专利名称：作为基质金属蛋白酶抑制剂的β－磺酰基异羟肟酸的α－羟基、－氨基和卤代衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及β-磺酰基异羟肟酸的新的α-羟基、氨基和卤代衍生物，以及含有上述衍生物的药物组合物和上述衍生物的使用方法；本发明化合物是与组织降解有关的基质金属蛋白酶的抑制剂。
背景技术：
结缔组织完整性受到损失的现象发生在许多病程中，包括骨关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、以骨质疏松为例的缺营养性骨质病、瘤转移(侵入和生长)、牙周炎、龈炎、角膜溃疡、皮肤溃疡、胃溃疡、炎症、哮喘以及其它与结缔组织降解有关的疾病。尽管这些疾病在发达国家中的发病率很高，但是，仍没有用以防止其所产生的组织损害的治疗方法。重要的科学证据证明结缔组织基质金属蛋白酶(MMPs)活性的失控是造成上述损害的原因，并且，因而这些该酶的抑制就成为介入治疗的目标(参见Matrisian，L.M.，Bases，Vol.14，pp445-463(1992)；Emonard，H.等人，Cellular and Molecular Biology，Vol.36，pp131-153(1990)；Docherty，A.J.P.等人，Annals of the Rheumatic，Vol.49，pp469-479(1990))。
异羟肟酸衍生物是一类已知的具有治疗活性的MMPs抑制剂，并且，现有技术的许多文献中都公开了各种异羟肟酸衍生物；例如，欧洲公开专利0606046A1公开了用作基质金属蛋白酶抑制剂的芳基亚磺酰氨基取代的异羟肟酸；国际公开专利WO 95/35275和WO 95/35276公开了用作基质金属蛋白酶抑制剂的氨磺酰异羟肟酸和羧酸衍生物；所有上述文献都涉及到氨磺酰异羟肟酸。本发明化合物是新的且与所有其它氨磺酰异羟肟酸不同，这反映在该化合物中以往的氮原子被碳原子所取代，即本发明提供了磺酰基异羟肟酸衍生物。
本发明化合物抑制属于基质金属蛋白酶族的各种酶，主要是基质溶素和明胶酶，因此可用于治疗基质金属内切蛋白酶疾病，如骨质疏松、瘤转移(侵入和生长)、牙周炎、龈炎、角膜溃疡、皮肤溃疡、胃溃疡、炎症、哮喘以及其它与结缔组织降解有关的疾病。
公开信息欧洲专利申请EP 0780386A1公开了通过抑制这种基质金属蛋白酶，来治疗具有疾病的哺乳动物，使其病症得以减轻。
国际公开专利WO 97/24117公开了由芳基、杂芳基、芳甲基或杂芳甲基取代的异羟肟酸化合物，在对患有与肿瘤坏死因子(TNF)生理有害过量有关的疾病患者进行治疗时，该化合物对抑制TNF的产生或生理作用尤其有效。
国际专利申请PCT/US 97/16348公开了作为基质金属蛋白酶抑制剂的β-磺酰基异羟肟酸。
本发明化合物是一种全新的，且与上述异羟肟酸不同的化合物，其中在异羟肟酸酯基的α-位带有羟基、氨基或氟，而在β-位带有两个氢原子。
发明概述本发明提供的通式I新型化合物或其可药用盐
其中R1是a)C4-12烷基，
b)C4-12链烯基，c)C4-12炔基，d)-(CH2)h-C3-8环烷基，e)-(CH2)h-芳基，或f)-(CH2)h-het；R2是a)C1-12烷基，b)C2-12链烯基，c)C2-12炔基，d)-(CH2)h-C3-8环烷基，e)-(CH2)h-C3-8环链烯基，f)-(CH2)h-芳基，g)-(CH2)h-het；h)-(CH2)h-Q，i)-(CH2)i-Q或-(CH2)i-X-R4，-(CH2)i-链可以选择性地被1或2个C1-4烷基或苯基取代，且上述基团还可以依次被1至3个卤素或C1-4烷基取代，或1)-(CH2)hCHR5R6；R3是a)H，b)C3-6环烷基，c)C1-4烷基，或d)-(CH2)h-苯基；X是a)-O-，b)-S(＝O)j-，c)-NR7-，d)-S(＝O)2NR8-，或e)-C(＝O)-；R4是a)H，b)C1-8烷基，c)-(CH2)h-苯基；或d)-(CH2)h-het；R5是a)C1-4烷基，或b)-C(＝O)R3；R6是a)-C(＝O)R3，或b)-(CH2)hC(＝O)R3；R7是a)H，b)C1-4烷基，c)-(CH2)h-苯基，d)-C(＝O)-R3，e)-S(＝O)2R3，或f)-C(＝O)OR3；R8是a)C1-4烷基，或b)-(CH2)h-苯基；Y是a)-OH，b)-NR9R10，或c)氟；R9和R10相同或不同，并且是a)H，b)-C(＝O)-R3，c)-C(＝O)-OR3，或
d)-C(＝O)-NHR3；芳基为单碳环或双碳环的芳族片段；het为含有1至3个选自氧、氮和硫的原子的5-至10-元不饱和单环或双环的杂环片段；Q为含有1至2个选自氧、氮和硫的原子的5-至10-元饱和单环或双环的杂环片段；芳基，(het)，C1-12烷基，C1-4烷基，C2-12链烯基，C2-12炔基，C3-8环名链烷基，C3-8环链烯基，Q和苯基选择性地被取代；h是0，1，2，3，4，5或6；i是1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；j是0，1，或2；并且其限定条件如下a)在R2是C1-6烷基的情况下，Y不是-NR9R10；b)在h是0的情况下，het和Q通过杂环片段的碳原子连接到α-位上。
本发明化合物抑制各种属于基质金属蛋白酶族的酶，主要是基质溶素和明胶酶，且因而用于治疗基质金属内切蛋白酶疾病。发明详述为满足本发明的目的，各种含片段烃的碳原子含量由标明该片段中碳原子最小数目和最大数目的前缀给出；即前缀Ci-j是指存在的碳原子数为从整数“i”至整数“j”，并包括这两个数在内；于是，C1-4烷基是指1至4个(包括1和4个)碳原子的烷基，或者是甲基、乙基、丙基、丁基及其异构体。
如上所述，在适宜的情况下，芳基，het，C1-4烷基，C1-12烷基，C2-12链烯基，C2-12炔基，C3-8环烷基，C3-8环链烯基，Q和苯基可以适当被取代。芳基优选被C1-4烷基，C1-4烷氧基，苯基，O-苯基，het，O-het，卤素(如氟、氯、溴)，OH，-NO2，-CN，-CF3，-N(R3)2(如-N(C1-4烷基)2)，-SR3，-SO2(C1-4烷氧基)，-(CH2)h-het，-C(＝O)R3或-NHC(＝O)R3取代；het优选被C1-4烷基，苯基，苯氧基或卤素取代；C1-12烷基优选被1至3个卤素，CN，-NO2或-CF3，-N(R3)2(如-N(C1-4烷基)2)，-SR3或-OH取代；C2-12链烯基和C2-12炔基优选被1至3个卤素，CN，-NO2或-CF3取代；C3-8环烷基和C3-8环链烯基优选被1至3个C1-4烷基，C1-4烷氧基或卤素取代；Q优选被1至3个C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，氧代基或苯基取代；苯基优选被1至3个C1-4烷基，C1-4烷氧基，苯基，苯氧基，het，卤素，-NO2或-CN取代。
更优选的是，在R1的定义中，-(CH2)h-芳基的选择性取代基选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，苯基，O-苯基，het，O-het，卤素，-NO2，-CF3，-CN或-N(C1-4烷基)2；-(CH2)h-het的选择性取代基选自C1-4烷基，苯基，苯氧基，het或卤素。在R2的定义中，C1-12烷基的选择性取代基是1至3个卤素，-CN，-NO2，-CF3，-N(R3)2，-SR3或OH；C2-12链烯基和C2-12炔基的选择性取代基是1至3个卤素，-CN，-NO2或-CF3；-(CH2)h-C3-8环烷基和-(CH2)h-C3-8环链烯基的选择性取代基是1至3个C1-4烷基，C1-4烷氧基或卤素；-(CH2)h-芳基的选择性取代基是1至3个C1-4烷基，C1-4烷氧基，-CF3，-OH，-NO2，-CN，-N(R3)2，-SR3，-SO2(C1-4烷氧基)，-C(＝O)R3，-NHC(＝O)R3或1至5个卤素；-(CH2)h-het的选择性取代基是1至2个C1-4烷基或卤素；-(CH2)h-Q的选择性取代基是1至3个C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，氧代基或苯基。在R3的定义中，-(CH2)h-苯基的选择性取代基是1至3个C1-4烷基，C1-4烷氧基或卤素。在R4的定义中，-(CH2)h-苯基的选择性取代基是1至3个C1-4烷基，C1-4烷氧基，苯基，苯氧基，het，卤素，-NO2或-CN。在R7和R8的定义中，-(CH2)h-苯基的选择性取代基是1至3个C1-4烷基，C1-4烷氧基或卤素。在R2定义中，-(CH2)i-链的1个或多个最佳取代基，当存在时，优选是1或2个C1-4烷基，更优选1或2个甲基。
术语“C1-4烷基”，“C4-8烷基”，“C1-12烷基”和“C1-18烷基”是指分别含有1至4个，4至8个，1至12个或1至18个碳原子的烷基；例如，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基及其异构体形式；优选R1的烷基含有4至8个碳原子；而R2的烷基含有1至8个碳原子。
