专利名称：降低哺乳动物嗜欲的方法
背景技术：
本发明针对减小哺乳动物的嗜欲。更具体的，本发明针对减小哺乳动物对任何多巴胺介导的包括对食物或致瘾物质的嗜欲。
人们已经针对肥胖、尼古丁上瘾及物质滥用开展了大量研究。与肥胖、烟草消费、药物及酒精滥用相关的健康的损耗给社会造成的损失很大。然而当许多人选择减肥、停止吸烟及(或)终止滥用药物或酒精时，他们经常在接受治疗期间或治疗刚结束不久就会重新回复到其治疗前的行为模式中去。这经常是由环境中的一些微妙的信号引起的，这些信号会激发患者个体对食物或他们曾滥用过的物质的嗜欲。因此，如果能够提供一种可以抑制易于上瘾的哺乳动物对食物及/或滥用物质的嗜欲的物质，将会十分理想。
D1拮抗剂在药物滥用治疗中的应用已被知晓。美国专利第4973586和5302716号公布了D1拮抗剂在治疗药物依赖性中的应用。其建议剂量范围为0.02-10mg/kg，特别优选的剂量为每天2.0mg/kg，分1-3次给予。
Spealman等，Neurochem.Int.Vol.20 Suppl.，99147S-152S(1992)公布了可卡因是一种强有力的增强剂，常被用作评价其他药物增强效果的标准。当给猴子施用SCH 39166时，通常需要把可卡因的剂量增加3倍或者更高才能恢复其特征性的自身给药行为。
Barrett-Larimore和Spealman在Society for NeuroscienceAbstract 22(2)92 5(1996)中报道若干种化合物，包括D1拮抗剂SCH 39166、一种D2拮抗剂和一种D3/D4拮抗剂，均可减弱可卡因复发模型中的寻找可卡因的行为。
Clifton，1995和Clifton，1991指出D1拮抗剂SCH 39166和SCH23390剂量高达3mg/kg时，对摄取的食物总量、餐量大小或进食速度均无影响。
Caine和Koob在The Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics Vol.270，No.1第209-218页(1994)中描述了D1拮抗剂SCH 39166和SCH 23390对可卡因和食物自我增强的实验。发现D1拮抗剂影响可卡因自身给药行为。
Chausmer和Ettenberg在Pharmacology Biochemistry andBehavior Vol．57，No.4，第681-685页(1997)中对D1和D2拮抗剂在食物奖赏中的应答恢复特性进行试验。他们发现D2拮抗剂raclopride可有效地阻断食物增强引起的应答恢复作用，但是D1拮抗剂SCH 39166却不行。
Nathan，Breskin和Batki在CNS Drugs 1998，Jul 10(1)第43-59页中概括了用不同药物治疗可卡因致瘾的结果。
在Lancet第347卷，第504-508页(1996年2月14日)中报道了氟哌啶醇被试验用于减轻对滥用药物的渴望。然而，据报道，这种化合物有很明显的有害副作用，例如烦躁、不安或僵硬，这降低了患者个体采用它们的兴趣。
由于缺少与人类行为十分相关的可信赖的动物模型，因此开发一些可以抑制哺乳动物(尤其是人类)的嗜欲的物质十分困难。
被用于降低嗜欲的物质不应产生明显的生理反应，比如心情激动、血压升高或心率加速。这样会导致一种滥用物质取代另一种。被用于阻抑对滥用物质嗜瘾的化合物也不应在个体恢复和使用滥用物质时加剧滥用物质的生理反应。被用于降低嗜欲的物质不应产生明显的副作用，比如烦躁、不安或僵硬。
因此，有必要提供一种化合物和治疗方法，使其能有效地降低对滥用物质的嗜欲，而且不会加剧由滥用物质引起的交感神经的应答速率，并且具有良好的药效。
