情绪协调妄想”精神病特征，包括，例如，罪恶妄想，妄想应当受到惩罚(例如因为个性缺陷或道德上的失误)，虚无妄想(例如，世界和个人的毁灭)，器官变异妄想(例如患癌症)，或贫穷妄想。幻觉，当它发生于精神病性严重抑郁症中时，常是暂时性的，而且较简单，可能会有声音指责患者的缺陷或过失。妄想或幻觉的内容与抑郁没有明显联系则较少见。这种情况下，“情绪协调妄想”精神病的特征包括例如夸大妄想。
精神病可能包括具有精神病特征的既有狂躁又有抑郁发作的情感性精神障碍(bipolar I disorder)。这种障碍的主要特征是一次或多次狂躁症发作或混合发作的临床过程。经常，个体还有一次或多次严重抑郁症发作。此外，分裂情感障碍并不能更好地解释这些发作，而且，这些发作也不是精神分裂症，精神分裂样障碍，妄想性障碍或其他精神病性障碍之外新的疾病(参见，DSM-IV，同上，p.350-352，320，328，333)。在具有精神病特征的既有狂躁又有抑郁发作的情感性精神障碍中，通常还发生妄想或幻觉，通常是听觉上的。妄想或幻觉的内容可能都以狂躁为主。这些特征可能是“分裂情感障碍”精神病特征，包括例如妄想能够听到上帝的声音说某人负有特殊使命或被迫妄想。妄想或幻觉的内容与狂躁没有明显联系的较少。这种情况下，这些“分裂情感障碍”精神病性特征的内容与具有精神病性特征的重度抑郁症的“分裂情感障碍”特征相同。
与精神病有关的状况或疾病可能包括短暂精神病障碍，会出现以下症状中的一种或多种妄想，幻觉，语无伦次(例如频繁走题或不连贯)和严重的行为错乱或紧张。这种发作的时间至少一天，但不超过一个月。
还可以将精神病分类为“妄想性障碍”。根据DSM IV，妄想性障碍的诊断标准包括为期至少一个月的非荒诞性妄想；除妄想症的影响之外，从未符合精神分裂症的标准A；功能未严重受损；没有明显的行为怪异。
可以将与精神病有关的状况或疾病分入“混合(shared)精神病性障碍”一类。根据DSM-IV，混合精神病性障碍的诊断标准包括妄想的起缘与另一个已确诊了妄想症的人密切相关；妄想的内容与另一个已确诊了妄想症的人相似；这种障碍的原因并不能用具有精神病特征的其他精神病性障碍(例如精神分裂症)或分裂情感障碍加以解释，而且不是某种物质或一般内科状况的直接生理效应。
可以将与精神病有关的状况或疾病分入“物质诱导型”精神病障碍一类。根据DSM IV标准，必须有最近或长期使用某种物质，不再使用某种物质或接触某种毒素的证据。或者，可以将与精神病有关的状况或疾病分入“一般内科状况所致的精神病障碍”一类。根据DSM IV标准，必须有来自病史、体检或实验室发现的证据说明所述障碍是某一般内科状况、显性幻觉或妄想的直接生理效应，障碍不能用其他精神障碍很好地加以解释，而且，障碍并不只在发作时出现。
可将与精神病有关的状况或疾病分入非特异性精神病障碍类别。根据DSMIV标准，这一类包括尚没有足够的信息进行特征诊断，或者有关信息存在矛盾的精神病性症状学(即妄想，幻觉，语无伦次，行为失常或紧张)，或具有的精神病症状不符合任何特定精神病障碍标准的障碍。例如不符合其他DSM IV分类的产后精神病；持续不到一个月但是至尽未见缓解的精神病症状；持续的听幻觉但没有其他特征；持续的非荒诞性妄想，伴以间断性的作为妄想症重要组成部分的情绪发作；以及治疗者确定为精神病障碍但不能确定是否为原发性，是否因为一般内科情况或因物质诱导所致的状况。
b.抑郁症的评估与诊断本发明方法能够缓解包含精神病因素和抑郁因素的精神病性严重抑郁症的精神病部分。具有某种程度或形式与精神病相关的抑郁症的其他状况或疾病也能用本发明方法加以缓解。所以，在实施本发明有些实施例时，实施者必需知道评估和诊断抑郁症的方法。这类标准在本领域是众所周知的，以下是一些说明性实施例。