术语“C2-12链烯基”和“C4-8链烯基”是指分别含有2至12，或4至8个碳原子的至少有一个双键的链烯基；例如，乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，庚二烯基，辛烯基，辛二烯基，辛三烯基，壬烯基，十一碳烯基，十二碳烯基及其异构体形式；优选R1的链烯基含有4至8个碳原子；而R2的链烯基含有2至8个碳原子。
术语“C2-12炔基”和“C4-8炔基”是指含有2至12个碳原子的至少有一个三键的炔基；例如，乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基，辛炔基，辛二炔基，辛三炔基，壬炔基，壬二炔基及其异构体形式；优选R1的炔基含有4至8个碳原子；而R2的炔基含有2至8个碳原子。
术语“C3-8环烷基”是指含有3至8个碳原子的环烷基，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基及其异构体形式；优选含有5或6个碳原子的环烷基。
术语“C3-8环链烯基”是指含有3至6个或3至8个碳原子的环链烯基，例如，环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，环辛烯基及其异构体形式；优选含有5或6个碳原子的环链烯基。
术语“C1-4烷氧基”，“C1-6烷氧基”和“C1-8烷氧基”是指与羟基的氧原子相连的，分别含有1至4，1至6个，或1至8个碳原子的烷基；例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基，庚氧基或辛氧基，及其异构体形式。
术语“芳基”为单碳环或双碳环的芳族片段；例如苯基，萘基和联苯基；在适当的情况下，上述片段可以被取代；芳基优选为苯基或被C1-4烷基，C1-4烷氧基，氟，氯，溴，-NO2，-CF3，-N(C1-4烷基)2，-C(＝O)R3或-NHC(＝O)R3取代的苯基。
术语“het”是指含有1个或多个选自氧、氮和硫原子的5-至10-元不饱和单或双杂环片段；例如，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-哒嗪基，4-哒嗪基，3-吡嗪基，2-喹啉基，3-喹啉基，1-异喹啉基，3-异喹啉基，4-异喹啉基，2-喹唑啉基，4-喹唑啉基，2-喹喔啉基，1-2，3-二氮杂萘基，2-咪唑基，4-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，5-吡唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，3-异噻唑基，4-异噻唑基，5-异噻唑基，2-吲哚基，3-吲哚基，2-苯并噁唑基，2-苯并噻唑基，2-苯并咪唑基，2-苯并呋喃基，3-苯并呋喃基，苯并异噻唑基，苯并异噁唑基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡咯基，3-吡咯基，3-异吡咯基，4-异吡咯基，5-异吡咯基，1-吲哚基，1-吲唑基，2-异吲哚基，1-嘌呤基，3-异噻唑基，4-异噻唑基和5-异噻唑基；优选吡啶基，喹啉基，吡咯基，噻吩基，噻唑基或吲哚基；在适当情况下，上述每种片段可以被1至2个C1-4烷基，-NO2，氟，氯或溴取代。
术语“Q”是指含有1至2个选自氧、氮和硫原子的5-至10-元饱和单或双杂环片段；例如，哌啶基，2-，3-，或4-哌啶基，[1，4]哌嗪基，2-或3-吗啉基，硫吗啉基，二氧杂环戊烷基，咪唑烷基，[1，3]氧硫杂环戊烷基，[1，3]噁唑烷基，吡咯烷基，丁内酯基，丁内酰胺基，琥珀酰亚胺基，戊二酰亚胺基，戊内酰胺基，2，5-二氧代-[1，4]-哌嗪基，吡唑烷基，3-氧代吡唑烷基，2-氧代-咪唑烷基，2，4-二氧代-咪唑烷基，2-氧代-[1，3]-噁唑烷基，2，5-二氧代-[1，3]-噁唑烷基，异噁唑烷基，3-氧代-异噁唑烷基，[1，3]-噻唑烷基，2-或4-氧代-[1，3]-噻唑烷基；优选丁内酰胺基，琥珀酰亚胺基，戊二酰亚胺基，戊内酰胺基，2，5-二氧代-[1，4]-哌嗪基，3-氧代吡唑烷基，2-氧代-咪唑烷基，2，4-二氧代-[1，4]-咪唑烷基，2-氧代-[1，3]-噁唑烷基，2，5-二氧代-[1，3]-噁唑烷基，3-氧代-异噁唑烷基，2-或4-氧代-[1，3]-噻唑烷基。
术语卤素是指氟、氯、溴或碘；优选氟、氯或溴。
在适宜情况下，可以将本发明化合物按照常规方法转化为它们的盐。
术语“可药用盐”是指用于给入本发明化合物的酸加成盐，且包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、2-羟乙基磺酸盐、延胡索酸盐等；上述盐可以是水合物形式。本发明的一些化合物还可以形成金属盐，如钠、钾、钙和镁的盐，且这些盐也包含在术语“可药用盐”范围内。
本发明通式I化合物在异羟肟酸的α-位上含有手性中心，就此而论，存在着两个对映体或二者的外消旋混合物；本发明涉及这两种对映异构体，以及含有二者的混合物。此外，由取代基决定着在任何R2基团中都可以存在额外的手性中心和其它异构体形式，且本发明包含该基团中所有这些可能存在的立体异构体和几何形式。
R1优选正丁基，异丁基，1-甲基丙基，叔丁基，正戊基，3-甲基丁基，正己基，正庚基，正辛基，苯基，4-甲基苯基，4-乙基苯基，4-叔丁基苯基，4-异丙基苯基，4-氯苯基，4-溴苯基，4-氟苯基，4-三氟甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-乙氧基苯基，4-正丁氧基苯基，苄基，4-苯基苄基，2-，3-，或4-氟苄基，2-，3-，4-氯苄基，2-，3-，4-溴苄基，4-乙氧基苄基，4-苯基苯基(即联苯基)，4-氯联苯基，4-苯氧基苯基，4-(吡啶-4-基)苯基，4-(吡啶-4-基)氧基苯基，以及4-(苯胺基)苯基；更优选R1是正丁基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基，苯基，4-甲基苯基，4-乙基苯基，4-异丙基苯基，4-氯苯基，4-溴苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，4-丁氧基苯基，苄基，4-氟苄基，4-氯苄基，4-溴苄基，4-乙氧基苄基，4-苯基苯基，4-正丁基苯基，联苯基，4-氯联苯基，4-苯氧基苯基，4-(吡啶-4-基)苯基，以及4-(吡啶-4-基)氧基苯基。
R2优选是1-氰基-1-苯基甲基，2-氰基乙基，2-苯基乙基，2-溴-2-苯基乙基，2-溴乙基，丙基，异丙基，3-氯丙基，3-溴丙基，正丁基，异丁基，3-甲基丁基，1-甲基丙基，叔丁基，正戊基，3-甲基丁基，正己基，正庚基，正辛基，正十六烷基，正十八烷基，2-丙烯基，2-丙炔基，3-丁烯基，4-戊烯基，3-丁炔基，4-戊炔基，环戊基，环己基，环己基甲基，2-环己基乙基，4-环己基丁基，二甲氨基甲基，二甲氨基乙基，二甲氨基丙基，二乙氨基丙基，苯基氨基甲基，苯基，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-溴苯基，4-氟苯基，4-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，4-硝基苯基，4-乙氧基苯基，苄基，4-甲基苄基，2-氟苄基，3-氟苄基，4-氟苄基，2-氯苄基，3-氯苄基，4-氯苄基，2-溴苄基，3-溴苄基，4-溴苄基，2-甲基苄基，3-甲基苄基，4-甲基苄基，4-乙氧基苄基，4-硝基苄基，甲基羰基，1-甲基羰基甲基，2-苯基羰基乙基，异丙基羰基，甲氧羰基，乙氧羰基，1，1-乙氧基羰基甲基，2，2-乙氧基羰基乙基，1，2-乙氧基羰基乙基，2-甲氧羰基丙基，3-甲氧羰基丙基，1-乙氧羰基甲基，1-乙氧羰基乙基，苯基羰基，苯基羰基甲基，吡啶基羰基甲基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，喹啉甲基，吡咯甲基，吲哚甲基，噻吩基，噻唑基，噻吩甲基，噻吩乙基，哌啶甲基，哌嗪甲基，4-(甲磺酰基)-哌嗪甲基，吗啉代甲基，吗啉代乙基，吗啉代丙基，硫吗啉代基甲基，硫吗啉代基丙基，3-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基丙基，3-羟基，3-氨基或3-苯氧基丙基，2-苯基乙氧基，(1-甲基乙内酰脲-3-基)甲基，(1-乙基乙内酰脲-3-基)甲基，(1-丙基乙内酰脲-3-基)甲基，(1-异丙基乙内酰脲-3-基)甲基，(1-苄基乙内酰脲-3-基)甲基，(1，5，5-三甲基乙内酰脲-3-基)甲基，(1-丁基乙内酰脲-3-基)甲基，(1-丁基-5，5-二甲基-乙内酰脲-3-基)甲基，2-(1-甲基乙内酰脲-3-基)甲基-2-甲基乙基，甲硫基甲基，乙硫基甲基，丁硫基甲基，苯硫基甲基，(2-甲氧基)苯硫基甲基，苄硫基甲基，(吡啶-2-基)硫基甲基，(吡啶-2-基)甲硫基甲基，(2-甲基-5-氧代-6-羟基-2，5-二氢-1，2，4-三嗪-3-基)硫基甲基，(2-氨基噻唑-5-基)硫基甲基，(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基甲基，(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲硫基甲基，(1-苄基-1H-咪唑-2-基)硫基甲基，(1-苄基-1H-咪唑-2-基)甲硫基甲基，(1-甲基四