专利名称：一种治疗糖尿病的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗糖尿病的药物组合物，具体来说，该药物组合物含有6种皂甙作活性成分。
糖尿病一直是威胁人类的一大疾病，长期以来，世界上的医学家一直对治疗该病束手无策，昂贵的胰岛素注射只能暂缓该病的进程，但对大多数人来说难以承受，由于一直没有效果显著的药物治疗，所以一旦患有糖尿病，几乎就等于患上了不治之症。人们渴望能够找到一种治疗糖尿病效果显著的药物。本发明人经过长期的研究，从植物筛选中提取发现了六种新皂甙化合物，将它们组合用于治疗糖尿病具有优异的功效，从而完成了本发明。
本发明的目的就是提供一种治疗糖尿病的药物组合物。
本发明的药物组合物包括6种皂甙作活性成分和/或药学上可接受的附加剂。其中这6种皂甙分别用GA-1、GA-2、GA-3、GA-4、GA-5和GA-6来表示，其中GA-1和GA-2为具有下列通式(I)的两种皂甙
当R1＝H时，为GA-1；当
时，为GA-2；其中所述的GA-3至GA-6为具有下列通式(II)的四种皂甙
当R1＝H并且
时，为GA-3；当
并且R2＝H时，为GA-4；当
并且
时，为GA-5；当R1＝H并且
时，为GA-6。
在本发明药物组合物中这六种皂甙的含量分别为GA-1 12～21重量份、GA-2 8～15重量份、GA-3 24～38重量份、GA-4 21～34重量份、GA-5 27～46重量份、GA-6 32～54重量份；其中它们的优选含量为GA-1 16重量份、GA-2 12重量份、GA-3 31重量份、GA-4 27重量份、GA-5 36重量份、GA-6 43重量份。
本发明药物组合物中可以任选含有药学上可接受的各种附加剂，这些附加剂包括填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、稀释剂等。其中稀释剂包括乳糖、淀粉、糊精、微晶纤维素、微粉硅胶等，优选微粉硅胶。湿润剂包括水和乙醇等，优选50-85％的乙醇，更优选80％的乙醇。润滑剂包括滑石粉、硬脂酸镁等，优选硬脂酸镁。
根据本发明，使用本领域常规制剂技术可以把本发明药物组合物制成药学上的各种制剂，优选口服给药剂型，其中的典型剂型为口服液、片剂、粉末剂、胶囊剂等，胶囊剂最佳。制备胶囊的工艺为药剂学上的各种常规方法，优选将本发明组合物先制成颗粒再装入胶囊。颗粒的制法可以选用湿法制粒或干法制粒。
经本发明人试验证实，本发明药物组合物具有抑制肠道对葡糖吸收及恢复损伤的胰岛素β细胞分泌胰岛素的作用，能降低糖尿病患者的高血糖和血脂水平，可用于治疗和/或预防II期糖尿病。该药物组合物的有效剂量为100～450mg/kg，优选剂量100-400mg/kg，最佳剂量为200mg/kg，每日口服3次。
以下结合实施例和试验例来进一步说明本发明。
实施例1选用下列用量的活性成分GA-1 16mg、GA-2 12mg、GA-3 31mg、GA-4 27mg、GA-5 36mg、GA-6 43mg；将上述组份与30mg微粉硅胶混合均匀，用适量70％的乙醇作湿润剂将上述混合均匀的粉末制成软材，再按常规方法制成颗粒，加入适量硬脂酸镁，混合，装入明胶硬胶囊而成。
实施例2选用下列原料GA-1 20mg、GA-2 12mg、GA-3 38mg、GA-4 30mg、GA-5 46mg、GA-6 54mg、微粉硅胶135mg、硬脂酸镁适量；将上述组份GA 1-6混合均匀，再与微粉硅胶混合，过100目筛，加入硬脂酸镁，混合，干法制成颗粒，装入胶囊。
实施例3按实施例1的步骤制备，不同之处在于选用下列原料GA-1 10mg、GA-2 5.5mg、GA-3 17.5mg、GA-4 17mg、GA-5 23mg、GA-6 27mg、微粉硅胶200mg、硬脂酸镁适量、80％的乙醇适量。
实施例4按实施例1的步骤制备，不同之处在于选用下列原料GA-1 36mg、GA-2 24mg、GA-3 90mg、GA-4 90mg、GA-5 105mg、GA-6 105mg、微粉硅胶50mg、硬脂酸镁适量、60％的乙醇适量。