用标准的结构式交谈工具(例如SCID(见前文))和抑郁症状程度的衡量(例如广泛采用的Hamilton抑郁症评定量表(“HAM-D”)(Hamiliton(1962)J.Neurol.Psychiatry 2356-62，Avery(1979)Am.J.Psychiatry 135559-562))，用正规精神病学评估方法能协助抑郁症的诊断。HAM-D根据半结构式交谈来评分。根据抑郁症相关性症状对患者评分，包括精神运动迟缓，失眠，情绪和自知力(insight)。有些形式的抑郁症具有不同的症状级别数，因此造成某些混淆。但是，综合分值与抑郁症的严重程度高度相关。分级分数能够随时间监测抑郁状态，可作为治疗效果指数。Hamilton分级评定量表可与侧重于伴随抑郁症发生情绪、情感和认知改变的其他评估方法联用。(Kaplan等，(1995)，同上)。
就“精神病”而言，还可以与半结构式交谈一起使用“简明精神病量表(BPRS)”来诊断抑郁症或评价治疗效果。BPRS被用于提供一个反映患者总体上因治疗而好转的粗略的指标，所以，可以用来评价某个体接受治疗和用本发明方法缓解后状况的改变(Overall(1962)同上，Kaplan(1995)同上)。此外，就精神病而言，可以用本领域已知的各种测试例如Wallach(1980)J.Gerontol.35371-375所述的测试，评估认知变化以评定抑郁症。所说的“Wallach测试”评定的是认知记忆。用心理学或精神病学领域熟知并认可的多种测试或标准，可对精神病状况，例如抑郁症，进行进一步的诊断和评估。
c.分裂情感障碍的评定与诊断本发明方法可缓解分裂情感障碍中的精神病部分。分裂情感障碍的诊断标准包括一段连续的发病期，期间，有时发作严重抑郁症，狂躁症或两症一起发作，都伴有符合精神分裂症标准的症状。分裂情感障碍中必定发生伴有精神分裂症活性期症状的情绪发作；整个发病期间的大部分时间都有情绪症状；而且，至少有两周，没有明显的情绪症状，但存在妄想或幻觉。相反，精神分裂症的情绪症状或者相对整个发病时期时间很短，只出现在前驱期或残留期，或者，并不符合情绪性发作的全部标准。精神分裂症的诊断标准包括性格症状，社会或职业功能失调，和/或症状持续。分裂情感障碍的“精神分裂症”标准也可以分入“精神分裂样障碍”一类，如果后者符合精神分裂症的DSM IV标准A，D和F即可确诊。这种障碍的发作至少持续1个月，但少于6个月。参见Sharma(1997)Am.J.Psychiatry 1541019-1021；McElroy(1991)J.Clin.Psychiatry 52411-414。
也可以在与患者进行半结构式交谈后使用“简明精神病评定量表(BPRS)”评估可用本发明方法治疗的精神分裂症，并区别于精神分裂样障碍(SD)和与SD相关的精神病(Overall(1962)同上；Kaplan(1995)同上)。它可以用来评价用本发明方法治疗和缓解后的状况改变(Kaplan(1995)同上)。
d.诊断和评估与早老性痴呆相关的精神病本发明方法可缓解与老年性痴呆和早老性痴呆相关的精神病。早老性痴呆常会发生行为改变，包括精神病，激动，抑郁，焦虑，性格改变和植物性神经系统变化。参见Engelborghs(1974)Acta.Neurol.Belg.9767-84；Cummings(1996)Nerology 47876-883；Samson(1996)Eur.Neurol.36103-106。
评定和诊断早老性痴呆相关性精神病的标准与上文第3部分a中的精神病相同。
