专利名称：一种治疗血管瘤的外用药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属药物组合物，具体涉及含他莫昔芬或其衍生物的外用药物组合物及其制备方法。
血管瘤属良性肿瘤，是新生儿时期常见病，其发病率可达3％，多发于体表，亦可累及内脏，危险的血管瘤可致残疾及危及幼儿生命。虽然大部分血管瘤可以自行消退，但对某些血管瘤还是需要即时治疗。目前常见的有冰冻、激光和同位素照射及手术切除等方法，有一定的危险性，不但费用高，往往还会引起感染、遗留疤痕等后遗症。
他莫昔芬(Tamoxifen,TAM)及其衍生物3-羟基他莫昔芬作为非甾体类的雌激素受体(ER)拮抗剂已在临床使用20余年，主要为口服片剂用于乳腺肿瘤临床治疗。也可用于恶性黑色素瘤等肿瘤治疗。作为ER阻滞剂，有报道TAM还能抑制肿瘤血管形成。
本发明目的在于提供适于外用的治疗小儿血管瘤的药物组合物，及其制备方法。
本发明采用式(Ⅰ)结构他莫昔芬(Tamoxifen,TAM)或其衍生物3-羟基他莫昔芬(Ⅱ)作为组合物的活性成分分别和烃类、水溶性基质制成半固体和液体组合物。这些适于外用的半固体和液体组合物形式包括乳膏剂，凝胶剂、甘油剂、搽剂、洗剂、软膏剂、糊剂、油剂、膜剂、喷剂和涂剂。
本发明外用药物组合物的制备工艺如下将水溶性基质用蒸馏水、乙醇浸泡超声溶胀，另精密称定他莫昔芬和尼泊金乙酯加入丙二醇于80℃水浴加热或超声溶解。
将他莫昔芬、尼泊金乙酯丙二醇溶液在不断搅拌下，缓缓加入基质溶胀液中，再加入甘油并滴入1mol/L氢氧化钠调节pH至6-7，直至获得合适稠度的凝胶状组合物。
活性成分与基质含量为他莫昔芬或3-羟基他莫昔芬1-50g聚羧乙烯(934)10-20g或聚乙二醇400；4000 300-600g丙二醇100-150ml乙醇100-150g甘油50g尼泊金乙酯1g氢氧化钠适量蒸馏水加至1000g本发明通过经皮释药和临床治疗观察，证实本药物组合物可抑制血管瘤血管内皮细胞增殖，对血管瘤有明显的治疗效果。
实验和治疗结果如下一、经皮释药实验1．实验试剂他莫昔芬(TAM)(上海医科大学红旗药厂)；3-羟基他莫昔芬(由上海医科大学提供)；凡士林(Vascline)(浦东凌桥化工厂)；聚乙二醇(Macrogol，昔名Polyethylene Glycol,PEG)4000和400(日本进口，江苏武进市化工原料供销公司分装)；聚羧乙烯(Carbopol934，卡波普)(上海医药工业研究院提供)；丙二醇(上海试剂一厂)；乙醇(上海振兴化工一厂)；氢氧化钠(上海山海工学团实验二厂)，以上试剂均为分析纯。
2．制备软膏(1)凡士林基质软膏他莫昔芬粉1g，凡士林99g。将预先加热熔化的凡士林，缓缓加入到他莫昔芬粉末中，同时不断搅拌研磨至冷，即得。
(2)聚乙二醇基质软膏他莫昔芬粉1g，聚乙二醇400048.6g，聚乙二醇400 36.4g，丙二醇14ml。将他莫昔芬1g超声溶解于丙二醇14ml，聚乙二醇4000 48.6g加热熔化与36.4g聚乙二醇400混匀，不断搅拌下缓缓加入到他莫昔芬丙二醇液中，搅拌至冷，即得。
(3)聚羧乙烯基质软膏他莫昔芬1g，聚羧乙烯934 1g，丙二醇13ml(约10g),NaOH适量，蒸馏水加至100g。将聚羧乙烯934 1g加适量蒸馏水浸泡过夜，充分溶胀。不断搅拌下，缓缓加入他莫昔芬丙二醇液(1g他莫昔芬超声溶解于13ml丙二醇)，再加乙醇13ml，并滴加1mol/L NaOH液调pH至7，加蒸馏水至100ml，搅匀呈凝胶状，即得。
另同时制备以上3种不含他莫昔芬的空白软膏作对照，方法同上。
3．体外渗透释放实验(1)离体人尸体皮处理切取皮肤提供者(男性，25a)尸体背部皮肤，用0.9％氯化钠溶液清洗后装入塑料袋于-70℃冷冻保存备用。用前取出皮肤自然解冻后，放入60℃水浴2min。取出剥离其角质层供透皮释药实验使用。
(2)透皮实验操作将角质层置于表面积为2.43cm2的Franz扩散池中，角质层疏水面向释放层，供应室中加入不同基质的他莫昔芬软膏或空白对照(n=3)。接受池中加入蒸馏水5ml，整个装置于32±1℃的水浴保温，磁力搅拌器速度为600r/min。分别于6,12,24,30,36和46h取出接受池样品5ml，同时补回等量32±1℃蒸馏水，样品于752分光光度计235nm处测定吸收度A。按标准曲线法计算他莫昔芬的浓度C。由接受介质中他莫昔芬的浓度计算单位面积皮肤渗透量Q，经累积后与时间t作图得他莫昔芬的经皮累积释药曲线。
实验结果表明，本发明药物组合物基质中，其中以聚羧乙烯和聚乙二醇水溶性基质渗透和释放药物较快，且无油腻性，易涂展，对皮肤及粘膜无刺激性。聚羧乙烯和聚乙二醇组中他莫昔芬的累积释放量在各个时相与凡士林组相比有显著性差异。