同样也有必要提供一种化合物和治疗方法，用于阻断由滥用物质引起的欣快和烦躁。
发明概述本发明针对的是单独使用D1/D5拮抗剂、D1/D5部分激动剂或它们的混合物，或者把它们与其他CNS化合物相结合，以制备药物来减小哺乳动物的嗜欲，尤其是对食物或致瘾物质的嗜欲，例如烟草、酒精或滥用药物。在一个优选实施例中，给易于上瘾的哺乳动物施用D1/D5拮抗剂或D1/D5部分激动剂，给药量范围为每天约0.01至约500mpk，最好为每天1-150mpk。优选的D1/D5拮抗剂为SCH 23390、SCH39166、BTS-73-947、NNC-22-0010、JHS-271、JHS-198、JHS-136和A69024，其中SCH 39166是特别优选的。优选的D1/D5部分激动剂为SKF 38393。
D1/D5拮抗剂或D1/D5部分激动剂可与从以下CNS家族中选出的化合物结合使用A抗肥胖化合物；B5-羟色胺受体激动剂和拮抗剂；C抗精神病药/抗焦虑药；D抗抑郁剂；E多巴胺能的激动剂；F抗惊厥药物/情绪兴奋剂；G可卡因样的激动剂；H可卡因催化的抗体；及I酒精和鸦片制剂拮抗剂药物。
附图简述
图1描述了一种D1/D5拮抗剂和一种D2拮抗剂随剂量而改变的控制运动的效应。
图2描述了在施用可卡因之后，一种D1/D5拮抗剂和一种D2拮抗剂随剂量而改变的控制运动的效应。
图3和4描述了施用不同剂量的优选D1/D5拮抗剂和一种安慰剂时，在施用可卡因之前和之后心脏收缩压和舒张压随时间的变化。
图5和6分别描述了施用不同剂量的优选D1/D5拮抗剂和一种安慰剂时，在施用可卡因之前和之后的心率和体温。
图7和8分别表示了施用不同剂量的优选D1/D5拮抗剂和一种安慰剂时，在施用可卡因之前和之后主观的欣快和焦虑曲线。
图9表示在施用了一种优选的D1/D5拮抗剂或一种安慰剂之后，对可卡因摄取的主观愿望随时间而改变的曲线图10和11分别表示在施用可卡因之前和之后对好的药物效应和坏的药物效应的主观估计随时间及对患者用药量的变化曲线。
图12和13表示在施用安非他明及施用一种优选的D1/D5拮抗剂或一种安慰剂之后积极的和消极的心理反应随时间的变化。
图14和15显示了所选化合物的化学结构。
发明详述致瘾物质是指任何可触发易感哺乳动物多巴胺释放的物质。致瘾物质包括，但不局限于，尼古丁、酒精和精神运动的兴奋剂，例如安非他明、鸦片制剂、苯并二氮及巴比妥酸盐类。
嗜欲是经常对环境暗示响应的一种对食物或致瘾物质强烈、持久的渴望和向往。一种致瘾物质的引爆剂量可以引起哺乳动物先前已经被抑制的寻找致瘾剂行为复发。
已经发现多巴胺D1位点的封闭可以阻断与戒酒相关的嗜欲以及由小剂量的致瘾物质和(或)相关信号所触发的嗜欲。用低剂量的D1/D5拮抗剂或D1/D5部分激动剂可以抑制或阻断对食物或滥用物质的嗜欲。
虽然以下列举的实施例针对的是D1/D5拮抗剂，人们期望单纯的D1拮抗剂、单纯的D5拮抗剂、单纯的D1部分激动剂和单纯的D5部分激动剂以及D1/D5部分激动剂也能够有效地减小嗜欲。这里所用的术语“D1/D5拮抗剂”包括仅与D1受体结合的化合物(单纯D1拮抗剂)和仅与D5受体结合的化合物(单纯D5拮抗剂)，同时也包括与两种受体都结合的化合物。同样，术语“D1/D5部分激动剂”包括仅与D1受体结合的化合物(单纯D1部分激动剂)和仅与D5受体结合的化合物(单纯D5部分激动剂)，同时也包括与两种受体都结合并且在特定条件下可模仿多巴胺的化合物。术语“其混合物”定义为包括两种(或更多的)D1/D5拮抗剂的混合物、两种(或更多的)D1/D5部分激动剂的混合物以及一种(或更多的)D1/D5拮抗剂和一种(或更多的)D1/D5部分激动剂的混合物。