e.诊断和评估药物相关性精神病本发明方法可缓解与滥用药物相关的精神病或作为药物副作用的精神病。例如，精神病与可卡因滥用和成瘾有关。因此，可用本发明的GR拮抗剂，例如米非司酮治疗可卡因引起的精神病。在实施例中，本发明方法可治疗大麻引起的慢性精神病，参见Longhurst(1997)Aust.N.Z.J.Psychiatry31304-305。另外参见，Evans(1997)“多沙唑嗪引起的精神病”BMJ 3141869；Bhatia(1996)“氯喹引起的复发性精神病”Indian J.Med.Sci.50302-304；Scurlock(1996)“又一例尼古丁精神病”Addiction 911388；Cohen(1996)“物质诱导的精神病”Br.J.Psychiatry 168651-652；Popli(1997)“舍取林与精神病症状病例系列”Ann.Clin.Psychiatry 915-17；Schreiber(1997)“甲硝唑引起的精神病”Am.J.Psychiatryl541170-1171。
与药物滥用和成瘾相关的精神病的评估和诊断标准与上文第3部分a中的精神病相同。
f.其他与精神病相关的状况本发明的抗精神病GR拮抗剂和方法能够治疗精神病的攻击性患者，行为障碍的儿童和智力障碍患者。参见Fava(1997)Psychiatr.Clin North Am.20427-451。在另一实施例中，本发明方法被用于辅助治疗有精神病的AIDS患者，因为AIDS感染继发性精神病很多见(参见Susser(1997)Am.J.Psychiatry154864-866；Schiff(1997)N.Engl.J.Med.3361190)。另一实施例中，本发明方法可用于治疗与帕金森氏症相关的精神病。许多帕金森氏症和痴呆患者存在精神病或精神病症状。在帕金森氏症中，痴呆与主要行为、认知和功能问题有关(Naimark(1996)“伴痴呆的帕金森氏症患者的精神病症状”J.Am.Geriatr.Soc.44296-299。诊断这些状态的方法是本领域熟知的，在文献和其他相关文章中有所论述。
4.用糖皮质素受体拮抗剂治疗与精神病相关的状况和疾病抗糖皮质素剂诸如米非司酮被配成药物用于本发明方法。能够阻断与皮质醇或皮质醇类似物结合GR有关的生物应答的各种组合物或化合物都可以用于本发明方法。有关用于实施本发明方法的确定GR拮抗剂用药方法和配方的常规手段在专利和科技文献中有详细的说明，以下是一些说明性实施例。
a.糖皮质素受体拮抗剂药物组合物本发明方法所用的GR拮抗剂可通过肠胃外，外用，口服或局部给予，诸如通过汽雾或透皮。本发明提供了预防和/或治疗方法。GR拮抗剂药剂可以多种单位剂型给予，这取决于状况或疾病以及精神病的严重程度，各患者的一般医学状况，根据以上情况优选的给予方法等。配制和给予方法的细节在专利和科技文献中有详细的说明，参见，例如最新版“Remington’s PharmaceuticalSciences”(Maack Publishing Co.，Easton PA)。
GR拮抗剂药剂可按照制药业的常规方法来制备。这类药物可含有甜味剂，赋味剂，色素和防腐剂。各种GR拮抗剂制剂都可与适用于生产的药学上认可的无毒赋形剂相混合。
口服药剂可用药学上认可的载体来配制，以已有技术配制成适合口服的剂量。所述的载体使得药剂能被配成适于患者摄入的单位剂型，例如片剂、丸剂、粉剂、糖衣剂、胶囊、液剂、锭剂、凝胶、糖浆、悬浮剂等。口服药剂的获得可以是将GR拮抗剂与固体赋形剂混合，或选性地研磨所得的混合物，根据需要加入合适的其他化合物后将混合物颗粒加工成片剂或糖衣剂的内芯。合适的固体赋形剂是碳水化合物或蛋白质类填充料，但不限于糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖或山梨糖；玉米、小麦、稻米、马铃薯或其他植物的淀粉；纤维素，例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；和树胶，例如阿拉伯树胶和西黄蓍胶；还有蛋白质，例如明胶和胶原。如有必要，可添加崩解剂和助溶剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐，例如藻酸钠。