唑-5-基)硫基甲基，(四唑并-[1，5-b]哒嗪-6-基)硫基甲基，(5-甲基异噁唑-3-基)硫基甲基，(5-甲基异噁唑-3-基)甲硫基甲基，2-苄硫基-2-甲基乙基，2-(吡啶-2-基)甲硫基-2-甲基乙基，2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲硫基-2-甲基乙基，2-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)甲硫基-2-甲基乙基，2-(5-甲基异噁唑-3-基)甲硫基-2-甲基乙基，(4-甲氧基苯磺酰基)甲基，(4-丁氧基苯磺酰基)甲基，(4-氯苯磺酰基)甲基，(4-溴苯磺酰基)甲基，(正丁基磺酰基)甲基，(正辛基磺酰基)甲基，3-(4-甲氧基苯磺酰基)丙基，(4-甲基苯磺酰基)甲基，(苯磺酰基)甲基，(4-苯基苯磺酰基)甲基，(4-正丁基苯磺酰基)甲基，苯羰基氨基或环戊烷基羰基氨基；更优选R2是(4-甲氧基苯磺酰基)甲基，(4-氟苯磺酰基)甲基，(4-苯基苯磺酰基)甲基，(4-正丁基苯磺酰基)甲基，苯羰基氨基，环戊烷基羰基氨基，哌嗪基-甲基，4-(甲磺酰基)哌嗪基甲基，吗啉代甲基，(1-甲基乙内酰脲-3-基)甲基，(1，5，5-三甲基乙内酰脲-3-基)甲基，(1-丁基乙内酰脲-3-基)甲基，2-(1-甲基乙内酰脲-3-基)甲基-2-甲基乙基，苯硫基甲基，(2-甲氧基)苯硫基甲基，苄硫基甲基，(吡啶-2-基)硫基甲基，(吡啶-2-基)甲硫基甲基，(5-甲基异噁唑-3-基)硫基甲基，(5-甲基异噁唑-3-基)甲硫基甲基，2-苄硫基-2-甲基乙基，2-(吡啶-2-基)甲硫基-2-甲基乙基，2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲硫基-2-甲基乙基，2-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)甲硫基-2-甲基乙基以及2-(5-甲基异噁唑-3-基)甲硫基-2-甲基乙基。
Y优选羟基。
本发明化合物的实例如下N-羟基-2-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-3-(4-苯基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-3-(4-氟苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-3-(4-正丁基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-3-(4-甲氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-3-(N-苯基羰基氨基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-3-[N-(环戊基羰基)氨基]丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-3-[N-(4-甲氧基苯基羰基)氨基]丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(1-甲基乙内酰脲-3-基)甲基-3-(4-甲氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(1，5，5-三甲基乙内酰脲-3-基)甲基-3-(4-甲氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(1-甲基乙内酰脲-3-基)甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酰胺；
N-羟基-2-羟基-2-(1-基乙内酰脲-3-基)甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(1，5，5-三甲基乙内酰脲-3-基)甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(甲硫基)甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(苄硫基)甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(吡啶-2-基)硫基甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2(2-甲基-5-氧代-6-羟基-2，5-二氢-1，2，4-三嗪-3-基)硫基甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(2-氨基噻唑-5-基)硫基甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫基甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(1-甲基四唑-5-基)硫基甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(四唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)硫基甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(吡啶-2-基)甲硫基甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲硫基甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)甲硫基甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(5-甲基异噁唑-3-基)甲硫基甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酰胺；
N-羟基-2-羟基-2-(2-苄硫基-2-甲基乙基)-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-[2-(吡啶-2-基)硫基-2-甲基乙基]-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(1-甲基乙内酰脲-3-基)甲基-3-(4-氯联苯基磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(1-丁基乙内酰脲-3-基)甲基-3-(4-氯联苯基磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(1，5，5-三甲基乙内酰脲-3-基)甲基-3-(4-氯联苯基磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(4-氯联苯基磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(苄硫基)甲基-3-(4-氯联苯基磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(吡啶-2-基)甲硫基甲基-3-(4-氯联苯基磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(5-甲基异噁唑-3-基)甲硫基甲基-3-(4-氯联苯基磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-[2-(1-甲基乙内酰脲-3-基)-2-甲基乙基]-3-(4-氯联苯基磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-[2-(吡啶-2-基)硫基-2-甲基乙基]-3-(4-氯联苯基磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(1-甲基乙内酰脲-3-基)甲基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(1-丁基乙内酰脲-3-基)甲基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(1，5，5-三甲基乙内酰脲-3-基)甲基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(1-苄基乙内酰脲-3-基)甲基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酰胺；