其中优选的D1/D5拮抗剂是SCH 39166，化学名称为(-)-反式-6，7，7a，8，9，13b-六氢-3-氯-2-羟基-N-甲基-5H-苯并[右旋]-萘酚-[2，1-b]吖庚因；SCH23390，化学名称为(右旋)-7-氯-8-羟基-3-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯基吖庚因(benzazepine)顺丁烯二酸酯；BTS-73-947，化学名称为1-[1-(2-氯酚)环丙基]-1，2，3，4-四氢-7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-(S)-异喹啉；NNC-22-0010，化学名称为(+)-5-(5-溴-2，3-二氢-7-苯并呋喃)-8-氯-2，3，4，5-四氢-3-甲基-1H-3-苯基吖庚因-7-醇；JSH-271，化学名称为8-氯-3-[6-(二甲氨基)己基]-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1H-3-苯基吖庚因-7-酚；
JSH-198，化学名称为8-氯-3-[6-(二甲氨基)己基]-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1H-3-苯基吖庚因-7-酚及甲硼烷腈硼酸盐(boranecarbonitrile)(比例为1∶1)；JSH-136，化学名称为8-氯-3-[4-(二甲氨基)丁基]-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1H-3-苯基吖庚因-7-酚及；A-69024，化学名称为1-[(2-溴-4，5-二甲氧基苯)甲基]-1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-2-甲基-7-异喹啉。
一种优选的D1/D5部分激动剂是SKF 38393，其化学名称为2，3，4，5-四氢-1-苯基-1-H-3-苯基吖庚因-7，8-二酚。图14和15显示了这些化合物的结构。
这些化合物的优选施用剂量为每天约0.01至约500mg／kg，更为优选的是每天约1至约150mg/kg。从以下的试验中可以看到这些典型的化合物可有效地抑制嗜欲。
实施例1实施例1说明了D1/D5拮抗剂在减小对致瘾物质可卡因的嗜欲中是有效的，而D2/D3拮抗剂的有效性低得多。可卡因引起的运动活性的升高可以被D1/D5拮抗剂阻断，但不能被D2/D3拮抗剂阻断(除非施用相对高的剂量)。在本例中，将一种选择性的D1/D5拮抗剂(SCH39166)和一种选择性的D2/D3拮抗剂(奎丙啉，raclopride)用于雄性CF-1小鼠中，以研究可卡因诱导的行为刺激。给小鼠施用口服剂量的SCH 39166、奎丙啉或赋形剂，20分钟之后皮下(sc)施用一定剂量的可卡因或赋形剂。10分钟以后测量小鼠的运动能力，测量周期为8分钟，测量结果见图1。如图2所示，当单独施用SCH 39166或奎丙啉时，可导致小鼠剂量依赖的运动能力降低。然而，在尝试用各种剂量的可卡因时，SCH 39166均可阻断由可卡因引起的运动能力的降低，而奎丙啉只能在相对较高的剂量时才可影响可卡因导致的运动能力的降低。
实施例2本实施例显示在注射可卡因之后给患者个体施用优选的D1/D5拮抗剂，该拮抗剂是有效的而且没有表现出明显的副作用。这些试验所选择的患者个体以前曾有可卡因嗜瘾史而且志愿参加这一计划的。在一项双盲研究中，在注射30mg/kg可卡因两小时之前，先给患者施用安慰剂、10mg的SCH 39166、25mg的SCH 39166或100mg的SCH39166。在注射可卡因前2小时至施用可卡因后约4小时期间，测量患者个体的心脏收缩压和舒张压。分别从图3和4可以看到，D1/D5拮抗剂SGH 39166不能逆向影响由可卡因导致的心脏收缩压和舒张压的升高。图5显示在施用可卡因之后，平均心率(每分钟心跳次数)不会因SCH 39166的施用而加剧，而图6则显示由施用可卡因引起的体温升高不会被恶化。