给糖衣剂的内芯涂上合适的涂层，例如浓缩糖溶液，其中可含有阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮，聚羧乙烯凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛；胶体溶液或合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了识别产品或表示活性化合物的量(即剂量)，可在片剂或糖衣剂的涂料中添加染料或色素。本发明的药剂可做成推合式胶囊，明胶和甘油或山梨醇包衣制成的密封软胶囊来口服。推合式胶囊可包含与填充料或乳糖或淀粉之类黏合剂，滑石粉或硬脂酸镁之类润滑剂和或选性稳定剂相混合的GR拮抗剂。在软胶囊中，GR拮抗剂可溶解或悬浮在合适的液体中，所述的液体例如油脂，液体石蜡或液体聚乙二醇，其中可含或不含稳定剂。
本发明水悬浮液中含有的GR拮抗剂与制备水悬浮液的合适赋形剂相混合。这样的赋形剂包括悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，西黄蓍胶和阿拉伯树胶；和分散剂或润湿剂，例如天然磷脂(例如卵磷脂)，烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七亚乙基氧鲸蜡醇)，环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)，或环氧乙烷与脂肪酸和脱水己糖醇的部分酯的缩合产物(例如单油酸聚氧乙烯山梨醇酐)。水悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或多种色素，一种或多种赋味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、阿斯巴滕或糖精。可调节制剂的容积渗摩尔浓度。
油悬浮液可通过将GR拮抗剂悬浮在花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油等植物油，或液体石蜡之类矿物油中来配制。油悬浮液中可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂来改善口味。这些制剂通过添加抗氧化剂例如抗坏血酸来保存。作为注射用油性载体的一个例子，参见Minto(1997)J.pharmacol.Exp.Ther.28193-102。
可加水制成水悬浮液的本发明可分散粉末和颗粒可通过GR拮抗剂与分散剂、悬浮剂和/或润湿剂以及一种或多种防腐剂混合配制而成。前文已经例举了合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂。还可以加有其他赋形剂，例如甜味剂、赋味剂和色素。
本发明药剂的形式可以是水包油乳液。油相可以是例如橄榄油或花生油的植物油，例如液体石蜡的矿物油，或混合油。合适的乳化剂包括天然树胶，例如阿拉伯树胶和西黄蓍胶，例如大豆卵磷脂的天然磷脂，例如单油酸山梨糖醇酐的脂肪酸与己糖醇酐的酯或部分酯，和这些部分酯与环氧乙烷的缩合产物(例如单油酸聚氧乙烯山梨糖醇酐)。乳液中还可含有甜味剂和赋味剂。也可配制成含例如甘油、山梨醇或蔗糖等甜味剂的糖浆或酏剂。这类制剂中可含有润药，防腐剂，赋味剂或色素。
本发明GR拮抗剂药剂的形式可以是无菌注射剂，例如无菌注射用水或油配制的悬浮剂。可按照已知方法，用上述适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制此类悬浮剂。无菌注射剂也可以是用无毒的适用于肠胃外给予的稀释剂或溶剂配制的无菌注射溶液或悬浮剂，例如1，3-丁二醇的溶液。被认可的载体和溶剂中，可用的是水和Ringer溶液，后者是一种等渗氯化钠。此外，常用无菌非挥发油(fixed oil)作为溶剂或悬浮介质。为此，各种温和的非挥发油均可使用，包括合成的甘油单酸酯或甘油二酸酯。此外，还可以用例如油酸等脂肪酸来制备注射制剂。