试验例1 本发明药物组合物的毒理试验取小鼠50只，雌雄各半，按体重随机分组，每组10只，给小鼠口服和腹腔注射含有上述6种皂甙的本发明组合物，给药后连续饲养，观察7天，记录各组给药后出现的中毒症状和死亡情况，用Bliss法计算LD50值，分别为5120mg/kg和112.5mg/kg。
试验例2 本发明药物组合物对正常小鼠血糖的影响雄性昆明种小鼠，随机分组，实验组口服给予本发明药物组合物50，100，200mg/kg，阳性对照组分别口服给予甲苯磺丁脲100mg/kg，空白对照组给予等容量蒸馏水，给药体积为20ml/kg，连续14天，分别于给药首日及药后第3，7，14天，预禁食5小时后给药，药后3小时由眼眶采血约100μl，分离血清，按试剂盒法测定小鼠血清葡萄糖浓度。
结果，本发明药物组合物50，100，200mg/kg，连续口服给药14天，对正常小鼠血糖无明显影响，而甲苯磺丁脲自给药后第3天始，即显示显著的降糖作用，见表1。
表1本发明药物组合物对正常小鼠血清葡糖含量的影响(X±SD，n＝10)
**p＜0.05，与对照组比较。试验例3 本发明药物组合物对葡萄糖致大、小鼠血糖升高的影响(1)对小鼠血糖升高的影响雄性昆明种小鼠，随机分为实验组，分别口服给予本发明药物组合物50，100，200mg/kg，阳性对照组分别口服给予优降糖50mg/kg，空白对照组及正常对照组口服给予等量蒸馏水，给药体积为20ml/kg，连续7天末次给药前禁食10小时，除正常对照组外，各组口服给予葡萄糖溶液2.5g/kg(10ml/kg)。分别于给葡萄糖前及葡萄糖后30分钟，由眼眶采血100μl，按葡萄糖氧化酶法，测定血清中葡萄糖含量。
结果，小鼠口服葡萄糖30分钟，血糖明显上升，本发明药物组合物100，200mg/kg及优降糖50mg/kg均显著抑制小鼠血糖升高。本发明药物组合物200mg/kg的降糖作用与优降糖50mg/kg相近，见表2。
表2本发明药物组合物对葡糖致小鼠血糖升高的影响
ΔΔp＜0.01，与正常组比较；**p＜0.01，与对照组比较。
(2)对大鼠血糖升高的影响雄性SD大鼠，体重130-170g，禁食24小时后按体重分为实验组，一次口服给予本发明药物组合物50，100，200mg/kg，阳性对照组分别口服给予优降糖100mg/kg，正常对照组及空白对照组口服给予等容量蒸馏水，给药体积为10ml/kg，30分钟后除正常组外，各组大鼠口服给予葡糖溶液1g/kg(5ml/kg)，并分别于其后30，60，120分钟，由大鼠眼眶采血100μl，制备血清，测定血糖含量。
结果，大鼠口服葡糖后120分钟内，血糖值明显高于正常对照组，本发明药物组合物100mg/kg在口服葡糖后30分钟，本发明药物组合物200mg/kg在口服葡糖后30-120分钟，优降糖100mg/kg在30，60分钟均使大鼠升高的血糖值显著降低，本发明药物组合物200mg/kg的降糖作用与优降糖100mg/kg相近，但持续时间长于后者，见表3。
表3本发明药物组合物对口服葡糖致大鼠血糖升高的影响(X±SD，n＝10)
ΔΔp＜0.01，与正常组比较；*p＜0.05，**p＜0.01，与对照组比较。
试验例4 本发明药物组合物对蔗糖致大鼠血糖升高的影响雌性SD大鼠，禁食24小时后，随机分为实验组，一次口服给予本发明药物组合物50，100，200mg/kg，阳性对照组分别给予降糖灵100mg/kg，正常组、对照组及空白对照组口服给予等容量蒸馏水，给药体积为10ml/kg，30分钟后，除正常组外，各组口服给予蔗糖溶液1g/kg(5ml/kg)，并分别于其后30，60，120分钟，由大鼠眼眶采血100μl，测定血清葡糖含量。
结果，大鼠口服蔗糖后30，60分钟内，血糖值明显上升，本发明药物组合物100mg/kg在30分钟，本发明药物组合物200mg/kg和降糖灵100mg/kg在30，60分钟均使大鼠升高的血糖值显著下降，且两者作用强度相近，见表4。
表4本发明药物组合物对蔗糖致大鼠血糖升高的影响(X±SD，n＝10)
ΔΔp＜0.01，与正常组比较；*p＜0.05，**p＜0.01，与对照组比较。