表1为他莫昔芬在3种软膏基质中经皮累积释放量(μg/cm2)及回归方程和渗透系数(μg/cm2·h)(n=3
注)与Vseline比，*表示显著性差异(p＜0.05)；**表示极显著性差异(p＜0.01)二、临床治疗观察以1-6月皮肤草莓状血管瘤患儿为研究对象，共计99例。会阴部及口、眼、鼻粘膜处血管瘤未列入。所有病例均未进行过其它治疗。
将患儿随机分为3组一组凡士林组，外涂他莫昔芬(10mg/g)+凡士林基质软膏；一为聚羧乙烯组，外涂他莫昔芬(浓度同上)+聚羧乙烯基质软膏；一组为对照组，单用凡士林基质(安慰剂)。每日以少量软膏外涂体表面，每1-2月定期随访，记录性别、年龄、瘤体部位、大小、色泽及张力。随访结果参照Finn标准分为(1)消退瘤体缩小，或者瘤体大小不变但出现褪色和(或)张力降低；(2)稳定瘤体大小不变，色泽张力亦无变化。(3)生长瘤体增大。出现(1)或(2)者判定为治疗“有效”，出现(3)者判定为“无效”。
99例中，凡士林组54例，其中男性24例、女30；聚羧乙烯组13例，男4例，女9例；对照组31例，男13例，女18例，平均年龄3.28±1.30月；随访期-16月，平均8.68±4.47月。首诊时血管瘤长径5-89mm，平均19.26±18.9mm。对三组疗效作统计学处理。疗效比较运用X2检验。
结果临床治疗显示聚羧乙烯的消退率和稳定率分别为78.6％(11/14)、14.3％(2/14)，总有效率92.1％。凡士林组的消退率和稳定率分别为61.1％(33/54)、25.9％(14/54)，总有效率87.0％。而对照组的消退率和稳定率分别为22.6％(7/31)、22.6％(7/31)，总有效率仅45.2％。聚羧乙烯组和凡士林组的总有效率均高于对照组(p＜0.01)，聚羧乙烯组的消退率高于凡士林组(p＜0.05)。
结果证实本发明药物组合物外涂治疗血管瘤疗效好，对皮肤无刺激性，未出现糜烂感染、溃疡等并发症。表2为草莓状血管瘤的临床资料及他莫昔芬的治疗结果<
>*聚羧乙烯组与凡士林组或对照组比较P均＜0.05实施例1．将聚羧乙烯(934)20g用蒸馏水、乙醇浸泡超声溶胀，另精密称定他莫昔芬10g和尼泊金乙酯加入丙二醇于80℃水浴加热溶解。将他莫昔芬、尼泊金乙酯丙二醇溶液在不断搅拌下，缓缓加入聚羧乙烯溶胀液中，再加入甘油并滴入1mol/L氢氧化钠调节pH至6-7，直至获得合适稠度的1000克凝胶状组合物。
2．将聚乙二醇400 300g,4000 500g加热溶解，另精密称定3-羟基他莫昔芬5g和尼泊金乙酯加入丙二醇于80℃水浴溶解。
将3-羟基他莫昔芬、尼泊金乙酯丙二醇溶液在不断搅拌下，缓缓加入聚乙二醇溶胀液中，再加入甘油，即得合适稠度的1000克凝胶状组合物。
权利要求
1．一种适于外用的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物以他莫昔芬或其衍生物3-羟基他莫昔芬为活性成分，分别和水溶性基质制成半固体和液体组合物。
2．按照权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的半固体和液体组合物形式包括乳膏剂、凝胶剂、甘油剂、搽剂、洗剂、软膏剂、糊剂、油剂、膜剂、喷剂和涂剂。
3．按权利要求1和2所述的药物组合物，其特征在于所述的半固体和液体组合物的形式为软膏剂。
4．按权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物的活性成分他莫昔芬或3-羟基他莫昔芬的含量为0.1-5％。
5．按权利要求1和4所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物的活性成分他莫昔芬或3-羟基他莫昔芬的含量为1％。
6．按权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物中水溶性基质为聚羧乙烯(934)。
7．按权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物中水溶性基质为聚乙二醇400；4000。
全文摘要
本发明外用药物组合物,采用他莫昔芬或其衍生物3－羟基他莫昔芬作为活性成分,与烃类或水溶性基质制成半固体和液体组合物,可用于治疗小儿血管瘤,有明显的疗效。
文档编号A61K9/00GK1234232SQ9911363
公开日1999年11月10日 申请日期1999年4月15日 优先权日1999年4月15日
发明者周森麟, 肖现民, 丁俊杰 申请人:上海医科大学附属儿科医院