N-羟基-2-羟基-2-(苄硫基)甲基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(吡啶-2-基)甲硫基甲基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲硫基甲基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-[2-(1-甲基乙内酰脲-3-基)-2-甲基乙基]-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基-2-甲基乙基]-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(1-甲基乙内酰脲-3-基)甲基-3-[4-(吡啶-4-基)苯磺酰基]丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(1-丁基乙内酰脲-3-基)甲基-3-[4-(吡啶-4-基)苯磺酰基]丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(1，5，5-三甲基乙内酰脲-3-基)甲基-3-[4-(吡啶-4-基)苯磺酰基]丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-[4-(吡啶-4-基)苯磺酰基]丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(苄硫基)甲基-3-[4-(吡啶-4-基)苯磺酰基]丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(2-苄硫基-2-甲基乙基)甲基-3-[4-(吡啶-4-基)苯磺酰基]丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(1，5，5-三甲基乙内酰脲-3-基)甲基-3-[4-(吡啶-4-基)氧基苯磺酰基]丙酰胺；或N-羟基-2-羟基-2-(苄硫基)甲基-3-[4-(吡啶-4-基)氧基苯磺酰基]丙酰胺。
按照下文讨论的方法可以制备本发明化合物。
在流程I中，R1和R2定义如上。取代的丙二酸酯2既可以购得，也可以由结构式1起始按照本领域普通技术人员公知的方法轻易地制得；例如，结构式1的烯醇化物与烷基化试剂R2-I(I是溴、氯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、环氧化物等)在合适的溶剂中由合适的碱引发反应，得到所需的取代丙二酸酯2；参见Organic Synthesis，Vol.1，p250(1954)；Organic Synthesis，Vol.3，p495(1955)。在0℃至30℃下，通过与1当量合适的以碱金属氢氧化物为例的碱在合适溶剂中反应，将化合物2水解为单酸化合物3。在甲醛和哌啶存在下，在回流温度下的以吡啶、乙醇、二噁烷为例的合适溶剂中，化合物3被转化为丙烯酸酯4。在多数情况下，丙烯酸酯4是市售商品。在自由基抑制剂，如4，4′-硫代双(6-叔丁基-3-甲基-苯酚)存在下，通过在回流的1，2-二氯乙烷中用间氯过苯甲酸(MCPBA)进行氧化，可以将丙烯酸酯4转化为缩水甘油酸酯5；参见J.C.S.Chem.Comm.，pp64-65(1972)。在碱(例如无水THF中的氢化钠、甲苯中的碳酸钾或氯仿中的叔胺)存在下，将硫醇(H-SR1)于室温下加入到缩水甘油酸酯5中，得到硫化物酯6。在合适的溶剂(如二氯甲烷)中用氧化剂(如MCPBA)，或在作为溶剂的乙酸中使用氧化剂可以轻易地将生成的硫化物6氧化为砜7；或者，在以DMF或甲苯为例的溶剂中，通过与亚磺酸钠盐反应，可以直接将缩水甘油酸酯5转化为砜7。上述酯可以按照本领域公知的方法水解以得到游离酸8，所述方法例如使用6N HCl并回流10至20小时，或在氯仿中使用碘代三基硅烷，或在0℃至室温下用碱溶液在醇溶剂中皂化。以形成异羟肟酸酯10为目的的酸8与羟胺盐酸盐之间的偶合反应可以按照本领域普通技术人员公知的多种路线完成，这些路线例如，在无水THF或类似的可相容溶剂中，用甲酸氯乙酯将酸8活化；或者在DMF和二氯甲烷中，在有或没有HOBT存在的情况下，用以EDC为例的碳化二亚胺缩合剂活化酸8；且在上述两种情形下需要使用叔胺。随后，活化的8与羟胺反应得到所需的异羟肟酸衍生物；或者，使用如上所述的相同试剂或使用2当量EDC的THF水溶液，使酸8与被苄基保护的羟胺盐酸盐缩合，得到被保护的异羟肟酸酯9。化合物9通常易于纯化，并可易于在醇溶剂中用钯催化剂氢解为游离的异羟肟酸酯10。此外，还可以使用其它被保护的羟胺，如叔丁基羟胺，并且，可以通过用三氟乙酸处理制得游离的异羟肟酸。
用于制备本发明化合物，特别是适用于R2基团含有杂原子的式I化合物的第二种方法是如流程II所示利用市售的以11为例的溴甲基丙烯酸酯来完成的。用硫醇处理11，得到化合物12；完成该反应的条件可以是在二噁烷、乙醇、甲苯或其它合适溶剂中，于室温或回流温度下，与以碳酸氢钠或哌啶为例的碱进行反应；参见Annelen，Vol.564，pp73-78(1949)。此外，在有或没有的碘化钠催化剂的情况下，在DMF、甲苯、甲醇或其它合适溶剂中，用亚磺酸钠盐于室温或回流温度下进行处理，可直接将酯11转化为砜13；参见Tetrahedron Lett.，Vol.28，pp813-816(1987)。如上所述，在以4，4′-硫代双(6-叔丁基-3-甲基苯酚)为例的自由基抑制剂存在下，在回流的二氯乙烷中用足量的MCPBA进行氧化反应，可将硫化物12或砜13氧化为缩水甘油酸酯14。缩水甘油酸酯14可以与亲核化合物W-H或其碱性盐(其中W是通过以氧、氮、硫或卤素为例的杂原子连接的基团)反应，得到羟基酯7(R2＝CH2-W)。上述反应的完成条件可以是在甲醇、DMF、甲苯或其它合适溶剂中，于室温或回流温度下进行；该反应的实例参见Tetrahedron，Vol.51，pp11841-11854(1995)。配位离子，如Mg2+或其它种类(如钛的醇化物)可以促进缩水甘油酸酯的亲核加成，见Tetrahedron Lett.，Vol.28，pp4435-4436(1987)和J.Org.Chem.Vol.50，pp1560-1563(1985)。化合物7可以按照流程I所述的方法被转化为异羟肟酸10。或者，还可以首先使溴甲基丙烯酸酯11与亲核试剂W-H或其碱性盐在上述条件下反应，得到丙烯酸酯4，其中R2是-CH2W；然后，再按照流程I所述的步骤将化合物4转化为异羟肟酸10，其中R2是-CH2W。
流程III说明的是流程II的一种特殊情况，即缩水甘油酸酯14与作为亲核试剂W-H或其碱性盐的硫醇或硫醇盐反应制得α-羟基酯7(R2＝-CH2-S-R4)。该反应的完成条件是在THF、甲苯或其它合适溶剂中，于室温或回流温度，与硫醇和合适的碱，如氢化钠或碳酸钾反应，在二氯甲烷中使用MCPBA或在乙酸中使用过氧化氢可以将上述酯氧化为双砜酯15；或者，在有或没有碘化钠催化剂存在下，在DMF、甲苯、甲醇或其它合适溶剂中，于室温或回流温度下与亚磺酸钠盐的反应，可直接由缩水甘油酸酯14制得双砜酯15。将双砜酯15水解为羧酸8(R2＝-CH2-S(O)2-R4)，且随后再将其转化为异羟肟酸10(R2＝-CH2-S(O)2-R4)都可以按照流程1所述方法完成。在R1与R2相同的这种特定情形下，生成的异羟肟酸是手性分子。
流程II的另一种类型示于流程IV，其中，在酸性催化剂存在下(优选在二氯甲烷中使用醚合三氟化硼)，缩水甘油酸酯14与腈化合物R3CN反应，得到噁唑啉酯16；参见Recueil des Travaus Chimiques desPays-Bas，Vol.111，pp69-74(1992)。该反应于室温下数天完成。在酸存在下(优选在回流的乙醇中使用草酸)，将噁唑啉酯16水解为α-羟基酯7(R2＝-CH2-NHCOR3)。随后，按照流程I所述的方法完成酯7至异羟肟酸10(R2＝-CH2-NHCOR3)的转化。
流程V说明的是含有杂环片段的本发明化合物的制备方法。例如按照流程IV所述的方法，使缩水甘油酸酯14与叔丁氧羰基(Boc)-保护的氨基丙烯腈反应，最初得到噁唑啉酯17，而后得到α-羟基酯18(R2＝-CH2-NHCOCH2NHBoc)。用三氟乙酸脱去保护基Boc；接着，在以三乙胺为例的叔胺碱存在下，在以二氯甲烷为例的溶剂中进行胺与酰化剂(如氯甲酸乙酯)的反应；随后，使酰胺上的氮进行分子内的酰化，得到含有乙内酰脲环的化合物19。利用流程I描述的方法可完成化合物19至异羟肟酸20的转化。借助于本领域公知的类似方法，以及利用其它容易获得的腈衍生物和酰化或烷基化试剂，可以制备含有其它氮杂环的化合物19，并将其转化为本发明化合物。
流程VI描述的是通过缩水甘油酸酯5制备Y＝-NH2或-NHR9的通式I化合物的方法。于是，缩水甘油酸酯5与叠氮化钠在乙醇水溶液中反应，得到叠氮基醇21。在乙腈中，使叠氮基醇与三苯膦一起回流，生成氮丙啶22。用硫醇HSR1(接着用MCPBA氧化为砜)或直接用亚磺酸盐使氮丙啶开环，得到α-氨基酯23；该反应可以借助于使用作为路易斯酸催化剂的醚合三氟化硼，在二氯甲烷中完成；参见J.Org.Chem.，Vol.60，p790(1995)。按照流程I所述方法，可以将化合物23转化为氨基酸24，再由此得到异羟肟酸酯25。化合物22、23、24或25中的氨基可以按照本领域公知的方法用Boc基或其它氨基保护基予以保护。
通过流程VII所示方法可以完成Y＝F的通式I化合物的制备。在0℃至室温下，在以二氯甲烷为例的溶剂中，通过使用二乙基氨基硫三氟化物(DAST)可以将α-羟基酯7转化为α-氟代酯26；参见J.Org.Chem.，Vol.40，p574(1975)。化合物26可按照流程I所述方法转化为α-氟代异羟肟酸27。