试验例5 本发明药物组合物对四氧嘧啶致小鼠血糖升高的影响雄性昆明种小鼠，禁食24小时后，除正常组外，尾静脉注射四氧嘧啶生理盐水溶液90mg/kg(10ml/kg)，72小时后，小鼠预禁食5小时，由眼眶采血约100μl，测定血清中的葡糖含量。挑选血糖值11-26mmol/L间小鼠，并按血糖值随机分组，实验组给予本发明药物组合物50，100，200mg/kg，阳性对照组分别口服给予降糖灵100mg/kg，空白对照组口服给予等容量的蒸馏水，给药体积为20ml/kg，分别在药后第3，第5天，小鼠禁食5小时后给药，测定给药后3小时的血糖值。此外，测定给药后第3至第5天间，每日每只小鼠的平均饮水量。
结果，本发明药物组合物100，200mg/kg，降糖灵100mg/kg在给药后第3，第5天均显著抑制小鼠血糖升高。本发明药物组合物200mg/kg的降糖作用与降糖灵100mg/kg相近，本发明药物组合物200mg/kg，降糖灵100mg/kg使糖尿病模型小鼠增加的日饮水量明显减少。见表5。
表5本发明药物组合物对四氧嘧啶糖尿病小鼠的影响(X±SD，n＝10-14)<
>ΔΔp＜0.01，与正常组比较；*p＜0.05，**p＜0.01，与对照组比较。
试验例6 本发明药物组合物对四氧嘧啶糖尿病大鼠血糖的影响雌性SD大鼠，体重160-200g，禁食24小时后，除正常组外，尾静脉注射四氧嘧啶生理盐水溶液40mg/kg(5ml/kg)，72小时后，测空腹血糖值。挑选血糖值12-29mmol/L间大鼠，并按血糖值随机分组，次日始实验组口服给予本发明药物组合物50，100，200mg/kg，阳性对照组分别口服给予降糖灵50mg/kg，空白对照组口服给予蒸馏水，给药体积为10ml/kg，连续15天，分别于给药后第5，10，15天，给药前禁食5小时，测定给药3小时后的大鼠血清葡糖含量。测定给药后每日每只大鼠的平均饮水量、进食量，并于末次给药后次日，将大鼠禁食5小时，眼眶采血，分离血清，按试剂盒所示放射免疫法测定血清胰岛素含量。(1)对血糖的影响在给药15天内，造模组血糖明显高于正常组，本发明药物组合物200mg/kg，降糖灵50mg/kg在给药后第10，第15天均显著抑制大鼠血糖升高；在第15天，本发明药物组合物200mg/kg的降糖作用与降糖灵相近，本发明药物组合物100mg/kg亦呈现显著的降血糖作用，见表6。(2)对大鼠体重、饮水量、进食量及血清胰岛素含量的影响本发明药物组合物200mg/kg组大鼠的体重增长明显高于模型对照组，降糖灵对体重增长仅呈增强趋势；本发明药物组合物50，100，200mg/kg及降糖灵50mg/kg均使糖尿病大鼠饮水量明显下降，进食量显著减少；四氧嘧啶造模大鼠血清胰岛素含量显著下降，本发明药物组合物200mg/kg使血清胰岛素水平明显回升，而本发明药物组合物50，100mg/kg及降糖灵仅呈增强趋势，见表7。
表6本发明药物组合物对四氧嘧啶糖尿病大鼠血糖的影响(X±SD，n＝10-14)
ΔΔp＜0.01，与正常组比较；*p＜0.05，**p＜0.01，与对照组比较。
表7 本发明药物组合物对四氧嘧啶糖尿病大鼠血清胰岛素、体重、进食量和饮水量的影响(X±SD，n＝10-14)
ΔΔp＜0.01，与正常组比较；*p＜0.05，**p＜0.01，与对照组比较。试验例7 本发明药物组合物对高脂血症大鼠血清甘油三酯、胆固醇含量的影响雄性SD大鼠，体重130-170g，正常组给予普通饲料，其它各组给予高脂饲料(1％胆固醇、10％猪油、0.3％胆酸、0.2％甲硫基咪唑和88.5％普通饲料，自制成块状饲料)。连续14天，大鼠禁食12小时后，按试剂盒法测定大鼠血清甘油三酯及胆固醇含量，然后，按血脂值进行随机分组。实验组口服给予本发明药物组合物50、100、200mg/kg，阳性对照组分别口服安妥明100mg/kg，对照组给予蒸馏水，给药体积为10ml/kg，连续10天，各组在给药前5天仍饲以高脂饲料，后5天饲以普通饲料，末次给药前禁食11小时，给药后1小时采血，测血清中甘油三酯及胆固醇含量。
结果，大鼠给予高脂饲料10天后，血清甘油三酯及胆固醇含量明显升高，本发明药物组合物50、100、200mg/kg及安妥明100mg/kg均使高脂血症大鼠血清甘油三酯及胆固醇水平明显下降，本发明药物组合物200mg/kg的降血脂作用与安妥明100mg/kg相近，见表8。