本发明的GR拮抗剂可以栓剂的形式直肠给药。这样的制剂可通过将药物与适宜的无刺激赋形剂混合来制备，所述的适宜赋形剂常温下是固体，直肠温度下是液体，因此能够在直肠中融化从而释放出药物。此类物质有椰子油和聚乙二醇。
还可以进行鼻内、眼内、阴道内和直肠内给药，剂型包括栓剂、吹入剂、粉剂和喷雾剂(例如甾体吸入剂，参见Rohatagi(1995)J.Clin.Pharmacol.351187-1193；Tjwa(1995)Ann.Allergy Asthma Immunol.75107-111)。
适合外用的本发明产品可以是涂药胶带、溶液、悬浮剂、乳剂、凝胶、乳膏、油膏、糊剂、凝胶、涂剂、粉剂和喷雾剂。本发明的GR拮抗剂例如米非司酮可通过透皮或皮内注射含药物(米非司酮)微粒来传递，使得药物在皮下缓慢释放(参见Rao(1995)J.Biomater Sci.Polym.Ed.7623-645；有关可生物降解的注射凝胶剂，参见Gao(1995)Pharm.Res.12857-863(1995)；有关使用微粒口服给药，参见Eyles(1997)J.Pharm.Pharmacol.49669-674)。透皮和皮内途径都能够提供为期数周或数月的药物传递。
本发明的GR拮抗剂药剂还可以是与多种酸所成的盐，这些酸例如单不限于盐酸，硫酸，乙酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，琥珀酸等。盐在呈相应游离碱形式的水性或其他质子性溶剂中更易溶解。此外，较好的制剂可以是冻干粉剂，含于1mM-50mM组氨酸，0.1％-2％蔗糖，2％-7％甘露醇中，pH4.5-5.5，使用前与缓冲液混合。
另一实施例中，本发明的GR拮抗剂制剂肠胃外给予，例如静脉给予或进入体腔或某器官的管腔。这样的制剂通常含有米非司酮溶解于药学上认可的载体(最好是水性载体)所成的溶液。多种水性载体可供使用，例如缓冲盐水等。这些制剂是无菌的，而且通常没有不需要的物质。这类制剂可用已知常规灭菌方法来灭菌。这类制剂可含有近似生理环境所需的药学上认可的助剂，例如pH调节剂、缓冲剂、毒性调节剂等，例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。这类制剂中GR拮抗剂浓度的范围很广，主要根据液体体积、黏度、体重等，结合所选的特定给药形式和患者的需要来选择。
另一实施例中，本发明GR拮抗剂制剂可用脂质体来传递，即用与脂质体连接的配体或直接与寡核苷酸连接的配体，脂质体会与细胞膜融合并被胞吞，它们因与细胞的表面膜蛋白受体结合而被胞吞。利用脂质体，尤其是当脂质体表面载体携带着靶细胞的特异性配体时，或者该载体优先导向特定器官时，就能够使GR拮抗剂在体内集中释放到靶细胞内。参见Al-Muhammed(1996)J.Microencapsul.13293-306；Ostro(1989)Am.J.Hosp.Pharm.461576-1587。
b.确定糖皮质素受体拮抗剂的用药计划本发明方法缓解精神病，即防止和减缓精神病和/或其并发症的发作，降低发病频率，减轻其程度或将其治愈。足以达到以上目的的GR拮抗剂量称为“治疗有效量”。以上用途的剂量分配和有效量即“用药计划”取决于多种因素，包括疾病或状况的阶段，疾病或状况的严重程度，患者的总体健康状况，生理状况，年龄等。在计算某患者的用药计划时，还要考虑给药方式。
用药计划还必须考虑到药物动力学，即GR拮抗剂的吸收速度，生物利用律，代谢，清除等(参见，例如，Hidalgo-Aragones(1996)J.Steroid Biochem.Mol.Biol.58611-617；Groning(1996)Pharmazie 51337-341；Fotherby(1996)Contraception 5459-69；Johnson(1995)J.Pharm.Sci.841144-1146；Rohatagi(1995)Pharmazie 50610-613；Brophy(1983)Eur.J.Clin.Pharmacol.24103-108；最新版的Remington’s同上)。在一项研究中，低于0.5％的日用剂量米非司酮随尿液排出；药物与循环白蛋白广泛结合(参见Kawai(1989)同上)。