通过非手性或外消旋的中间体进行流程I-VII所述化学过程，并且，借助于手性色谱或经典衍生法(如使以8或24为例的羧酸中间体形成手性盐)拆分中间体5-9、14-19、21-24或26，或最终产物10、20、25或27可以得到最终产物的纯对映异构体。
本发明还提供了新的通式8化合物或其可药用盐
其中R1，R2和Y定义如上。
通式8化合物的实例如下2-羟基-2-(1-丁基乙内酰脲-3-基)甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酸；2-羟基-2-(1，5，5-三甲基乙内酰脲-3-基)甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酸；2-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酸；2-羟基-2-(苄硫基)甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酸；2-羟基-2-(2-苄硫基-2-甲基乙基)-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酸；2-羟基-2-(1-甲基乙内酰脲-3-基)甲基-3-(4-氯联苯基磺酰基)丙酸；2-羟基-2-(1-丁基乙内酰脲-3-基)甲基-3-(4-氯联苯基磺酰基)丙酸；2-羟基-2-(1，5，5-三甲基乙内酰脲-3-基)甲基-3-(4-氯联苯基磺酰基)丙酸；2-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(4-氯联苯基磺酰基)丙酸；2-羟基-2-(苄硫基)甲基-3-(4-氯联苯基磺酰基)丙酸；2-羟基-2-(吡啶-2-基)硫基甲基-3-(4-氯联苯基磺酰基)丙酸；2-羟基-2-(5-甲基异噁唑-3-基)甲硫基甲基-3-(4-氯联苯基磺酰基)丙酸；2-羟基-2-[2-(1-甲基乙内酰脲-3-基)-2-甲基乙基]-3-(4-氯联苯基磺酰基)丙酸；2-羟基-2-(2-苄硫基-2-甲基乙基)-3-(4-氯联苯基磺酰基)丙酸；2-羟基-2-(1-甲基乙内酰脲-3-基)甲基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酸；2-羟基-2-(1-丁基乙内酰脲-3-基)甲基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酸；2-羟基-2-(1，5，5-三甲基乙内酰脲-3-基)甲基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酸；2-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酸；2-羟基-2-(苄硫基)甲基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酸；2-羟基-2-[2-(1-甲基乙内酰脲-3-基)-2-甲基乙基]-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酸；2-羟基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基-2-甲基乙基]-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酸；2-羟基-2-(1，5，5-三甲基乙内酰脲-3-基)甲基-3-[4-(吡啶-4-基)苯磺酰基]丙酸；2-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-[4-(吡啶-4-基)苯磺酰基]丙酸；或2-羟基-2-(1，5，5-三甲基乙内酰脲-3-基)甲基-3-[4-(吡啶-4-基)氧基苯磺酰基]丙酸。
本发明药物组合物的制备可以是应用标准的和常规的技术将本发明通式I化合物与固体或液体的可药用载体，并选择性地与可药用助剂和赋形剂混合。固体形式的组合物包括粉剂、片剂、可分散粒剂、胶囊和栓剂；固体载体可以是至少一种物质，且该物质还可以起稀释剂、增香剂、加溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、片崩解剂和胶囊包封剂的作用；惰性固体载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质、低熔点蜡、可可脂等。液体形式的组合物包括溶液、悬浮液和乳液；例如，本发明可以提供本发明化合物溶于水、水-丙二醇和水-聚乙二醇体系所形成的溶液，且该溶液选择性地含有常规着色剂、增香剂、稳定剂和增稠剂。
通过应用常规技术得到药物组合物，优选的组合物以单元剂量计是含有有效量的活性成分，即本发明通式I的化合物。
在药物组合物及其单位剂型中的活性成分的量，即本发明通式I化合物的量可根据其特定施用方法、特定化合物的效力和所需浓度，在宽范围内变动或调节；通常，活性成分的量以重量计为组合物的0.5％至90％。
在治疗性用途方面，即当用于治疗患有与结缔组织降解有关疾病或对此类疾病敏感的患者，或用于抑制属于基质金属蛋白酶族的各种酶(包括胶原酶、基质溶素和明胶酶)时，本发明化合物或其药物组合物被口服、胃肠外和/或局部给药，其给药剂量应达到和保持一定浓度，即在经受治疗的患者身上对于抑制上述酶有效活性成分的量或血液中的水平。通常，活性化合物的有效量为0.1至100mg/kg；应理解为活性化合物的有效量可以根据患者的需要、所治疗的结缔组织降解的严重程度以及所使用的特定化合物而进行改变；此外，还应理解给药的初始剂量可以增加至上限以上以实现快速达到所需血液中水平的目的；或者根据特定情况，初始剂量可以小于最优值，并且在治疗过程中每日剂量可逐渐增加；必要时，还可以将每日剂量分为多个剂量给药，例如每日2至4次。
本发明化合物抑制属于基质金属蛋白酶族的各种酶，主要是基质溶素和明胶酶；且因此而用于治疗基质金属内切蛋白酶疾病，例如骨关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、以骨质疏松为例的缺营养性骨质病、瘤转移(侵入和生长)、牙周炎、龈炎、角膜溃疡、皮肤溃疡、胃溃疡、炎症、哮喘以及与结缔组织降解有关的其它疾病。上述疾病都是公知的并由普通医师就可轻易地诊断出来。
胃肠外给药的药物组合物通常含有药学上可接受量的通式I化合物，且该化合物是以溶解在可药用液体载体中的可溶性盐(酸加成盐或碱盐)的形式存在的，所述可药用液体载体例如注射用水和pH为3.5-6的适宜缓冲等渗溶液。适宜的缓冲剂包括例如磷酸三钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、N-甲基葡糖胺、L(+)-赖氨酸和L(+)-精氨酸，这仅仅是举了几个例子。通常将通式I化合物按照足以使可药用注射浓度达到1mg/ml至400mg/ml的量，溶解在载体中；将生成的液体药物组合物给药以达到上述有效抑制量。本发明通式I化合物益于以固体和液体剂量口服给药。
结合下述实施例将有益于进一步理解本发明的化合物及其制备，且这些实施例仅仅是说明性的，不对本发明的范围起限制作用。实施例1N-羟基-2-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-3-(4-苯基苯磺酰基)丙酰胺的制备步骤1 2-[(4-甲氧基苯硫基)甲基]丙烯酸乙酯的制备伴随着搅拌，向冷却于冰浴中的由溴代甲基丙烯酸乙酯(1.6g，8.3mmol)和1.0ml(8.1mmol)4-甲氧基苯硫酚在乙醇中形成的混合物中，逐滴加入8ml 1M碳酸氢钠水溶液。将反应混合物加热至室温，并搅拌6小时。再将该混合物浓缩、用乙酸乙酯萃取，和用10％盐酸水溶液洗涤2次以及用盐水洗涤1次；然后，将其用硫酸钠干燥和在真空下蒸发，得到浅黄色油状物。通过硅胶色谱分离，并用二氯甲烷洗脱，得到无色油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.33，6.82，6.07，5.32，4.23，3.78，3.63，1.31.步骤2 2-(4-甲氧基苯磺酰基)甲基-环氧乙烷羧酸乙酯的制备向2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]丙烯酸乙酯(38.4g，0.152mol)在200ml二氯乙烷中形成的溶液里，加入少量自由基抑制剂4，4′-硫代双(6-叔丁基-3-甲基苯酚)[参见J.C.S.Chem.Commun.，1972，pp64-65]。用45分钟分批加入技术等级的m-氯过苯甲酸(MAPBA，154g)；反应物变为稠的白浆。再加入二氯乙烷(150ml)以促进搅拌，将反应物回流过夜，接着冷却和减压浓缩。然后，将残余物与乙酸乙酯(250ml)和亚硫酸钠水溶液混合；随之，缓缓加入固体碳酸氢钾。进行相分离，用额外的乙酸乙酯(100ml)萃取水相。合并有机相，将其用多份碳酸氢钾水溶液洗涤，而后用饱和盐水洗涤，最后用硫酸镁干燥。经过过滤和蒸发，得到浅黄色油状粗产物。通过硅胶色谱分离，并用梯度40％至60％的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。m.p.77-79℃1H NMR(DMSO-d6)δ7.78，7.16，4.11，4.04，3.85，3.73，2.95，1.16.