在同一研究中，作为在施用安慰剂后的时间功能或给予不同剂量的SCH 39166后的药理作用，测量了对摄取可卡因的渴望程度。对摄取可卡因的渴望程度通过形象化模拟刻度尺(Visual AnalogScale，VAS)试验来测量。这一试验程序描述于British Journal ofMedical Psychology，第47卷，第211-218页(1974)。在这一试验中，要求患者个体在0至100(mm)刻度的范围内主观评估其想摄取可卡因感觉的程度，0(mm)表示完全没有愿望，100(mm)表示最强烈的愿望。从图7中可以看到，在用SCH 39166(尤其是剂量为100mg)进行预处理的患者中，施用可卡因之后欣快的“高度”(“high”)较低。图8显示在以SGH 39166进行预处理的患者中，施用可卡因之后烦躁不安(例如焦虑)的影响有所降低。从图9可以看到，与安慰剂相比，施用SCH 39166的患者个体对摄取可卡因的渴望程度明显降低。施用100mg SCH 39166的患者个体对摄取可卡因的渴望降低最多。
类似地，在另一项对健康志愿者进行的交叉研究中，以100mg SCH39166或安慰剂作预处理，再施用15mg d-安非他明，可观察到，与安慰剂相比，施用SCH 39166也可以使安非他明欣快(图12)和焦虑(图13)的影响减弱。
即使本发明中的化合物在降低对滥用物质和食物的嗜欲方面有效果，患者本人也不愿意采用降低嗜欲的药物，除非该药物的副作用可以忍受。图10显示了“良好的药效”，也就是，在用药后1．5小时，通过形象化模拟刻度尺试验测量显示，患者对该化合物(即使剂量达100mg)的良好感觉没有比安慰剂明显降低。如图11所示，通过形象化模拟刻度尺试验判断，在相同时间点上，所有剂量的SGH 39166的不良药效与安慰剂均无明显不同。因此，施用该药的患者的消极观点不应该影响该药的施用，而且施用该药后，该药也不会引起兴奋。
对啮齿类及灵长类动物模型的食物嗜欲及限制食物之后的嗜欲反弹的研究证明，D1/D5拮抗剂SCH 39166可阻断与食物及食物相关的环境信号的影响相关的复发。然而，不受任何理论的约束，D1/D5拮抗剂和(或)D1/D5部分激动剂在治疗肥胖中，可以通过阻断与嗜欲相关的D1/D5位点上多巴胺的正面影响来阻止食量的反弹。
实施例3-5提供了其他关于D1/D5拮抗剂在降低哺乳动物食物嗜欲中的作用的例子。
实施例3在本实施例中，用固定频率30次计划(fixed-ratio schedule of30，FR 30)训练成年雄性大鼠(种系CD)压木条以获得食物。一只大鼠为获得一个45mg的食物小球必须压木条30次。每一训练周期为30分钟。测定总的应答速率(压木条总次数/30分钟)，也就是大鼠压木条的速率，然后对开始时施用生理盐水溶液的动物进行分析(对照动物)，接着对施用不同剂量的D1/D5拮抗剂SCH 23390或SCH39166的动物进行分析。在一个训练期开始前30分钟，给每组六只动物皮下注射1ml/kg剂量的药物。SCH 23390的剂量为0.003、0.005、0.01及0.03毫克/千克(mpk)，同时SCH 39166的剂量为0.001、0.003、0.01、0.03、0.1及0.3(mpk)。与经生理盐水溶液处理的对照动物相比，经0.01mpk剂量的SCH 23390及SCH 39166处理的动物压木条的频率明显降低。两种药物均可导致剂量依赖的应答速率降低，直至剂量达最高时应答消失。