目前的技术使得治疗者能够针对具体的患者，GR拮抗剂和待治的疾病或状况确定用药计划。作为一个说明性实施例，以下针对米非司酮的指导可用于指导确定各种GR拮抗剂实施本发明方法时的用药计划即剂量分配和剂量水平。
根据患者所需和能耐受的剂量和频率可一次或多次给予米非司酮制剂。该制剂必须提供能缓解精神病的足量米非司酮。因此，口服米非司酮药剂一般为每日8-20mg/kg患者体重。特别是当药物被给予解剖学隐蔽部位例如脑髓液(CSF)空间，而不是口服进入血液、体腔或器官管腔时，可以使用每日约2-30mg/kg患者体重。外用时，可能用到高得多的剂量。制备肠胃外使用的GR拮抗剂制剂的实际方法是本领域熟知的，并在文献中有更详细的记载，例如Reminnton’s Pharmaceutical Science，15th版，Maack Publishing Company，Easton，Pennsylvania(1980)。在本发明一优选实施例中，本发明提供的一种治疗精神病的方法是每日给予约8-12mg/kg体重。以此剂量可连续给予4天。或者，在另一实施例中，米非司酮的每日用量是约600mg/天。参见Nieman，“受体介导的抗甾体作用”Agarwal等编，De.Gruyter，New York(1987)。
在药学上认可的载体内配制成本发明的含GR拮抗剂药物后，将它放在合适的容器内，贴上标签，说明可治疗的适应症。就GR拮抗剂的给予而言，这样的标签需包含，例如，有关用量、频率和方法的指导。在实施例之一中，本发明提供了一个用于人缓解精神病的药盒，包括糖皮质素受体拮抗剂和说明糖皮质素受体拮抗剂的适应症、剂量和用药计划的说明材料。当所用的GR拮抗剂是米非司酮时，说明材料说明该GR拮抗剂可以约8-12mg/kg体重的日用量使用，糖皮质素受体拮抗剂可连续使用4天。
有共识的是，本发明的举例和实施例都以仅说明为目的，在此基础上的各种修改对本领域熟练技术人员来说将是显而易见的，因此都应该包括在本申请与后文权利要求的精神和范围内。
实施例以下实施例用于说明而不是限定本发明。
实施例1用米非司酮治疗精神病性严重抑郁症以下实施例详细说明了证明本发明方法是治疗精神病的有效方法的研究。
背景该项研究证明，短期使用糖皮质素受体拮抗剂米非司酮，约10mg/mg/日，是治疗精神病性严重抑郁症的有效方法。基本战略是证明高剂量米非司酮，约600mg/日，短时期一约4天一使用，是治疗精神病性严重抑郁症的有效方法。该项研究需要9天，需要住院密切观察。
患者的选择该项研究中的患者经前述DSM-IV标准确诊为精神病性严重抑郁症。由两名精神病医生确认这一诊断。患者年龄为18至75岁。除皮质醇过多外，它们没有严重的医学问题。它们没有库辛综合征体征。研究中不包括可能生育的少年。承认在此前一个月内服用过违禁药品的个人被排除。承认每日饮用2盎司以上酒精的个人被从研究中排除。在参加研究后的3天内不服用任何抗精神病药物。虽然，同时使用抗抑郁药不是排除研究参与者的标准，但是在参与该项研究时，没有人开始服用抗抑郁药。所有患者均书面同意Human SubjectsCommittee at Stanford University Medical Center认证的协议。
对所有参与者进行Hamilton抑郁症评定量表(HAM-D，Hamilton(1962)J.Neurol.Psychiatry，同上，参见前文)和DSM-IV轴I情绪障碍测试的结构式临床交谈(参见前文)。只有HAM-D测试的分数高于21的个人继续参与研究(HAM-D分数高于21表明中度到重度抑郁症)。如后文所述，在给予米非司酮后，再进行HAM-D量表。