13C NMR(DMSO-d6)δ168.4，164.3，132.3，131.0，115.3，62.5，58.5，56.6，53.2，51.6，14.6.步骤3 2-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-3-(4-苯基苯硫基)丙酸乙酯的制备将氢化钠(0.212g，60％在油中)放入烧瓶并用己烷洗涤。轻轻倒出己烷，以在无水四氢呋喃(25ml)中形成的溶液形式加入联苯硫醚(0.82g，5.3mmol)。起泡沫，并生成多相混合物。在室温下搅拌反应物5分钟，然后，加入2-(4-甲氧基苯磺酰基)甲基-环氧乙烷羧酸乙酯(1.46g，4.9mmol)在25ml无水四氢呋喃中的溶液。在室温下，将继而变为黄色的上述混合物搅拌过夜。用1N HCl使反应物骤冷，并减压除去四氢呋喃；再将产物用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，并用硅胶色谱分离，得到白色固体状标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.81，7.6-7.35，6.98，4.11，3.98，3.87，3.68，3.28，1.21.步骤4 2-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-3-(4-苯基苯磺酰基)丙酸乙酯的制备将固体MCPBA(1.3g，68重量％)加入到2-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-3-(4-苯基苯硫基)丙酸乙酯(0.99g，2mmol)在100ml二氯甲烷中形成的溶液里。室温下，搅拌反应混合物过夜。减压除去二氯甲烷后，将残余物分配在乙酸乙酯和亚硫酸钠水溶液间。将有机相用多份碳酸氢钾水溶液洗涤以除去m-氯苯甲酸；然后，再用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到白色固体状标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.92，7.80-7.72，7.6，7.47，6.97，4.29，3.97，3.86-3.58，1.36.步骤5 2-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-3-(4-苯基苯磺酰基)丙酸的制备将氢氧化钠(25mmol，在10ml水中的溶液)加入到2-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-3-(4-苯基苯磺酰基)丙酸乙酯(0.70g，1.3mmol)在25ml甲醇中形成的溶液里。室温下，搅拌反应混合物1小时；然后，通过加入25ml 1N HCl使其骤冷。减压除去甲醇后，将产物用多份乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到白色固体状标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.95，7.82-7.72，7.61-7.46，6.98，3.86，3.86-3.70.步骤6 N-苄氧基-2-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-3-(4-苯基苯磺酰基)丙酰胺的制备依次将1-羟基苯并噻唑一水合物(0.185g，1.36mmol)、O-苄基羟胺盐酸盐(0.218g，1.36mmol)、二异丙基乙胺(0.177g，1.36mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC，0.262g，1.36mmol)加入到2-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-3-(4-苯基苯磺酰基)丙酸(0.6g，1.2mmol)在50ml二氯甲烷中形成的溶液里。在室温下，将形成的清澈、无色溶液搅拌过夜。减压除去二氯甲烷后，将残余物分配在乙酸乙酯和水间。将有机相用多份1N HCl洗涤，接着再用碳酸氢钾水溶液洗涤；然后，将其用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，并在硅胶上用色谱纯化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到白色固体状标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.95，7.83-7.74，7.5-7.25，7.01，4.99，3.88，4.0-3.6.步骤7 N-羟基-2-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-3-(4-苯基苯磺酰基)丙酰胺的制备在氢气压力为20psi的条件下，放入N-苄氧基-2-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-3-(4-苯基苯磺酰基)丙酰胺(0.152g)、10％钯碳和50ml纯乙醇形成的混合物，并在室温下将其搅拌过夜。将混合物通过硅藻土垫过滤，用乙醇和用乙酸乙酯漂洗；然后，将滤液浓缩，得到标题化合物。m.p.72-76℃(软化)，120-125℃(在鼓泡条件下分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.9-7.6，7.55-7.40，7.1-7.0，3.82，3.9-3.7.步骤8通过手性色谱拆分外消旋N-苄氧基-2-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-3-(4-苯基苯磺酰基)丙酰胺，得到对映异构体A和对映异构体B。
手性色谱在以70ml/min用甲醇洗脱的情况下用制备Chiralpak AD柱5.0×50cm完成。将上述色谱生成的两种样品分别溶于甲醇，与活性炭一起搅拌，用硅藻土过滤，并蒸发至干燥的程度，得到纯化的对映异构体A和对映异构体B。实施例2N-羟基-2-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-3-(4-氟苯磺酰基)丙酰胺的制备除了在步骤3用p-氟苯基硫醇代替联苯硫醇一起搅拌之外，按照实施例1概括的通用方法(步骤1至7)并进行了非关键性的变动，得到标题化合物。m.p.85-90℃(软化)，110-115℃(在鼓泡条件下分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ10.6，8.86，7.92-7.87，7.75-7.72，7.46-7.40，7.11-7.08，5.64，3.85-3.69.实施例3N-羟基-2-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-3-(4-正丁基苯磺酰基)丙酰胺的制备除了在步骤3用p-正丁基苯硫醇代替联苯硫醇作为起始物之外，按照实施例1概括的通用方法(步骤1至7)并进行了非关键性的变动，得到标题化合物。m.p.63-68℃(软化)，150-160℃(在鼓泡条件下分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ10.6，7.76-7.71，7.43-7.40，7.11-7.08，5.6，3.75-3.72，2.70-2.65，1.60-1.55，1.35-1.27，0.93-0.88.实施例4N-羟基-2-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-3-(4-甲氧基苯磺酰基)丙酰胺的制备除了在步骤3用p-甲氧基苯硫醇代替联苯硫醇作为起始物之外，按照实施例1概括的通用方法(步骤1至7)并进行了非关键性的变动，得到白色固体状标题化合物。m.p.75-80℃(软化)，150-165℃(在鼓泡条件下分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ10.55，8.83，7.71，7.08，5.53，3.83，3.69；13C NMR(DMSO-d6)δ166.6，163.5，133.1，130.7，114.7，73.5，62.0，56.2；IR(mull)cm-13417，3342，3316，3102，3077，1682，1597，1581，1520，1498，1324，1295，1271，1257，1150，1089，1074；Calculated for C18H21NO9S2C，47.05；H，4.61；N，3.05；FoundC，47.01；H，4.56；N，3.07.实施例5N-羟基-2-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-3-(N-苯羰基氨基)丙酰胺的制备步骤1 2-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-3-(N-苯羰基氨基)丙酸乙酯的制备将2-(4-甲氧基苯磺酰基)甲基-环氧乙烷羧酸乙酯(得自实施例1，步骤2，0.3g，1mmol)、醚合三氟化硼(0.495ml，4.0mmol)和苄腈(0.36ml，4.0mmol)溶于40ml二氯甲烷中。在氮气氛中，将反应混合物于室温下搅拌3天，其间加入两次0.50ml醚合三氟化硼。减压除去溶剂后，将残余物溶于乙酸乙酯，并用饱和碳酸氢钠溶液和用盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。然后，将粗产物溶于40ml纯乙醇中，加入草酸(0.30g，3.3mmol)，并将溶液在65℃下加热19小时。减压除去溶剂后，将油状残余物溶于乙酸乙酯，并用饱和碳酸氢钠和用盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。在硅胶上进行色谱纯化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到白色固体状标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.82-7.71，7.55-7.41，7.02-6.99，6.57，4.29-4.17，3.88，3.85-3.72，3.60-3.56，1.32-1.28；MS(ES+)422.1(M+H)，(ES-)420.1(M-H).步骤2 2-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-3-(N-苯羰基氨基)丙酸的制备将2-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-3-(N-苯羰基氨基)丙酸乙酯(0.27g)在4ml甲醇中形成的溶液与1ml 1N氢氧化钠一起搅拌3小时。用1N HCl氢氧化钠酸化反应混合物，并减压除去溶剂。将残余物用暖的乙酸乙酯研制两次，再除去乙酸乙酯，得到白色固体状标题化合物。1H NMR(MeOD)δ7.86-7.76，7.54-7.39，7.06-7.03，3.91-3.85，3.77-3.62；MS(ES+)394.1(M+H)，(ES-)392.1(M-H).步骤3 N-羟基-2-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-3-(N-苯羰基氨基)丙酰胺的制备在氮气氛中，将2-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-3-(N-苯羰基氨基)丙酸(0.25g，0.63mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.24g，1.26mmol)、羟胺盐酸盐(0.066g，0.95mmol)和5ml1-甲基-2-吡咯烷酮于室温下搅拌4小时。