表8本发明药物组合物对高脂血症大鼠血脂含量的影响(X±SD，n＝9-10)
ΔΔP＜0.01，与正常组比较；**P＜0.01，与对照组比较由此表明，本发明药物组合物对正常小鼠血糖无明显影响，但抑制葡糖或蔗糖所致小鼠、大鼠血糖升高，在大鼠试验中，本发明药物组合物200mg/kg的降糖作用与优降糖100mg/kg相近；本发明药物组合物抑制四氧嘧啶糖尿病小鼠的血糖升高及饮水量增加，本发明药物组合物200mg/kg的作用强度与降糖灵100mg/kg相当；此外，本发明药物组合物尚抑制四氧嘧啶糖尿病大鼠的血糖、进食量及饮水量升高，并使大鼠降低的血清胰岛素含量明显回升，加快大鼠的体重增长，本发明药物组合物200mg/kg作用强度稍弱于降糖灵50mg/kg，表明本发明药物组合物通过抑制肠道对葡糖的吸收及恢复损伤胰岛素的β细胞分泌胰岛素发挥降糖作用。
本发明药物组合物降低高脂饲料致高脂血症大鼠血清甘油三酯及胆固醇含量，本发明药物组合物200mg/kg的降脂作用与安妥明100mg/kg相当。
所以，本发明药物组合物具有降糖、降脂等作用。
权利要求
1.一种治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于它包括6种皂甙作活性成分和/或药学上可接受的附加剂，其中所含的这6种皂甙及其含量分别为GA-1 12～21重量份、GA-2 8～15重量份、GA-3 24～38重量份、GA-4 21～34重量份、GA-5 27～46重量份、GA-6 32～54重量份；其中所述的GA-1和GA-2为具有下列通式的两种皂甙
当R1＝H时，为GA-1；当
时，为GA-2；其中所述的GA-3至GA-6为具有下列通式的四种皂甙
当R1＝H并且
时，为GA-3；当
并且R2＝H时，为GA-4；当
并且
时，为GA-5；当R1＝H并且
时，为GA-6。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中它所含的6种皂甙的含量分别为GA-1 16重量份、GA-2 12重量份、GA-3 31重量份、GA-4 27重量份、GA-5 36重量份、GA-6 43重量份。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所含的附加剂为稀释剂、湿润剂和/或润滑剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，它所含的稀释剂为乳糖、淀粉、糊精、微晶纤维素或微粉硅胶。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，它所含的稀释剂为微粉硅胶。
6.根据权利要求3所述的药物组合物，它所含的润滑剂为滑石粉或硬脂酸镁。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，它所含的润滑剂为硬脂酸镁。
8.根据权利要求3所述的药物组合物，它所含的湿润剂为水或乙醇。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，它所含的湿润剂为50-85％的乙醇。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，它所含的湿润剂为80％的乙醇。
11.根据权利要求1-10中任一所述的药物组合物，它的剂型为口服剂型。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，它的剂型为胶囊。
全文摘要
本发明涉及一种治疗糖尿病的药物组合物,该药物组合物含有6种皂甙作活性成分和/或药学上可接受的附加剂。
文档编号A61K9/48GK1266686SQ9910282
公开日2000年9月20日 申请日期1999年3月12日 优先权日1999年3月12日
发明者叶文才, 戴岳, 丛晓东, 朱兴祥, 赵守训 申请人:山东绿叶制药股份有限公司