根据以上标准，挑选出了16名精神病性严重抑郁症患者。
测定血液皮质醇水平用“双抗体皮质醇药盒TM”(Diagnostic Products Corporation，LosAngeles，CA)测定血液皮质醇水平。该测试是一种竞争性放射性免疫试验，125I-标记的皮质醇与临床样品的皮质醇竞争抗体位点，该测试主要按照制造商的说明用其提供的试剂进行。
简而言之，静脉穿刺采集血液，将血清与血细胞分离。样品在2-8℃保存至多7天，若是-20℃冷冻，则可保存至多2个月。试验前，通过温和转动或倒转让样品升至室温(15-28℃)。每支试管加25μl血清，一式16支。由制备的标定试管计算皮质醇浓度。净值等于平均计数/分(CPM)减平均非特异性CPM。通过标准曲线上的内插法估计未知样品的皮质醇浓度(Dudley等，(1985)Clin.Chem.311264-1271)。
评估精神病的缓解在研究的第一、第三、第五、第七和第九天的1000AM(1000点)进行正规精神病学评估，包括HAM-D评级(Overall(1962)同上；Kaplan(1995)，同上，见前文)，暂时性精神病定量表(BPRS)(Overall(1962)同上；Kaplan(1995)，同上，见前文)和临床大体印象(GAF)评估(DSM-IV，同上，第30-31页；Kaplan(1995)，同上)。在第一、第五和第九天1130AM(1130点)进行一次阶段回忆测试(见后文)。在第一、第五和第九天，从130至400PM(1300点至1600点)连续每隔半小时测定一次皮质醇水平。在第一、第五和第九天，从1300至1600点连续每隔1小时测定一次血浆ACTH和血浆HVA。每天进行常规生物学和血液学研究，特别查找与肾上腺功能障碍有关的证据，即低血糖和嗜酸细胞过多。
该研究中用来评估/测定精神病改善或缓解的一种手段是“Wallach认知测试”(一种段落回忆测试)。最初如前文所述诊断为精神病性严重抑郁症的刚评估过的个人按照Wallach(同上)所述被给予一个认知任务。对象听一段录音，上面录有一列16个单词，速度为每10秒钟一个单词。对象一个个地重复这16个单词，并要求回答这些单词对他们意味着什么。听过上述单词系列后，对象进行20分钟干扰任务活动。然后，对象听一列50个单词，其中包括上次的16个单词加上34个背景干扰单词。然后要求对象区分目标单词和干扰单词。
米非司酮的用药计划和给予让16名经2位精神病医生确认患有精神病性严重抑郁症的入院患者参加研究。每个患者都符合全部上述标准。每日一次给对象口服600mg米非司酮，连续4天，然后给4天安慰剂；或者，先给4天安慰剂，再进行相同剂量和计划的米非司酮治疗(在该“交叉”研究(cross-over study)中，患者是自身的对照)。在给予米非司酮的患者中，每日3次每次给予200mg片剂，连续4天。米非司酮片剂(RU486)由The Population Council and Roussel Uclaf，HoechstMarison Roussel USA，Kansas City，MO提供。片剂是Shanghai HualianPharmaceuticals Co.Ltd.，Shanghai，China(目前唯一的RU486供应商)制造的。
患者和研究者都不知道患者接受的是什么化合物(测试米非司酮还是安慰剂)。
结果该协议争得3名患者。虽然该研究是双盲安慰剂对照研究，而且双盲至今尚未打破，但初步可以得出两条结论。第一，如前所述接受米非司酮的研究对象都表现出精神病状况的明显改善。第二，患者或研究人员都未主观或客观报告有副作用。
在用Wallach认知测试测定研究对象精神病的缓解程度时，接受米非司酮的个人都表现出精神病被缓解。测试对象将干扰单词错当成先前实际所听单词的次数在治疗后平均下降了25％至100％。