实施例4在整个研究过程中，将24只遗传肥胖种系(即ob/ob小鼠)的雄性小鼠(16周龄)分别单独关在Nalgene代谢笼里，在整个研究期间，将其置于光线周期性改变的房间中。小鼠可以任意摄取食物和水。依食物摄取的基础水平及体重的不同将小鼠分为5组，每组4-5只。在暗周期开始时，给小鼠腹膜内注射赋形剂或0.003、0.03、0.3、3.0mg/kg的SCH39166，给其提供已知量的啮齿动物标准固型食物。5小时之后测量食物的消耗量，继续另一轮的腹腔内注射赋形剂或药物。初次注射后24小时，再一次测量进食量。这种注射和测量持续72小时。当剂量为3.0mg/kg时，72小时的累计食物摄取量降低17％(p＜0.02)。
实施例5在本试验中，在给大鼠脑室内(interocerebral ventricular，i．c.v)注射神经肽“Y”(NPY，一种可刺激动物进食的化合物)之后，每间隔2、4或24小时测量基准进食量(以克计)。给成年雄性大鼠(Sprague-Dawley，SD)施用3μg/5μl剂量的NPY。在试验当天，依照以下的给药计划用SCH 39166预处理三组大鼠(每组5只)腹腔内(ip)注射一定剂量的SCH 39166。30分钟以后，脑室内注射3mg NPY。给对照动物ip注射赋形剂甲基纤维素。30分钟以后，给动物施用NPY(3mg)。第二组ip注射1mpk的SCH 39166，30分钟后ip注射3mg NPY。第三组动物ip注射3mpk的SCH 39166，30分钟后ip注射3mg NPY。注射NPY以后每隔2小时、4小时及24小时测量食物摄取量。接受3mpk SCH 39166预处理的动物在施用NPY 2小时以后表现出明显的食物摄取量降低。
实施例6在一项多中心的双盲研究中，对大约160名可卡因依赖的患者进行过渡(interim)分析，这些患者在8周的试验周期中每天接受剂量为10mg、25或100mg的SCH 39166或者安慰剂。虽然该研究没有显示SCH 39166在减少可卡因用量方面的效果，但它证明SCH 39166对降低体重、减少酒精消耗及吸烟有明显效果。
表1显示在28-25天的时间内，接受安慰剂或预定剂量的SCH39166的患者的数量。在研究的开始和结束时测量身体质量指数(BodyMass Index，BMI)和患者体重。BMI由体重(千克)/身高(米)2确定。BMI值为20.0-24.9的患者被认为体重正常，而BMI值高于25.0的患者则被认为超重。
表1A列出每一类中体重至少降低5磅的患者百分率。表1B显示了初始BMI值为22或更低以及BMI值至少为26的患者中至少降低1个BMI单位所占的百分率。从这些表格中可以看出，SCH 39166(尤其是剂量为100mg/kg)对降低肥胖人群(也就是BMI值为26或更高)的体重尤其有效。
表1AEcopipam对体重的影响(完成≥28天治疗的可卡因依赖的患者)
表1B
本发明中的D1/D5拮抗剂或D1/D5部分激动剂可以单独用于治疗食物嗜欲，也可以与其它药物结合使用，例如行为治疗、减肥计划、本发明中描述的其它CNS化合物，尤其是抗肥胖化合物，包括beta 3拮抗剂、脂肪酶抑制剂(如orlistat)、NPY激动剂和拮抗剂、5HT 2c受体激动剂、类胰高血糖素肽1、melanocortin peptide、缩胆囊素、促肾上腺皮质激素释放因子、勒帕茄碱样(leptin-mimicking)化合物及阻断剂、脂肪吸收阻断剂和烟碱激动剂。优选的beta 3激动剂有BMS 196085，其化学名称为[R-(R*，R*)]-[4-[2-[[2-(3-氯苯基)-2-羟乙基]氨基]丙基]苯氧基]甲磺酸；及SR 58611A，其化学名称为[R-(R*，S*)]-[[7-[[2-(3-氯苯基)-2-羟乙基]氨基]5，6，7，8-四氢-2-萘]氧基]乙酸乙基酯。这些化合物的结构如图15所示。