加入乙醚(100ml)后，将混合物搅拌过夜。从油状残余物中滗去乙醚后，将油状物用乙醚洗涤两次以上，接着在硅胶上色谱分离，用20％己烷和4％乙酸/乙酸乙酯洗脱，得到白色固体状标题化合物。1H NMR(MeOD)δ7.87-7.79，7.55-7.45，7.09-7.06，3.88，3.84-3.55；MS(ES-)406.9(M-H)；HRMS(EI)calcd for C18H20N2O7S+H1409.1069，found 409.1076.实施例6N-羟基-2-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-3-[N-(环戊基羰基)氨基]丙酰胺的制备除了在步骤1用环戊烷甲腈代替苄腈作为起始物之外，按照实施例5概括的通用方法(步骤1至3)并进行了非关键性的变动，得到白色固体状标题化合物。1H NMR(MeOD)δ7.86-7.83，7.09-7.06，3.88，3.81-3.76，3.54-3.39，2.71-2.58，2.03-1.67；MS(ES+)401.1(M+H)，(ES-)399.1(M-H).HRMS(EI)calcd for C17H24N2O7S+H1401.1382，found 401.1378.实施例7N-羟基-2-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-3-[N-(4-甲氧基苯羰基)氨基]丙酰胺的制备步骤1 2-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-3-[N-(4-甲氧基苯羰基)氨基]丙酸的制备除了在步骤1用4-甲氧基苄腈代替苄腈作为起始物之外，按照实施例5概括的通用方法(步骤1和2)并进行了非关键性的变动，在由水中冷冻干燥后得到白色固体状标题化合物。1H NMR(MeOD)δ7.86-7.83，7.77-7.74，7.07-7.06，6.97-6.94，3.89-3.87，3.83，3.72-3.61；MS(ES+)423.9(M+H)，(ES-)421.9(M-H).步骤2 N-羟基-2-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-3-[N-(4-甲氧基苯羰基)氨基]丙酰胺的制备将2-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-3-[N-(4-甲氧基苯羰基)氨基]丙酸(100mg，0.24mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(68mg，0.35mmol)、O-叔丁基羟胺盐酸盐(118mg，0.944mmol)和4-甲基吗啉(131mg，0.354mmol)溶于20ml二氯甲烷中。在氮气中搅拌反应混合物6小时。减压除去溶剂后，将残余物溶于乙酸乙酯。将有机层用1N硫酸氢钠、5％碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。除去溶剂，得到71mg白色固体，将其从甲醇中重结晶。用50％三氟乙酸的二氯甲烷溶液处理24小时达到除去叔丁基保护基的目的。除去溶剂后，将粗产物在C18 Vydac柱上通过反相色谱纯化，使用水/乙腈洗脱体系得到白色固体状标题产物。1H NMR(MeOD)δ7.87-7.84，7.80-7.77，7.09-7.06，6.99-6.96，3.88，3.84，3.70-3.59；MS(ES+)438.9(M+H)，(ES-)436.8(M-H)；HRMS(EI)calcd for C19H22N2O8S+H1439.117S，found 439.1195.实施例8生理活性试验使用粒子浓度萤光试验在体外评价对于一种或多种MMP酶(基质溶素、明胶酶和胶原酶)的抑制活性。抑制剂与MMP酶结合，防止酶作用物被基质溶素、明胶酶或胶原酶降解。酶作用物与荧光素和生物素片段连接。此时完整的酶作用物与抗生物素蛋白包覆的颗粒通过生物素片段结合，一旦该颗粒被洗涤和干燥，由于荧光基团与颗粒连接致使发出荧光信号。而在没有抑制剂存在的情况下，酶作用物被MMP酶降解且荧光基团被除去，因而，检测不到荧光信号。将受试化合物溶于DMSO直至达到所需浓度，接着，用MMP缓冲剂(50mM Tris-HCl，pH 7.5；15mM NaCl；0.02％NaN3)将溶液稀释到1∶5。制备每种化合物的系列二倍稀释液。将浓缩的、活化的酶溶液移入每个受试化合物的盘内，并在室温下培养该混合物15分钟。然后，在所有盘中加入融化的MMP酶作用物，并在室温下将这些盘在黑暗中培养1-3小时。此刻，将酶作用物混合物与0.1％抗生物素蛋白包覆的聚苯乙烯颗粒混合。15分钟后，将颗粒过滤和洗涤后测定其荧光值，接着计算Ki值。本发明化合物的抑制数据示于表1。具有较低Ki值的化合物有望成为更有效的MMP抑制剂。对基质溶素Ki小于15μM的化合物预计在与结缔组织有关的疾病中将显现出治疗效果。
表1本发明化合物的MMP抑制常数(Ki，μM)<
<p>流程I
流程II
流程III
流程IV
流程V
流程VI
流程VII
权利要求
1.通式I化合物或其可药用盐
其中R1是a)C4-12烷基，b)C4-12链烯基，c)C4-12炔基，d)-(CH2)h-C3-8环烷基，e)-(CH2)h-芳基，或f)-(CH2)h-het；R2是a)C1-12烷基，b)C2-12链烯基，c)C2-12炔基，d)-(CH2)h-C3-8环烷基，e)-(CH2)h-C3-8环链烯基，f)-(CH2)h-芳基，g)-(CH2)h-het，h)-(CH2)h-Q，i)-(CH2)i-Q或-(CH2)i-X-R4，-(CH2)i-链可以选择性地被1或2个C1-4烷基或苯基取代，且上述基团还可以依次被1至3个卤素或C1-4烷基取代，或1)-(CH2)hCHR5R6；R3是a)H，b)C3-6环烷基，c)C1-4烷基，或d)-(CH2)h-苯基；X是a)-O-，b)-S(＝O)j-，c)-NR7-，d)-S(＝O)2NR8-，或e)-C(＝O)-；R4是a)H，b)C1-8烷基，c)-(CH2)h-苯基；或d)-(CH2)h-het；R5是a)C1-4烷基，或b)-C(＝O)R3；R6是a)-C(＝O)R3，或b)-(CH2)hC(＝O)R3；R7是a)H，b)C1-4烷基，c)-(CH2)h-苯基，d)-C(＝O)-R3，e)-S(＝O)2R3，或f)-C(＝O)OR3；R8是a)C1-4烷基，或b)-(CH2)h-苯基；Y是a)-OH，b)-NR9R10，或c)氟；R9和R10相同或不同，并且是a)H，b)-C(＝O)-R3，c)-C(＝O)-OR3，或d)-C(＝O)-NHR3；芳基为单碳环或双碳环的芳族片段；het为含有1至3个选自氧、氮和硫原子的5-至10-元不饱和单环或双环的杂环片段；Q为含有1至2个选自氧、氮和硫原子的5-至10-元饱和单环或双环的杂环片段；芳基，het，C1-12烷基，C1-4烷基，C2-12链烯基，C2-12炔基，C3-8环烷基，C3-8环链烯基，Q和苯基选择性地被取代；h是0，1，2，3，4，5或6；i是1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；j是0，1，或2；并且其限定条件如下a)在R2是C1-6烷基的情况下，Y不是-NR9R10；b)在h是0的情况下，het通过杂环片段的碳原子连接到α-位上；c)在h是0的情况下，Q通过杂环片段的碳原子连接到α-位上。
2.按照权利要求1所述的化合物，其中R1是a)C4-10烷基，b)-(CH2)h-芳基，或c)被C11-4烷基，C1-4烷氧基，苯基，4-氯苯基，O-苯基，het，O-het，卤素，-NO2，-CF3，-CN或-N(C1-4烷基)2取代的-(CH2)h-芳基；R2是a)-(CH2)h-Q或C(CH3)2-Q，或b)-(CH2)i-X-R4，C(CH3)2-X-R4；X是a)-S(＝O)j-，b)-NR7-；R4是a)H，b)C1-8烷基，c)-(CH2)h-苯基；d)被1至3个C1-4烷基，C1-4烷氧基，苯基，C1-4苯氧基，het，卤素，-NO2或-CN取代的-(CH2)h-苯基，或e)-(CH2)h-het；R7是a)-C(＝O)-R3；Y是a)-OH；R3，芳基，het，Q，h，i，j定义如上；并且其限定条件如下a)在h是0的情况下，Q通过杂环片段的碳原子连接到α-位上。
3.按照权利要求1所述的化合物，其中R1是a)-(CH2)h-苯基，或b)被C1-4烷氧基，苯基，4-氯苯基，O-苯基，O-(吡啶-4-基)或卤索取代的-(CH2)h-苯基；R2是a)-(CH2)i-S(＝O)2-R4，或b)-(CH2)i-NHR7；R4是a)C1-8烷基，b)-(CH2)h-苯基；或c)被1至3个C1-4烷基，C1-4烷氧基，苯基，C1-4苯氧基或卤素取代的-(CH2)h-苯基；R7是a)-C(＝O)C1-4烷基，b)-C(＝O)C3-6环烷基，c)-C(＝O)-(CH2)h-苯基，或d)被1至3个C1-4烷基，C1-4烷氧基或卤素取代的-C(＝O)-(CH2)h-苯基；Y是a)-OH；以及h和i定义如上。
4.通式8化合物或其可药用盐
其中R1，R2和Y如权利要求1所定义。
5.按照权利要求1所述的化合物，该化合物是N-羟基-2-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-3-(4-苯基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-3-(4-氟苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-3-(4-正丁基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-3-(4-甲氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-3-(N-苯基羰基氨基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-3-[N-(环戊基羰基)氨基]丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-3-[N-(4-甲氧基苯基羰基)氨基]丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(1-甲基乙内酰脲-3-基)甲基-3-(4-甲氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(1，5，5-三甲基乙内酰脲-3-基)甲基-3-(4-甲氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(1-甲基乙内酰脲-3-基)甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(1-丁基乙内酰脲-3-基)甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(1，5，5-三甲基乙内酰脲-3-基)甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(甲硫基)甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(苄硫基)甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(吡啶-2-基)硫基甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