HAM-D分数平均从约26下降至约13.5。简明精神病量表(BPRS)分数从约40.5下降至约29.5。
临床治疗总体量表(CGI评级，如前所述以GAF评估为基础，参见DSM-IV，同上，p30-31；Kaplan编(1995))分数从约5(“明显抑郁”)下降至约3(“轻度抑郁”)。如前所述，GAF评级在用单个指标跟踪患者临床综合指标改善中特别有用。
以上数据表明，在较短的时间内-约4天，约600mg每日的高剂量米非司酮是治疗精神病性严重抑郁症的有效而安全的方法。
有共识的是，此处的举例和实施例仅是为了说明本发明，根据这些，本领域熟练技术人员能够进行多种改变，这些改变都属于本申请的精神和范围以及后文权利要求书的范围之内。
权利要求
1.一种缓解精神病的方法，是通过给予缓解精神病有效量的糖皮质素受体拮抗剂，但患者必须没有库辛综合征。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述的精神病与以下状况之一有关精神病性严重抑郁症，分裂情感障碍，早老性痴呆和可卡因成瘾。
3.根据权利要求1所述的方法，其中的糖皮质素受体拮抗剂具有甾体骨架，且该骨架具有至少一个位于其11β位上的含苯基基团。
4.根据权利要求3所述的方法，其中甾体骨架11β位上的含苯基基团是二甲基氨基苯基基团。
5.根据权利要求3所述的方法，其中的糖皮质素受体拮抗剂包含米非司酮。
6.根据权利要求3所述的方法，其中的糖皮质素受体拮抗剂选自RU009和RU044。
7.根据权利要求1所述的方法，其中的糖皮质素受体拮抗剂给予时的日用量是8-20mg/kg体重/日。
8.根据权利要求1所述的方法，其中的糖皮质素受体拮抗剂给予时的日用量是8-12mg/kg体重/日。
9.根据权利要求1所述的方法，其中的糖皮质素受体拮抗剂连续给予4天。
10.根据权利要求1所述的方法，其中的糖皮质素受体拮抗剂给予时的日用量是600mg/日。
11.根据权利要求1所述的方法，其中的给予为每日一次。
12.根据权利要求1所述的方法，其中的给予方式是口服。
13.根据权利要求1所述的方法，其中的给予方式是透皮。
14.一种缓解精神病性抑郁症的方法，包括以约8-12mg/kg体重/日的日用量给予米非司酮，连续给予4天。
15.一种缓解人精神病的药盒，该药盒包括糖皮质素受体拮抗剂；和说明该糖皮质素受体拮抗剂的适应症、剂量和给予方案的说明材料。
16.根据权利要求15所述的药盒，其中的说明材料指明糖皮质素受体拮抗剂可以8-12mg/kg体重/日的日用量给予。
17.根据权利要求15所述的药盒，其中的说明材料指明糖皮质素受体拮抗剂可连续给予4天。
18.根据权利要求15所述的药盒，其中的精神病是精神病性严重抑郁症的组成部分，其中的说明材料指明糖皮质素受体拮抗剂可用于治疗精神病性严重抑郁症。
19.根据权利要求15所述的药盒，其中的糖皮质素受体拮抗剂是米非司酮。
20.根据权利要求19所述的药盒，其中的米非司酮是片剂形式的。
21.一种治疗与糖皮质素相关功能失调相关的精神病的方法，是通过给予缓解精神病有效量的糖皮质素受体拮抗剂，但是患者必须没有库辛综合征。
全文摘要
本发明主要属于精神病学领域。具体地说,本发明发现,抑制皮质醇与其受体结合的药物可用于缓解与精神病相关的病理或状况的方法中。这些病理或状况包括精神病性严重抑郁症,分裂情感障碍,早老性痴呆和可卡因成瘾。米非司酮是一种强糖皮质素受体拮抗剂,可用于上述方法。本发明还提供了用于缓解人精神病的药盒,其中包括糖皮质素受体拮抗剂和说明该糖皮质素受体拮抗剂的适应症、剂量和给药方案的说明材料。
文档编号A61K31/00GK1272788SQ98809792
公开日2000年11月8日 申请日期1998年10月5日 优先权日1997年10月6日
发明者A·F·沙茨伯格, J·K·贝拉诺夫 申请人:利兰·斯坦福青年大学托管委员会