本发明中的D1/D5拮抗剂或D1/D5部分激动剂可以与其他药剂结合使用，这些药剂已被证明可以限制食物摄取及对食物摄取的渴望，这些药剂包括西布曲明(sibtramine)、fluoxitine氟苯丙胺及类似物、安非他明及类似物、酚妥拉明、diethylproprion和氯苯咪吲哚。
表2证明经多天测定，没有摄取任何酒精的患者人群酒精消费量减少。
表2
本发明中的D1/D5拮抗剂或D1/D5部分激动剂可以单独用于治疗酒精嗜欲，也可以与行为治疗及(或)本发明中所描述的其它CNS化合物(尤其是酒精拮抗药物)结合使用。
表3显示低剂量的SCH 39166在降低吸烟量方面也是有效的。
表3
本发明中的D1/D5拮抗剂或D1/D5部分激动剂化合物可以单独用于治疗尼古丁嗜瘾，也可以与行为治疗、戒烟计划、尼古丁替代疗法(例如碎片(patches)和口香糖)结合使用；单独或与本发明中所描述的其它CNS化合物，尤其是丁螺环酮和丁胺苯丙酮(原文为Buproprion，拟应为Bupropion)结合使用。
本发明中的化合物可以单独施用，也可以与其它一些特定的DNS化合物结合使用，这些化合物包括A．抗肥胖化合物，包括beta 3激动剂、西布曲明、脂肪抑制剂(如orlistat、NPY激动剂和拮抗剂)、5HT-2c受体激动剂、类胰高血糖素肽1、melanocortin peptide、缩胆囊素、促肾上腺皮质激素释放因子、勒帕茄碱样(Leptin-mimicking)化合物及阻断剂、脂肪吸收阻断剂和尼古丁激动剂；B．5-羟色胺受体激动剂，例如丁螺环酮、吉吡隆和伊沙匹锋(ipsapirone)；或5-羟色胺受体拮抗剂，例如利坦色林(ritanserin)、凯坦生(ketanserin)、奥丹亚龙(ondansetron)、谷尼色创、sumitriptan、rizatriptan和electriptan；C．抗精神病药物(如氟哌定醇、氟哌丁苯、氯丙嗪)和抗焦虑药(如安定、氯羟安定三唑仑、阿普唑仑和丁螺环酮；D．抗抑郁药物，如despiramine、丙咪嗪、阿密曲替林、氯丙咪嗪、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、Bupropion和西酞普兰；E．多巴胺能的激动剂，如溴角麦环肽、金刚烷胺；F．抗惊厥药物及情绪稳定剂，如卡马西平、苯妥英、锂、丙戊酸、氨己烯酸、拉莫三嗪、硫加宾(tiagabine)和唑尼沙胺；G．可卡因样的激动剂，如氯苯咪吲哚、苯哌啶醋酸甲酯；H．可卡因催化的抗体；及I．酒精和鸦片剂拮抗剂，如戒酒硫、acamprosate、纳曲酮。
本发明中的D1/D5拮抗剂和D1/D5部分激动剂与以上提及的其它CNS化合物的结合使用可使每种化合物的使用剂量减少，从而提高药效并降低副作用。
本发明中优选的的D1/D5拮抗剂化合物是SCH 39166、SCH 23390、NNC-22-0010和BTS-73-947。优选的D1/D5部分激动剂化合物是(+)SKF38393。
由于本发明在某些特定的实施例中可能包括两种成分的复方施用，这些成分可以同时或相继地一起施用，或者以单一的复方药剂形式施用。当各成分分开施用时，每种成分每天的剂量次数不一定是相同的，例如，当一种成分的活性持续时间较长时，其施用的频率就可以减少。可以采取传统的工艺，用常规的制药用赋形剂和添加剂制备复方制剂。