2(2-甲基-5-氧代-6-羟基-2，5-二氢-1，2，4-三嗪-3-基)硫基甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(2-氨基噻唑-5-基)硫基甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫基甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(1-甲基四唑-5-基)硫基甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(四唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)硫基甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(吡啶-2-基)甲硫基甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲硫基甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)甲硫基甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(5-甲基异噁唑-3-基)甲硫基甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(2-苄硫基-2-甲基乙基)-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-[2-(吡啶-2-基)硫基-2-甲基乙基]-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(1-甲基乙内酰脲-3-基)甲基-3-(4-氯联苯基磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(1-丁基乙内酰脲-3-基)甲基-3-(4-氯联苯基磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(1，5，5-三甲基乙内酰脲-3-基)甲基-3-(4-氯联苯基磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(4-氯联苯基磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(苄硫基)甲基-3-(4-氯联苯基磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(吡啶-2-基)甲硫基甲基-3-(4-氯联苯基磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(5-甲基异噁唑-3-基)甲硫基甲基-3-(4-氯联苯基磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-[2-(1-甲基乙内酰脲-3-基)-2-甲基乙基]-3-(4-氯联苯基磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-[2-(吡啶-2-基)硫基-2-甲基乙基]-3-(4-氯联苯基磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(1-甲基乙内酰脲-3-基)甲基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(1-丁基乙内酰脲-3-基)甲基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(1，5，5-三甲基乙内酰脲-3-基)甲基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(1-苄基乙内酰脲-3-基)甲基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(苄硫基)甲基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(吡啶-2-基)甲硫基甲基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲硫基甲基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-[2-(1-甲基乙内酰脲-3-基)-2-甲基乙基]-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基-2-甲基乙基]-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(1-甲基乙内酰脲-3-基)甲基-3-[4-(吡啶-4-基)苯磺酰基]丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(1-丁基乙内酰脲-3-基)甲基-3-[4-(吡啶-4-基)苯磺酰基]丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(1，5，5-三甲基乙内酰脲-3-基)甲基-3-[4-(吡啶-4-基)苯磺酰基]丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-[4-(吡啶-4-基)苯磺酰基]丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(苄硫基)甲基-3-[4-(吡啶-4-基)苯磺酰基]丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(2-苄硫基-2-甲基乙基)甲基-3-[4-(吡啶-4-基)苯磺酰基]丙酰胺；N-羟基-2-羟基-2-(1，5，5-三甲基乙内酰脲-3-基)甲基-3-[4-(吡啶-4-基)氧基苯磺酰基]丙酰胺；或N-羟基-2-羟基-2-(苄硫基)甲基-3-[4-(吡啶-4-基)氧基苯磺酰基]丙酰胺。
6.按照权利要求4所述化合物，该化合物是2-羟基-2-(1-丁基乙内酰脲-3-基)甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酸；2-羟基-2-(1，5，5-三甲基乙内酰脲-3-基)甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酸；2-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酸；2-羟基-2-(苄硫基)甲基-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酸；2-羟基-2-(2-苄硫基-2-甲基乙基)-3-(4-丁氧基苯磺酰基)丙酸；2-羟基-2-(1-甲基乙内酰脲-3-基)甲基-3-(4-氯联苯基磺酰基)丙酸；2-羟基-2-(1-丁基乙内酰脲-3-基)甲基-3-(4-氯联苯基磺酰基)丙酸；2-羟基-2-(1，5，5-三甲基乙内酰脲-3-基)甲基-3-(4-氯联苯基磺酰基)丙酸；2-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(4-氯联苯基磺酰基)丙酸；2-羟基-2-(苄硫基)甲基-3-(4-氯联苯基磺酰基)丙酸；2-羟基-2-(吡啶-2-基)硫基甲基-3-(4-氯联苯基磺酰基)丙酸；2-羟基-2-(5-甲基异噁唑-3-基)甲硫基甲基-3-(4-氯联苯基磺酰基)丙酸；2-羟基-2-[2-(1-甲基乙内酰脲-3-基)-2-甲基乙基]-3-(4-氯联苯基磺酰基)丙酸；2-羟基-2-(2-苄硫基-2-甲基乙基)-3-(4-氯联苯基磺酰基)丙酸；2-羟基-2-(1-甲基乙内酰脲-3-基)甲基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酸；2-羟基-2-(1-丁基乙内酰脲-3-基)甲基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酸；2-羟基-2-(1，5，5-三甲基乙内酰脲-3-基)甲基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酸；2-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酸；2-羟基-2-(苄硫基)甲基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酸；2-羟基-2-[2-(1-甲基乙内酰脲-3-基)-2-甲基乙基]-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酸；2-羟基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基-2-甲基乙基]-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酸；2-羟基-2-(1，5，5-三甲基乙内酰脲-3-基)甲基-3-[4-(吡啶-4-基)苯磺酰基]丙酸；2-羟基-2-(苯硫基)甲基-3-[4-(吡啶-4-基)苯磺酰基]丙酸；或2-羟基-2-(1，5，5-三甲基乙内酰脲-3-基)甲基-3-[4-(吡啶-4-基)氧基苯磺酰基]丙酸。
7.抑制基质金属蛋白酶过量的方法，所述方法包括对处于需要状态的患者给入有效量的权利要求1化合物。
8.权利要求7的方法，其中的基质金属蛋白酶包括基质溶素、胶原酶和明胶酶。
9.患有与结缔组织降解有关疾病或对此类疾病敏感人的治疗方法，所述方法包括对处于需要状态的患者给入有效量的权利要求1化合物。
10.权利要求9的方法，其中与结缔组织降解有关的疾病是骨关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、以骨质疏松为例的缺营养骨质病、瘤转移(侵入和生长)、牙周炎、龈炎、角膜溃疡、皮肤溃疡、胃溃疡、炎症或哮喘。
11.权利要求7的方法，其中以药物组合物形式口服、非肠道或局部给入有效量的权利要求1化合物。
12.权利要求9的方法，其中以药物组合物形式口服、非肠道或局部给入有效量的权利要求1化合物。
13.权利要求7的方法，其中所述化合物的给药量为0.1至100mg/kg体重/天。
14.权利要求9的方法，其中所述化合物的给药量为0.1至100mg/kg体重/天。
15.药物组合物，所述组合物含有抑制基质金属蛋白酶有效量的权利要求1化合物和可药用载体。
16.用作药物的权利要求1化合物。
17.权利要求1化合物的用途，所述用途为制备施用于患有与结缔组织降解有关疾病或对此类疾病敏感人的用于抑制基质金属蛋白酶过量的药物。
18.权利要求17所述的用途，其中的基质金属蛋白酶包括胶原酶、基质溶素或明胶酶。
19.权利要求17所述用途，其中与结缔组织降解有关的疾病是骨关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、以骨质疏松为例的缺营养骨质病、瘤转移(侵入和生长)、牙周炎、龈炎、角膜溃疡、皮肤溃疡或胃溃疡。
全文摘要
本发明提供通式Ⅰ化合物或其可药用盐,其中R
文档编号A61P17/02GK1278247SQ98810691
公开日2000年12月27日 申请日期1998年11月18日 优先权日1997年11月21日
发明者马萨·A·沃普霍斯金, 马克·艾伦·米切尔, 唐纳德·E·哈珀, 琳达·路易斯·马乔拉 申请人:厄普约翰药物公司