这些组分可以通过任何传统的口服或注射的方式施用，例如胶囊、药片、粉末、扁形胶囊、悬浮液或溶液。当一种CNS化合物与D1/D5拮抗剂或D1/D5部分激动剂结合施用时，这种CNS化合物通常要在其已知的剂量范围内施用。精确的施用量需由主治的临床医生决定，也依赖于所施用化合物的药效、患者的年龄、体重、身体状况和反应。
以各种给药途径对哺乳动物施用这些化合物，这样可以提供D1/D5拮抗剂或D1/D5部分激动剂的需要浓度。当该药以胶囊或药片形式口服时，每天的剂量范围为约0.1至约500mg/kg，较优选的范围是每天约0.1至约150mg/kg，最优选的范围为每天约0.1至约10mg／kg。这些化合物最好每天施用1-3次。
虽然其它组分可能也适合，SCH 39166药片的成分如下成分5毫克25毫克100毫克片心SCH 39166 5.0 25.0 100.0乳糖一水化物NF 114.0 94.0 79.4微细粉末钠淀粉羟乙 6.0 6.0 8.0酸盐NF聚烯吡酮4.0 4.0 10.0USP(K29/32)硬脂酸镁盐NF1.0 1.0 2.0纯净水USP/BP (蒸发)(蒸发)(蒸发)药片片心重量 130.0mg 130mg200.0mg该药片可以通过标准工艺，采用任何批准使用的染料进行包被。期望可用一种持续释放的配方来延长该化合物的施用时间。
虽然本发明可能包含两种化合物的分别施用，本发明同时也涉及到将各独立的药剂成分组合成药盒的形式。该药盒最好应该包含各独立成份的施用说明书。
由于本发明是与以上所举出的具体实施例结合描述的，其中的许多替换、修饰、变更，对掌握本领域普通技术的人员来说，都将是明白的。所有这些替换、修饰、变更都归属于本发明的本质和范围之内。
权利要求书按照条约第19条的修改根据“专利合作条约第19条”修改时的声明国际局于1999年9月8日收到，增加新的权利要求13-17，保留了未改动的权利要求。
1．把一种D1/D5拮抗剂、一种D1/D5部分激动剂或它们的混合物在制备一种药物，以降低哺乳动物对食物或致瘾物质的嗜欲中的应用。
2．如权利要求1中所述的应用，该D1/D5拮抗剂或D1/D5部分激动剂的施用剂量范围为每天约0.01至约500mg/kg。
3．如权利要求1或2所述的应用，致瘾物质有可卡因、安非他明、尼古丁、鸦片制剂、烟草或酒精。
4．如以上权利要求1-3中所述的应用，D1/D5拮抗剂有SCH39166、SCH 23390、BTS-73-947、NNC-22-0010、JHS-271、JHS-198、JHS-136或A69024，D1/D5部分激动剂是SKF 38393。
5．如以上权利要求1-4中任意一条所述的应用，D1/D5拮抗剂是SCH 39166。
6．把D1/D5拮抗剂或D1/D5部分激动剂与选自以下种类的一种或多种化合物结合在制备一种药物，以降低哺乳动物对食物或致瘾物质的嗜欲中的应用A抗肥胖化合物；B5-羟色胺受体激动剂和拮抗剂；C抗精神病药/抗焦虑药；D抗抑郁剂；E多巴胺能的激动剂；F抗惊厥药物/情绪兴奋剂；G可卡因样的激动剂；H可卡因催化的抗体；及I酒精拮抗剂药物。
7．如以上权利要求6中所述的应用，D1/D5拮抗剂选自SCH39166、SCH 23390、BTS-73-947、NNC-22-0010、JHS-271、JHS-198、JHS-136或A-69024。
8．如权利要求7中所述的应用，D1/D5拮抗剂是SCH 39166。
9．SCH 39166在制备一种药物，以降低哺乳动物对食物的嗜欲中的应用。
10．SCH 39166在制备一种药物，以降低哺乳动物对尼古丁的嗜欲中的应用。
11．一种用于降低对食物或致瘾物质的嗜欲的药盒，包括D1/D5拮抗剂或D1/D5部分激动剂，并结合选自以下种类中的一种或多种化合物A抗肥胖化合物；B5-羟色胺受体激动剂和拮抗剂；C抗精神病药/抗焦虑药；D抗抑郁剂；E多巴胺能的激动剂；F抗惊厥药物/情绪兴奋剂；G可卡因样的激动剂；H可卡因催化的抗体；及I酒精拮抗剂药物。
12．如权利要求10中所述的药盒，其中的D1/D5拮抗剂是SCH39166。
13．SCH 39166与一种抗肥胖化合物组合，在制备降低哺乳动物食物嗜欲的药物中的应用。
14．权利要求13的应用，其中抗肥胖化合物，选自beta 3激动剂、西布曲明、脂肪酶抑制剂、NPY激动剂和拮抗剂、5HT-2c受体激动剂、类胰高血糖素肽1、melanocortin peptide、缩胆囊素、促肾上腺皮质激素释放因子、勒帕茄碱样化合物及阻断剂、脂肪吸收阻断剂和尼古丁激动剂。
15．权利要求14的应用，其中脂肪酶抑制剂是orlistat。
16．权利要求14的应用，其中的抗肥胖化合物是西布曲明。
17．权利要求14的应用，其中的抗肥胖化合物是beta 3激动剂。
权利要求
1．把一种D1/D5拮抗剂、一种D1/D5部分激动剂或它们的混合物在制备一种药物，以降低哺乳动物对食物或致瘾物质的嗜欲中的应用。
2．如权利要求1中所述的应用，该D1/D5拮抗剂或D1/D5部分激动剂的施用剂量范围为每天约0.01至约500mg/kg。
3．如权利要求1或2所述的应用，致瘾物质有可卡因、安非他明、尼古丁、鸦片制剂、烟草或酒精。
4．如以上权利要求1-3中所述的应用，D1/D5拮抗剂有SCH 39166、SCH 23390、BTS-73-947、NNC-22-0010、JHS-271、JHS-198、JHS-136或A69024，D1/D5部分激动剂是SKF 38393。
5．如以上权利要求1-4中任意一条所述的应用，D1/D5拮抗剂是SCH 39166。
6．把D1/D5拮抗剂或D1/D5部分激动剂与选自以下种类的一种或多种化合物结合在制备一种药物，以降低哺乳动物对食物或致瘾物质的嗜欲中的应用A抗肥胖化合物；B5-羟色胺受体激动剂和拮抗剂；C抗精神病药/抗焦虑药；D抗抑郁剂；E多巴胺能的激动剂；F抗惊厥药物/情绪兴奋剂；G可卡因样的激动剂；H可卡因催化的抗体；及I酒精拮抗剂药物。
7．如以上权利要求6中所述的应用，D1/D5拮抗剂选自SCH 39166、SCH 23390、BTS-73-947、NNC-22-0010、JHS-271、JHS-198、JHS-136或A-69024。
8．如权利要求7中所述的应用，D1/D5拮抗剂是SCH 39166。
9．SCH 39166在制备一种药物，以降低哺乳动物对食物的嗜欲中的应用。
10．SCH 39166在制备一种药物，以降低哺乳动物对尼古丁的嗜欲中的应用。
11．一种用于降低对食物或致瘾物质的嗜欲的药盒，包括D1/D5拮抗剂或D1/D5部分激动剂，并结合选自以下种类中的一种或多种化合物A抗肥胖化合物；B5-羟色胺受体激动剂和拮抗剂；C抗精神病药/抗焦虑药；D抗抑郁剂；E多巴胺能的激动剂；F抗惊厥药物/情绪兴奋剂；G可卡因样的激动剂；H可卡因催化的抗体；及I酒精拮抗剂药物。
12．如权利要求10中所述的药盒，其中的D1/D5拮抗剂是SCH39166。
全文摘要
公开了减小哺乳动物对食物或致瘾物质的嗜欲的方法。本方法包括给哺乳动物单独施用有效剂量的D1/D5拮抗剂或者D1/D5部分激动剂,或将它们与其它特定的CNS化合物结合施用。
文档编号A61K31/435GK1283116SQ98812730
公开日2001年2月7日 申请日期1998年10月26日 优先权日1997年10月28日
发明者V·科芬, P·W·格吕 申请人:先灵公司